IMC Modulează modificările de dopamină dependente de calorii la consumul de glucoză din consumul de glucoză (2014)

Referirea: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT și colab. (2014) IMC modulează modificările dopaminei dependente de calorii în Accumbens din aportul de glucoză. PLoS ONE 9(7): e101585. doi:10.1371/journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Centrul Medical al Universității Duke, Statele Unite ale Americii

Primit: Aprilie 21, 2014; Admis: Iunie 9, 2014; Publicat în: Iulie 7, 2014

Acesta este un articol cu ​​acces deschis, fără drepturi de autor și poate fi reprodus, distribuit, transmis, modificat, construit sau utilizat în alt mod de către oricine în orice scop legal. Lucrarea este pusă la dispoziție sub dedicarea domeniului public Creative Commons CC0.

Disponibilitatea datelor: Autorii confirmă că toate datele care stau la baza constatărilor sunt complet disponibile, fără restricții. Toate datele se află în manuscris.

Finanțarea: Departamentul de Energie al SUA OBER: DE-ACO2-76CH00016 pentru sprijinul infrastructurii Brookhaven National Laboratory și fondurile de drepturi de autor către GJW. Institutul Național de Sănătate: Z01AA000550 la NDV, R01DK064087-09 la AC, K01DA025280 la ES. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Dopamina cerebrală (DA) modulează comportamentele alimentare prin modularea recompensei și a stimulentei sale [1]. Activarea DA în nucleul accumbens (NAc) are loc odată cu expunerea la recompense alimentare noi, dar cu expuneri repetate DA crește, în schimb, se trece la indicii care prezic recompensa alimentară. [2]. Sistemul mezolimbic DA este esențial pentru consolidarea palatabilității alimentelor, iar alimentele foarte gustoase cresc DA în NAc [3], în timp ce antagoniştii DA atenuează valoarea hedonică a zaharozei [4]. DA mediază, de asemenea, efectele pline de satisfacții ale alimentelor care sunt determinate de conținutul energetic [5]. Studiile la rozătoare au evidențiat administrarea intragastrică de glucoză crescută DA în NAc [6], care a fost un efect dependent de utilizarea glucozei, deoarece administrarea unui analog de glucoză anti-metabolic a scăzut DA. Acest lucru indică faptul că neuronii DA răspund la valoarea energetică a nutrienților independent de gust și implică factori postingestivi în creșterile DA legate de calorii ale NAc. Mai mult decât atât, studiile de neuroimagistică la oameni au arătat că soluția de zaharoză, dar nu o soluție dulce non-calorică activează mezencefalul, care este locul în care se află neuronii DA. [7]. Neuronii DA sunt, de asemenea, activați de stimuli vizuali, auditivi și somatosenzoriali care prezic recompensa alimentară [8]. Consumul excesiv de alimente poate duce la obezitate, care, la rândul său, declanșează adaptări metabolice care perpetuează și mai mult consumul excesiv de alimente. Unele dintre aceste neuro-adaptări apar în căile DA, așa cum evidențiază studiile clinice și preclinice care documentează o reducere a receptorilor DA D2 în striatul cu obezitate. [9].

Aici am emis ipoteza că în obezitate răspunsul la consumul de calorii ar fi atenuat, așa cum sa demonstrat pentru consumul de droguri în dependență. [10]-[12]. În acest scop am folosit tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și [¹¹C]raclopridă (radiotrasor al receptorului D2/D3 sensibil la competiția cu DA endogen) [13] pentru a evalua dacă creșterile DA induse de calorii în striatul ventral (unde este localizat NAc) sunt dependente de indicele de masă corporală (IMC). Acest lucru este posibil deoarece [¹¹Legarea C]raclopridei la receptorii D2/D3 este sensibilă la concentrația de DA endogen; astfel încât atunci când nivelurile DA cresc legarea specifică a [¹¹C]racloprida scade și când nivelul DA scade [¹¹Legarea specifică a C]raclopridei crește [12], [14]. Pentru a controla efectele palatabilității (dulcerea) glucozei, am contrastat efectele sucralozei (îndulcitor artificial lipsit de calorii) cu cele ale glucozei. Astfel, contrastul dintre cele două soluții dulci (una cu calorii și una fără calorii) ne-a permis să măsurăm modificările DA care sunt atribuite caloriilor independent de palatabilitatea alimentului.

Metode

Acest studiu a fost realizat la Brookhaven National Laboratory (BNL), iar Comitetul pentru Cercetare cu Subiecți Umani al Universității Stony Brook a aprobat protocolul. Consimțământul informat scris a fost obținut de la participanți înainte de inițierea studiului. Nouăsprezece subiecți au fost incluși în studiu dacă erau dreptaci, 40-60 de ani, sănătoși și aveau 21≤ IMC ≤35 kg/m². Criteriile de excludere au inclus istoricul sau prezența oricărei afecțiuni medicale care ar putea altera funcția cerebrală; diabetul zaharat; istoricul prezent sau trecut al unui diagnostic de Axa I (inclusiv depresie sau tulburare de anxietate) conform DSM IV; tulburari de alimentatie; abuzul sau dependența de alcool sau droguri (inclusiv nicotină). Subiecților li s-a cerut să aibă ultima masă completă până la ora 7:15 în seara dinaintea zilei vizitelor de imagistică și au fost scanați între 17 și XNUMX ore după ultima masă. Subiecții au fost informați că nivelul zahărului din sânge va fi verificat în timpul studiului pentru a se asigura că se abțin de la mâncare.

Design de studiu

Subiecții au avut două vizite imagistice: într-o zi de studiu (Ziua A), subiectul a luat o băutură orală de glucoză de 75 de grame (Trutola, VWR, PA); zilele trecute (Ziua B) subiectul a luat o băutură placebo orală (sucraloză, 0.348 mg/ml [JK Sucralose Inc., NJ] care este de volum și nivel de dulceață egal cu soluția de glucoză). PET a început la 10 minute după terminarea băuturii cu glucoză/placebo. Scanările PET au fost efectuate pe un Siemens ECAT HR+ și [¹¹C]racloprida a fost preparată conform metodelor publicate anterior [15]. Scanările au fost începute imediat după injectarea trasorului de 8 mCi sau mai puțin de [¹¹C]raclopridă și efectuată timp de 60 de minute. Probele de sânge pentru nivelurile de glucoză au fost obținute înainte de băuturi, imediat după terminarea băuturii cu glucoză/placebo, apoi la fiecare 5 minute timp de 30 de minute, la 60, 90 și 120 de minute. PET a fost efectuat la aproximativ aceeași oră a zilei pentru toți subiecții. Subiecților li s-a cerut să postească și să rămână hidratați peste noapte (cel puțin 12 ore) înainte de începerea oricăror proceduri de studiu în fiecare zi de studiu imagistic. Zilele A și B au fost randomizate între subiecți. Aceste două zile de scanare au fost separate între 2-42 de zile cu o medie de 16 ± 10 zile.

Cântare clinice

Chestionarele privind comportamentul alimentar au fost obținute în timpul vizitei de screening folosind Three Factors Eating Questionnaire-Eating Inventory (TFEQ-EI) pentru a evalua următoarele trei dimensiuni ale comportamentului alimentar: procesele cognitive; adaptarea comportamentală; și control și Scala Gormally Binge Eating Disorder (GBEDS) pentru a analiza comportamentul de alimentație excesivă și psihopatologia asociată [16]. Pentru a evalua palatabilitatea băuturilor cu glucoză și sucraloză, subiecții au fost rugați să evalueze calitatea dulciului, nivelul de dulceață și asemănarea dulciului folosind auto-rapoarte [evaluate de la 1 (mai puțin) la 10 (mai mult)] imediat după ce au consumat. băuturi. Analiza de regresie liniară a fost utilizată pentru a analiza asocierea dintre aceste auto-rapoarte și IMC. Testele t perechi au fost folosite pentru a compara diferențele în aceste auto-rapoarte între băuturile cu glucoză și sucraloză.

Măsurarea concentrației de glucoză din sânge

Probele de plasmă au fost analizate pentru concentrația de glucoză folosind un analizor de glucoză Beckman 2 (Brea, California), care determină glucoza prin metoda ratei de oxigen utilizând un electrod de oxigen Beckman. Un volum măsurat de probă este pipetat într-un reactiv enzimatic într-o cană care conține un electrod care răspunde și raportează concentrația de oxigen în mg de glucoză/100 ml. Testele t pereche au fost utilizate pentru a analiza diferențele dintre nivelurile de glucoză din sânge, independent pentru fiecare punct de timp. Analiza de regresie liniară a fost utilizată pentru a evalua asocierea dintre nivelul glucozei din sânge și IMC.

Analiza datelor

Curbele timp-activitate pentru concentrația tisulară în striat și cerebel, împreună cu curbele timp activitate pentru [¹¹C]racloprida a fost utilizată pentru a calcula volumul de distribuție (DV) în pixeli pentru întreaga imagine. Mai exact, am estimat pentru fiecare voxel DV, care corespunde măsurării de echilibru a raportului dintre concentrația de țesut a radiotrasorului și cea a concentrației plasmatice a acestuia folosind o tehnică de analiză grafică pentru sisteme reversibile. [17]. Un șablon personalizat al Institutului Neurologic din Montreal, pe care l-am dezvoltat anterior utilizând imaginile volumului de distribuție de la 34 de subiecți sănătoși dobândite cu [¹¹C]racloprida și aceeași secvență de scanare au fost utilizate pentru normalizarea spațială a imaginilor DV. Pentru potențialul de legare (BP_ND) imagini am normalizat DV din fiecare voxel la cel din cerebel (regiunile de interes din stânga și din dreapta), care corespund disponibilitatii receptorilor D2/D3 de dopamină (DA) [17]. BP_ND imaginile au fost apoi netezite spațial folosind un nucleu gaussian de 8 mm pentru a minimiza variabilitatea anatomiei creierului între subiecți. Diferențele în BP_ND dintre glucoză și sucraloză au fost utilizate pentru a estima modificările DA declanșate de calorii.

Analize statistice

Analiza de regresie multiliniară a fost utilizată pentru a analiza asocierea dintre TA_ND diferențele dintre glucoză și sucraloză (ΔBP_ND), care reflectă modificări ale DA secundare conținutului de calorii al glucozei. În acest scop a fost utilizată Statistical Parametric Mapping (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londra, Marea Britanie). Semnificația statistică a fost stabilită ca P_FWE <0.05, corectat pentru comparații multiple la nivel de voxel cu o eroare la nivel de familie și corecții de volum mic într-o rază sferică a regiunii de interes (ROI) de 10 mm. Analizele de urmărire au fost efectuate pe măsurile medii de rentabilitate a investiției care au fost extrase folosind coordonatele obținute din SPM pentru a evalua efectul măsurilor comportamentale (cuprinzând scoruri de reținere cognitivă a alimentației, dezinhibarea și foamea folosind TFEQ-EI și scorul de alimentație excesivă folosind GBEDS), nivelurile de glucoză din sânge, vârsta și sexul. Mai exact, aceste variabile au fost corelate cu media ΔBP_ND semnale în ROI după controlul prin IMC. Semnificația statistică pentru aceste analize de corelație a fost stabilită ca P<0.05, necorectat.

REZULTATE

Diferența concentrației de glucoză din sânge nu a variat în funcție de IMC după provocarea cu sucraloză și glucoză (r<0.18, R²<0.03). Nu au existat diferențe între băuturile cu glucoză și sucraloză pe auto-raporturi pentru calitatea dulciului (glucoză: 5.4±2.6. sucraloză: 5.4±2.6); nivelul de dulceață (glucoză: 6.8±2.5. sucraloză: 6.2±2.5) și asemănarea dulceață (glucoză: 4.7±2.8. sucraloză: 4.8±3.0) și aceste auto-raportari nu au fost influențate de IMC-ul subiectului. În schimb, am observat o corelație semnificativă între modificările DA induse de calorii, așa cum a fost evaluată de ΔBP_ND (glucoză – sucraloză) în striatul ventral (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxeli = 131, Fig. 1a) și IMC, astfel încât cu cât IMC este mai mic, cu atât DA crește mai mare și cu cât IMC este mai mare, cu atât scade mai mare DA în striatul ventral. Corelația a rămas semnificativă după acoperirea cu diferența de concentrație a glucozei din sânge (glucoză – sucraloză) (Fig.1b).

Descarcă:  

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  imagine mare (475KB)

• TIFF

  imagine originală (606KB)

Figura 1. a: Imagini SPM ale modificărilor dopaminei cerebrale.

Grupurile activate semnificative arată modificări ale dopaminei (DA) în nucleul accumbens pentru contrastul de glucoză > aportul de sucraloză (ΔBP_ND). Rețineți că crește TA_ND reflectă scăderile DA (concurență mai mică din partea DA pentru [¹¹C]racloprida se leagă de receptorii D2/D3), în timp ce scade BP_ND reflectă creșterile DA cu glucoză (în comparație cu sucraloza) Imaginile SPM au fost suprapuse imaginilor RM ponderate T2 în vederi sagitale (stânga sus), coronale (dreapta sus) și transversale (inferioare). Bara de culoare indică t-valorile scorului. b: Corelația dintre IMC și modificările DA ale creierului. Diferențele dintre disponibilitatea DRD2 după aportul de glucoză și sucraloză (ΔBP_ND) au fost comparate cu IMC (kg/m²). Subiecții mai slabi au prezentat cele mai mari scăderi DRD2 cu glucoza în nucleul accumbens (consecvent cu creșterile DA), în timp ce subiecții mai grei au prezentat creșteri DRD2 (conform cu scăderile DA). ΔBP*: corectat pentru modificări ale nivelurilor de glucoză din sânge (glucoză – sucraloză) în cadrul achiziției PET (0–60 min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Modificările DA ca răspuns la aportul caloric (ΔBP_ND) au fost, de asemenea, semnificativ corelate cu scorurile la măsurile comportamentale alimentare. Mai exact, delta BP_ND în striatul ventral a fost corelat semnificativ cu măsurile comportamentelor alimentare, scorurile TEFQ-EI de dezinhibire (r = 0.52, p<0.02) și foame (r = 0.6, p<0.006) și scorurile GBES de alimentație excesivă (r = 0.61). , p<0.006), astfel încât subiecții cu scoruri mai mari la dezinhibire, percepția foametei și alimentația excesivă au prezentat scăderi ale DA cu aportul caloric. Cu toate acestea, aceste corelații nu au fost semnificative după covariarea pentru IMC și sex.

Discuție

În acest studiu, contrastarea glucozei cu sucraloza ne-a permis să evaluăm efectele consumului de calorii în semnalizarea DA striatală după controlul răspunsurilor de recompensă asociate cu palatabilitatea. TDe aceea, modificările DA în striatul ventral din acest contrast reflectă răspunsurile din conținutul energetic al consumului de glucoză. Modelele opuse ale răspunsurilor DA în striatul ventral la indivizii slabi care au prezentat creșteri DA în contrast cu scăderile DA observate la subiecții obezi, ar putea reflecta diferențele dintre răspunsul așteptat și cel real la aportul caloric, deoarece răspunsurile DA sunt influențate de distribuția probabilității recompensei [18]. Mai exact, o recompensă mai bună decât cea prevăzută determină o activare a neuronilor DA și o recompensă mai proastă decât cea prevăzută induce inhibiția [19]. Chiar dacă concentrațiile de glucoză din sânge au fost similare între subiecții slabi și obezi, răspunsul la conținutul caloric la subiecții obezi ar fi dus la un răspuns mai mic decât cel prezis, ducând la inhibarea neuronilor DA și la reducerea eliberării DA după băutura cu glucoză.. Cu toate acestea, deoarece nu am obținut măsuri de disponibilitate a receptorilor D2/D3 fără administrarea unei soluții îndulcite (măsură de bază) nu putem exclude posibilitatea ca răspunsul anormal la subiectul obez să fie determinat și de un răspuns anormal la dulceață și nu doar un răspuns anormal la calorii.

La șoarecii care nu au receptori funcționali pentru gust dulce, zaharoza, dar nu un îndulcitor artificial, a crescut DA în NAc [20], ceea ce este în concordanță cu constatările noastre care arată creșteri DA în striatul ventral declanșate de ingestia calorică la persoanele slabe. Cu toate acestea, un astfel de răspuns nu a fost observat la persoanele obeze, indicând o întrerupere a răspunsurilor DA creierului la conținutul caloric.

Scoruri mai mari la dezinhibarea TEFQ sunt asociate cu controlul afectat al consumului de alimente [21] și au fost legate de o funcție executivă frontală mai proastă [21], [22]. Ele sunt, de asemenea, în concordanță cu constatările noastre anterioare care arată o corelație semnificativă între scorurile de reținere a alimentelor și creșterile DA striatale induse de expunerea la indicii alimentare. [23], susținând astfel o asociere între scăderea semnalizării DA striatale și afectarea autocontrolului [24]. Corelația foamei pe TFEQ cu modificarea DA în NAc cu caloriile oferă dovezi suplimentare pentru rolul DA în percepția foametei la oameni. [25]. În cele din urmă, asocierea dintre scăderea DA după glucoză și scoruri mai mari de alimentație excesivă amintește de scăderea creșterilor DA induse de stimulente la consumatorii de cocaină al căror comportament este caracterizat de consumul compulsiv de cocaină. [10], [12], [26]. Deși este tentant să invoci o hipo-responsivitate a circuitului de recompense DA la subiecții obezi, acesta este un descriptor inadecvat; pentru că am observat în mod specific o hipo-responsivitate la consumul de calorii, dar este plauzibil ca aceștia să aibă hiper-responsivitate la expunerea la indicii alimentare. Prin urmare, este mai probabil ca o discrepanță între o așteptare sporită și un răspuns redus la caloriile consumate la persoana obeză să declanșeze impulsul de a continua să mănânce pentru a compensa acest deficit.

recunoasteri

Studiul PET a fost realizat la Brookhaven National Laboratory. Mulțumim lui J. Rotrosen de la Universitatea din New York pentru referire la subiect; D. Schlyer și M. Schueller pentru operațiuni cu ciclotron; D. Warner, D. Alexoff și P. Vaska pentru operațiuni PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench și P. King pentru pregătirea și analiza radiotrasorului, K. Torres pentru pregătirea protocolului de studiu și B. Hubbard M. Jayne și P. Carter pentru îngrijirea pacientului.

Contribuțiile autorului

A conceput și proiectat experimentele: GJW NDV. A efectuat experimentele: GJW AC CTW JSF. S-au analizat datele: GJW DT JL ES. A contribuit la scrierea manuscrisului: GJW NDV.