Ann NY Acad Sci. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2011 Jul 22.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Ann NY Acad Sci
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Stress este unul dintre factorii majori în abuzul de droguri, în special în recidiva și comportamentul de căutare a drogurilor. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza interacțiunilor dintre stres și abuzul de droguri sunt neclare. Timp de mulți ani, studiile s-au concentrat asupra rolului sistemului de recompensare dopaminergic în consumul de droguri. Rezultatele noastre arată că o activitate dopaminergică crescută este indusă de sensibilizarea medicamentului și de stresorii diferiți prin potențarea căii ventriculare-nucleu accumbens (NAc). Deși rolul sistemului NE în stres este bine cunoscut, implicarea acestuia în abuzul de droguri a primit mai puțină atenție. Această revizuire explorează mecanismele diferite prin care factorii de stres pot modula calea ventriculară-accumbens și modul în care aceste modulații pot determina modificări ale răspunsului comportamental la administrarea medicamentului. În special, ne vom concentra pe două aferente principale ale NAc, amigdala bazolaterală și subiculul ventral al hipocampului și interacțiunile lor cu sistemul locus coeruleus-noradrenalină.
Investigațiile privind fiziopatologia abuzului de droguri s-au concentrat în mod tradițional asupra sistemului de recompensă dopaminergică în dezvoltarea dependenței, cu un accent deosebit pe schimbările neuronale în regiunile sensibile la răsplată care sunt induse în timpul dependenței, recăderii și abstinenței 1, 2. Administrarea repetată a medicamentelor de abuz se presupune că determină un răspuns patologic în circuitele neuronale implicate în prelucrarea recompensei naturale, iar mecanismele care stau la baza acestor schimbări alostatice au fost un subiect de cercetare extinsă 3. Sistemul mezolimbic format în parte de către zona tegmentală ventrală (VTA) și nucleul accumbens (NAc) este o parte integrantă a circuitului recompensat al creierului. Mesalimbic dopamina este implicată în procesarea recompenselor naturale și legate de droguri, mediază aspectele hedonice ale stimulilor stimulatori 4, și acționează ca un semnal de învățare pentru armarea comportamentală 5. Un model a fost propus pentru schimbările cerebrale care apar în timpul dezvoltării dependenței, ceea ce explică vulnerabilitatea persistentă la recădere, chiar și mult timp după ce a încetat consumul de droguri. Într-adevăr, modificările induse de medicament în plasticitatea sinaptică în sistemul mezolimbic, în special VTA și NAc, și rolul posibil al receptorilor dopaminergici în dezvoltarea acestor neuroadaptări, au fost în centrul mai multor studii. Modularea transmiterii sinaptice excitatorii în regiunile limbice în timpul și după expunerea la medicament a fost demonstrată că joacă un rol semnificativ în recaderea și reintegrarea medicamentului 1. Astfel, modificările morfologice și sinaptice ale mai multor tipuri de celule neuronale din regiunile limbic ale creierului pot fi responsabile de dependența de conduită plastică pe termen lung a comportamentului 6. În prezent, este bine stabilit că faza cea mai dificilă de tratare a dependenței de droguri nu este retragerea de droguri, ci prevenirea recidivei 7, 8. Relația cu dependența de droguri este, de obicei, asociată cu pofta care însoțește comportamentul care caută consumul de droguri. Sa sugerat că chiar și după săptămâni, dacă nu luni de retragere, dependenții devin sensibili la indicii de mediu asociate drogurilor care acționează ca stimuli externi pentru pofta 9-11.
Unul dintre numeroșii factori care sunt cunoscuți pentru a contribui la recidiva la abuzul de droguri este stresul. Într-adevăr, numeroase studii clinice, precum și studii pe animale au arătat un rol predominant al stresului în consumul de droguri și recadere 12. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestei relații rămân neclare. Stresul și psihostimulantele sunt sensibilizate încrucișat, stresul conducând la o reacție sporită la psihostimulante și viceversa. O caracteristică comună a faptului că ponderea stresului și a sensibilizării la droguri este dependența lor puternică de context. Într-adevăr, animalele expuse la un stresor într-un context specific arată schimbări comportamentale în același context 13, 14și sensibilizarea psihostimulantă este mai mare atunci când animalele sunt testate în același mediu în care a fost administrat medicamentul 15, 16. O regiune care a fost implicată în procese dependente de context este subiculul ventral al hipocampului (vSub). VSub este implicat în condiționarea dependenței de frică 17 precum și alte procese legate de context 18-20. VSub este, de asemenea, o structură cheie în răspunsul fiziologic legat de stres 21 și răspunsul hiperdopaminergic la amfetamină 22, 23. O altă structură cheie asociată stresului este amigdala bazală (BLA). Activitatea neuronală din cadrul amigdalei este puternic afectată de stresul acut, expunerea la stres cronic și stimulii aversivi condiționați 24, 25. Plasticitatea sinaptică în cadrul amigdalei este, de asemenea, afectată de expunerea la stres 26. Foarte important, BLA este, de asemenea, implicat în recidiva de droguri, în special prin integrarea influențelor stresului asupra memoriei asociate consumului de droguri 27. În plus, BLA oferă o intrare puternică pentru vSub 28. Prezenta recenzie se va axa pe cele două principale aferente la NAc și va descrie rolul posibil în recidiva de droguri, comportamentul de căutare a drogurilor și relația lor cu stresul.
Sistemul de recompensare a dopaminei
Acum este binecunoscut faptul că neuronii mezolimbici dopaminergici au stări diferite de activitate. Neuronii dopaminergici pot fi împărțiți în două grupuri pe baza activității lor: activ spontan, corespunzând activității populației neuronilor DA și neuronilor inactivi 29. Dintre neuronii DA care se trag spontan, se observă că modelul de ardere există în două tipuri de activitate: un pattern de ardere lent, neregulat și "fazic" 30, 31. Modelul de declanșare este declanșat de stimulentele externe legate de recompense la animalele care se comportă treaz sau prin stimularea aferente 5, 22. Unul dintre principalele eferente ale sistemului DA mezolimbic este NAc. Astfel, activitatea necorespunzătoare de ardere va modula nivelele tonice DA în NAc, în timp ce modelul de ardere prin spargere mediază un vârf fazic, tranzitoriu mare al dopaminei în sinapse 32. Aceste două modele de ardere sunt induse de diferite tipuri de aferente la VTA. Activitatea de declanșare a arderii este determinată de eliberarea de glutamat în VTA de către tegmentul pedunculopontin (PPTg) 32, 33, întrucât arderea populației care mediază eliberarea tonică a dopaminei este indusă de activarea unei căi indirecte constând din vSub-NAc-ventral pallidum-VTA (Figura 1). Această cale a fost confirmată de capacitatea de a injecta kynurenic acid în NAc și de injecția locală de muscimol / baclofen (agoniști specifici ai GABAA / B receptori) în pallidum ventral pentru a bloca efectele activării vSub asupra arderii neuronilor DA 32. Interesant este faptul că aceste două modele de ardere s-au dovedit a funcționa sinergie pentru a induce un răspuns comportamental adecvat. Astfel, am arătat că numărul de neuroni DA care ard spontan determină numărul de celule care pot fi conduse în explozie 22. Prin urmare, stimulii care măresc activitatea vSub măresc amplitudinea răspunsului sistemului DA la un anumit eveniment fazic.
Subiculul ventral și recăderea de stres / medicament
VSub este ieșirea primară a hipocampului, trimițând proiecții către multe regiuni limbic legate, în special la NAc 34. VSub este implicat în diferite procese dependente de context, cum ar fi condiționarea fricii 17, 19, dispariția 35, sensibilizarea medicamentului 12 și stresul 36.
Studiile au arătat că inactivarea vSub scade restabilirea indusă de cocaină și indicele de stimulare, subliniind importanța vSub în comportamentul de căutare a drogurilor 37. S-a propus sensibilizarea medicamentelor pentru a modela pofta de droguri care apare în timpul procesului de dependență 38 și pot juca un rol semnificativ în reintegrarea și recaderea subiecților abstinenți de droguri. Într-adevăr, este cunoscut faptul că contextul joacă un rol important în recidivismul față de comportamentul consumator de droguri 37. Senzitizarea medicamentului este descrisă ca administrarea repetată de psihostimulante, cum ar fi cocaina sau amfetamina, ducând la un răspuns sporit la administrarea ulterioară a unui singur medicament 39. Această sensibilizare comportamentală a fost comparată cu dorința crescută de droguri observată la utilizatorii de droguri umane 38. Sensibilizarea comportamentală față de amfetamină este atribuită, cel puțin parțial, unei creșteri a neuronului DA mezolimbic, care depinde de calea vSub-NAc. De fapt, inactivarea vSub la șobolanii sensibili la amfetamină restabilește activitatea populației DA la niveluri bazale și elimină hipersensibilitatea comportamentală față de amfetamină 23. Mai mult, sensibilizarea cocainei induce potențiarea pe termen lung în calea vSub-NAc dependentă de activarea receptorilor D1 40. Toate aceste studii susțin un rol substanțial al vSub în sensibilizarea medicamentului.
Drogurile de abuz se angajează în zone similare creierului ca și cele implicate în răspunsul la stres. Stresul poate fi definit ca o amenințare la menținerea echilibrului homeostatic, iar răspunsul la stres determină modificări adaptive modulate de factorii de mediu 41. Multe studii au arătat un rol din ce în ce mai important al vSub în diferite răspunsuri la stres 42. Astfel, leziunea hipocampală este legată de creșterea concentrațiilor plasmatice ale hormonului adrenocorticotropic (ACTH) și corticosteronului în condiții de stres 43, și un prag de stres scăzut la animale 44. Unul dintre răspunsurile majore la stres ale vSub este scăderea, prin căile multisinaptice, a răspunsului axei hipotalamo-pituitar-suprarenale (HPA) la stres 45. Mai mult, s-a arătat că alte regiuni asociate sistemului limbic, cum ar fi cortexul prefrontal, amigdala și NAc, reglează axa HPA 45. Acest lucru sugerează că informațiile limbic pot afecta activitatea sistemelor homeostatice, iar integrarea stresului disfuncțional poate implica dysregulation în acest circuit.
Sistemul locus coeruleus-norepinefrină (LC-NE) este unul dintre cele mai importante sisteme implicate în stres. De fapt, factorul de eliberare a corticotropinei, un hormon care va induce eliberarea ACTH în timpul stresului, sa dovedit a activa sistemul LC-NE ca răspuns la provocările specifice 46. Astfel, in vivo 47 și in vitro 48 studiile au arătat că administrarea CRF a indus o creștere a ratei de ardere LC simultan cu o creștere a efluxului NE 47. VSub primește o inervație proeminentă din LC 49, iar NE poate produce o activare a neuronilor vSub 50. La șobolani, vSub este descris ca având cea mai mare densitate de receptori beta-adrenergici în formarea hipocampului 51. Astfel, activarea receptorilor beta adrenergici prin eliberarea NE în vSub poate induce un efect modulator puternic prin creșterea răspunsurilor la intrarea aferentă glutamatergică la vSub 52, 53.
Stresul și abuzul de droguri împărtășesc multe trăsături comune; în special capacitatea de a induce eliberarea de dopamină și de norepinefrină în regiuni limbice 54 și asocierea lor puternică cu contextul, implicând vSub. Mai mult decât atât, stresul este sensibilizat transversal cu psihostimulanții. Astfel, un animal expus la un stresor va prezenta o reacție sporită la amfetamină atunci când este expusă la o administrare ulterioară a medicamentului și invers 16. Am arătat că stresul acut cauzat de protocolul de stres de reținere 2h a indus o creștere a activității populației în VTA și că această creștere este inversată prin perfuzarea tetrodotoxinei inhibitorului canalului de sodiu (TTX) în vSub 55. Protocolul de restricție 2hr folosit în studiul anterior a fost descris pentru a induce sensibilizarea comportamentală la amfetamină 56. Astfel, activitatea sporită a populației VTA apare în concert cu un răspuns comportamental sensibilizat la amfetamină; un răspuns care este de asemenea inversat de inactivarea vSub 55.
Luate împreună, aceste date demonstrează că hiperactivitatea DA descrisă după o expunere la stres sau sensibilizare psihostimulantă se datorează unei creșteri a arderii tonice a neuronilor VTA DA și depinde de hiperactivitate în calea vSub-NAc. Activarea vSub prin norepinefrina ar putea fi un mecanism posibil care stă la baza hiperactivității în calea eferentă vSub la NAc.
Norepinefrină și recădere de stres / medicament
Norepinefrina (NE) este unul dintre cei mai abundenți neurotransmițători din creier și joacă un rol semnificativ în atenția selectivă 57 excitare generala 58, și stresul59, 60. Sistemul de norepinefrină provine mai ales din locus coeruleus și, așa cum este descris mai sus, are un rol central în răspunsul la factorii de stres. Astfel, o mare varietate de factori de stres vor crește activitatea de ardere a neuronilor LC 61 precum și creșterea cifrei de afaceri a NE în multe regiuni de proiectare ale LC 62. Rolul NE în consumul de droguri a fost mult timp neglijat, deoarece sistemul de recompensare a dopaminei a fost punctul central al majorității studiilor din acest domeniu. Cu toate acestea, se pare că eliberarea NE afectează restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor 63. Astfel, sa demonstrat că sistemul LC-NE este activat în timpul retragerii din medicamente 64 și sa sugerat că o parte din proprietățile de întărire ale morfinei medicamentului dependență derivă în parte din capacitatea sa de a scădea eliberarea NE cauzată de stres și de anxietatea asociată cu această eliberare 65. Mai mult, studiile farmacologice care utilizează agoniști ai autoreceptorului adrenergic alpha2 au evidențiat rolul NE în restabilirea indusă de stres a persoanelor care caută medicamente 66, iar antagoniștii alfa-2adrenergici induc o creștere a activității locomotorii dependente de dopamină 67.
Pe lângă activarea directă a sistemului LC-NE, factorii de stres pot activa și alte structuri care se proiectează la LC, cum ar fi BLA. Este important faptul că o structură care joacă un rol major în componenta emoțională a răspunsului la stres este BLA 68. Astfel, stimulii stresanți, cum ar fi împingerea picioarelor sau coapsele, induc activarea amigdalei 69, 70. În plus, plasticitatea sinaptică în amigdală este, de asemenea, afectată de factori de stres diferiți 24, 26. Mai mult, stresorii cronici, precum și cei acute au indus o creștere a activității neuronilor BLA 71. Cu toate acestea, modularea activității neuronului LC de către BLA este indirectă, prin activarea nucleului central al amigdalei (CeA) și a nucleului patului stria terminalis (BNST) care va induce eliberarea CRF în regiunile pericerulear dendritice 72. Astfel, BLA trimite intrări excitatorii către CeA 70, o structură care va activa apoi sistemul LC-NE prin eliberarea CRF 48. Relația dintre sistemul LC-NE și BLA este reciprocă. Astfel, pe lângă trimiterea unei proiecții indirecte la LC, BLA primește proiecții directe aferente de la locus coeruleus, iar eliberarea NE prin LC modulează activitatea receptorilor adrenergici alfa și beta-adrenergici BLA neuroni 73 (Figura 2).
BLA joacă, de asemenea, un rol important în recidiva comportamentului de căutări de droguri, deoarece inactivarea acestui nucleu afectează restabilirea cu condiție condiționată fără a modula efectul administrării medicamentului 74. Mai mult decât atât, un studiu de deconectare a arătat că există o puternică interacțiune între sistemul dopaminergic și inducerea de către BLA a focului provocată de excitație a neuronilor din NAc care va promova comportamentul căutării recompenselor 75.
Intrările din BLA și vSub au fost descrise pentru a converge pe aceleași neuroni NAc 28. Legăturile reciproce dintre BLA și vSub au fost de asemenea descrise 28 sugerând că BLA și vSub pot interacționa unul cu altul independent de conectivitatea lor în NAc. După cum sa menționat mai sus, vSub este propus să medieze efectele stresului în parte prin intermediul căii vSub-NAc. Mai mult, vSub primește numeroase intrări din regiuni legate de stres, cum ar fi sistemul LC-NE, precum și BLA 28. Recent am constatat că stimularea sistemului LC-NE și activarea BLA activează activitatea vSub neuronală 50, iar stresorii acută și cronici induc o creștere a activității în cele două intrări 24, 76. Astfel, o ipoteză care stă la baza sensibilizării medicamentului și modulării sale de către stresori poate implica activarea căii vSub-NAc prin sistemul LC-NE și / sau BLA conducând la o creștere a activității populației DA, care mediază răspunsul comportamental crescut la psihostimulante .
Concluzie
Relația cu comportamentul care caută consumul de droguri depinde de o gamă complexă de factori: contextul de mediu care implică vSub, restabilirea indusă de cue implicând BLA și evenimentele stresante care activează un circuit neuronal larg răspândit, incluzând vSub și BLA. Evenimentele stresante și abuzul de droguri au substraturi comune. Ambele induc sensibilizarea, care este un eveniment dependent de context care implică hiperactivarea sistemului DA mezolimbic. VSub este o structură centrală care joacă un rol major în coordonarea răspunsului la evenimentele stresante și la comportamentul de căutare a drogurilor. Suntem convinși că vSub, în special calea vSub-NAc, este responsabilă de hiperactivitatea sistemului DA ca răspuns la un stresor și la sensibilizarea medicamentului. Această structură primește două intrări principale cunoscute a fi activate de factori de stres diferiți și implicați în comportamentul de căutare a drogurilor: sistemul LC-NE și BLA.
Pentru a înțelege mai bine modul în care administrarea medicamentului poate induce recidiva de droguri și comportamentul de căutare a medicamentelor, este important să se studieze modificările patofiziologice care apar în circuitul sistemului de stres-vSub-limbic. Aceste informații sunt importante în ghidarea viitoarei farmacoterapii și a tratamentului pentru dependență, prin intervenția farmacologică în una sau mai multe structuri ale acestei circuite, cum ar fi vSub sau BLA.
Referinte
;
