Sistemul receptorilor CRF-CRF1 din nucleul central și bazolateral al amigdalei meditează diferențiat alimentarea excesivă a alimentelor palabile (2013)

Neuropsychopharmacology. 2013 noiembrie; 38(12): 2456–2466.

Publicat online 2013 Iul 10. Prepublicat online 2013 Iun 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rice,² Valentina Sabino,¹ și Pietro Cottone^1,^*

Abstract

Alimentele foarte gustoase și dieta sunt factori majori care contribuie la dezvoltarea alimentației compulsive în obezitate și tulburări de alimentație. Am demonstrat anterior că accesul intermitent la alimente gustoase are ca rezultat factorul de eliberare a corticotropinei-1 (CRF).₁) comportamente reversibile de antagonist al receptorilor, care includ aportul excesiv de alimente gustoase, hipofagia alimentelor obișnuite și comportament asemănător anxietății. Cu toate acestea, zonele creierului care mediază aceste efecte sunt încă necunoscute. Șobolanii masculi Wistar au fost fie hrăniți cu mâncare continuu timp de 7 zile/săptămână (Chow / Chow (Chow / palatabile grup). În urma alternanței cronice a dietei, efectele microinfuzării CRF₁ Antagonistul receptorului R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/parte) din nucleul central al amigdalei (CeA), nucleul bazolateral al amigdalei (BlA) sau nucleul patului striei terminale (BNST) au fost evaluați pe baza unui aport excesiv. a dietei gustoase, hipofagiei de mâncare și comportament asemănător anxietății. În plus, imunocolorarea CRF a fost evaluată în creierul șobolanilor cu cicluri de dietă. Intra-CeA R121919 a blocat atât aportul excesiv de alimente gustoase, cât și comportamentul asemănător anxietății în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta hipofagia de mâncare. Dimpotrivă, intra-BlA R121919 a redus hipofagia de mâncare în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta consumul excesiv de alimente gustoase sau comportamentul de anxietate. Tratamentul intra-BNST nu a avut efect. Tratamentele nu au modificat comportamentul Chow / Chow şobolani. Imunohistochimia a evidențiat un număr crescut de celule CRF-pozitive în CeA - dar nu și în BlA sau BNST - ale Chow / palatabile șobolani, atât în timpul retragerii, cât și în timpul reînnoirii accesului la dieta gustoasă, în comparație cu martorii. Aceste rezultate oferă dovezi funcționale că CRF-CRF₁ sistemul receptor în CeA și BlA are un rol diferențial în mediarea comportamentelor dezadaptative care rezultă din ciclul alimentar gustos.

Cuvinte cheie: factor de eliberare a corticotropinei, BNST, dependență, anxietate, hipofagie, șobolan

INTRODUCERE

Alimentele foarte gustoase (de exemplu, alimentele bogate în zaharuri și/sau grăsimi) sunt considerate a fi factorii majori care contribuie la apariția alimentației compulsive în anumite forme de obezitate și tulburări de alimentație (Corwin, 2006; yach et al, 2006). Există multe analogii între dependența de droguri și consumul excesiv de alimente foarte gustoase, inclusiv pierderea controlului asupra drogurilor/alimentelor, incapacitatea de a înceta consumul/mâncarea excesivă în ciuda consecințelor negative, suferință și disforie atunci când se încearcă să se abțină de la droguri/alimente (Parylak et al, 2011; Volkow și O'Brien, 2007). S-a propus că aceste simptome comune apar din disfuncții ale circuitelor cerebrale, care se suprapun în dependența de droguri și alimentația compulsivă.

Factorul de eliberare a corticotropinei de tip 1 (CRF₁antagoniștii receptorilor au fost propuși ca ținte terapeutice noi pentru tulburările de dependență datorită capacității lor de a reduce efectele motivaționale ale sevrajului (Logrip et al, 2011). CRF este un mediator critic al răspunsurilor endocrine, simpatice și comportamentale la stres (Bakshi și Kalin, 2000; vale et al, 1981). CRF în nucleul paraventricular al hipotalamusului controlează răspunsul hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) la stres, în timp ce efectele comportamentale ale CRF sunt independente de HPA și mediate de regiunile extrahipotalamice ale creierului (Koob și Heinrichs, 1999). CRF-CRF extrahipotalamic₁ sistemul receptor este recrutat în dependență de toate drogurile cunoscute de abuz prin cicluri de intoxicație/sevraj, iar această hiperactivare este considerată un element comun, promovând consumul excesiv de droguri printr-un mecanism întărit negativ (adică, consumul compulsiv de droguri produs de eliminarea sevrajului). stare emoțională negativă indusă; Heilig și Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev et al, 2010).

Deși asemănările dintre drogurile de abuz și alimente au fost studiate pe scară largă în ceea ce privește proprietățile lor pozitive de întărire (adică, consumul excesiv de alimente produs prin obținerea unui efect plăcut; ovăz et al, 2012; Blasio et al, 2013b; Corwin și Grigson, 2009; Cottone et al, 2012; Hagan et al, 2003), ipoteza că consumul excesiv de alimente poate rezulta ca o formă de „auto-medicație” pentru ameliorarea stării emoționale negative asociate cu retragerea de la alimente foarte gustoase este relativ puțin studiată (Bale, 2005; Cottone et al, 2009a; Shalev et al, 2010).

Am arătat anterior că retragerea de la accesul cronic, intermitent la alimente foarte gustoase determină recrutarea sistemului CRF extrahipotalamic și apariția CRF.₁ comportamente dezadaptative dependente de receptori, care includ aportul excesiv de alimente la reînnoirea accesului la o dietă foarte gustoasă, hipofagia dietei de mâncare, altfel acceptabile, și comportament asemănător anxietății în timpul abstinenței (Cottone et al, 2009a).

Cu toate acestea, dovezi funcționale directe cu privire la care zonă a creierului este responsabilă pentru CRF₁ Adaptările comportamentale dependente de receptor induse de ciclul alimentar plăcut lipsesc. Prin urmare, acest studiu și-a propus să determine dacă antagonismul specific local al CRF₁ receptorii din nucleul central al amigdalei (CeA), nucleul bazolateral al amigdalei (BlA) sau nucleul de pat al striei terminale (BNST) au fost capabili să blocheze aportul excesiv de alimente foarte gustoase, hipofagia indusă de sevraj a normalului. mâncare și comportament asemănător anxietății. În plus, acest studiu a avut ca scop determinarea dacă expresia CRF în CeA, BlA și BNST a fost crescută la șobolanii cu dietă ciclată în comparație cu martori, utilizând imunohistochimie. Deși am arătat anterior că retragerea din alimentele gustoase este asociată cu o expresie crescută a CRF în CeA, modul în care BlA și BNST sunt afectate de ciclul dietei este în prezent necunoscut.

MATERIALE SI METODE

Subiecții

Șobolani masculi Wistar (n=140, dintre care 33 de șobolani pentru experimentele CeA, 46 de șobolani pentru experimentele BlA, 39 de șobolani pentru experimentele BNST și 22 de șobolani pentru experimentul de imunohistochimie; Masa suplimentară 1), cântărind 180–230 g și vechi de 41–47 de zile la sosire (Charles River, Wilmington, MA, SUA), au fost găzduiți singuri în cuști de plastic cu vârf de sârmă (27 × 48 × 20 cm) pe o lumină inversă de 12 ore. ciclu (luminile stinse la 1100 ore), într-un vivarium aprobat de AAALAC cu umiditate (60%) și temperatură controlată (22 °C). Sobolanii aveau ad libitum acces la mâncare pe bază de porumb (Harlan Teklad LM-485 Dieta 7012; 65% kcal carbohidrați, 13% grăsimi, 21% proteine, energie metabolizabilă 310 cal/100 g; Harlan, Indianapolis, IN, SUA) și apă, dacă nu se specifică altfel . Procedurile utilizate în acest studiu au respectat Ghidul Institutului Național de Sănătate pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de Laborator (publicația NIH numărul 85-23, revizuită în 1996) și Principiile de îngrijire a animalelor de laborator și au fost aprobate de Universitatea din Boston Medical Campus Institutional Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor.

Droguri

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amină, NBI 30775) a fost sintetizată așa cum este descris în Chen et al (2004). R121919 este un CRF puternic, non-peptidic, cu afinitate ridicată₁ receptor antagonist (K_i= 2–5 nM), care arată o activitate de peste 1000 de ori mai slabă la CRF₂ receptor, proteina care leagă CRF sau alte 70 de tipuri de receptor (Grigoriadis et al, 2000). R121919 a fost solubilizat folosind un amestec 18:1:1 de soluţie salină:etanol:cremofor.

Teste comportamentale

Ad libitum acces la alternanță alimentară gustoasă

Accesul la ad libitum alternarea dietei gustoase a fost efectuată așa cum s-a descris anterior (Cottone et al, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012). Pe scurt, după aclimatizare, șobolanii au fost împărțiți în două grupuri potrivite pentru aportul alimentar, greutatea corporală și eficiența furajului din ultimele 3-4 zile. Un grup a fost apoi asigurat ad libitum acces la o dietă cu mâncare (Chow) timp de 7 zile pe săptămână (Chow / Chow, grupul de control al acestui studiu), în timp ce unui al doilea grup a primit acces gratuit la mâncare timp de 5 zile pe săptămână, urmat de 2 zile de ad libitum la o dietă foarte gustoasă, cu aromă de ciocolată și bogată în zaharoză (Palativ; Chow / palatabile grup). Toate testele comportamentale au fost efectuate la șobolani care au fost ciclați cu dietă timp de cel puțin 7 săptămâni. Dieta „chow” a fost mâncarea pe bază de porumb descrisă mai sus de la Harlan, în timp ce dieta gustoasă a fost o dietă completă din punct de vedere nutrițional, cu aromă de ciocolată, bogată în zaharoză (50% kcal), pe bază de AIN-76A, care este comparabilă în macronutrienți. proporții și densitate energetică la dieta de mâncare (formula cu aromă de ciocolată 5TUL: 66.7% kcal carbohidrați, 12.7% grăsimi, 20.6% proteine, energie metabolizabilă 344 kcal/100 g (Test Diet, Richmond, IN, SUA) formulată ca 45 mg de precizie pelete alimentare pentru a-i creste preferinta). Pentru concizie, primele 5 zile (numai mâncare) și ultimele 2 zile (mâncăruri sau gustoase în funcție de grupul experimental) ale fiecărei săptămâni sunt menționate în toate experimentele ca C și P faze. Dieta gustoasă a fost oferită în alimentatoarele GPF20 „J” (Ancare, Bellmore, NY, SUA). Dietele nu au fost niciodată disponibile simultan.

Experimente de aport de alimente

Șobolanii au primit hrană cântărită în prealabil în cuștile lor de acasă la începutul ciclului întuneric. Tratamentele au fost administrate la șobolani care au urmat o dietă ciclată timp de cel puțin 7 săptămâni după reînnoirea accesului la dieta plăcută (C→P faza), sau la dieta cu mâncare (P→C fază). R121919 a fost microinfuzat bilateral în CeA, BlA sau BNST (0, 0.5 și 1.5 μg/față, 0.5 μl/parte, timp de pretratare de 30 de minute) folosind modele de pătrat latin randomizate în cadrul subiectului.

Test cutie lumină-întuneric

Șobolanii au fost testați timp de 10 minute într-o cutie dreptunghiulară deschisă-întunecată (50 × 100 × 35 cm) în care compartimentul de lumină aversivă (50 × 70 × 35 cm) a fost iluminat cu o lumină de 60 de lux. Partea întunecată (50 × 30 × 35 cm) avea un înveliș opac și ∼0 lux de lumină. Cele două compartimente erau conectate printr-o ușă deschisă, care permitea subiecților să se deplaseze liber între cele două. Testarea a avut loc după cel puțin 7 săptămâni de alternanță a dietei, la 5-9 ore după trecerea de la dieta gustoasă la dieta cu mâncare (P→C fază); acest punct de timp asigură apariția unui comportament asemănător anxietății indus de retragerea de la alimente gustoase în Chow / palatabile șobolani (Cottone et al, 2009a, 2009b). Șobolanii au fost ținuți în anticameră liniștită și întunecată timp de cel puțin 2 ore înainte de testare. Zgomotul alb a fost prezent pe parcursul obișnuirii și testării. În ziua testării, șobolanii au fost microinfuzați bilateral cu R121919 în CeA, BlA sau BNST (0, 0.5 și 1.5 μg/lateral, 0.5 μl/lateral) cu 30 de minute înainte de a fi plasați în compartimentul întunecat cu fața spre ușă. iar comportamentul a fost înregistrat video pentru punctare ulterioară. Tratamentele au fost date folosind un design între subiecte. Timpul petrecut în compartimentul deschis a fost măsurat ca un indice al comportamentului asemănător anxietății. Aparatul a fost șters cu apă și uscat după fiecare subiect.

Intervenții chirurgicale intracraniene, procedura de microinfuzie și plasarea canulelor

Operații chirurgicale intracraniene

Șobolanii au fost implantați stereotaxic cu canule intracraniene bilaterale, așa cum s-a descris anterior (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Pe scurt, canulele de ghidare din oțel inoxidabil (calibrul 24, Plastics One, Roanoke, VA, SUA) au fost coborâte bilateral cu 2.0 mm deasupra CeA, BlA sau BNST. Patru șuruburi de bijutier din oțel inoxidabil au fost fixate de craniul șobolanului în jurul canulei. S-au aplicat rășină umplută pentru restaurare dentară (Henry Schein, Melville, NY, SUA) și ciment acrilic, formând un piedestal care fixează ferm canula. Coordonatele canulei din bregma utilizate pentru CeA au fost: AP +0.2, ML ±4.2, DV −7 (din craniu) cu bara incisivă așezată la 5.0 mm deasupra liniei interaurale, conform atlasului de Pellegrino (1979). Coordonatele canulei utilizate pentru BlA au fost: AP −2.64, ML ±4.8, DV −6.5 (din craniu) cu craniu plat, conform Paxinos și Watson (2007). Coordonatele canulei utilizate pentru BNST au fost: AP -0.6, ML ±3.5, DV -4.8 (din craniu) cu craniu plat și unghi de înclinare de 14°. Un stilt manechin din oțel inoxidabil (Plastics One) a menținut permeabilitatea canulei. După operație, șobolanilor li s-a permis o perioadă de recuperare de 7 zile, timp în care au fost manipulați zilnic.

Procedura de microinfuzie

Medicamentul a fost microinfuzat în creierul șobolanilor așa cum s-a descris anterior (Blasio et al, 2013b; Dore et al, 2013). Pentru microinfuzia intracraniană, stilul fals a fost îndepărtat din canulă de ghidare și a fost înlocuit cu un injector din oțel inoxidabil de calibrul 31 care iese cu 2 mm dincolo de vârful canulei de ghidare; injectorul a fost conectat prin tubulatura PE 20 la o microseringă Hamilton (Hamilton, Reno, Nevada) condusă de o pompă de microinfuzie cu mai multe seringi (KD Scientific/Biological Instruments, Holliston, MA, SUA). Microinfuziile au fost efectuate în volum de 0.5 μl eliberat în 2 min; injectoarele au fost lăsate pe loc timp de 1 minut suplimentar pentru a minimiza refluxul.

Amplasarea canulei

Amplasarea canulei a fost verificată la încheierea tuturor testelor (vezi Figura 1). Subiecții au fost anesteziați (izofluran, 2-3% în oxigen) și perfuzați transcardial cu paraformaldehidă (PFA) 4% rece ca gheață în apă (pH 7.4) și microinfuzați cu violet de cresil (0.5 μl/față). Creierele au fost apoi fixate peste noapte în PFA 4% și echilibrate în zaharoză 30% în PFA. Secțiunile coronale de 40 μm au fost colectate folosind un criostat (Thermo Scientific HM-525) și plasările au fost verificate la microscop. Patruzeci de subiecți (14 pentru CeA, 16 pentru BlA și 10 pentru BNST) au fost excluși din analiză din cauza plasării incorecte a canulei. Datele de la plasări incorecte au fost analizate pentru a ajuta la interpretarea specificității site-ului a efectelor.

Figura 1

Desen cu felii de creier coronal de șobolani. Punctele reprezintă locurile de injectare din nucleul central al amigdalei (CeA) (a), nucleul bazolateral al amigdalei (BlA) (b) și nucleul patului striei terminale (BNST) (c) incluse în analiza datelor. ...

CRF Imunohistochimie

Procedura comportamentală, perfuzii și imunohistochimie

Șobolani (n= 22) au fost ciclați cu dietă timp de 7 săptămâni, anesteziați și perfuzați la 2-4 ore după ce au fost trecuti fie de la dieta gustoasă la dieta de mâncare (P→C faza) sau de la dieta cu mâncare la dieta gustoasă (C→P fază). Șobolanii au fost anesteziați și apoi perfuzați transcardial cu soluție salină + 2% (g/v) nitrit de sodiu (pH=7.4) și apoi cu 4% paraformaldehidă tamponată în Borax (pH=9.5). Șobolanii au fost apoi decapitați și creierul imediat colectat, plasat în ~ 20 ml de PFA 4% și depozitat într-o soluție de zaharoză 30% în soluție de PFA 4% la 4 °C până la saturare.

Pentru vizualizarea CRF, creierele au fost tăiate în secțiuni coronale de 40 μm folosind un criostat și ulterior stocate într-un crioprotector la -20 ° C. Fiecare a șasea secțiune (240 μm distanță) a întregului CeA, BlA și BNST a fost aleasă într-o manieră aleatorie sistematică și procesată pentru imunocitochimie. Secțiunile care plutesc liber au fost spălate în soluție salină tampon fosfat de potasiu (KPBS). După spălarea inițială, secțiunile au fost incubate în soluție KPBS de peroxid de hidrogen 0.3% timp de 30 de minute pentru a bloca peroxidazele endogene. Secțiunile au fost apoi spălate din nou și plasate în soluție de blocare (3% ser normal de capră, 0.25% Triton X100 și 0.1% albumină serică bovină) timp de 2 ore. Secțiunile au fost apoi transferate în anticorp primar (diluție 1:100, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) în soluție de blocare și incubate timp de 72 de ore la 4 °C. După o spălare suplimentară, secțiunile au fost incubate în anticorpul secundar (diluție 1:1000, anti-iepure biotinilat (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, California) în soluție de blocare timp de 2 ore la temperatura camerei. Secțiunile au fost spălate și apoi incubate într-o soluție de peroxidază de hrean ABC de avidină-biotină (Vector Laboratories) în soluție de blocare timp de 1 oră. Secțiunile au fost apoi incubate folosind un kit de substrat de diaminobenzidină (Vector Laboratories) conform instrucțiunilor producătorului și odată ce reacția a fost completă, secțiunile au fost clătite în KPBS, montate pe lame și lăsate să se usuce peste noapte. A doua zi, lamele au fost deshidratate folosind concentrații gradate de alcool și acoperite cu lamelele utilizând un suport DPX (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, SUA).

Cuantificarea corpurilor celulare CRF+

Cuantificarea corpurilor celulare CRF+ a fost efectuată în conformitate cu abordarea stereologică imparțială. Seria de secțiuni a fost analizată pentru fiecare lot de colorare. Secțiunile au fost analizate folosind un microscop Olympus (Center Valley, PA, SUA) BX-51 echipat cu o cameră video Rotiga 2000R live (QImaging, Surrey, BC, Canada), o etapă motorizată MAC6000 XYZ cu trei axe (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, SUA) și o stație de lucru cu computer personal. Toate numărul de celule au fost făcute pe diapozitive codificate de către un investigator nevăzut la condițiile de tratament. Fiecare regiune a fost conturată virtual pe imaginea digitizată a fiecărei secțiuni alese aleatoriu folosind modulul de flux de lucru al fracționatorului optic al software-ului Stereo Investigator (MicroBrightField, Williston, VT, SUA). Toate contururile au fost desenate la o mărire mică folosind un obiectiv Olympus PlanApo N 2X cu deschidere numerică 0.08 și numărate folosind un obiectiv Olympus UPlanFL N 40X cu deschidere numerică 0.75. Cadrul grilă și cadrul de numărare au fost setate la 275 × 160 μm. S-a folosit o zonă de gardă de 2 μm și o înălțime a disectorului de 20 μm. Secțiunile înghețate au fost tăiate inițial la o grosime nominală de 40 μm. Imunocolorarea și montarea au ca rezultat modificarea grosimii secțiunii, care a fost măsurată la fiecare loc de numărare. O grosime medie a secțiunii a fost calculată de software și utilizată pentru a estima volumul total al regiunii eșantionului și numărul total de celule CRF+.

Analiza statistică

Studenți t-s-au folosit teste pentru analiza factorilor cu două niveluri. Au fost efectuate ANOVA pentru a analiza factorii cu mai mult de două niveluri. În urma efectului omnibus semnificativ al ANOVA (p<0.05), LSD al lui Fisher post hoc au fost utilizate teste de comparație. Testul lui Dunnett a fost utilizat pentru a determina dacă R121919 a normalizat aportul de Chow / palatabile șobolani la tratați cu vehicul Chow / Chow-niveluri alimentate. Pachetele software/grafice utilizate au fost Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, SUA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, SUA) și PASW Statistici 18.0 (SPSS, Chicago, IL, SUA).

REZULTATE

Efectele microinfuziei de R121919 în CeA

Consumul excesiv de alimente gustoase

Pentru a determina dacă CRF₁ receptorii din CeA mediază aportul excesiv de alimente gustoase la șobolanii cu cicluri de dietă, am microinfuzat în mod specific CRF selectiv₁ antagonistul receptorului R121919 în această zonă a creierului și a măsurat aportul alimentar la începutul P fază. Așa cum se arată în Figura 2a, aportul de dietă gustoasă tratată cu vehicule hrănite Chow / palatabile șobolani a fost de două ori mai mare decât cea a martor hrăniți cu mâncare Chow / Chow şobolani. Antagonismul CeA CRF₁ receptorii au blocat complet această consumare excesivă de alimente gustoase în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta aportul alimentar la șobolanii de control (Chow / Chow, F(2, 20)=0.72, NS; Chow / palatabile, F(2, 14)=5.02, p Post hoc comparația a arătat că cea mai mare doză de R121919 (1.5 μg/parte) a redus semnificativ aportul de alimente gustoase în comparație cu vehiculul din Chow / palatabile şobolani. Aportul de Chow / palatabile șobolanii după microinfuzia a dozei de 1.5 μg/laterală nu a diferit semnificativ de aportul de vehicul tratat Chow / Chow şobolani. Confirmarea specificității efectelor pentru CRF₁ receptorii din CeA, nu s-a observat niciun efect în aportul alimentar al subiecților cu canulele deplasate greșit (Chow / palatabile, F(2, 2)=4.32, NS).

Figura 2

Efectele microinfuziei factorului selectiv de eliberare a corticotropinei-1 (CRF₁) antagonist al receptorului R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/parte) în nucleul central al amigdalei (CeA) la consumul excesiv de alimente gustoase, hipofagie obișnuită ...

Hipofagia dietei obișnuite cu mâncare

Pentru a determina dacă CRF₁ receptorii din CeA mediază hipofagia dietei alimentare la șobolani cu cicluri de dietă, am microinfuzat R121919 în această zonă a creierului și am măsurat aportul alimentar la începutul C fază. Așa cum se arată în Figura 2b, aportul de vehicul tratat Chow / palatabile șobolani a fost de aproximativ 1/3 din aportul de vehicul tratat Chow / Chow șobolani (hipofagie). Tratamentul cu R121919 nu a afectat hipofagia alimentului obișnuit Chow / palatabile șobolani (Chow / palatabile, F(2, 12)=0.14, NS). Confirmarea rezultatelor obtinute in P fază, microinfuzia R121919 în CeA nu a afectat aportul de mâncare în control Chow / Chow șobolani (Chow / Chow, F(2, 20)=0.01, NS).

Comportament asemănător anxietății indus de sevraj

Pentru a determina dacă CeA CRF₁ receptorii mediază starea emoțională negativă indusă de retragerea hranei gustoase la șobolani cu cicluri, am microinfuzat în mod specific site-ul R121919 în această zonă a creierului și am măsurat comportamentul asemănător anxietății utilizând testul casetei de lumină-întuneric la 5 ore după C fază. Așa cum se arată în Figura 2c, șobolanii retrași în mod acut de la accesul cronic, intermitent la dieta foarte gustoasă, au arătat o scădere semnificativă a timpului petrecut în compartimentul de lumină al casetei de lumină-întuneric. Microinfuzia de 1.5 μg/față de R121919 în CeA, doza care a redus efectiv consumul excesiv de alimente gustoase, a blocat complet comportamentul asemănător anxietății prin creșterea timpului petrecut în zona luminoasă a cutiei în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta comportamentul în Chow / Chow șobolani (DOZA: F(1, 24)=4.40, p<0.05). Confirmarea specificității efectelor pentru CRF₁ receptorii din CeA, nu s-a observat niciun efect în aportul alimentar al subiecților cu canulele deplasate greșit (DOZA: F(2, 2)=4.32, NS).

Efectele microinfuziei de R121919 în BlA

Consumul excesiv de alimente gustoase

Pentru a determina dacă BlA CRF₁ receptorii mediază consumul excesiv de hrană gustoasă la șobolanii cu cicluri de dietă, am microinfuzat site-ul specific R121919 în această zonă a creierului și am măsurat aportul de alimente la începutul P fază. Spre deosebire de ceea ce s-a observat după administrarea R1219191 în CeA, așa cum se arată în Figura 3a microinfuzia bilaterală a CRF selectiv₁ antagonistul receptorului în BlA nu a afectat în mod semnificativ aportul de alimente gustoase în Chow / palatabile șobolani (Chow / palatabile, F(2, 26)=1.56, NS). În mod similar, consumul regulat de mâncare în Chow / Chow șobolanii nu a fost afectat de microinfuzia R121919 (Chow / Chow, F(2, 18)=0.52, NS).

Figura 3

Efectele microinfuziei factorului selectiv de eliberare a corticotropinei-1 (CRF₁) antagonist al receptorului R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/parte) în nucleul bazolateral al amigdalei (BlA) la consumul excesiv de alimente gustoase, hipofagie obișnuită ...

Hipofagia dietei obișnuite cu mâncare

Pentru a determina dacă CRF₁ receptorii din BlA mediază hipofagia alimentelor la șobolani cu cicluri, am microinfuzat R121919 în această zonă a creierului și am măsurat aportul de alimente la începutul C fază. Așa cum se arată în Figura 3b, s-a observat o creștere semnificativă a aportului obișnuit de mâncare după microinfuzie de CRF₁ antagonist al receptorului în BlA al Chow / palatabile șobolani (Chow / palatabile, F(2, 26)=4.46, p<0.05). Într-adevăr, cea mai mare doză (1.5 μg) de R121919 microinfuzată în BlA în timpul C faza a crescut semnificativ consumul dietei obișnuite cu alimente cu 221.1±33.1% (M±SEM) în comparație cu vehiculul tratat Chow / Chow şobolani. R121919 a atenuat, dar nu a blocat complet, hipofagia indusă de sevraj la cea mai mare doză injectată. Confirmarea datelor obținute în P fază, microinfuzia R121919 nu a afectat aportul obișnuit de mâncare în Chow / Chow șobolani (Chow / Chow, F(2, 20)=0.25, NS). Confirmarea specificității efectelor pentru CRF₁ receptorii din BlA, nu s-a observat niciun efect în aportul alimentar al subiecților cu canulele deplasate greșit (Chow / palatabile, F(2, 8)=0.50, NS).

Comportament asemănător anxietății indus de sevraj

Pentru a determina dacă BlA CRF₁ receptorii mediază starea emoțională negativă indusă prin retragerea în mod acut a hranei gustoase la șobolani cu cicluri, am microinfuzat în mod specific site-ul R121919 în această zonă a creierului și am măsurat comportamentul asemănător anxietății la 5 ore după C fază. Așa cum se arată în Figura 3c, mâncare gustoasă-retrasă Chow / palatabile șobolanii au petrecut mai puțin timp în compartimentul de lumină comparativ cu Chow / Chow șobolani (DIETA: F(1, 23)=84.03, p<0.001). R121919, microinfuzat în BlA, nu a afectat semnificativ timpul petrecut în zona luminoasă (DOZA: F(1, 39)=0.01, NS).

Efectele microinfuziei de R121919 în BNST

Consumul excesiv de alimente gustoase

Pentru a determina dacă BNST CRF₁ receptorii mediază consumul excesiv de alimente gustoase la șobolanii cu dietă, R121919 a fost microinfuzat în mod specific în această zonă a creierului și aportul de alimente a fost măsurat la începutul P fază. Așa cum se arată în Figura 4b, microinfuzie bilaterală a CRF selectiv₁ antagonistul receptorilor în BNST nu a afectat în mod semnificativ aportul de alimente gustoase în Chow / palatabile șobolani (Chow / palatabile, F(2, 18)=0.33, NS). În mod similar, consumul regulat de mâncare în Chow / Chow șobolanii nu a fost afectat de microinfuzia R121919 (Chow / Chow, F(2, 20)=1.03, NS).

Figura 4

Efectele microinfuziei factorului selectiv de eliberare a corticotropinei-1 (CRF₁) antagonist al receptorului R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/parte) în nucleul patului striei terminale (BNST) la consumul excesiv de alimente gustoase, hipofagie de ...

Hipofagia dietei obișnuite cu mâncare

Pentru a determina dacă BNST CRF₁ receptorii mediază hipofagia dietei alimentare la șobolani cu cicluri, am microinfuzat R121919 în această zonă a creierului și am măsurat aportul alimentar la începutul C fază. Așa cum se arată în Figura 4a, microinfuzia R121919 nu a afectat aportul obișnuit de mâncare în Chow / Chow șobolani (Chow / Chow, F(2, 14)=0.03, NS). În mod similar, tratamentul cu R121919 nu a afectat hipofagia alimentului obișnuit Chow / palatabile șobolani (Chow / palatabile, F(2, 20)=0.27, NS).

Comportament asemănător anxietății indus de sevraj

Pentru a determina dacă BNST CRF₁ receptorii mediază starea emoțională negativă indusă prin retragerea în mod acut a hranei gustoase la șobolani cu cicluri, am microinfuzat în mod specific site-ul R121919 în această zonă a creierului și am măsurat comportamentul asemănător anxietății la 5 ore după trecerea de la P→C fază. Așa cum se arată în Figura 4c, mâncare gustoasă-retrasă Chow / palatabile șobolanii au petrecut mai puțin timp în compartimentul de lumină comparativ cu controlul Chow / Chow șobolani (DIETA: F(1, 17)=17.11, p<0.01). R121919, microinfuzat bilateral la doza de 1.5 μg/parte în BNST nu a afectat semnificativ timpul petrecut în zona luminoasă (DOZA: F(1, 33)=0.47, NS).

CRF Imunohistochimie

Figura 5 ilustrează micrografii reprezentative ale celulelor CRF+ din CeA, BlA și BNST în Chow / Chow și Chow / palatabile şobolani, în urma ad libitum procedura de alternare a dietei gustoase. Analiza imunoreactivității CRF a CeA a arătat că o diferență semnificativă între Chow / palatabile și Chow / Chow șobolani în timpul atât C si P faza (F(2, 19)=4.19, p<0.05). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între grupuri fie în BlA (F(2, 17)=1.13, NS) fie în BNST (F(2, 19)=1.16, NS).

Figura 5

Micrografii reprezentative ale imunoreactivității factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) în nucleul central al amigdalei (CeA) (a–d), nucleul bazolateral al amigdalei (BlA) (e–h) și nucleul patului striei terminale (BNST) ) (i–l) ...

DISCUŢIE

Acest studiu a fost conceput pentru a identifica funcțional locul creierului responsabil pentru aportul excesiv mediat de CRF de alimente foarte gustoase la șobolani sub regimul de alternanță al dietei. Descoperirile noastre dovedesc un rol major pentru CeA în medierea consumului excesiv de alimente foarte gustoase. În plus, demonstrăm că sistemul CRF din BlA, diferit de CeA, are un rol în procesul de devalorizare care are loc atunci când scăderea mărimii recompensei alimentare.

Am arătat anterior că ciclurile repetate de acces și retragerea acută de la o dietă cu zahăr, foarte gustoasă, duc la consumul excesiv de alimente gustoase, precum și la hipofagie acută dependentă de sevraj a dietei obișnuite cu mâncare și un comportament asemănător anxietății (Blasio et al, 2013a; Cottone et al, 2009a, 2009b). Mâncarea excesivă observată aici se presupune că este determinată de starea emoțională negativă indusă de episoade repetate de retragere acută de la alimente foarte gustoase prin intermediul unui CRF-CRF extrahipotalamic.₁ mecanism mediat de sistemul receptor, care seamănă cu procesul asemănător „aprinderii” care stau la baza tulburărilor de dependență (Breese et al, 2005; Cottone et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak et al, 2011).

Rezultatele acestui studiu demonstrează că CRF₁ receptorii CeA și BlA mediază diferențial adaptările de hrănire și comportamentul asemănător anxietății al șobolanilor cu dietă cronică. Administrarea CRF selectiv₁ antagonistul receptorilor din CeA a blocat atât alimentația excesivă, cât și comportamentul asemănător anxietății în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta hipofagia dietei obișnuite, subacceptate. În mod interesant, administrarea de R121919 în BlA, a atenuat hipofagia dietei cu mâncare mai puțin apetitivă (adică, aportul obișnuit crescut de mâncare) în Chow / palatabile șobolani, fără a afecta alimentația excesivă sau comportamentul de anxietate. Când a fost microinfuzat în BNST, R121919 nu a afectat nici una dintre variabilele măsurate în Chow / palatabile șobolani (alimentarea excesivă a dietei foarte gustoase, consumul de dietă obișnuită cu mâncare și comportamentul de anxietate indus de sevraj). Efectele farmacologice observate au fost selective pentru Chow / palatabile șobolani deoarece R121919, microinfuzat în CeA, BlA sau BNST ale Chow / Chow șobolani martor, nu au exercitat niciun efect. Prin urmare, CRF-CRF₁ sistemul receptor al CeA și BlA pare să medieze diferențial rezultatele comportamentale rezultate din ciclul alimentar cronic gustos. Pe de altă parte, CRF-CRF₁ sistemul receptor al BNST nu pare să fie implicat în adaptările comportamentale induse de alternanța dietei gustoase.

Constatările noastre comportamentale și farmacologice au fost susținute de observația că imunoreactivitatea CRF în cadrul CeA al Chow / palatabile șobolani a fost semnificativ crescută comparativ cu Chow / Chow șobolani de control, în timpul retragerii și după reînnoirea accesului la dieta foarte gustoasă (Cottone et al, 2009a). Interesant, nu a fost observată nicio diferență semnificativă în imunoreactivitatea CRF între grupuri în cadrul BlA sau BNST. Imunoreactivitatea crescută a CRF observată în CeA de Chow / palatabile șobolani este în concordanță cu descoperirea noastră anterioară conform căreia retragerea acută din dieta gustoasă este asociată cu o eliberare crescută de CRF în CeA (Cottone et al, 2009a). Cu toate acestea, spre deosebire de ceea ce sa arătat anterior, reînnoirea accesului la dieta plăcută nu a provocat o revenire a expresiei CRF în CeA la nivelurile de control. Discrepanța dintre rezultatele obținute aici și observația anterioară poate fi legată de momentul diferit al colecției creierului și de rezoluția anatomică diferită a tehnicilor adoptate pentru a măsura expresia CRF. Cu toate acestea, creșterea observată a exprimării CRF în CeA în timpul sevrajului și după reînnoirea accesului la dieta plăcută este în concordanță cu efectele selective ale blocării comportamentului de tip anxietate (în timpul sevrajului) și al alimentației excesive (acces reînnoit) în Chow / palatabile şobolani. Aparenta inconsecvență dintre cele două studii poate fi, prin urmare, interpretată în mod colectiv după cum urmează: în timpul retragerii acute a alimentelor gustoase, expresia CRF crește în CeA la șobolanii cu dietă ciclată în comparație cu martorii și este responsabilă pentru apariția unui afect negativ. Expresia CeA CRF rămâne modificată până în primele ore de acces extrem de plăcut la gust, inducând o mâncare excesivă. Cu toate acestea, în urma consumului excesiv de alimente gustoase, CRF revine la nivelurile de control (Cottone et al, 2009a).

Rezultatele comportamentale, farmacologice și moleculare prezentate susțin ipoteza că CRF-CRF₁ sistemul receptor din CeA are un rol important în mediarea stării afective negative și a aportului excesiv de hrană gustoasă la șobolanii cu dietă, în mod similar cu ceea ce a fost demonstrat pe larg pentru dependența de alcool și droguri.Koob, 2010). Într-adevăr, șobolanii dependenți de etanol prezintă o eliberare extracelulară crescută de CRF în CeA în timpul retragerii, iar administrarea unui antagonist al receptorului CRF în CeA este capabilă să blocheze auto-administrarea crescută de etanol în timpul retragerii.Panică et al, 2006; Merlo Pich et al, 1995). În mod analog, animalele dependente de opiacee prezintă o expresie crescută a CRF în CeA în timpul retragerii (maj et al, 2003) și blocarea receptorilor CRF din CeA, dar nu și BNST, reduce semnele comportamentale de sevraj (Heinrichs et al, 1995; McNally și Akil, 2002). Un rol cheie pentru CRF-CRF₁ în CeA a fost demonstrat și în dependența de nicotină. Într-adevăr, retragerea de nicotină precipitată cu mecamilamină este asociată cu o hiperactivare a CRF-CRF₁ sistem receptor în CeA (George et al, 2007), și microinfuzie intra-CeA, dar nu intra-BlA, a unui CRF₁ antagonistul receptorilor reduce creșterile dependente de sevraj de nicotină ale pragului de recompensă a creierului (Bruijnzeel et al, 2012). La șobolanii dependenți de canabinoizi, retragerea precipitată este asociată cu o creștere marcată a concentrației extracelulare de CRF în CeA (Rodriguez de Fonseca et al, 1997). În total, aceste dovezi susțin puternic ipoteza că CRF-CRF₁ sistemul receptor din CeA este un mediator cheie al afectului negativ indus de sevraj acut, împreună cu consumul excesiv de droguri și alcool în timpul dependenței. Rezultatele noastre extind aceste cunoștințe la consumul excesiv de alimente foarte gustoase, sugerând că apar neuroadaptari similare.

Rezultatele acestui studiu arată că hipofagia gustoasă dependentă de retragerea alimentelor a dietei cu mâncare mai puțin apetitivă este atenuată de microinfuzie în cadrul BlA al CRF selectiv.₁ antagonist al receptorilor, în timp ce alimentația excesivă și comportamentul asemănător anxietății nu au fost afectate de tratamentul medicamentos intra-BlA. Implicarea diferențială a BlA CRF–CRF₁ Sistemul de receptori în rezultatele ciclismului dietei sugerează că hipofagia de mâncare poate reprezenta un proces comportamental independent de comportamentul asemănător anxietății. Mai degrabă, aceste constatări sunt în concordanță cu ipoteza că BlA mediază aspectele senzoriale și stimulative ale evenimentelor importante din punct de vedere motivațional. Într-adevăr, există dovezi considerabile că BlA este extrem de importantă în medierea proceselor de devalorizare și a răspunsurilor aversive la reducerea recompensei (adică, efectul Crespi, contrast negativ succesiv, devalorizarea recompensei și așa mai departe; Hatfield et al, 1996; Salinas et al, 1996; Wellman et al, 2005), și, prin urmare, hipofagia rezultată din trecerea de la dieta foarte gustoasă la dieta cu mâncare mai puțin apetitivă poate reprezenta un proces hedonic de devalorizare, mai degrabă decât un mecanism dependent de homeostazia energetică (adică, independent de aportul anterior de energie sau de creșterea în greutate corporală). ; Cottone et al, 2008, 2009b). Blocarea CRF₁ Prin urmare, se presupune că receptorii din cadrul BlA reduc hipofagia de mâncare (adică, pentru a crește aportul de mâncare) prin atenuarea procesului de devalorizare care are loc la trecerea de la hrana foarte gustoasă la cea mai puțin apetitivă. Relevantă în acest context este și aparenta inconsecvență dintre rezultatele moleculare și cele comportamentale/farmacologice obținute în BlA. Deși CRF₁ antagonistul receptorului a reușit să reducă amploarea hipofagiei alimentare atunci când a fost injectat în BlA, nu s-au observat diferențe semnificative în imunoreactivitatea CRF în această zonă atunci când se compară șobolanii de control și cu regim alimentar. Această aparentă discrepanță poate fi explicată având în vedere că procesele de devalorizare a recompenselor alternative dependente de BlA au loc fiziologic și au o semnificație evolutivă importantă în selecția alimentelor care produc cea mai mare valoare recompensă/energetică (Murray et al, 2011). Ca atare, este discutabil că medierea acestor procese în BlA nu necesită neuroadaptări în sistemul CRF (asemănătoare cu cele observate în CeA). În sprijinul acestei ipoteze, în timp ce mâncatul excesiv necesită ciclul alimentar cronic pentru a se dezvolta, hipofagia alimentelor alternative mai puțin preferate apare după prima trecere de la dieta foarte gustoasă la mâncarea obișnuită (Cottone et al, 2008). În plus, este important de subliniat că, pe baza rezultatelor obținute prin injectarea antagonistului receptorului CRF1 în BlA și CeA, CRF₁ Hipofagia dependentă de receptor observată aici pare a fi un proces comportamental diferit de anhedonia observată în retragerea medicamentelor. Cu toate acestea, s-a demonstrat că retragerea acută de la accesul intermitent la alimente gustoase induce alte răspunsuri asemănătoare hipohedonice, cum ar fi imobilitatea crescută la testul de înotare forțată și scăderea răspunsului într-un program progresiv de întărire.Cottone et al, 2008; Iemolo et al, 2012).

Este de remarcat că, deși Chow / palatabile șobolanii au fost ciclați în mod cronic, modificările comportamentale și neurochimice prezentate aici au loc în timpul unei retrageri acute, mai degrabă decât cronice, de la o dietă plăcută. Sublinierea acestui aspect este deosebit de relevantă, deoarece în cercetarea dependenței diferențele profunde în consecințele comportamentale, farmacologice și neurochimice ale acutelor. vs au fost observate abstinențe prelungite (Heilig et al, 2010; Koob și Le Moal, 2008). Studiile viitoare vor fi valoroase pentru a determina modul în care retragerea prelungită poate influența rezultatele ciclismului dietei.

Un punct relevant de discuție este dacă comportamentul excesiv de aport de alimente gustos pe care îl observăm în contextul acestui model animal poate fi considerat „compulsiv”. În cercetările preclinice privind dependența, termenul „compulsiv” a fost utilizat pe scară largă pentru a descrie consumul excesiv de droguri în timpul sevrajului, care este determinat de o stare afectivă negativă și este ușurat la reînnoirea accesului la medicament (Ahmed și Koob, 2005; Koob și Le Moal, 2005). Această acceptare a termenului „compulsiv” se bazează pe cadrul conceptual conform căruia tulburările compulsive sunt caracterizate prin anxietate și stres înainte de a comite un comportament compulsiv și ameliorarea stresului prin efectuarea comportamentului compulsiv (Koob, 2009; Koob și Volkow, 2010). În contextul modelului animal utilizat aici, comportamentul alimentar excesiv ar putea fi interpretat ca o formă de comportament „compulsiv”, având în vedere dovezile publicate anterior că șobolanii cu acces intermitent la dieta plăcută prezintă o stare emoțională negativă în timpul retragerii alimentelor gustoase, caracterizată prin comportamente asemănătoare anxietății și depresive, care sunt ușurate la reînnoirea accesului (Cottone et al, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012).

În rezumat, rezultatele acestui studiu oferă dovezi funcționale critice că CRF-CRF₁ sistemul receptor al CeA și al BlA are un rol diferențial în mediarea comportamentelor dezadaptative rezultate din accesul intermitent la alimente gustoase. În CeA, CRF-CRF₁ sistemul receptor este un mediator cheie al consumului excesiv de alimente gustoase și al afectului negativ dependent de sevraj, în timp ce în BlA mediază răspunsurile aversive ale subiecților provocate de reducerea recompensei.

FINANȚARE ȘI DISCUȚII

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

recunoasteri

Mulțumim lui Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak pentru asistența tehnică și Tamara Zeric pentru asistența tehnică și editorială. De asemenea, mulțumim Elenei F Crawford pentru sugestiile utile legate de imunohistochimia CRF. Această publicație a fost posibilă prin numerele de grant DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 și AA016731, de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (NIDA), Institutul Național de Sănătate Mintală (NIMH) și Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism ( NIAAA), de către Peter Paul Career Development Professorship (PC) și de Programul de Oportunități de Cercetare pentru Licență (UROP) al Universității din Boston. Această cercetare a fost, de asemenea, susținută de Programele de cercetare intramurală NIH ale Institutului Național pentru Abuzul de Droguri și Institutul Național de Abuz de Alcool și Alcoolism, NIH, DHHS. Conținutul său este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Note de subsol

Informatie suplimentara însoțește lucrarea pe site-ul web de neuropsihofarmacologie (http://www.nature.com/npp)

Material suplimentar

Informatie suplimentara

Faceți clic aici pentru fișierul cu date suplimentare.^{(129K, pdf)}

Referinte

Ahmed SH, Koob GF. Tranziția la dependența de droguri: un model de întărire negativă bazat pe o scădere alostatică a funcției de recompensă. Psychopharmacology (Berl) 2005;180:473–490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Modele animale ale consumului de zahăr și grăsimi: relație cu dependența de alimente și greutatea corporală crescută. Metode Mol Biol. 2012;829:351–365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Hormonul eliberator de corticotropină și modelele animale de anxietate: interacțiuni genă-mediu. Biol Psihiatrie. 2000;48:1175–1198. [PubMed]
Bale TL. Sensibilitatea la stres: dereglarea căilor CRF și dezvoltarea bolii. Horm Behav. 2005;48:1–10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabantul precipită anxietatea la șobolanii retrași din alimentele gustoase: rolul amigdalei centrale Neuropsychopharmacologydoi:10.1038/npp.2013.153 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bSistemul opioid în cortexul prefrontal medial mediază alimentația excesivă. Addict Bioldoi:10.1111/adb.12033 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Cadrul conceptual pentru etiologia alcoolismului: o ipoteză de „aprindere”/stres. Psychopharmacology (Berl) 2005;178:367–380. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blocarea receptorilor CRF1 din nucleul central al amigdalei atenuează disforia asociată cu retragerea nicotinei la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 2012;101:62–68. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR și colab. Proiectarea 2,5-dimetil-3-(6-dimetil-4-metilpiridin-3-il)-7-dipropilaminopirazolo[1,5-a]pyrimidină (NBI 30775/R121919) și relațiile structură-activitate ale unei serii de antagonişti puternici şi activi pe cale orală a receptorilor factorului de eliberare a corticotropinei. J Med Chem. 2004;47:4787–4798. [PubMed]
Corwin RL. Șobolani care se agață: un model de comportament excesiv intermitent. Apetit. 2006;46:11–15. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Prezentare generală a simpozionului — dependența de alimente: realitate sau ficțiune. J Nutr. 2009;139:617–619. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstructura de hrănire la obezitatea indusă de dietă la șobolani susceptibili versus rezistenți: efectele centrale ale urocortinei 2. J Physiol. 2007;583 (Pt 2:487–504. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Recrutarea sistemului CRF mediază partea întunecată a alimentației compulsive. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a;106:20016–20020. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Accesul intermitent la hrana preferată reduce eficacitatea de întărire a alimentelor la șobolani. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;295:R1066–R1076. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Adaptări consumatoare, legate de anxietate și metabolice la femelele de șobolan cu acces alternativ la hrana preferată. Psihoneuroendocrinologie. 2009b;34:38–49. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J și colab. Antagonismul receptorilor sigma-1 blochează alimentația compulsivă. Neuropsihofarmacologie. 2012;37:2593–2604. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF mediază efectele anxiogene și anti-recompensatoare, dar nu și efectele anorectice ale PACAP Neuropsychopharmacologydoi:10.1038/npp.2013.113 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Factorul de eliberare a corticotropinei din nucleul central al amigdalei mediază autoadministrarea etanolului îmbunătățită în șobolanii dependenți de etanol, care au fost retrași. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. Activarea sistemului CRF-CRF1 mediază creșterile induse de retragere ale autoadministrarii de nicotină la șobolanii dependenți de nicotină. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:17198–17203. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro caracterizarea lui R121919: un nou antagonist al receptorului de factor1 non-peptidic de eliberare a corticotropinei (CRF1) pentru tratamentul potențial al depresiei și al tulburărilor legate de anxietate. Societatea pentru Neurostiinte. 2000;Rezumat 807:4–9.
Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Rolul alimentelor gustoase și al foametei ca factori de declanșare într-un model animal de alimentație excesivă indusă de stres. Int J Eat Disord. 2003;34:183–197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Leziunile neurotoxice ale amigdalei bazolaterale, dar nu centrale, interferează cu efectele de condiționare de ordinul doi pavlovian și de devalorizare a întăritorilor. J Neurosci. 1996;16:5256–5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Sevrajul acut, abstinența prelungită și afectul negativ în alcoolism: sunt legate. Dependent Biol. 2010;15:169–184. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Un rol cheie pentru factorul de eliberare a corticotropinei în dependența de alcool. Trends Neurosci. 2007;30:399–406. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suprimarea factorului de eliberare a corticotropinei în amigdala atenuează consecințele aversive ale retragerii morfinei. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Retragerea de la accesul cronic, intermitent la o hrană foarte gustoasă induce un comportament asemănător depresiv la șobolanii care mănâncă compulsiv. Behav Pharmacol. 2012;23:593–602. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Substraturi neurobiologice pentru partea întunecată a compulsivității în dependență. Neurofarmacologie. 2009;56 (Supl 1:18–31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Rolul CRF și peptidele legate de CRF în partea întunecată a dependenței. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. Un rol pentru factorul de eliberare a corticotropinei și urocortina în răspunsurile comportamentale la factorii de stres. Brain Res. 1999;848:141–152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plasticitatea neurocircuitului recompensă și "partea întunecată" a dependenței de droguri. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Revizuire. Mecanisme neurobiologice pentru procese motivaționale opuse în dependență. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Rolul factorului de eliberare a corticotropinei în dependența de droguri: potențialul de intervenție farmacologică. Medicamente pentru SNC. 2011;25:271–287. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Influența morfinei și a cocainelor asupra biosintezei CRF în nucleul central al șobolanului amigdalei. Neuropeptide. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. Rolul hormonului de eliberare a corticotropinei în amigdala și nucleul patului striei terminale în consecințele comportamentale, modulatoare ale durerii și endocrine ale sevrajului la opiacee. Neuroștiință. 2002;112:605–617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Creșterea nivelurilor de imunoreactivitate asemănătoare factorului de eliberare a corticotropinei extracelulare în amigdala șobolanilor treji în timpul stresului de reținere și a retragerii etanolului, măsurate prin microdializă. J Neurosci. 1995;15:5439–5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Ce pot face diferite creiere cu recompensă In Gottfried JA (eds).Neurobiology of Sensation and Reward, Chapter 4 CRC Press: Boca Raton, FL, SUA [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Partea întunecată a dependenței de alimente. Physiol Behav. 2011;104:149–156. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Ediția a 6-a. Academic Press
Pellegrino A. Un atlas stereotaxic al creierului de șobolan. Plenul: New York; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activarea factorului de eliberare a corticotropinei în sistemul limbic în timpul retragerii canabinoizilor. Ştiinţă. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Metoximetopon, un agonist mu opioid foarte puternic, afectează bifazic aportul de etanol la șobolanii din Sardinia care preferă alcoolul. Psychopharmacology (Berl) 2007;192:537–546. [PubMed]
Salinas JA, Parent MB, McGaugh JL. Leziunile cu acid ibotenic ale complexului bazolateral amigdalei sau ale nucleului central afectează diferențial răspunsul la reducerile recompensei. Brain Res. 1996;742:283–293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Rolul CRF și al altor neuropeptide în restabilirea indusă de stres a căutării de droguri. Brain Res. 2010;1314:15–28. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Caracterizarea unei peptide hipotalamice ovine cu 41 de reziduuri care stimulează secreția de corticotropină și beta-endorfină. Ştiinţă. 1981;213:1394–1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. Probleme pentru DSM-V: ar trebui să fie inclusă obezitatea ca tulburare a creierului. Am J Psihiatrie. 2007;164:708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. Inhibarea mediată de GABAA a blocurilor amigdalei bazolaterale recompensează devalorizarea la macaci. J Neurosci. 2005;25:4577–4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Consecințele epidemiologice și economice ale epidemiei globale de obezitate și diabet. Nat Med. 2006;12:62–66. [PubMed]