J Addict Med. Manuscris de autor; disponibilă în PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, Doctor, Nicole M. Avena, Doctor, Miriam E. Bocarsly, BA, și Pedro Rada, MD
Abstract
Distincția dintre dependența naturală și dependența de droguri este interesantă din multe puncte de vedere, inclusiv din punct de vedere științific și medical. „Dependențele naturale” sunt cele bazate pe activarea unui sistem fizico-comportamental, precum cel care controlează metabolismul, căutarea furajelor și alimentația pentru a atinge echilibrul energetic. „Dependențele de droguri” activează multe sisteme pe baza farmacologiei lor. Această revizuire discută următoarele întrebări: (1) Când produsele alimentare produc o dependență naturală? Zahărul provoacă semne de dependență dacă condițiile de programare sunt adecvate pentru a provoca consumul excesiv. (2) De ce rezultă un comportament asemănător? Bingeing pe o soluție de zaharoză de 10% eliberează în mod repetat dopamină în nucleul accumbens și întârzie eliberarea acetilcolinei, amânând astfel sațietatea. Implicarea opioidelor este demonstrată de retragerea cauzată de naloxonă sau privarea de alimente. Motivația indusă de bingeing, retragerea și abstinența sunt descrise ca baza unui ciclu vicios care duce la consumul excesiv. (3) Ce alimente pot duce la dependență naturală? O varietate de zaharuri, zaharină și hrănire falsă sunt comparate cu consumul de diete bogate în grăsimi, care par să nu aibă caracteristica de retragere a opioidelor zahărului. (4) Cum se leagă dependența naturală de mâncare de obezitate? Dopamina bazală scăzută poate fi un factor comun, ceea ce duce la „consumul de dopamină”. (5) Într-un model neuronal, accumbensul este descris ca având căi de ieșire GABA separate pentru abordare și evitare, ambele controlate de dopamină și acetilcolină. Aceste ieșiri, la rândul lor, controlează eliberarea laterală de glutamat hipotalamic, care începe o masă, și eliberarea GABA, care o oprește.
APLICAȚII NATURALE ȘI DROGURI
Definiția dependenței este deschisă dezbaterii. O viziune timpurie a descris dependența de droguri ca fiind datorată lipsei puterii voinței, făcând dependența o condiție morală.1 Mai târziu, dependența a fost descrisă în termenii moderni ai neuropsihopharmacologiei ca o "boală" cauzată de adaptările cronice induse de droguri în funcția creierului care schimbă un comportament voluntar într-un obicei incontrolabil.2 Această viziune a dependenței de droguri, ca boală, afectează parțial vina de la persoană la medicament; cu toate acestea, ambele vederi descriu rezultatul final în ceea ce privește comportamentul compulsiv și pierderea controlului. Recent, a existat o mișcare în direcția considerării medicamentelor și sugerând că dependența, inclusiv dependența de activități cum ar fi mâncarea sau comportamentul sexual, să fie încadrată ca neobișnuit de puternică, dorințe de plăcere.3-7 Manualul de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale a ocolit problema dependenței în sine și sa axat pe criteriile de "dependență", cu abuzul continuu, perturbator al vieții, ca referință pentru diagnosticare.8 Comportamentul disruptiv este continuat în ciuda cunoașterii problemelor persistente fizice sau psihologice, care sunt probabil cauzate sau exacerbate de substanța abuzului.9 Dezbaterile apar acum în așteptarea următorului manual de diagnosticare.10 Opinia noastră, bazată în mare măsură pe dovezile din cercetarea pe animale de laborator, este că dependența de zahăr ar putea fi o problemă și poate implica aceleași adaptări neurale și modificări comportamentale ca dependență de droguri.11,12 Aceste modificări sunt observate în cazurile de hrănire aberantă, care pot fi modelate în laborator. Cea mai apropiată afecțiune umană față de modelul nostru de animale de laborator ar fi tulburarea de a consuma cheaguri sau bulimia nervoasă. Au fost prezentate dovezi pentru dependență la pacienții cu tulburări de alimentație.13,14 Studiile privind imagistica creierului au concentrat atenția asupra schimbărilor de tip dependenței în rândul populației obeze, unde riscurile psihologice ale dependenței sunt compuse din riscuri medicale, inclusiv insuficiența cardiovasculară și diabetul tip 2.15,16
Pentru a înțelege "dependența", trebuie să identificăm sistemele neuronale care o provoacă. Drogurile dependente acționează, parțial, prin sisteme care au evoluat pentru comportamente ingerate și probabil reproductive. Acest lucru înseamnă că dependența de modele specifice de comportament poate să fi evoluat prin beneficiile genetice pe care le-au selectat animalele cu procese de dependență înnăscute programate. Dacă există, există tipuri majore de dependență de tip 2, ambele putând deveni compulsive și uneori periculoase: comportamentul de supraviețuire (1), cum ar fi cel care duce la comportamentul riscant pentru mâncare și împerechere și comportamentul maladaptiv (2) care ocolește inhibitorul normal semnalele senzoriale și stimulează în mod artificial sistemele de recompensă, ca și în cazul drogurilor de abuz.
În concluzie, dependența naturală poate apărea atunci când stimulii de mediu acționează prin intermediul sistemelor receptorilor desemnați, normali, cum ar fi zahărul care acționează prin intermediul glucoreceptorilor. În acest caz, "sistemul" implicat este unul care a evoluat cu reglementarea energiei ca beneficiu de supraviețuire. Dependența de droguri poate rezulta din compuși care pot ocoli intrările senzoriale și pot acționa într-un sistem care se caracterizează prin funcția neurochimică. Astfel, medicamentele cum ar fi psiștimulanții sau opiaceții pot activa mai multe sisteme cu diferite funcții fizio-comportamentale. Ar fi ilogic să afirmăm că numai medicamentele pot fi dependente, dacă se poate dovedi că stimularea naturală, cum ar fi activarea sistemului de control al energiei, poate fi suficientă pentru ca procesul de dependență să aibă loc.
CÂND SUGARUL PRODUCE O ADĂNARE NATURALĂ? AJUTORUL IN BENEFICII POT FI FOLOSIREA ADEVĂRII
După ani de cercetare 10 privind dependența de zahăr,11,17,18 încă mai folosim aceeași tehnică de bază pentru a obține semne clare de dependență alimentară prin impunerea unui program de hrănire care în mod repetat induce zahărul după o perioadă de repaus. În modelul nostru animal de zahăr bingeing, o "binge" este definită pur și simplu ca o masă neobișnuit de mare, în comparație cu animalele care mănâncă aceeași dietă ad libitum. Periodic, restrângerea hranei cu 12-ore este folosită pentru a crea foamea și anticiparea consumului. Apoi, animalelor i se oferă 25% glucoză (sau 10% zaharoză pentru a simula concentrația de zahăr dintr-o băutură răcoritoare) împreună cu mâncarea de rozătoare. Posibilitatea de a începe prima masă a zilei este întârziată cu 4 ore dincolo de timpul în care ar fi început să se mănânce în mod normal la debut întunecat.19 Pe parcursul a 3 săptămâni, această restricție alimentară zilnică și hrănirea întârziată au ca rezultat 32% din aportul caloric al șobolanului provenit din zahăr. Șobolanii din acest program zilnic de 12 ore de zahăr și chow își cresc consumul zilnic total de zahăr în timpul săptămânilor de acces. Este interesant de menționat că unii șobolani cu acces la zahăr de 12 ore iau nu numai o masă mare la începutul accesului, ci și binge spontan pe toată durata hrănirii.11
Șobolanii cu acces liber la soluția de zahăr sunt un grup de control valoroase. Ei beau zahăr chiar și în faza inactivă, ușoară. Aceste animale consumă aceleași cantități mari de soluție de zahăr ca și șobolanii binge; totuși, este răspândit în cursul orelor 24. Nu vedem dovezi ale comportamentului alimentar cu acces liber la zahăr.11 Ca urmare, ele nu prezintă semne de dependență. Astfel, schema de hrană intermitentă pare a fi critică pentru a induce bingeingul și semnele ulterioare de dependență. În Figura 1, bingeingul este indicat ca prima etapă în traseul spre dependență.
De ce provoacă vărsăturile de zahăr în comportamente asemănătoare cu cele ale adaosului?
Bingeingul provoacă eliberarea repetată de dopamină (DA) excesivă și stimularea opioidului, care este urmată, în timpul abstinenței, de modificări progresive care sporesc probabilitatea recidivei.
Adaptarea la opiacee și semnele de retragere
Comparația dependenței de zahăr cu dependența de droguri a fost revizuită în detaliu.20,11 În doar câteva săptămâni în programul de hrănire pentru hrănire cu zahăr 12 intermitent, șobolanii vor prezenta semne de "retragere" asemănătoare opiaceelor ca răspuns la naloxonă (3 mg / kg sc), ceea ce demonstrează implicarea opioidă și sugerează dependența de opioide .“21 Retragerea este de asemenea observată fără naloxonă, când atât hrana, cât și zahărul sunt refuzate pentru orele 24.11,21,24 Reacția noastră lant a polimerazei cantitative (qPCR) și dovezile autoradiografice la șobolanii cu șobolani de zahăr arată mARN în regiunea enkefalină redusă22 și legarea mureceptorului în regiunea nucleului accumbens (NAc).23 Acest lucru este interpretat ca însemnând că bifazarea repetată a zahărului eliberează opioide, cum ar fi enkefalina sau beta-endorfina, iar creierul compensează exprimând mai puțin din aceste peptide opioide în anumite regiuni. Poate că celulele postsynaptice răspund la mai puțin de aceste peptide prin exprimarea sau expunerea mai multor receptori mu-opioizi. Dacă receptorii sunt apoi blocați de naloxonă sau șobolanii sunt lipsiți de hrană, animalele prezintă anxietate într-un labirint plus24,21 și depresie într-un test de înot (Kim et al, nepublicat). Aceste modificări comportamentale și neurochimice sunt indicații acceptate de "retragere" asemănătoare cu opiacea în modele animale.25
Adaptarea dopaminergică și semne de sensibilizare
Un sistem opioid în midbrainul ventral este parțial responsabil pentru stimularea celulelor DA în timpul consumului de alimente foarte gustoase.26,27 În diferite părți ale striatumului, zahărul bingeing are ca rezultat o creștere a legării DA la receptorii D1 cuplată cu o scădere a legării receptorului D2.23 Acest lucru se poate întâmpla deoarece fiecare ghimbir eliberează DA suficient pentru a crește nivelurile extracelulare la aproximativ 123% din valoarea inițială.28,29 Spre deosebire de modelele tipice de hrănire, eliberarea DA ca răspuns la consumul de alcool nu se diminuează cu mesele repetate, așa cum se vede normal în cazul alimentelor care nu mai sunt noi.30,27 Așa cum se vede în Figura 2, condițiile de restabilire a restricționării impuse de modelul nostru de laborator a consumului de alcool provoacă o creștere a DA, chiar și după zilele 21 de expunere zilnică. Repetarea supratensiunilor de DA poate modifica producția de gene și mecanismele de semnalizare intracelulare ale neuronilor postsynaptici, probabil conducând la adaptări neurale care compensează stimularea DA excesivă.31
Repetarea activării psihostimulante a sistemului DA mesolimbic cauzează sensibilizarea comportamentală.32-36 Dovezile sugerează că sistemul DA mezolimbic este, de asemenea, modificat prin bingeing de zahăr. O provocare cu amfetamină provoacă hiperactivitate locomotorie la șobolani cu antecedente de bingeing pe zahăr.37 Efectul a avut loc la 9 zile după ce șobolanii s-au oprit brusc, sugerând că modificările funcției DA au o durată lungă. În schimb, atunci când șobolanii sunt sensibilizați prin injecții zilnice de amfetamină, aceștia arată hiperactivitate 10 zile mai târziu, când beau zahăr.38 Interpretăm acest lucru pentru a indica faptul că injecțiile de zahăr și injecțiile de amfetamine sensibilizează același sistem DA, rezultând o sensibilizare încrucișată comportamentală.
Abstinența induse de semne de creștere a motivării
Alte efecte de lungă durată ale alunecării de zahăr includ: a) presare sporită a pârghiei pentru zahăr după 2 săptămâni de abstinență,39 b) creșterea consumului voluntar de alcool la șobolani cu antecedente de hrănire a zahărului,40 și c) îmbunătățirea răspunsului pentru indicii asociate zahărului.41 Aceste fenomene sunt denumite "efect de deprivare" al zahărului, "efectul poarta de acces al alcoolului", respectiv "efectul de incubare" al "alcoolului". Toate acestea apar în timpul abstinenței, săptămâni după ce s-au oprit zilnic zahărul. Deoarece sunt văzute în timpul abstinenței, este tentant să le clasificăm ca semne de "poftă". În mod conservator, ele pot fi văzute ca semne de motivare sporită, care este integrală pentru recaderea la abuzul de substanțe.15,42,43
În concluzie, zahărul are proprietățile asemănătoare cu cele ale unui psihostimulant și ale unui opiaceu. Cross-sensibilizarea cu amfetamina este în mod clar dopaminergic și importantă în unele stadii de dependență. Descărcarea indusă de naloxonă21 și incubarea indusă de abstinență a răspunsului la indicii asociate cu zahărul au componente opioide.44 Aceasta conduce la sugestia că zahărul provoacă semne comportamentale și neurochimice de stimulare excesivă a dopaminergiei și a opioidelor, care contribuie la schimbări pe termen lung ale comportamentului motivațional (Fig. 1).
Complicațiile și consecințele perturbatoare ale vieții sunt evidente la unii oameni care suferă de tulburare de alimentație, bulimie nervoasă sau obezitate; astfel, unii oameni pot fi "dependenți" de criteriile Diagnostic și Statistic de Mental Disorders. Acest lucru ridică întrebarea evidentă: au o dependență alimentară? Modelul animal discutat mai sus sugerează că este posibil ca unii consumatori de bureți și bulimici să fie dependenți de zahăr, dar acest lucru nu explică toate tulburările de alimentație sau obezitatea, deși multe au fost publicate pe acest subiect extrem de speculativ.45-50
CARE ALIMENTELE SUNT POTENȚIAL ADIDICII? Există ceva special în ceea ce privește zahărul
zahăr
Există mai mult dependență de hrană decât restrângerea hranei și bingeing. Tipul de nutrient pe care îl consumă animalul este, de asemenea, important. Studiile noastre privind dependența de alimente s-au concentrat în mare parte pe zahăr (zaharoză sau glucoză). Rezultatele pozitive se pot referi la zahăr ca un nutrient special. Are propriul sistem receptor în limba,51,52 intestinele,53,54 ficatul,55 pancreas,55 și creierul.56 Glucoreceptorii oferă informații de salvare a sistemului de comportament ingerat și a sistemelor sale asociate de învățare, emoție și motivație. Cu toate acestea, dependența de zahăr la șobolani este generată de activarea excesivă și repetată a acestui sistem senzorial de zahăr pervasiv.
Zaharină și gust dulce
Ar fi interesant să testați îndulcitorii artificiali pentru a vedea dacă componenta orală a dulceții este suficientă pentru a produce dependență. Am folosit accesul intermitent la ora 12 la soluția de ceai și 0.1% zaharină pentru a simula gustul unei "băuturi răcoritoare". După zilele 8 din acest regim alimentar, animalele au fost lipsite de alimente și zaharină timp de ore 36, cu semne somatice legate de anxietatea a marcat fiecare ore 12. Lipsirea șobolanilor de alimente și zaharină a condus la creșterea numărului de chinuri dinții, șocuri ale capului și tremurături ale frunții în timpul perioadei 36hour. Această stare aversivă a fost contrabalansată cu 5 mg / kg de morfină sau cu acces la o soluție de zaharină (Hoebel și McCarthy, nepublicate). Astfel, bănuiți că binge-urile de zaharină programate pot stimula dependența de dopamină și de opioide, la fel ca în cazul sucrozei. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere cercetările extinse efectuate în laboratorul Carroll, sugerând că zaharina poate fi un substitut pentru cocaină, iar preferința de zaharină este un marker pentru răspunderea la dependență.57,58 Susținerea suplimentară a valorii extreme de întărire a zaharinei și a relației sale cu dependența vine de la Ahmed și colegii săi,59 care au arătat că unii șobolani preferă zaharina în administrarea cocainei.
Un alt mod de a testa puterea dulce a zahărului fără caloriile concomitente este curățarea stomacului prin deschiderea unei fistule gastrice în timp ce șobolanii beau 10% zaharoză. Așa cum s-ar putea aștepta, fraierii consumatori consumă cantități excesive de zahăr din cauza lipsei relative de semnale de sațietate.60 După săptămânile 3 de mâncare înșelătoare, gustul unei făinuri de sucroză va crește în continuare DA extracelular la valoarea 131% din valoarea inițială.61
Carbohidrați postingestici
Aportul real de zaharoză este probabil mai dependent de zaharină sau de administrare simplă, deoarece dovezile extensive arată că receptorii glucozelor intestinale și alți factori postingesționali sunt importanți pentru recompensarea zahărului care se manifestă în preferința preferată a gustului.62 Aromele asociate cu hrănirea intragastrică sunt preferate,63 și ei eliberează accumbens DA.64-67 Concluzionăm, pe baza acestor studii de condiționare, că indicii postingesigni de carbohidrați ar putea contribui la eliberarea de DA sau opioid care este declanșată de zahăr în timpul achiziționării, întreținerii și reintroducerii unei binge.
O caracteristică surprinzătoare a grăsimii
Am fost surprinși de incapacitatea noastră de a obține anxietate indusă de naloxonă utilizând testul cu labirint plus ca o indicație a unei stări de retragere la șobolani cu o dietă bogată în grăsimi. Retragerea nu a apărut la șobolani cărora li sa administrat grăsimi vegetale (Crisco) împreună cu peletele standard de hrană sau li sa administrat o dietă completă din punct de vedere nutrițional a peletelor bogate în zaharoză și de grăsimi. Atât grăsimea vegetală pură, cât și peleții cu conținut ridicat de grăsimi au fost consumați cu aviditate pe o schemă de inducere a binge.68 Fie animalele nu erau dependente de grăsime, fie că era un tip de dependență care nu provoca retragerea de opiacee. În ceea ce privește retragerea, grăsimea poate fi de zahăr, deoarece cocaina este pentru heroină; adică, există mai puține manifestări comportamentale observabile ale retragerii cu cocaină în comparație cu heroina și, în mod similar, cu grăsime în comparație cu zahărul. Din acest motiv, am fost părtinitoare față de căutarea semnelor de retragere asemănătoare opiaceelor la șobolanii care suferă de zahăr. În cazul în care sistemul opioid nu este perturbat într-o măsură semnificativă la șobolanii care suferă de grăsimi, semnele de retragere asemănătoare opiaceelor nu vor apărea. Deși este clar că zahărul eliberează opiacee care prelungesc o masă,69,70 grăsimea ar putea să nu fie eficientă în acest fel. Grasimea este mai putin satioasa decat carbohidratii, calorii pentru calorii, dar zaharul poate chiar suprima saturatia, la fel cum poate suprima durerea si disconfortul in general.71,72 De asemenea, am speculat că peptidele stimulate cu grăsimi, cum ar fi galanina, care prezintă expresie mARN crescută ca răspuns la o masă bogată în grăsimi și inhibă, de asemenea, unele sisteme opioide,73 ar putea astfel să reducă retragerea pe bază de opiacee stimulată de zahăr.68 Astfel, deși grăsimea nu pare să producă dependență bazată pe opiacee, ea poate fi încă dependentă, dar într-un mod pe care nu l-am măsurat încă.
ESTE O LEGĂTURĂ ÎNTRE BĂRBAȚI ȘI OBIȘITATE? IT DEPENDEAZĂ PE DIFEREA
Zaharoza sau glicemia bingeing, singure, nu provoaca obezitatea
În ceea ce privește greutatea corporală globală, unele studii au constatat că bingeing pe grăsime sau zahăr nu duce la dysregulation greutate,23,74-76 în timp ce altele au arătat o creștere a greutății corporale.77-79 În laboratorul nostru, șobolanii care se hrănesc cu glucoză sau zaharoză prezintă multe semne ca și animalele care iau droguri de abuz, așa cum este descris mai sus, și servesc ca modele animale de dependență de zahăr, dar compensează caloriile de zahăr consumând mai puțin hrană și controlul greutății corporale.24,21 Un grup de control cu acces ad libitum la zahăr, de asemenea, compensează consumul lor caloric astfel încât să nu devină obezi.
Bingeingul dulce-grăsime mărește greutatea corporală
Deși animalele care se aprind pe o soluție de zahăr 10% demonstrează capacitatea de a-și regla greutatea corporală, cele care se mențin pe o dietă similara, dar cu o sursă dulce și bogată în grăsimi, arată o creștere în greutate.80 Animalele care au primit acces la 2-ora la această dietă gustoasă au prezentat modele bingeing, chiar dacă au avut acces ad libitum la o dietă nutrițională completă pentru restul zilei. Greutatea corporală a crescut datorită meselor mari de cheag și apoi a scăzut între binges, ca urmare a aportului auto-limitat de hrană standard. Cu toate acestea, în ciuda acestor fluctuații zilnice ale greutății corporale, animalele care aveau acces la băutură dulce în fiecare zi au obținut o greutate semnificativ mai mare decât grupul de control cu acces ad libitum la mâncarea standard. Acest lucru ar putea oferi o perspectivă asupra legăturii dintre mâncare și obezitate.81
Dopamina bazală scăzută
Pentru a testa teoria că unii oameni obezi sunt dependenți de hrană, avem nevoie de șobolani obezi. Lucrările extinse efectuate în laboratorul din Pothos arată că șobolanii infectați cu obezitate și șobolanii diabetici obezi au un nivel scăzut de DA și o scădere a eliberării DA.82 Se crede că acest lucru are cauze fundamentale legate, în parte, de modificările legate de greutate ale sensibilității la insulină și leptină în controlul arderii celulelor DA.83,84 Știm că șobolanii care suferă de greutate pe o dietă limitată au, de asemenea, DA bazal.85 Astfel, se pare că atât animalele cu greutate mare cât și cele cu greutate redusă pot fi hiperfagice ca mijloc de restabilire a nivelului lor DA extracelular. Acest lucru este similar cu șobolanii care administrează cocaina într-o manieră care își menține nivelul ridicat de DA.86 De fapt, șobolanii care consumă zahăr care sunt hraniți cu alimente până la punctul de pierdere în greutate eliberează mai mult DA decât de obicei atunci când li se permite să se reîntâlnească din nou, și astfel își cresc nivelul DA.28
MODEL CIRCUIT SIMPLIFICAT CIRCUIT SIMPLIFICAT DE FUNCȚIE ACCUMBENĂ
Dat fiind faptul că dependența de zahăr, cum ar fi obezitatea, este legată atât de nivelurile bazale DA, cât și de eliberarea indusă de alimente a DA, avem nevoie de un model care să ilustreze rolul circuitelor DA în motivația comportamentală. S-ar aștepta ca acest circuit să interacționeze cu sistemele opioide. Am propus un model în care NAc are ieșiri GABA separate pentru motivație, care sunt similare cu rezultatele bine documentate în striatumul dorsal pentru locomoție.87 La fel cum dezechilibrul neurotransmițător în sistemul motoric conduce la boala Huntington Chorea și Parkinson,88,89 dezechilibrul neurotransmițătorilor în accumbens poate fi legat de hiperactivitatea generală și depresia motivațională. Cazurile specifice pot fi manifestate ca hiperfagie și anorexie. Luând indicii din literatura extinsă a bolii Parkinson,90 propunem să existe o cale de ieșire GABA accumbens, care este specializată pentru motivația pozitivă, "go" ("abordarea"), inclusiv abordarea învățată și comportamentul apetit, iar una pentru motivația negativă, "non-go" inclusiv aversiunea învățată.91,87 Concentrându-se pe carapace, calea de apropiere ar fi "calea directă" cu dynorfin și Substanța P ca cotransmițători. Calea de evitare presupune utilizarea enkefalinei ca cotransmițător și are o "cale indirectă" la talamus și maduva ventrală. Buclele cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex pot circa de câteva ori într-o spirală, de la procese cognitive la activități motorii.92 Căile de creier mijlociu au fost, de asemenea, descrise ca o spirală, cu cochilă care influențează miezul, care influențează striatumul medial și apoi striatumul dorsallateral.93 Acest lucru face ca midbraina ventrală cu neuronii DA și GABA ascendenți în schema de cunoaștere să fie transformată în acțiune. Direct sau indirect, ieșirile accumbens ajung, de asemenea, la hipotalamus.94 În hipotalamusul lateral, intrările de glutamat inițiază consumul de alimente și GABA îl oprește. Acest lucru a fost demonstrat atât prin microinjecția, cât și prin studiile noastre de microdializă.95,96
Așa cum se arată în Figura 3, Intrarea DA de la midbrain la NAc poate acționa pentru a stimula abordarea și inhiba evitarea, stimulând astfel repetarea comportamentului. Excizia este realizată prin intermediul receptorilor D1 pe neuronii "abordării" GABA-dynorphin și inhibarea prin intermediul tipurilor D2 pe neuronii "evitarea" encefalinei GABA-enkephalin. Într-adevăr, stimularea locală D2 poate induce semne de aversiune, cum ar fi frecare și bărbie.97 DA care acționează prin intermediul receptorilor D2 reduce reacția neuronilor GABA striatal-pallidum la glutamat și promovează depresia pe termen lung a transmiterii glutamatergice.98 Receptorii D1 sunt raportate pentru a promova răspunsurile la intrarea cu gluta-mate coordonată puternic și potențarea pe termen lung, cel puțin în neuronii GABA care se proiectează la nigra.99,100 Receptorii D1 din mișcările oculare legate de recompensă cu caudat și, din nou, funcția D2-receptor a fost opusul.101 Aceasta oferă suport pentru schema prezentată în Figura 3 în măsura în care cochilia accumbens este organizată pe liniile similare cu striatumul dorsal. Există puncte de vedere diferite exprimate în literatură care descriu căile de la accumbens la pallidum, nigra și hipotalamus. Fiecare poate avea funcții diferite în ceea ce privește achiziția și exprimarea răspunsurilor condiționate și a performanțelor instrumentale.102-104 În interiorul accumbens, coajă și miez trebuie să fie distinse, atât în ceea ce privește funcțiile lor, cât și secvența lor de acțiune.105-109 Mai mult, măsurătorile subsecunde prin voltammetria in vivo arată că eliberarea DA în "micro-medii" ale accumbens poate varia în funcție de subpopulațiile funcționale specifice ale intrărilor DA.110
Creșterea DA ca răspuns la medicamente de abuz provoacă schimbări în aval, cum ar fi acumularea postsynaptică, intracelulară a Delta FosB, care ar putea altera producția de gene pentru receptori și alte componente celulare ca o formă de compensare; acest lucru ar putea stimula restabilirea restabilirii consumului de droguri în timpul abstinenței.31 Sugerăm că, dacă această cascadă de schimbări intracelulare poate apărea ca răspuns la medicamentele de abuz, ar putea să apară și atunci când valuri repetate ale DA sunt cauzate de bingeing de zahăr.11,61 Această ipoteză este susținută de dovezi recente care arată că agenții de întărire naturală, cum ar fi zaharoza și comportamentul sexual, modifică expresia Delta FosB în NAc.111
Acetiletilchinolinele interneuronii pot acționa ca un proces advers pentru a opri comportamentul făcând opusul DA la unele sinapsă accumbens așa cum este sugerat în Figura 3. ACh inhibă teoretic abordarea apetită și stimulează calea de evitare a aversiunii; acest lucru se poate datora efectelor sinaptice la receptorii muscarinici M2 și respectiv M1 (Fig. 3). Numeroase studii efectuate la șobolan susțin ideea că interneuronii accumbens ACh inhibă comportamentul, inclusiv inhibarea comportamentului alimentar și a aportului de cocaină.61,91,112,113 Un agonist muscarinic aplicat local accumbens poate provoca depresie comportamentală în testul de înot și un antagonist relativ specific M1 atenuează depresia.114 Dynorphin și alte emițătoare, de asemenea, intră în controlul acestui sistem cu depresie ca unul dintre rezultatele.115 O aversiune condiționată de gust eliberează ACh116 și neostigmină, utilizată pentru a crește nivelele ACh locale, este suficientă pentru a provoca o aversiune față de o aromă care a fost asociată anterior cu injecția colinergică.117 Acest lucru sugerează că ACh excesiv poate provoca o stare aversivă care se manifestă ca o aversiune condiționată de gust. Posibilele acțiuni ale altor medicamente muscarinice și nicotinice din accumbens nu se potrivesc modelului nostru94,118,119 și sunt discutate în altă parte în lumina posibilității ca unii agoniști muscarinici să elibereze DA, iar unii antagoniști muscarinici pot acționa prin intermediul receptorilor M2 pentru a elibera ACh.87,120 Interneuronii ACh pot fi inhibați de DA prin intermediul receptorilor D2, așa cum au fost revizuiți de către Surmeier și colab.98 Această sugestie se potrivește cu Figura 3, ceea ce indică faptul că eliberarea mai puțin ACh ar reduce activitatea în "calea de evitare" și ar promova "abordarea".
După ce a sugerat că supratensiunile de DA cauzate de bingeingul de zahăr ar putea acționa prin intermediul unor mecanisme cunoscute de promovare a dependenței, este conștient să menționăm că hrănirea falsă, care poate reduce semnalele de sațietate ACh,61 ar face ca răspunsul general al accumbens să fie chiar mai mult ca reacția DA care se vede cu unele medicamente de abuz, cum ar fi opiaceele121 și alcool.122 Este tentant să se speculeze că acest lucru se traduce într-o tulburare de purjare a bătăilor umane, așa cum se vede în bulimie. Zaharitul și purjarea zahărului, conform experimentelor de șobolan, ar produce eliberarea DA care nu este inhibată de ACh în accumbens.
Ieșirile GABA accumbens, sub influențele opuse ale DA și ACh, participă la controlul glutamatului hipotalamic lateral și al eliberării GABA. Grupul Rada are date noi care arată că celulele de producție GABA accumbens au receptori muscarinici și că un agonist muscarinic injectat în NAc provoacă modificări semnificative ale glutamatului și eliberării GABA în hipotalamusul lateral (Rada și colab., Nepublicat). Acest lucru este în concordanță cu dovezile de microdializă și injectare locală că glutamatul hipotalamic lateral este implicat în începerea mesei și GABA în oprirea acestuia.95,123,124 Astfel, modelul este susținut de dovezi că ieșirile accumbens participă la controlul hrănirii hipotalamice și sistemelor de sațietate. În accumbens, DA și ACh pot să înceapă și să oprească motivația de a mânca controlând aceste funcții prin intermediul glutamatului și al eliberării GABA în hipotalamus. În mod clar, aceasta este o simplificare simplificată, dar este o teorie pe care datele noastre o susțin în prezent și care, prin urmare, pot face parte din imaginea mai largă care va apărea în cele din urmă.
CONCLUZII
Acest articol sintetizează datele care sugerează că, consumul repetat de zahăr excesiv poate duce la modificări ale creierului și ale comportamentului, care sunt remarcabil similare cu efectele drogurilor de abuz. Astfel, zahărul poate fi dependent de circumstanțe speciale. Pe de altă parte, bingeing pe grăsime, sau chiar dulce-grăsime, a dat rezultate negative în ceea ce privește retragerea este în cauză, sugerând că diferite sisteme neuronale sunt implicate. O dietă bogată în grăsimi, în cazul în care șobolanii se aplec în fiecare zi, pot duce la creșterea în greutate. Șobolanii predispuși la obezitate la o dietă bogată în grăsimi prezintă niveluri DA scăzute bazale în NAc, la fel ca șobolanii subponderali, ceea ce sugerează că ambele pot să se overească oportunist într-o manieră care restabilește nivelurile DA. Sursele de DA induse de oboseală pot fi parțial responsabile pentru adaptarea neuronală manifestată ca sensibilizare locomotorie și stimularea indusă de abstinență a motivației pentru alimente. Opioidele reprezintă o altă parte importantă a imaginii, dar sistemul exact nu este cunoscut, deoarece opioidele pot induce hrănirea în multe regiuni ale creierului. Se pare că opioidele pot fi responsabile pentru semnele de întrerupere și pentru incubarea indusă de abstinență a recidivei induse de tac. ACh în NAc este una dintre forțele compensatorii în acest proces. Zahărul bingeing pare să amâne eliberarea ACh, iar falsul de hrănire îl atenuează foarte mult. Acest lucru este în concordanță cu un model în care DA stimulează abordarea și inhibă ieșirile de evitare în NAc. ACh face contrariul, cu excepția cazului în care este eludat de medicamente de abuz, de hrănire a zahărului sau de purjare.
recunoasteri
Susținut de USPHS Grants DA10608, MH65024 și AA12882 (până la BGH) și părtășie DK-079793 (la NMA).
REFERINȚE