Disfuncția gangliei bazale contribuie la inactivitatea fizică în obezitate (2016)

Disponibil online 29 decembrie 2016

• Danielle M. Prieten^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,,}

 Arată mai multe

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Important de subliniat

• Obezitatea este asociată cu inactivitatea fizică

• Șoarecii obezi au legare D2R mai puțin striatală, ceea ce poate explica inactivitatea lor

• Restaurarea G_i semnalizarea în iMSNs salvează nivelurile de activitate fizică a șoarecilor obezi

• Inactivitatea fizică este mai mult o consecință decât o cauză de creștere în greutate

Rezumat

Obezitatea este asociată cu inactivitatea fizică, care exacerbează consecințele creșterii în greutate asupra sănătății. Cu toate acestea, mecanismele care mediază această asociere sunt necunoscute. Am presupus că deficitele de semnalizare a dopaminei contribuie la inactivitatea fizică a obezității. Pentru a investiga acest lucru, am cuantificat multiple aspecte ale semnalizării dopaminei la șoarecii slabi și obezi. Am constatat că receptorul de tip D2 (D2R) care se leagă în striatum, dar nu de tip D1 de legare a receptorilor sau de dopamină, a fost redus la șoarecii obezi. Îndepărtarea genetică a D2R de la neuronii spini ai spiralei medii striatale a fost suficientă pentru a reduce activitatea motrică la șoareci slabi, în timp ce restaurarea G_i semnalizarea acestor neuroni a crescut activitatea la șoarecii obezi. In mod surprinzator, desi soarecii cu D2Rs scazut au fost mai putin activi, nu au fost mai vulnerabili la cresterea in greutate indusa de dieta decat la soarecii de control. Concluzionăm că deficiențele în semnalizarea striatală D2R contribuie la inactivitatea fizică a obezității, dar inactivitatea este mai mult o consecință decât o cauză a obezității.

Abstract grafic

Opțiuni figurare

Cuvinte cheie

• obezitate;
• dopamină;
• activitate fizica;
• exercițiu;
• D2;
• striat;
• obezi;
• scădere în greutate

Introducere

Obezitatea este asociată cu inactivitatea fizică (Brownson și colab., 2005 și Ekkekakis și colab., 2016), care comportă efectele negative asupra sănătății diabetului de tip II și a bolilor cardiovasculare (de Rezende și colab., 2014 și Sharma și colab., 2015). Mecanismele care stau la baza acestei asocieri nu sunt cunoscute, fapt reflectat de lipsa intervențiilor eficiente pentru modificarea nivelelor de activitate fizică la populațiile cu obezitate (Ekkekakis și colab., 2016). Interesant este faptul că obezitatea a fost asociată cu modificări ale semnalului striatal al dopaminei (DA), care a condus la ipoteze de disfuncție a obezității (Blum și colab., 2011, Kenny, 2011 și Volkow și înțelept, 2005). Deși DA striatal este puternic legat de producția de motor, puține studii au investigat modul în care alterările dopaminergice induse de dietă ar putea contribui la inactivitatea fizică. Am presupus că semnalarea striatală DA este afectată de obezitate și că aceasta contribuie la inactivitatea fizică. Înțelegerea cauzelor biologice ale inactivității fizice poate duce la intervenții eficiente pentru creșterea activității și, prin urmare, îmbunătățirea sănătății la persoanele cu obezitate.

Striatal DA este implicat critic în controlul motorului. Acest lucru este evident în tulburările motorii, cum ar fi boala Parkinson, care se caracterizează prin moartea neuronilor dopaminergici în miezul central și pierderea rezultată a DA striatală (Hornykiewicz, 2010). Cele două populații de neuroni de proiecție striatali modulată de DA sunt cunoscuți ca neuroni spina neuroni (dMSNs și iMSNs) (Alexandru și Crutcher, 1990, DeLong, 1990 și Gerfen și colab., 1990). dMSN-urile exprimă G_s- receptorul D1 asociat (D1R) și proiectul către substantia nigra și segmentul intern al globus pallidus, în timp ce iMSNs exprimă G_iD2R cuplat și proiectați pe segmentul extern al globus pallidus (GPe) (Gerfen și colab., 1990, Le Moine și Bloch, 1995 și Levey și colab., 1993). Eliminarea genetică a D2Rs din iMSNs sau stimularea optogenetică a iMSN este suficientă pentru a reduce mișcarea (Kravitz și colab., 2010 și Lemos și colab., 2016). Bazându-ne pe legăturile dintre disfuncția D2R și obezitate, am emis ipoteza că animalele obeze au modificat producția iMSN, ducând la inactivitate fizică.

Aici, am examinat mai multe aspecte ale semnalizării DA la șoarecii obezi indusă de dietă și dieta. Legarea D2R a fost redusă la șoarecii obezi, în timp ce nivelurile de legare D1R și DA extracelulare au rămas neschimbate. Șoarecii obezi au prezentat, de asemenea, întreruperi în arderea striatală și au avut o mișcare redusă. Eliminarea genetică a D2Rs din iMSNs a redus activitatea la șoareci slabi, în timp ce restabilirea G_i semnalizarea in iMSN a crescut activitatea la soareci obezi. Aceste rezultate stabilesc că semnalizarea D2R în iMSNs poate modula bidirecțional activitatea fizică. Apoi am întrebat dacă șoarecii cu semnal D2R scăzut au fost mai vulnerabili la creșterea în greutate pe o dietă bogată în grăsimi, datorită activității lor scăzute. Pentru a face acest lucru, am examinat cresterea in greutate cu privire la variatia naturala in D2R legarea intre soareci, precum si la soareci cu eliminarea genetica D2Rs striatal. Desi soarecii cu nivel scazut de D2Rs au avut un nivel scazut de activitate fizica, au castigat greutate la aceeasi rata ca si soarecii cu D2R intacte. Acest lucru se opune unei puternice relații de cauzalitate între activitatea fizică și creșterea în greutate. Concluzionăm că deficiențele în semnalizarea D2R contribuie la inactivitatea fizică a obezității, dar că inactivitatea nu duce neapărat la creșterea în greutate.

REZULTATE

Dietele induse de obezitate au fost asociate cu inactivitatea fizică

Șoarecii masculi C57BL6 / J (3-4 luni) au fost hrăniți fie cu chow standard (slab, n = 8), fie cu o dietă bogată în grăsimi (obezi, n = 8) timp de 18 săptămâni (Figura S1A). Începând cu săptămâna 2 și persistând până în săptămâna 18, șoarecii obezi au avut o greutate corporală și o masă grasă semnificativ mai mare decât șoarecii slabi (p <0.0001; Cifrele 1A și S1B). Masa masculină nu a fost modificată semnificativ (Figura S1C). Am măsurat nivelurile de activitate într-un câmp deschis la fiecare 2 săptămâni timp de 18 săptămâni (Ethovision; Noldus Information Technologies). Șoarecii obezi au avut o activitate mai scăzută decât șoarecii slabi începând cu săptămâna 4 și persistând până în săptămâna 18 (p <0.0001; Cifrele 1B și 1C). În săptămâna 18, șoarecii obezi au petrecut mai puțin timp în mișcare (p = 0.005), au avut mai puține mișcări (p = 0.0003) și au avut viteze mai mici în timp ce se mișcau (p = 0.0002; figura 1D) comparativ cu șoarecii slabi. Creșterea și îngrijirea nu au fost modificate semnificativ (figura 1D). Șoarecii obezi au rulat, de asemenea, mai puțin decât șoarecii slabi atunci când li s-a dat acces la roțile care rulează cușca de acasă (p = 0.0005; figura 1E). Am testat dacă deficitele de mișcare au fost corelate cu creșterea în greutate în grupul obezi. Deși creșterea în greutate a fost corelată cu aportul caloric de dietă bogată în grăsimi (figura 1F), nu a fost corelată cu nivelurile de mișcare într-un câmp deschis sau cu energia consumată în timpul perioadei cu dietă bogată în grăsimi (Cifrele 1G și 1H). Interesant, aceleași corelații au avut loc și atunci când am examinat aportul alimentar în prima săptămână a experimentului (Cifrele 1I-1K), indicând faptul că nivelurile inițiale ale consumului de alimente bogate în grăsimi (dar nu și cheltuielile legate de circulație sau energie) au fost predictive pentru creșterea ulterioară a greutății.

Figura 1. 

Cronică dietă bogată în grăsimi determinată de inactivitate fizică

(A) Șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi au cântărit mai mult decât șoarecii hrăniți cu mâncare standard începând cu săptămâna 2 și continuând săptămâna 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B și C) (B) Exemple de parcele de activitate a câmpului deschis care arată că șoarecii obezi (C) au redus activitatea fizică comparativ cu șoarecii slabi începând cu săptămâna 4 și continuând până în săptămâna 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) După 18 săptămâni de dietă bogată în grăsimi, șoarecii obezi au scăzut timpul petrecut în mișcare (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), frecvența de mișcare scăzută (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) și viteza scăzută în timpul deplasării (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) relativ la controalele slabe. Șoarecii obezi au prezentat, de asemenea, o tendință de creștere scăzută (p = 0.07).

(E) Când a fost dat accesul la o roată care circula în casă, șoarecii obezi aveau mai puține rotații în raport cu șoarecii slabi (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Creșterea totală în greutate a format o corelație semnificativă cu aportul de energie (F) pe parcursul experimentului (r = 0.74, p = 0.04), dar nu (G) cheltuielile de energie (r = 0.52, p = 0.19) nici (H) viteza câmpului deschis (r = 0.19, p = 0.65).

(I-K) Creșterea totală în greutate a format o corelație semnificativă cu (I) aportul mediu de energie în prima săptămână (r = 0.88, p = 0.004), dar nu (J) cheltuielile de energie (r = -0.19, p = 0.66) , nici (K) viteza câmpului deschis (r = 0.36, p = 0.38).

Analize statistice. (A și C) Măsuri repetate cu două sensuri ANOVA urmate de testarea post hoc t cu rata de descoperire falsă a lui Benjamini-Hochberg; (D și E) test t Studentul nepotrivit; (F-H) regresie liniară; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 versus slab. (I – K) regresie liniară; ^***p <0.001 comparativ cu șoarecii slabi.

Opțiuni figurare

Obezitatea a fost asociată cu reducerea legării dopaminei D2R

Pentru a identifica mecanismele care stau la baza inactivității fizice, am cuantificat multiple aspecte ale semnalizării DA la șoareci slabi și obezi. În concordanță cu rapoartele anterioare la rozătoare, legarea receptorilor de tip D2R (prin autoradiografie cu ³H-spiperona, denumită în continuare legare D2R) a fost mai mică la șoarecii obezi față de șoarecii slabi (p <0.0001; Cifrele 2A și 2B), o constatare care a fost semnificativă în toate cele trei subdiviziuni striatale (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Cifrele S2A și S2B). Cu toate acestea, legarea D2R nu a fost corelată cu grăsimea corporală din grupul slab sau obez (p> 0.55 pentru ambele; figura 2C), sugerând că, deși legarea D2R și depozitarea grăsimilor sunt amândouă modificate prin dieta cronică cu conținut ridicat de grăsimi, aceste variabile nu pot fi legate în mod cauzal între ele.

Figura 2. 

Dietă cu conținut scăzut de grăsimi în detrimentul dopaminei stricoase D2R

(A) Imagini de legare D2R striatal măsurată prin ³H-spiperonă autoradiografie.

(B) Legarea Striatal D2R a fost scăzută în cazul obezității comparativ cu șoarecii slabi (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Legarea D2R striatală nu a fost corelată cu procentul de grăsime corporală la șoareci slabi (p = 0.95) sau obezi (p = 0.56).

(D-F) (D) Legarea Striatal D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) conținut total de dopamină (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) și densitatea (F) tirozin hidroxilazei (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) nu au fost diferite între grupurile de dietă.

Analize statistice. Medie cu șoareci individuali; n = 8-19 șoareci / grup; Testul t al studentului (B și D – F) sau regresia liniară (C); ^*p <0.01.

Opțiuni figurare

Am încercat să identificăm mecanismul care stă la baza reducerii mediate de obezitate în legarea D2R. Pentru a face acest lucru, am căutat diferențe în Drd2 mARN (prin hibridizare in situ) și l-a găsit neschimbat în toate cele trei subdiviziuni striatale (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figura S2C). Am efectuat western blot pentru a cuantifica nivelurile totale de proteine ​​D2R și nu am observat nicio modificare în benzile de 50 sau 70 kDa, considerate a reprezenta diferite stări de glicozilare ale D2R (ambele p> 0.95, Cifrele S2D și S2E) (Johnson și Kenny, 2010). În cele din urmă, am evaluat markerii disfuncției metabolice la șoareci slabi și obezi pentru a vedea dacă s-ar putea să se refere la scăderea D2R, așa cum a fost raportată anterior (Dunn și colab., 2012). Șoarecii obezi au avut colesterol de post mai mare (p <0.0001), leptină (p <0.0001), glucoză (p = 0.0002), insulină (p = 0.001) și evaluarea modelului homeostatic bazat pe rezistență (HOMA-IR) (p <0.001) , dar nu trigliceride sau acizi grași liberi (Cifrele S1D-S1J). Cu toate acestea, nici unul dintre acești factori nu se corelează cu legarea D2R la șoarecii obezi (datele nu sunt prezentate).

Legarea de tip D1R (prin autoradiografie cu ³H-SCH23390, denumit în continuare legare D1R) nu a diferit între șoareci obezi și șoareci slabi (p = 0.20; figura 2D). De asemenea, nu au existat diferențe în conținutul de DA striatal, măsurat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) a pumnilor de țesut striatal (p = 0.41; figura 2E), sau imuno-marcare a tirozinei hidroxilazei (p = 0.64; figura 2F). În lumina rapoartelor multiple privind diferențele de DA la șoarecii obișnuiți (Carlin și colab., 2013, Davis și colab., 2008, Vucetic și colab., 2012 și Wang și colab., 2014), am explorat în continuare acest punct folosind microdializă fără flux net (șoareci noi, n = 6 pe grup). Din nou nu am observat diferențe în DA extracelular (p = 0.99) sau în oricare dintre cei doi metaboliți ai acestuia, acid 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) (p = 0.85) și acid homovanilic (HVA) (p = 0.68, Figura S3), cu această metodă, indicând faptul că obezitatea nu a fost asociată cu reducerea tonusului DA extracelular în aceste experimente.

Circulația striatală asociată mișcării a fost întreruptă la șoarecii obezi

Am efectuat electrofiziologie in vivo pentru a examina modul în care legarea redusă a D2R striatală ar putea modifica producția neuronală striatală și, astfel, să contribuie la reducerea mișcării. Am înregistrat din striatul dorsomedial al șoarecilor slabi și obezi (n = 3 șoareci pe grup, histologie în figura 3F). Deși șoarecii obezi s-au mișcat mai puțin în general, viteza mișcărilor executate nu a diferit între aceste grupuri (p = 0.55; figura 3A), permițându-ne să comparăm focurile legate de mișcare între șoareci slabi și obezi. Ratele bazale de spikare a mai multor unități nu au diferit între șoarecii slabi și obezi (slabi, 2.1 ± 0.4 Hz; obezi, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Cu toate acestea, prevalența unităților activate de mișcare (figura 3B) a fost semnificativ mai scăzută la șoarecii obezi (p <0.0001; figura 3C). Acest lucru nu a depins de definiția noastră statistică a unităților „activate de mișcare”, deoarece am observat, de asemenea, reducerea creșterii în jurul mișcărilor în răspunsul mediu al tuturor unităților înregistrate la șoareci obezi versus slabi (interacțiune de către ANOVA, p <0.0002; Cifrele 3D și 3E). Concluzionăm că rata totală de împrăștiere în striatum nu diferă, însă organizarea spițelor în jurul mișcării a fost întreruptă la șoarecii obezi.

Figura 3. 

Pirateria legată de mișcare în Striatum a fost întreruptă la șoarecii obezi

(A) Evenimentele de mișcare au avut o viteză similară la șoarecii slabi și obezi.

(B) Exemple de ardere activată de mișcare și nonresponsivă în neuronii striatali.

(C) Prevalența neuronilor activați prin mișcare a fost mai mică la șoarecii obezi (p = 0.002).

(D) Medie de ardere în funcție de mișcare a tuturor neuronilor înregistrați.

(E) Arderea legată de mișcare a fost semnificativ mai scăzută după expunerea la dietă (interacțiune dieta × mișcare, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schema (adaptată de la Franklin și Paxinos, 1997) ilustrând amplasarea matricii de electrozi la șoareci cu înregistrare slabă și obeză (n = 3 fiecare).

Analize statistice. (C) Testul exact al lui Fisher. (D și E) Măsuri repetate cu două sensuri ANOVA.

Opțiuni figurare

Inhibarea nivelurilor de activitate restaurate la iMSN la șoarecii obezi

Pentru a testa dacă reducerea producției de iMSN ar putea crește mișcarea la șoarecii obezi, am folosit o strategie dependentă de Cre-recombinază (Cre) pentru a exprima o inhibiție G_ireceptorul receptorului receptorului receptorului opioid kappa modificat, activat exclusiv de medicamente de proiectant (KOR-DREADD) în iMSNs de șoareci obezi (figura 4A). Deși șoarecele de adenozină 2A-Cre (A2A-Cre) a fost anterior validat cu imunozălțire pentru a demonstra că expresia Cre este specifică pentru iMSN striatal (Cui și colab., 2013 și Lemos și colab., 2016), am efectuat o validare suplimentară a acestei linii cu hibridizare in situ dublă fluorescentă. Aproape toți neuronii (98.7% ± 0.6% din 1,301 neuroni numărați) au exprimat ambii Cre și Drd2 mARN, în timp ce foarte puțini (1.3% ± 0.6%) au exprimat fie Cre or Drd2 mRNA, dar nu ambele, confirmând că linia A2A-Cre vizează cu fidelitate iMSN ( Figura S4).

Figura 4. 

Inhibarea mediată de DREADD a activității fizice restaurate de iMSN la șoarecii obezi

(A) Fotografie a expresiei KOR-DREADD, și schematică (adaptată de la Franklin și Paxinos, 1997) care ilustrează locurile de injectare virală ale tuturor KOR-DREADD la șoareci A2A-Cre; opacitatea indică numărul de șoareci care exprimă virusul într-o anumită locație.

(B) Șoarecii obezi s-au mutat mai mult când au fost injectați cu SalB în comparație cu DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C-G) După administrarea SalB, șoarecii obezi au prezentat modificări nesemnificative în frecvența (C) a mișcărilor, (D) durata medie a mișcării și (E) viteza de mișcare, comparativ cu administrarea DMSO. (F) Administrarea Sal-B a crescut frecvența de creștere (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), dar (G) nu a modificat semnificativ frecvența îngrijirii.

(H) Șoarecii săraci s-au mutat mai mult când au fost injectați cu SalB în comparație cu DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB nu a afectat mișcarea la șoareci de tip sălbatic care nu au exprimat KOR-DREADD (p = 0.77).

Analize statistice. (B – I) Testele t ale elevilor asociate; medie cu șoareci individuali; n = 6-10 șoareci / grup.

Opțiuni figurare

Injecțiile cu agonistul KOR-DREADD salvinorin-B (SalB) au crescut distanța parcursă de șoarecii obezi care exprimă KOR-DREADD (p = 0.02; figura 4B). SalB a crescut, de asemenea, frecvența creșterii (p = 0.02; figura 4F) și a determinat o tendință spre o creștere a frecvenței (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), dar nu durata sau viteza mișcării (Cifrele 4C – 4E). Injecțiile cu SalB au crescut, de asemenea, mișcarea la șoarecii slabi (p = 0.01; figura 4H), dar nu la șoareci de tip sălbatic care nu au exprimat KOR-DREADD (p = 0.73; figura 4I). Concluzionăm că reducerea producției de iMSN este suficientă pentru a crește nivelurile de mișcare a animalelor atât slabe, cât și obeze.

Nivelurile scăzute D2R nu predispun animalele la creșterea în greutate viitoare

În cele din urmă, am examinat dacă diferențele preexistente în semnalizarea D2R pot predispune șoarecii individuali la obezitatea indusă de dietă. Pentru a aborda această întrebare, am efectuat tomografie cu emisie de micro-pozitroni (micro-PET) cu ¹⁸F-falidpridă pentru a determina disponibilitatea D2R de bază înainte de expunerea la o dietă bogată în grăsimi (figura 5A). Am observat un nivel ridicat de varianță în potențialul de legare D2R la șoareci, așa cum au arătat alții (Constantinescu și colab., 2011). Diferențele individuale în disponibilitatea D2R au fost corelate pozitiv cu mișcarea în câmp deschis (p = 0.045; figura 5B), în concordanță cu rolul D2R-urilor în mișcare. În urma scanării micro-PET, animalele au fost menținute pe o dietă bogată în grăsimi timp de 18 săptămâni, pentru a testa dacă șoarecii cu D2R scăzut ar fi mai vulnerabili la creșterea în greutate indusă de dietă. În mod surprinzător, am găsit o tendință către un pozitiv relația dintre disponibilitatea inițială D2R și creșterea în greutate în cadrul acestui experiment (p = 0.10; figura 5C). Deși această corelație nu a fost semnificativă, aceasta susține ipoteza că disponibilitatea scăzută a D2R sau inactivitatea fizică scăzută face animalele mai vulnerabile la creșterea în greutate. Acest lucru a fost, de asemenea, în concordanță cu constatările noastre că nici activitatea bazală în câmp deschis, nici activitatea în câmp deschis în întregul experiment nu au fost corelate cu creșterea în greutate (Cifrele 1F-1K).

Figura 5. 

Bazarea D2R obligatorie nu a prezis creșterea viitorului în greutate

(A) Exemplu D2R micro-PET curbe de disponibilitate în striat și cerebelum folosind ¹⁸F-fallypride.

(B și C) (B) Potențial de legare corelat cu mișcarea bazală a câmpului deschis (r = 0.56, p = 0.045) și (C) au evoluat spre o relație pozitivă cu creșterea în greutate indusă de dietă bogată în grăsimi (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 șoareci).

(D) Autoradiografia reprezentativă a D2R la șoareci cu D2Rs intacte (sus) și iMSN-Drd2Șoareci -KO (fund).

(E și F) (E) iMSN-Drd2Șoarecii -KO au scăzut activitatea fizică într-un câmp deschis (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) și (F) pe roțile care rulează cușca de acasă (p = 0.01, n = 5-19 șoareci / grup).

(G) iMSN-Drd2-KO șoareci și Drd2controalele de tip littermate înfundate au obținut cantități similare de greutate la dieta bogată în grăsimi (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 șoareci / grup).

(H – J) (H) Nu au existat diferențe semnificative în aportul de energie normalizat (p = 0.60), (I) consumul de energie (p = 0.47) sau (J) RER (p = 0.17) între iMSN-D2R-KO controlul șoarecilor și al colegilor.

Analize statistice. (B și C) Regresie liniară; (E, F și H-J), testul t Studentul neparticipat; (G) măsurători repetate în două direcții ANOVA, ^*p <0.05.

Opțiuni figurare

Pentru a explora în continuare relația dintre diferențele preexistente în nivelurile de activitate și creșterea în greutate, am profitat de un model de șoarece genetic cu ștergerea țintă a Drd2 gena din iMSNs (iMSN-Drd2-KO), dar păstrarea expresiei în alte tipuri de celule ( Dobbs și colab., 2016 și Lemos și colab., 2016). După cum s-a raportat anterior, iMSN-Drd2Șoarecii -KO s-au deplasat mai puțin decât controalele colegului de gunoi într-un câmp deschis (p = 0.02; figura 5E) și pe roțile care rulează cușca de acasă (p = 0.01; figura 5F). Conform experimentelor de mai sus, iMSN-Drd2Șoarecii -KO nu au câștigat mai multă greutate decât martorii lor cu colegii atunci când au fost luați pe o dietă bogată în grăsimi (p = 0.23; figura 5G). Pentru a examina mai îndeaproape utilizarea lor energetică, am efectuat experimente indirecte de calorimetrie pentru a compara iMSN-Drd2Șoareci -KO pentru a controla colegii. Nu am detectat diferențe semnificative în aportul de energie (p = 0.60), cheltuielile de energie (p = 0.47) sau raportul de schimb respirator (RER) (raportul de CO₂ producția la O₂ consum [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) între șoarecii iMSN-Drd2-KO și controalele lor pentru colegii de gunoi, indicând faptul că reducerile de mișcare ale șoarecilor IMSN-Drd2-KO nu s-au tradus în schimbări în utilizarea energiei (Cifrele 5H-5J). În cele din urmă, am explorat măsura în care reducerile mai mici ale D2R striatale (cum ar fi cele observate la șoarecii noștri obezi) ar putea regla mișcarea și creșterea în greutate. Pentru a face acest lucru, am folosit o linie de mouse care are ca rezultat o scădere cu 30% -40% în striatal Drd2 ARNm (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos și colab., 2016). Acești șoareci au prezentat, de asemenea, mișcare redusă, demonstrând că o lovire parțială a D2R este suficientă pentru a produce deficite motorii (p = 0.04; Figura S5A). Similar cu șoarecii iMSN-Drd2-KO, șoarecii iMSN-Drd2-het nu au fost mai sensibili la creșterea în greutate indusă de dietă bogată în grăsimi (p = 0.89; Figura S5B). Concluzionăm că modificările în D2R-urile striate sunt suficiente pentru a modifica mișcarea, dar nu echilibrul caloric sau greutatea corporală la șoareci.

Discuție

Obezitatea este asociată cu inactivitatea fizică, care se crede adesea că contribuie la creșterea în greutate. În plus, adipozitatea crescută este presupusă a contribui la niveluri scăzute de activitate la persoanele cu obezitate (Ekkekakis și Lind, 2006 și Westerterp, 1999), deși această idee este dificil de testat direct. Interesant este faptul că persoanele care își pierd greutatea fie prin dietă (de Boer și colab., 1986, de Groot și colab., 1989, Martin și colab., 2007 și Redman și colab., 2009) sau chirurgia bariatrica (Berglind și colab., 2015, Berglind și colab., 2016, Bond și colab., 2010 și Ramirez-Marrero și colab., 2014) nu își măresc nivelul de activitate, argumentând împotriva greutății adipozității care provoacă inactivitatea. Aici, am investigat ipoteza că obezitatea indusă de dietă determină inactivitatea fizică prin intermediul deficitelor în transmisia striatală DA. În concordanță cu activitatea precedentă, am constatat că dieta cronică cu conținut ridicat de grăsimi a scăzut legarea D2R striatală (Hajnal și colab., 2008, Huang și colab., 2006, Narayanaswami și colab., 2013, van de Giessen și colab., 2012 și van de Giessen și colab., 2013). Am observat, de asemenea, un deficit în arderea motorilor legate de neuronii striatali la șoarecii obezi. Inhibarea iMSN cu un G_i- asociate DREADD salvat activitatea la soareci obezi, demonstrand ca soarecii cu exces de adipozitate se poate muta in mod normal, atunci cand productia ganglionilor bazali este restaurata. În mod surprinzător, totuși, nici măsurătorile bazice D2R, nici activitatea fizică nu au fost corelate cu creșterea în greutate, un punct observat în mai multe experimente. Acest lucru este în contrast cu un studiu efectuat la șobolani, care poate reflecta specii sau diferențe experimentale (Michaelides și colab., 2012). Concluzionăm că reducerile în D2R și inactivitatea fizică ulterioară sunt consecințe ale obezității, dar nu sunt în mod necesar cauzal legate de creșterea în greutate la șoareci.

O legătură între semnalarea modificată a D2R și obezitatea a fost identificată pentru prima oară la oameni și a fost inițial reprodusă de alții (de Weijer și colab., 2011, Kessler și colab., 2014, Volkow și colab., 2008 și Wang și colab., 2001). Cu toate acestea, lucrările mai recente au pus sub semnul întrebării această constatare (Caravaggio și colab., 2015, Cosgrove și colab., 2015, Dunn și colab., 2012, Guo și colab., 2014, Karlsson și colab., 2015, Karlsson și colab., 2016, Steele și colab., 2010 și Tuominen și colab., 2015). Deși sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege discrepanțele observate în studiile clinice, ele pot reflecta complexitatea inerentă studiilor clinice și imagisticilor PET. De exemplu, racloprida, ligandul radio utilizat în multe studii, poate fi deplasat de DA endogen și, prin urmare, legarea poate fi influențată de diferențele în tonul bazal DA (Horstmann și colab., 2015). În plus, relația dintre nivelurile de D2R și obezitate poate fi neliniară, astfel încât modificările în D2Rs pot să apară diferit la pacienții cu niveluri diferite de obezitate (Horstmann și colab., 2015). În cele din urmă, factori precum durata somnului (Wiers și colab., 2016) și consumul de cafeină (Volkow și colab., 2015) pot afecta de asemenea legarea D2R și nu sunt raportate sau controlate în majoritatea studiilor clinice. Aceste surse de variație pot fi atenuate în studiile pe animale, care prezintă o imagine consecventă a reducerilor în ARNm D2R (Mathes și colab., 2010 și Zhang și colab., 2015), proteină (Adams și colab., 2015 și Johnson și Kenny, 2010) și legarea receptorului (Hajnal și colab., 2008, Huang și colab., 2006, Narayanaswami și colab., 2013, van de Giessen și colab., 2012 și van de Giessen și colab., 2013) la rozătoare obeze. Lucrarea noastra extinde acest corp de literatura prin raportarea ca alte aspecte ale DA semnalizare raman neschimbate la soareci obezi, chiar si cele cu reduceri in D2Rs. În plus, având în vedere reducerea noastră observată în legarea D2R de ³H-spiperonă, dar fără modificări în proteina totală D2R sau Drd2 mRNA, credem că modificările la D2R pot implica modificări post-translaționale, cum ar fi internalizarea receptorilor. Desi datele noastre sugereaza ca reducerea D2R de legare este suficienta pentru a scadea activitatea fizica in obezitate, activitatea fizica este influentata de multi factori, inclusiv genetica si mediul ( Bauman și colab., 2012). Credem că este puțin probabil ca D2R-urile să fie singura modificare neurologică asociată cu inactivitatea fizică în obezitate. De exemplu, modificările hormonilor circulanți, cum ar fi ghrelinul, leptina și insulina, acționează asupra neuronilor dopaminergici și pot influența activitatea (Murray și colab., 2014). În cele din urmă, deși nu am observat modificări în D1Rs, nu putem exclude modificările în arderea neuronală a neuronilor direcți, care pot influența, de asemenea, activitatea fizică.

Nu este clar dacă variația disponibilității D2R predispune persoanele să câștige în greutate. Oamenii cu Drd2 Alela Taq1A a redus disponibilitatea D2R și un risc crescut de obezitate ( Blum și colab., 1996, Carpenter și colab., 2013, Noble și colab., 1991, Stice și colab., 2008 și Thompson și colab., 1997). În plus, șoarecii cu o deleție globală a D2R au câștigat mai ușor greutate pe o dietă bogată în grăsimi, care a fost atribuită inactivității fizice (Beeler și colab., 2015). În schimb, variația individuală (indusă natural sau genetic) în D2R striatal a fost corelată cu nivelurile de activitate din studiul nostru, dar nu a fost corelată cu creșterea în greutate. O distincție importantă în studiul nostru a fost că modelul nostru genetic a eliminat D2Rs exclusiv din iMSNs. În plus, măsurătorile atente ale consumului de alimente și a cheltuielilor cu energia au arătat că manipularea D2R pe acești neuroni nu a modificat echilibrul energetic. Ca atare, studii care demonstrează legături între funcția globală D2R și echilibrul energetic pot observa efectele D2R asupra altor tipuri de celule. Experimentele noastre susțin concluzia că inactivitatea fizică este o consecință a obezității, însă în sine nu este suficientă pentru a provoca modificări ale greutății.

În ciuda dovezilor în creștere că activitatea fizică este asociată cu ameliorarea sănătății cardiovasculare și a scăderii riscului pentru alte câteva afecțiuni cronice, activitatea fizică rămâne scăzută la persoanele cu obezitate (Ekkekakis și colab., 2016). Lipsa unor intervenții eficiente pentru creșterea nivelurilor de activitate fizică se reflectă într-o lipsă de înțelegere a mecanismelor celulare și moleculare care stau la baza inactivității fizice la persoanele cu obezitate. Aici, legăm inactivitatea fizică cu modificările funcției ganglionare bazală, oferind o explicație biologică pentru lipsa activității fizice la persoanele cu obezitate.

Proceduri experimentale

Subiecte și diete

În toate studiile, șoarecii au fost găzduiți individual în condiții standard (ciclu de lumină / întuneric de 12 ore, 21-22 ° C), cu acces ad libitum la alimente și apă. Șoarecii au primit fie o dietă standard de chow (5001 Dietă de rozătoare; 3.00 kcal / g cu 29% energie derivată din proteine, 13% din grăsimi și 56% din carbohidrați; LabDiet), fie dietă bogată în grăsimi (D12492; 5.24 kcal / g cu 20% energie derivată din proteine, 60% din grăsimi și 20% din carbohidrați; Research Diets). Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de îngrijire și utilizare a animalelor de la Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice.

Transmisie condiționată transgenică iMSN-Drd2-Șoarecii KO au fost generați prin trecerea șoarecilor care exprimă Cre determinat de elementele de reglare ale genei receptorului de adenozină 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) cu șoareci care transportă condiționată Drd2 null alele B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello și colab., 2011).

Calcularea cheltuielilor și a cheltuielilor de energie

Compoziția corpului a fost măsurată la fiecare două săptămâni folosind ¹Spectroscopia RMN (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Cheltuielile cu energia au fost determinate utilizând un calcul al balanței energetice (Guo și colab., 2009 și Ravussin și colab., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake- (Δfatmass + Δfat-freemass).

Porniți MathJax

Activitate deschisă în câmp

Testele în câmp deschis au fost efectuate în cuști PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), iar software-ul de analiză video EthoVision (versiunea 11; Noldus IT) a fost utilizat pentru a urmări șoarecii pe parcursul testării.

Acasă Cage Wheel Running

Funcționarea roților a fost măsurată prin plasarea roților de rulare fără fir cu profil redus (Med Associates) în cuștile de acasă ale șoarecilor timp de 72 de ore la fiecare 3 săptămâni (experimente de obezitate induse de dietă) sau continuu (iMSNDrd2-K experimente).

Măsuri de sânge

Sângele venoaselor venoase provenite de la animalele sacrificate a fost utilizat pentru analiza metaboliților și hormonilor serici după un 4-hr rapid.

Receptorul dopaminei

Hemisecțiile drepte au fost criosecționate la nivelul striata (-0.22, 0.14, 0.62 și 1.18 mm de bregma, acoperind întreaga întindere a striatului) în secțiuni de 12 mm. Diapozitivele au fost decongelate și preincubate în tampon de testare (20 mM HEPES, 154 mM NaCI și 0.1% albumină serică bovină [BSA]; pH 7.4) timp de 20 min la 37 ° C. Legarea D1R a fost evaluată prin incubarea lamelor în tampon de testare conținând 1.5 nM marcat cu tritiu SCH-23390 (Perkin-Elmer) și 100 nM ketanserină timp de 60 min la 37 ° C. Legarea D2R a fost evaluată prin incubarea lamelelor cu 600 pM spiperonă marcată cu tritiu (Perkin-Elmer) și 100 nM ketanserină timp de 100 min la 37 ° C. După incubare cu radioligandul adecvat, lamele au fost spălate de două ori timp de 10 minute la 4 ° C în tampon de spălare (10 mM Tris-HCI, 154 mM NaCI), și apoi înmuiate în apă (0 ° C) și lăsate să se usuce peste noapte. Diapozitivele au fost apoi expuse la plăci cu imagini cu fosfor timp de 7 (legare D1R) sau 11 zile (legare D2R) și dezvoltate folosind un fosfoimager (ciclon; Perkin-Elmer). Pentru analiză, zonele de interes au fost conturate și analizate folosind software-ul de analiză a imaginii Optiquant (Perkin-Elmer).

Western blotting

Blocurile Western au fost incubate cu anticorp anti-D2DR de șoarece (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) sau anticorp anti-GAPDH de șoarece (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Semnalul de chemiluminescență a fost generat utilizând reactivi de detectare Western Blotting Chemiluminiscence (Bio-Rad) și vizualizat cu Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In situ hibridizare

Un kit de testare fluorescentă multiplex RNAscope a fost utilizat pentru hibridizare in situ (Advanced Cell Diagnostics). Pe scurt, secțiunile fixate în formalină au fost deshidratate în etanol urmate de expunerea la protează. Secțiunile au fost apoi hibridizate cu sonde oligonucleotidice RNAscope împotriva Drd2. După hibridizarea probelor, diapozitivele au fost incubate cu amplificator de semnal conform protocoalelor RNAscope. Diapozitivele au fost apoi spălate cu tampon de spălare din ARN. În final, diapozitivele au fost montate cu un contrastain DAPI.

Cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție electrochimică

Eșecurile stângi au fost procesate pentru detectarea DA utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță în fază inversă cu detecție electrochimică (HPLC-EC), așa cum s-a descris anterior (Kilpatrick și colab., 1986).

Tyrosine Hydroxylase Imunohistochimie

Secțiunile montate pe alunecare au fost fixate în formalină tamponată 10% neutră, clătite în TBS 0.1 M (pH 7.5) și incubate într-o soluție primară de anticorpi conținând 3% ser normal de măgar, 0.3% Triton X-100 și anticorp anti-tirozin hidroxilază de iepure (1: 1,000; Millipore; MAB152) peste noapte la 23 ° C. A doua zi, secțiunile de țesut au fost clătite în TBS și incubate într-o soluție secundară de anticorpi conținând 3% ser normal de măgar, 0.3% Triton X-100 și anti-iepure de capră conjugat cu Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Pentru fiecare șoarece, au fost analizate două secțiuni striatale, cu excepția a patru șoareci (doi HFD, doi Chow) unde o singură secțiune a fost analizată din cauza țesutului slab sau a calității imaginii.

Micro-PET

Șoarecii au fost injectați cu ¹⁸F-fallypride cu o activitate specifică de 2.5 ± 0.34 mCi / nmol într-un volum de 130 μL prin vena cozii în timp ce se află sub anestezie cu izofluran. Scanarea micro-PET a fost efectuată timp de 2 ore, timp în care au fost achiziționate 25 de cadre pentru analiză. Curbele timp-activitate pentru ¹⁸F-Fallypride în regiunile de interes (ROI) au fost extrase utilizând software AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) și parametrii cinetici au fost potriviți unui model cu patru compartimente utilizând un script MATLAB personalizat (cu cerebelul utilizat ca țesut de referință) pentru a determina potențialul de legare D2R (Lammertsma și Hume, 1996).

În electrofiziologie Vivo

Înregistrările au fost făcute dintr-o matrice de electrozi conținând 32 de microfire de tungsten acoperite cu teflon (diametru de 35 mm) implantate unilateral în striatul dorsomedial (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medial / lateral [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: −2.6 mm per bregma) și procesat cu software comercial (Sorter offline și Neuroexplorer; Plexon).

Injectarea vectorilor virale stereotaxici

Șoarecii au fost anesteziați pe scurt prin expunere la izofluran. Odată profund anesteziat, s-a făcut o singură incizie de-a lungul liniei medii, a fost expus craniul și s-a făcut o craniotomie bilaterală (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm per bregma). Vectorul viral care conține inhibitorul KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) a fost injectat bilateral în striatul dorsomedial (D / V, -2.8 mm de la vârful craniului) și lăsat să se exprime pentru Cu 9 săptămâni înainte de experimentare.

No-Net Flux Microdialysis și analiza dopaminei

Măsurătorile DA extracelulare bazale, DOPAC și HVA în striatul dorsal al șoarecilor au fost efectuate prin abordarea microdializei fără flux net. Sondele unilaterale de 2 mm (întreruperea membranei de 18 kDa) au fost implantate stereotaxic la 1 săptămână după implantarea canulei cu perfuzie continuă de lichid cefalorahidian artificial (aCSF) la 1 μL / min timp de 4 ore înainte de recoltarea probei (vezi Proceduri experimentale complementare). Experimentul de flux fără rețea pentru a măsura nivelurile extracelulare de DA a fost realizat prin perfuzarea aleatorie a șase concentrații diferite de DA (0, 2.5, 5, 10, 20 și 40 nM) în aCSF prin intermediul sondei de dializă. Fiecare concentrație de DA a fost perfuzată timp de 30 de minute, iar apoi probe de 2 × 10 minute colectate în 2.5 μL de 100 mM HCI plus 1 mM EDTA pentru a preveni degradarea catecolaminei și congelate la -80 ° C. Pentru analize neurochimice, s-a utilizat un sistem isocratic HPLC cuplat la detectarea amperometrică (HPLC-EC; BASi LC-4C). Numai șoarecii cu plasare adecvată a sondei au fost incluși în analiză (Figura S3E).

Statistici

Analiza statistică a fost efectuată folosind GraphPad Prism (versiunea 6.07; Software GraphPad). Cu excepția cazului în care s-a menționat, au fost utilizate testele t cu două cozi ale studentului. În caz contrar, s-au folosit teste t cu două cozi, ANOVA-uri cu măsuri repetate unidirecționale sau ANOVA-uri cu măsuri repetate bidirecționale, atunci când a fost cazul și după cum sa menționat. ANOVA au fost urmate de teste t pentru comparații post-hoc. Rezultatele au fost considerate semnificative la un alfa de p <0.05, sau cu alfa determinată prin corectarea ratei de descoperire falsă (FDR) Bejamini-Hochberg, după caz.

Contribuțiile autorului

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH și AVK, au proiectat experimentele. DMF, KD, TJO, MS și AVK, au efectuat și analizat experimente comportamentale. IP a efectuat experimente western blot. DMF și AVK au efectuat și analizat date electrofiziologice in vivo. DMF, J.-SL, JG și AVK au efectuat și analizat experimente micro-PET. DMF, KD, TJO și AVK au scris manuscrisul. Toți autorii au discutat despre rezultate și au comentat manuscrisul.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de programul de cercetare Intramural al NIH, Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi (NIDDK). Am dori să mulțumim Mouse Metabolism Core de la NIDDK pentru evaluarea metabolitului și a hormonilor serici, Andres Buonanno, cu ajutorul său în proiectarea experimentelor de microdializă a dopaminei și Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre și Dr. Claire Delaville pentru asistență cu HPLC analiza conținutului de țesut dopamină. De asemenea, le mulțumim doctorului Scott Young pentru folosirea echipamentului său de laborator și asistență pentru studii obligatorii. Vă mulțumim, de asemenea, membrilor laboratorului AVK, Marc Reitman, și Nick Ryba pentru contribuția la proiectarea experimentală și citirea atentă a manuscrisului.

Informatii suplimentare

Document S1. Proceduri experimentale complementare și figuri S1-S5.

Ajutor cu fișiere PDF

Opţiuni

Document S2. Articol plus informații suplimentare.

Ajutor cu fișiere PDF

Opţiuni

Referinte

1.      

• Adams și colab., 2015
• WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
• Consumul pe termen lung, limitat de calorii, al unei diete bogate în grăsimi la șobolani reduce controlul impulsurilor și semnalizarea receptorilor striatali ventrali D2 - doi markeri ai vulnerabilității dependenței
• Euro. J. Neurosci., 42 (2015), pag. 3095-3104
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (5)

2.      

• Alexandru și Crutcher, 1990
• GE Alexander, MD Crutcher
• Arhitectura funcțională a circuitelor ganglionare bazală: substraturi neuronale de procesare paralelă
• Tendințe Neurosci., 13 (1990), pag. 266-271
• Articol

|

 PDF (809 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (2478)

3.      

• Bauman și colab., 2012
• AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Grupul de lucru pentru seria de activitate fizică
• Corelațiile activității fizice: de ce sunt unii oameni activi fizic și alții nu?
• Lancet, 380 (2012), pag. 258-271
• Articol

|

 PDF (253 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (578)

4.      

• Beeler și colab., 2015
• JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
• Receptorul scăzut de dopamină D2 crește vulnerabilitatea la obezitate prin reducerea activității fizice, fără a crește motivația apetitului
• Biol. Psihiatrie, 79 (2015), pp. 887-897
•  

5.      

• Bello și colab., 2011
• EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
• Supersensibilitatea cocainei și motivația sporită a recompensării la șoareci lipsiți de autoreceptorii de dopamină D2
• Nat. Neurosci., 14 (2011), pag. 1033-1038
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (121)

6.      

• Berglind și colab., 2015
• D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
• Evaluarea longitudinală a activității fizice la femeile care au trecut prin bypass gastric Roux-en-Y
• Obes. Surg., 25 (2015), pag. 119-125
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (7)

7.      

• Berglind și colab., 2016
• D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
• Nivelurile de activitate fizică măsurate prin accelerometru versus nivelurile de activitate fizică raportate de sine și comportamentul sedentar la femei înainte și la 9 luni după bypass gastric roux-en-Y
• Obes. Surg., 26 (2016), pag. 1463-1470
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

8.      

• Blum și colab., 1996
• K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
• Prevalența crescută a alelei Taq I A1 a genei receptorilor dopaminergici (DRD2) în obezitate cu tulburare de utilizare a substanței comorbide: un raport preliminar
• Farmacogenetica, 6 (1996), pag. 297-305
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (101)

9.      

• Blum și colab., 2011
• K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
• Reacția recompensă activă dopaminergic reglează comportamentul alimentar și pofta de droguri
• Curr. Pharm. Des., 17 (2011), pag. 1158-1167
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (41)

10.   

• Bond și colab., 2010
• DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
• Pre-postoperatorii modificări ale activității fizice la pacienții cu intervenții chirurgicale bariatrice: raport de sine vs. măsuri obiective
• Obezitatea (argintiu de argint), 18 (2010), pag. 2395-2397
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (65)

11.   

• Brownson și colab., 2005
• RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
• Ratele scăzute ale activității fizice în Statele Unite: care sunt contribuțiile?
• Annu. Rev. Sanatate Publica, 26 (2005), pp. 421-443
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (438)

12.   

• Caravaggio și colab., 2015
• F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
• Legarea striatului ventricular de agonist al receptorului dopaminei D2 / 3 dar nu antagonist prezice indicele normal al masei corporale
• Biol. Psihiatrie, 77 (2015), pp. 196-202
• Articol

|

 PDF (424 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (12)

13.   

• Carlin și colab., 2013
• J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
• Inversarea disfuncției sistemului dopaminic ca răspuns la dieta bogată în grăsimi
• Obezitatea (argintiu de argint), 21 (2013), pag. 2513-2521
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (12)

14.   

• Carpenter și colab., 2013
• CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
• Asocierea receptorilor de dopamină D2 și a genelor receptorilor de leptină cu obezitate severă clinic
• Obezitatea (argintiu de argint), 21 (2013), pp. E467-E473
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (18)

15.   

• Constantinescu și colab., 2011
• CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
• Imagistica microPET imagistică striatală și extrastriatală a receptorilor de dopamină D2 / D3 în creierul de șobolan cu [¹⁸F] falidpridă și [¹⁸F] desmethoxyfallypride
• Synapse, 65 (2011), pag. 778-787
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (18)

16.   

• Cosgrove și colab., 2015
• KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Mic
• Relațiile opuse ale IMC cu BOLD și dopamina D2 / 3 potențialul de legare a receptorilor în striatul dorsal
• Synapse, 69 (2015), pag. 195-202
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (13)

17.   

• Cui și colab., 2013
• G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Activarea simultană a căilor directe și indirecte striatale în timpul inițierii acțiunii
• Natură, 494 (2013), pag. 238-242
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (237)

18.   

• Davis și colab., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• Expunerea la niveluri ridicate de grăsimi alimentare atenuează recompensa psihostimulantă și cifra de afaceri a dopaminei mesolimbice la șobolan
• Behav. Neurosci., 122 (2008), pag. 1257-1263
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (149)

19.   

• de Boer și colab., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Adaptarea metabolismului energetic al femeilor supraponderale la aportul redus de energie, studiat cu calorimetre întregi
• A.m. J. Clin. Nutr., 44 (1986), pag. 585-595
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (57)

20.   

• de Groot și colab., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Adaptarea metabolismului energetic al femeilor supraponderale la consumul redus de energie alternativ și continuu
• A.m. J. Clin. Nutr., 50 (1989), pag. 1314-1323
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (18)

1.      

• de Rezende și colab., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
• Comportamentul sedentar și rezultatele privind sănătatea în rândul adulților în vârstă: o revizuire sistematică
• BMC pentru sănătatea publică, 14 (2014), p. 333
•  

2.      

• de Weijer și colab., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Receptorul dopaminei scazute dopaminei D2 / 3 disponibil la pacientii obezi, comparativ cu subiectii non-obezi
• EJNMMI Res., 1 (2011), pag. 37
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Modelele primate de tulburări de mișcare a originii ganglionilor bazali
• Tendințe Neurosci., 13 (1990), pag. 281-285
• Articol

|

 PDF (711 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (2315)

4.      

• Dobbs și colab., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• Reglarea dopaminei a inhibiției laterale între neuronii striatali împiedică acțiunile stimulative ale cocainei
• Neuron, 90 (2016), pag. 1100-1113
• Articol

|

 PDF (3707 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

5.      

• Dunn și colab., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
• Relația dintre potențialul de legare a receptorului de tipul dopaminei 2 cu hormoni neuroendocrine și insulină și sensibilitatea la insulină în obezitatea umană
• Diabet zaharat, 35 (2012), pag. 1105-1111
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (48)

6.      

• Ekkekakis și Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• Exercițiul nu se simte la fel când sunteți supraponderal: impactul intensității auto-selectate și impuse asupra afecțiunii și efortului
• Int. J. Obes., 30 (2006), pag. 652-660
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (170)

7.      

• Ekkekakis și colab., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• Cazul misterios al orientării privind sănătatea publică, care este (aproape) ignorată în totalitate: solicită o agendă de cercetare privind cauzele evitării extreme a activității fizice în obezitate
• Obes. Rev., 17 (2016), pag. 313-329
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

8.      

• Franklin și Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• Brainul mouse-ului în coordonatele stereotaxice
• Academic Press (1997)
•  

9.      

• Gerfen și colab., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
• Expresia genei reglementată de receptorii dopaminei D1 și D2 a neuronilor striatonigrale și striatopalidici
• Știință, 250 (1990), pag. 1429-1432
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (1918)

10.   

• Guo și colab., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, Sala KD
• Persistența obezității induse de dietă la șoarecii masculi C57BL / 6 care rezultă din dietele obezigene temporare
• PLoS One, 4 (2009), pag. e5370
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (47)

11.   

• Guo și colab., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Striatal de dopamină D2-cum ar fi modele de corelare a receptorilor cu obezitatea umană și comportament oportunist de alimentatie
• Mol. Psihiatrie, 19 (2014), pp. 1078-1084
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (37)

12.   

• Hajnal și colab., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Modificată funcția receptorului D2 al dopaminei și legarea la șobolani obezați OLETF
• Brain Res. Bull., 75 (2008), pag. 70-76
• Articol

|

 PDF (311 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• O scurtă istorie a levodopa
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), pp. S249 – S252
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (40)

14.   

• Horstmann și colab., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argument pentru o relație neliniară între severitatea obezității umane și tonul dopaminergic
• Obes. Rev., 16 (2015), pag. 821-830
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (12)

15.   

• Huang și colab., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Transportul dopaminei și densitățile de legare la receptorul D2 la șoarecii predispuși sau rezistenți la obezitatea indusă de dieta bogată în grăsimi
• Behav. Brain Res., 175 (2006), pag. 415-419
• Articol

|

 PDF (254 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (73)

16.   

• Johnson și Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• Dopamine D2 receptori în dependență de tip reward disfuncție și mâncare compulsive la șobolani obezi
• Nat. Neurosci., 13 (2010), pag. 635-641
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (549)

17.   

• Karlsson și colab., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Obezitatea este asociată cu scăderea disponibilității receptorilor dopaminici D2 în creier
• J. Neurosci., 35 (2015), pp. 3959-3965
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (29)

18.   

• Karlsson și colab., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Pierderea in greutate dupa interventia chirurgicala bariatrica normalizeaza receptorii opioizi din creier in obezitatea morbida
• Mol. Psihiatrie, 21 (2016), pp. 1057-1062
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Mecanisme de recompensare în obezitate: noi perspective și direcții viitoare
• Neuron, 69 (2011), pag. 664-679
• Articol

|

 PDF (798 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (220)

20.   

• Kessler și colab., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
• Modificări ale nivelelor de eliberare a dopaminei și dopaminei D2 / 3 cu dezvoltarea obezității ușoare
• Synapse, 68 (2014), pag. 317-320
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (18)

1.      

• Kilpatrick și colab., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• O metodă de analiză semiautomată pentru catecolamine, indoleamine și anumiți metaboliți proeminenți în regiunile microdisecvate ale sistemului nervos: o tehnică HPLC izocratică care utilizează detectarea coulometrică și prepararea minimă a probei
• J. Neurochem., 46 (1986), pp. 1865–1876
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (167)

2.      

• Kravitz și colab., 2010
• AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Reglarea comportamentelor motorii parkinsoniene prin controlul optogenetic al circuitelor ganglionare bazale
• Natură, 466 (2010), pag. 622-626
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (591)

3.      

• Lammertsma și Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Modelul țesutului de referință simplificat pentru studiile privind receptorii PET
• Neuroimage, 4 (1996), pag. 153-158
• Articol

|

 PDF (79 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (1170)

4.      

• Le Moine și Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• D1 și exprimarea genei receptorului de dopamină D2 în striatum de șobolan: probele cRNA sensibile demonstrează o segregare proeminentă a ARNmelor D1 și D2 în diferite populații neuronale ale striaturii dorsale și ventrale
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), pp. 418-426
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (382)

5.      

• Lemos și colab., 2016
• JC Lemos, prietenul DM, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• Îmbunătățirea transmisiei GABA conduce la bradykinesia după pierderea semnalizării receptorilor de dopamină D2
• Neuron, 90 (2016), pag. 824-838
• Articol

|

 PDF (3728 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

6.      

• Levey și colab., 1993
• AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Preț, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Localizarea receptorilor de dopamină D1 și D2 în creier cu anticorpi specifici subtipului
• Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 90 (1993), pag. 8861-8865
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (410)

7.      

• Martin și colab., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
• Efectul restricției calorice asupra ratei metabolice de repaus și asupra activității fizice spontane
• Obezitatea (argintiu de argint), 15 (2007), pag. 2964-2973
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (99)

8.      

• Mathes și colab., 2010
• WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
• Dizregulări dopaminergice la șoareci crescuți selectiv pentru exerciții excesive sau obezitate
• Behav. Brain Res., 210 (2010), pag. 155-163
• Articol

|

 PDF (510 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (48)

9.      

• Michaelides și colab., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• Imagistica PET prezice greutatea corporală viitoare și preferința de cocaină
• Neuroimage, 59 (2012), pag. 1508-1513
• Articol

|

 PDF (765 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (24)

10.   

• Murray și colab., 2014
• S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
• Mecanismele hormonale și neurale de recompensă alimentară, comportament alimentar și obezitate
• Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), pag. 540-552
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (36)

11.   

• Narayanaswami și colab., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Dietă indusă de obezitate: funcția transportatorului de dopamină, impulsivitate și motivație
• Int. J. Obes., 37 (2013), pag. 1095-1103
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (26)

12.   

• Noble și colab., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Asocierea asociată a genei receptorului dopaminic D2 cu caracteristici de legare a receptorilor în alcoolism
• Arc. Gen. Psihiatrie, 48 (1991), pag. 648-654
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (470)

13.   

• Ramirez-Marrero și colab., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Activitate fizică auto-raportată și obiectivă în chirurgia by-pass postgastrică, adulți obezi și obosiți: asocierea cu compoziția corporală și fitness cardiorespirator
• J. Phys. Act. Sănătate, 11 (2014), pp. 145–151
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (3)

14.   

• Ravussin și colab., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• Estimarea cheltuielilor cu energia la șoareci utilizând o tehnică a balanței energetice
• Int. J. Obes., 37 (2013), pag. 399-403
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (15)

15.   

• Redman și colab., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, echipa Pennington CALERIE
• Compensații metabolice și comportamentale ca răspuns la restricția calorică: implicații pentru menținerea pierderii în greutate
• PLoS One, 4 (2009), pag. e4377
•  

16.   

• Sharma și colab., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• Exercițiul și inima: bunul, cel rău și urâtul
• Euro. Heart J., 36 (2015), pag. 1445-1453
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (21)

17.   

• Steele și colab., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Modificări ale receptorilor centrali ai dopaminei înainte și după intervenția chirurgicală by-pass gastrică
• Obes. Surg., 20 (2010), pag. 369-374
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (85)

18.   

• Stice și colab., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Mic
• Relația dintre obezitate și răspunsul striatal blunt la alimente este moderată de alela TaqIA A1
• Știință, 322 (2008), pag. 449-452
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (412)

19.   

• Thompson și colab., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• D2 gena receptorului de dopamină (DRD2) Taq1 Un polimorfism: reducerea dopaminei cu receptorul D2 legat în striatum uman asociat cu alela A1
• Farmacogenetica, 7 (1997), pag. 479-484
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (398)

20.   

• Tuominen și colab., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Aberantă interacțiune mezolimbică dopamină-opiacee în obezitate
• Neuroimage, 122 (2015), pag. 80-86
• Articol

|

 PDF (623 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

1.      

• van de Giessen și colab., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Dieta cu conținut ridicat de grăsimi cu alegere liberă și fără vreo alegere afectează disponibilitatea receptorilor dopaminergici striatali D2 / 3, consumul caloric și adipozitatea
• Obezitatea (argintiu de argint), 20 (2012), pag. 1738-1740
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (19)

2.      

• van de Giessen și colab., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Raportul ridicat al grăsimilor / carbohidraților, dar nu consumul total de energie, induce reducerea disponibilității receptorilor de dopamină striatală D2 / 3 în obezitatea indusă de dietă
• Int. J. Obes., 37 (2013), pag. 754-757
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (16)

3.      

• Volkow și înțelept, 2005
• ND Volkow, RA Wise
• Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea?
• Nat. Neurosci., 8 (2005), pag. 555-560
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (584)

4.      

• Volkow și colab., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
• Receptorii scazut dopaminergici D2 ai dopaminei sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: factorii posibili contribuitori
• Neuroimage, 42 (2008), pag. 1537-1543
• Articol

|

 PDF (721 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (240)

5.      

• Volkow și colab., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• Cofeina sporește disponibilitatea receptorilor de dopamină D2 / D3 în creierul uman
• Transl. Psihiatrie, 5 (2015), p. e549
• CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (4)

6.      

• Vucetic și colab., 2012
• Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Disreglementarea epigenetică a sistemului dopaminic în obezitatea indusă de dietă
• J. Neurochem., 120 (2012), pp. 891–898
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (53)

7.      

• Wang și colab., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Brain dopamina și obezitatea
• Lancet, 357 (2001), pag. 354-357
• Articol

|

 PDF (274 K)

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (955)

8.      

• Wang și colab., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
• IMC modulează modificările dopaminei dependente de calorii în adulți din admisia de glucoză
• PLoS One, 9 (2014), pag. e101585
• CrossRef

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• Obezitatea și activitatea fizică
• Int. J. Obes. Reiat. Metab. Dezord., 23 (Suppl 1) (1999), pag. 59-64
• Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (60)

10.   

• Wiers și colab., 2016
• CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Durata de somn redusă mediază scăderea disponibilității receptorilor striatali D2 / D3 la persoanele care abuză de cocaină
• Transl. Psihiatrie, 6 (2016), p. e752
• CrossRef

11.   

• Zhang și colab., 2015
• C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• Stimularea profundă a creierului din cochilia nucleului accumbens induce efecte anti-obezitate la șobolanii obezi cu alterarea neurotransmisiei dopaminei
• Neurosci. Lett., 589 (2015), pag. 1-6
• Articol

|

 PDF (668 K)

|

CrossRef

|

Vedeți înregistrarea în Scopus

 | 

Citează articole (2)

autorul corespunzator

9

Co-primul autor

10

Conducta de contact

Publicat de Elsevier Inc.

Notă pentru utilizatori:
Dovezile corectate sunt articole în presă care conțin corecturile autorilor. Detaliile finale ale citării, de exemplu, volumul și / sau numărul emisiunii, anul publicării și numerele de pagină, trebuie încă adăugate, iar textul se poate modifica înainte de publicarea finală.

Deși dovezile corectate nu au încă toate detaliile bibliografice disponibile, ele pot fi deja citate folosind anul publicării online și DOI, după cum urmează: autor (i), titlul articolului, Publicație (an), DOI. Vă rugăm să consultați stilul de referință al jurnalului pentru aspectul exact al acestor elemente, abrevierea numelor jurnalului și utilizarea punctuației.

Când articolul final este atribuit volumelor / problemelor publicației, articolul din versiunea de presă va fi eliminat, iar versiunea finală va apărea în volumele / emisiunile publicate asociate publicației. Data la care articolul a fost pus pentru prima dată la dispoziție online va fi repornit.