Hrănirea și recompensa: Perspectivele de la modelele de trei șobolani ale hranei pentru binge (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 și Maria M. Boggiano⁴

Cercetările s-au concentrat pe înțelegerea modului în care supraalimentarea poate afecta mecanismele de recompensă ale creierului și comportamentele ulterioare, atât preclinic, cât și în mediile de cercetare clinică. Această activitate este parțial condusă de necesitatea de a descoperi etiologia și posibilele tratamente pentru epidemia de obezitate în curs de desfășurare. Cu toate acestea, supraalimentarea sau comportamentul de hrănire non-homeostatic poate apărea independent de obezitate. Izolarea variabilei supraalimentației de consecința creșterii greutății corporale este de mare utilitate, deoarece este bine cunoscut faptul că creșterea greutății corporale sau obezitatea poate da propriile efecte dăunătoare asupra fiziologiei, proceselor neuronale și comportamentului. În această revizuire, prezentăm date de la trei modele animale selectate de comportament alimentar non-homeostatic cu greutate normală, care au fost influențate semnificativ de cariera de peste 40 de ani a lui Bart Hoebel, care studiază motivația, hrănirea, întărirea și mecanismele neuronale care participă la reglementare. a acestor procese. În primul rând, este descris un model de consum de zahăr (Avena/Hoebel), în care animalele cu acces repetat, intermitent la o soluție de zahăr dezvoltă comportamente și modificări ale creierului care sunt similare cu efectele unor droguri de abuz, servind drept primul model animal. a dependenței de alimente. În al doilea rând, este descris un alt model (Boggiano) în care o istorie de dietă și stres poate perpetua consumul excesiv de alimente gustoase și negustătoare. În plus, este descris un model (Boggiano) care permite ca animalele să fie clasificate ca având un fenotip predispus la binge vs. În cele din urmă, este descris un model cu acces limitat (Corwin) în care șobolanii neprivați de alimente cu acces limitat sporadic la o hrană bogată în grăsimi dezvoltă comportamente de tip binge. Aceste modele sunt luate în considerare în contextul efectelor lor asupra sistemelor de recompensă ale creierului, inclusiv dopamina, opioidele, sistemele colinergice, serotonina și GABA. În mod colectiv, datele derivate din utilizarea acestor modele arată în mod clar că consecințele comportamentale și neuronale ale consumului excesiv de alimente gustoase, chiar și atunci când se află la o greutate corporală normală, sunt diferite de cele care rezultă din pur și simplu consumarea alimentelor gustoase într-o perioadă fără chef. manieră. Aceste descoperiri pot fi importante pentru a înțelege modul în care supraalimentarea poate influența comportamentul și chimia creierului.

Consumul excesiv de zahăr are ca rezultat comportamente asemănătoare dependenței

Au existat relatări anecdotice în care oamenii pretind că sunt „dependenți” de anumite alimente, iar această dependență se manifestă ca supraalimentare, o senzație de suferință atunci când nu sunt disponibile alimente gustoase și pofta de anumite alimente.9]. Aceste dependențe de alimente tind să se concentreze pe alimente foarte gustoase, bogate în energie sau, pentru unii oameni, pe carbohidrați rafinați. La fel ca o persoană dependentă de droguri, celor care simt că sunt dependenți de anumite alimente le este greu să se oprească din supraalimentare, ceea ce poate duce în cele din urmă la creșterea în greutate corporală pentru unele persoane.

Deși termenul „dependență alimentară” este adesea folosit în mod colocvial, definiția sa științifică tocmai iese la iveală și se acumulează dovezi care sugerează că aportul excesiv de anumite alimente în condiții specificate poate, într-adevăr, să producă comportamente și modificări în creier care seamănă cu o dependență. -ca stare. Dependenții de alimente rafinate autoidentificați folosesc alimente pentru a se automedica; ei mănâncă atunci când se simt obosiți, anxioși, deprimați sau iritabili pentru a scăpa de o stare negativă de dispoziție [9]. Pentru a stabili liniile directoare pentru identificarea unor astfel de persoane, a fost elaborată Scala Yale pentru dependența de alimente. Acest instrument este prima scară validată psihometric care stabilește criterii pentru dependența de alimente, bazate pe modificări ale criteriilor DSM-IV pentru dependența de substanțe.10]. Pe lângă stabilirea unor criterii comportamentale clare de identificare, studiile asupra creierului și geneticii susțin, de asemenea, ideea că consumul excesiv de alimente gustoase are paralele cu dependența. Scorurile de la Yale Food Addiction Scale se corelează cu o mai mare activare a cortexului cingulat anterior, a cortexului orbitofrontal medial și a amigdalei, regiuni asociate cu motivația, ca răspuns la anticiparea alimentelor gustoase.11]. Consumul de alimente care sunt deosebit de gustoase poate activa aceleași regiuni ale creierului.11, 12], care poate sta la baza aspectelor cognitive ale poftei de mâncare. În plus, scanările PET arată că subiecții obezi arată o reducere a D striatale₂ disponibilitatea receptorilor care este asociată cu greutatea corporală a subiectului [13] și este similară ca amploare cu reducerile raportate la subiecții dependenți de droguri [14]. Mai mult, aceste modificări sunt mai strâns corelate cu comportamentul de alimentație excesivă decât cu greutatea corporală.15]. Subiecții care mănâncă în exces s-au dovedit, de asemenea, că au un „câștig al funcției” a genei receptorului mu-opioid, care se corelează cu scoruri mai mari la o măsură de auto-raportare a alimentației hedoniste.16]. Mai multe alte lucrări au descris suprapuneri care există între dependență și supraalimentare [17].

S-ar putea să se întrebe cum ceva la fel de inofensiv precum un aliment gustos, pe care mulți oameni îl consumă în mod regulat, fără efecte adverse asupra sănătății sau bunăstării, ar putea fi asemănător cu un drog de abuz. În această secțiune, discutăm un model animal care a fost dezvoltat în laboratorul Hoebel, care demonstrează modalități în care un aliment gustos poate produce comportamente la șobolani care sunt asemănătoare celor observate cu substanțe de abuz. Acest model, care a fost dezvoltat și rafinat în etapa finală a carierei lui Bart, este rezultatul final al unei căutări de peste 20 de ani pentru a înțelege dacă mâncarea poate deveni sau nu dependență. După cum se spune într-una dintre lucrările sale timpurii de microdializă, în care au fost raportate efectele consumului de alimente asupra nivelurilor extracelulare de dopamină (DA) din nucleul accumbens (NAc): „Mâncatul poate crea dependență în măsura în care are efecte precum cocaina”. ([18], pag. 1711). Modelul dependenței de zahăr demonstrează preștiința acelor cuvinte.

În acest model, șobolanii sunt menținuți cu privare zilnică de hrană de 12 ore, urmat de acces timp de 12 ore la o soluție de glucoză 25% sau 10% zaharoză și mâncare pentru rozătoare.19, 20]. Modelul a fost descris în detaliu anterior [20], iar constatările utilizând acest model sunt discutate în recenziile anterioare [19, 21]. Pe scurt, după doar câteva zile în acest program, șobolanii încep să-și intensifice aportul zilnic și să se agațe de zahăr, așa cum indică o creștere a aportului lor de soluție de zahăr în prima oră de acces. În plus față de o exces la începutul accesului, tiparele zilnice de hrănire se schimbă astfel încât șobolanii iau mese mai mari de zahăr pe parcursul perioadei de acces, comparativ cu animalele de control hrănite cu zahăr. ad libitum. Atunci când este administrat naloxona, antagonistul receptorilor opioizi, semnele somatice de sevraj, cum ar fi crăpăitul dinților, tremurul labelor anterioare și tremuratul capului apar la șobolanii care au consumat zahăr în exces.22]. De asemenea, șobolanii care consumă zahăr prezintă un comportament asemănător anxietății, măsurat printr-o cantitate redusă de timp petrecută pe brațul expus al labirintului plus ridicat. Semnele de sevraj asemănător opiaceelor ​​apar, de asemenea, spontan (adică, fără tratament cu naloxonă), când toate alimentele sunt îndepărtate timp de 24 de ore [19, 22]. De asemenea, șobolanii care consumă zahăr prezintă semne de motivație crescută pentru a obține zaharoză; șobolanii au apăsat cu 23% mai mult zahăr într-un test după 2 săptămâni de abstinență decât au făcut înainte [23], în timp ce un grup de control cu ​​acces înainte de 0.5 ore zilnic la zahăr urmat de 2 săptămâni de abstinență nu a arătat efectul. Acest lucru sugerează o schimbare a impactului motivațional al zahărului care persistă pe parcursul unei perioade prelungite de abstinență, ceea ce duce la un aport sporit. Rezultatele sugerează, în plus, că perioadele relativ scurte de consum de zahăr nu sunt suficiente pentru a avea ca rezultat un aport sporit după abstinență, ci mai degrabă este necesar un acces limitat sub formă de alimentație zilnică prelungită de tip binge, pentru a produce efectul.

În plus, alte studii sugerează că șobolanii care consumă zahăr prezintă sensibilizare încrucișată cu unele droguri de abuz. Ei sunt hiperactivi ca răspuns la o doză scăzută de amfetamină, care are efect redus sau deloc asupra animalelor naive, în timp ce șobolanii menținuți pe programul de hrănire cu zahăr, dar cărora li se administrează soluție salină nu sunt hiperactivi și nici șobolanii din grupurile de control (de exemplu, șobolanii li se permite să binge on chow only, sau cu ad libitum acces la zahăr și mâncare, sau ad libitum acces numai la mâncare) cărora li sa administrat doza de provocare de amfetamină [24]. În plus, atunci când șobolanii consumă zahăr și apoi forțați să se abțină, ei arată ulterior un aport mai mare de 9% alcool în comparație cu grupurile de control care au fost menținute anterior pe ad libitum zaharoză și mâncare, ad libitum mâncăruri sau acces binge la mâncare singur [25]. Acest lucru sugerează că aportul intermitent excesiv de zahăr poate fi o poartă către consumul de alcool. Împreună cu descoperirile neurochimice descrise mai jos, rezultatele acestui model sugerează că consumul excesiv de o soluție de zahăr afectează DA mezolimbic și sistemele opioide, cu adaptări neuronale rezultate care se manifestă ca semne de dependență.

Un punct forte al acestui model este că este primul model animal în care a fost descris un set cuprinzător de criterii asociate cu dependența atunci când șobolanii mănâncă o hrană gustoasă. Astfel, poate oferi un instrument util pentru a studia mecanismele creierului asociate cu crize repetate de tip binge-like și poate ajuta la dezvoltarea de farmacoterapii care vizează suprimarea consumului excesiv de alimente sau poate „dependența” de alimente gustoase.26]. Asemenea terapii s-ar putea dovedi a fi deosebit de utile în rândul populațiilor clinice care exprimă consumul de substanțe comorbid și tulburările de alimentație excesivă.5, 6]. Un alt punct forte al acestui model (și, într-adevăr, a celorlalte modele descrise în această recenzie) este că, deoarece șobolanii care se agață nu devin supraponderali, variabila comportamentală a alimentației de tip binge poate fi izolată. Acest lucru este important, deoarece se știe că efectele obezității pot genera modificări în creier care influențează recompensa [27]. Astfel, prin izolarea variabilei alimentației de tip binge de consecința creșterii greutății corporale, pot fi determinate efectele consumului de alimente gustoase asupra creierului și comportamentului.

Alte laboratoare au raportat descoperiri complementare care sugerează că pot apărea semne de dependență atunci când se utilizează alte programe de acces intermitent la zaharoză. Accesul intermitent la zaharoză sensibilizează încrucișat cu cocaina [28] și facilitează sensibilizarea la quinpirol agonist DA [29]. De asemenea, un comportament asemănător anxietății a fost raportat la șobolanii cu acces limitat la o dietă bogată în zaharoză.30]. Alte modificări fiziologice și comportamentale care sugerează o stare negativă au fost observate la șobolanii care consumă intermitent zahăr. De exemplu, s-a raportat că eliminarea zahărului scade temperatura corpului [31] și instigă semne de comportament agresiv [32].

O istorie de dietă + stres are ca rezultat alimentația excesivă

Modelul HD+Stress a fost descris în detaliu în altă parte [33, 34]. Acest model recapitulează mai multe caracteristici ale consumului excesiv de alimente clinice [35, 36] și promovează consumul excesiv, predispunând șobolanii la un istoric de dietă (HD) și la stres. Prin urmare, este potrivit pentru studiul bulimiei nervoase, al anorexiei nervoase și al BED, toate fiind precedate de HD și de stres și sunt caracterizate prin binge-eating.8, 37-40].

Sunt comparate patru grupuri de femele tinere de șobolani: un grup de control pur (noHD+noStress), un grup numai HD (HD+noStress), un grup doar stres (noHD+Stress) și grupul experimental care modelează alimentația excesivă, HD + Grup de stres. O HD este simulată prin supunerea șobolanilor la cicluri de restricție alimentară și realimentare. Li se administrează 66% din mâncarea martorilor timp de 5 zile, urmate de 2 zile de ad libitum Fursecuri Oreo (ca hrană gustoasă) cu ad libitum chow, apoi 4 zile doar cu ad libitum mâncare. Testarea are loc pe 12^th ziua ciclului și până atunci grupurile HD și-au recuperat greutatea pierdută și cântăresc la fel ca șobolanii noHD. Stresul este administrat cu 3 secunde de șoc picior de 0.6 mA chiar înainte de testul de hrănire. Șobolanii aflați în starea noStress petrec același timp în camera de șoc fără șoc. În timpul testului de hrănire, șobolanii au ad libitum cantități de prăjituri și mâncare în cuștile lor de acasă. După al treilea ciclu de restricție/realimentare și stres și după fiecare ciclu ulterior (au fost raportate până la 23 de cicluri [41]), grupul HD + Stres se distinge prin consumul statistic de mai multe alimente (de la 30–100% mai multe kcal de alimente gustoase față de celelalte trei grupuri) în primele 4 ore ale testului de hrănire, în ciuda faptului că nu au fost în o stare de lipsă de hrană [33]. Șobolanii consumă furscuri, nu mâncare, în concordanță cu mâncarea pentru recompensă, spre deosebire de nevoile metabolice [33, 42] și confirmând că nu există un deficit caloric persistent de la restricție/realimentare. Cea mai convingătoare dovadă că mâncatul excesiv nu este condus de homeostatice apare atunci când șobolanii sunt stresați și testați în timp ce sunt foame (în timpul fazei de restricție calorică). Șobolanii HD, atât cu cât și fără stres, consumă mai multă hrană prin creșterea aportului normal de mâncare, dar grupul HD+Stress depășește această supraalimentare determinată de homeostatic, consumând și hrană mult mai gustoasă [43]. Excesul de mâncare gustoasă față de mâncare și studiile ulterioare cu medicamente opioidergice (discutate mai jos) sugerează că mâncatul excesiv este determinat de recompensă. Mâncatul pentru recompensă și efectele declanșatoare ale stresului (vs. foame) sunt caracteristice consumului excesiv de alimente clinice [44-48]. Este de remarcat să subliniem că toate cele trei grupuri de control mănâncă întotdeauna alimente mai gustoase decât mâncare în condiții de satură, un efect normal determinat de palatabilitatea ridicată a fursecurilor. Cu toate acestea, aportul exagerat demonstrat de șobolanii HD+Stress nu este normal și este considerat operațional bingeing în acest model. Câteva alte grupuri au modificat modelul HD+Stress, prin modificarea lungimii fiecărei componente a ciclului, a tipului de hrană excesivă, a tipului de stres administrat și a speciilor de rozătoare utilizate.60, 62, 91, 92, 182].

Deși stresul este un declanșator important, șobolanii au nevoie nu să fii expus la stres sau la hrană gustoasă în timpul ciclurilor inițiale de HD pentru ca ulterioare să apară alimente excesive [49]. În timp ce toți cei trei factori sunt necesari în momente ulterioare pentru a se exprima consumul excesiv de alimente, istoricul anterioară de privare de energie este factorul cel mai critic în neuroadaptarea șobolanilor la alimentație excesivă.33]. O explicație științifică pentru o legătură între dietă și recompensă a fost oferită pentru prima dată de Bart Hoebel: privarea de alimente a redus dramatic nivelurile extracelulare de DA în NAc.50]. El a descoperit, de asemenea, că șobolanii au muncit mai mult pentru a se autostimula electric în hipotalamusul lateral atunci când îi era foame.51] și a raportat că realimentarea la șobolani odată lipsiți de hrană ridică nivelurile de DA din coaja NAc la cantități care depășesc perioada de hrănire.52]. Această lucrare a ajutat la solidificarea unei conexiuni neurobiologice între stările de hrănire și recompensă și a sugerat un mecanism prin care o HD ar putea antrena creierul să se agațe. O HD ar produce anhedonie care este inversată de creșterea DA oferită de mâncare. Într-adevăr, lucrările ulterioare de la laboratorul Boggiano au descoperit că șobolanii cu HD au dezvoltat modificări neurochimice și comportamentale în concordanță cu anhedonia, în ciuda echilibrului energetic normal. Acest lucru a fost adevărat, indiferent de experiența cu sau fără stres [53] și dacă șobolanii au avut o expunere intermitentă, zilnică sau deloc la alimente gustoase în timpul HD [53, 54]. Traducându-se la oameni, „mâncărurile interzise” (alimente de obicei gustoase) sunt adesea consumate în timpul unei chef [55, 56]. Creșterea însoțitoare a DA ar face aceste alimente mult mai întăritoare pentru persoanele aflate într-o stare de privare de energie (adică în timpul unei diete cu conținut scăzut de calorii), decât la persoanele care consumă aceleași alimente într-o stare de lipsă de energie.

Pe lângă influența aparent puternică pe care o are HD asupra alimentației excesive ulterioare, dovezile recente sugerează, de asemenea, că mâncarea excesivă poate reduce stresul. Această valoare pozitivă suplimentară ar face consumul excesiv de alimente mai dificil de stins. Bart Hoebel a făcut predicția timpurie că „eliberarea de DA indusă de stres poate facilita circuitele în NAc și alte site-uri care procesează stimulii și răspunsurile de hrănire” ([57], pag. 182). Într-adevăr, stresul și, în special, corticosteronul (CORT), s-a dovedit că măresc eliberarea de DA în NAc.58, 59]. Dintre câțiva hormoni metabolici examinați, studiile efectuate în laboratorul Boggiano, precum și de către alții folosind modelul HD+Stress, au arătat că creșterile plasmatice ale CORT au distins șobolanii care mănâncă excesiv de grupurile de control (inclusiv grupul noHD+Stres). Acest lucru a fost găsit chiar și atunci când se folosesc factori de stres alternativi. De exemplu, Cifani et al. a folosit un factor de stres mai izomorf decât șocul piciorului, acela de a permite șobolanilor să vadă și să miroasă hrană gustoasă (o pastă Nutella®/chow), dar nu le permite să o mănânce timp de 15 minute [41, 60-62]. Acest lucru introduce posibilitatea de a viza axa HPA pentru a trata consumul excesiv; acest lucru va fi discutat mai jos în secțiunea de neurochimie.

O descoperire surprinzătoare cu modelul HD+Stress a fost că, dacă șobolanilor HD+Stress li se administrează o bucată de hrană gustoasă, apoi nu rămân cu nimic altceva decât mâncare simplă de șobolan după stres, totuși se agață. De fapt, ei au consumat cu 160% mai multe kcal decât grupurile de control care au fost pregătite în mod similar cu alimente gustoase.43]. O acțiune similară a hranei gustoase pentru a stimula consumul excesiv de mâncare simplă a fost observată la șobolanii neciclați, dacă aceștia se aflau într-o locație cu indicii asociate anterior cu aportul de alimente gustoase (de asemenea, Oreos).63]. Acest consum crescut chiar și a unui aliment mai puțin preferat care poate fi declanșat prin consumul de alimente gustoase [64-67], este atribuită proceselor cognitive superioare la oameni (de exemplu, gânduri de auto-înfrângere sau raționalizări în legătură cu creșterea în greutate sau eșecul de a adera la o dietă) [56, 68-70]. Procesele cognitive joacă, fără îndoială, un rol în declanșarea alimentației excesive la oameni, dar aportul mare de mâncăruri afișat de șobolanii săturați HD+Stress sugerează că alimentele gustoase pot activa un puternic impuls reflexiv de a mânca în exces, unul care ar fi foarte greu de controlat. Zaharurile și făinurile rafinate, grăsimile saturate și nivelurile ridicate de sodiu sunt ingrediente comune ale alimentelor moderne gustoase.71-73] și poate acționa ca primeri de medicamente [9, 10, 72-75]. În creierul predispus, doar o cantitate mică poate duce la recidivă. Hoebel a furnizat unele dintre cele mai convingătoare date despre animale pentru existența „dependenței alimentare”, așa cum este descris în secțiunea anterioară [18, 22, 76-78]. Puterea alimentelor gustoase de a declanșa alimentația excesivă în acest model și în alte modele de șobolan ar trebui să fie luată în considerare atunci când se iau decizii privind introducerea unor astfel de alimente în gestionarea tulburărilor de alimentație caracterizate prin bingeing (cu toate acestea, a se vedea Murphy și colab., 2010.79], cu privire la abordarea regulilor alimentare în tratamentul binge eating).

O notă despre diferențele individuale: indicii din modelul Binge-Eating Prone vs. Resistant

În rândul oamenilor, nu toți cu HD sau care se confruntă cu traume sau stres cu mâncare. Se știe că experiențele genetice și, probabil, de la începutul vieții cresc riscul de alimentație excesivă.80-83]. Același lucru poate fi valabil și pentru alimentația de tip binge care se exprimă la șobolani odată supuși la HD și la stres. În timpul lucrului cu modelul HD+Stress, s-a observat că au existat șobolani care au mâncat în mod constant sub sau peste aportul mediu al grupului de alimente gustoase în cadrul grupului HD+Stress. Prin urmare, dacă nu ar fi fost consumul excesiv de mâncare dramatic al unor șobolani, este posibil ca aporturile medii ale grupului să nu fi diferit de martori. Prin urmare, această consistență în interiorul șobolanului în consumul de alimente gustoase a fost studiată în mod sistematic, ceea ce a condus la dezvoltarea unui model animal diferit, modelul predispus la alimentație excesivă și modelul rezistent la mâncare excesivă (modelul BEP/BER) [84].

Detaliile despre acest model sunt descrise în altă parte [84] dar, în rezumat, s-a observat că, în timp ce femelele de șobolan mănâncă cantități omogene de mâncare, atunci când sunt disponibile alimente gustoase (de exemplu, fursecuri Oreo), aproximativ o treime mănâncă în mod constant semnificativ mai multe kcal (BEP) decât cele mai scăzute alimente gustoase. a treia (BER) în primele 4 până la 24 de ore de acces la alimente gustoase, în plus față de aportul obișnuit de mâncare [84]. Ca și alte modele descrise aici, hrana gustoasă este administrată intermitent față de zilnic (2-3x pe săptămână timp de 24 de ore). Interesant este că, atunci când sunt șocați de picior, ambele grupuri scad aportul total, dar scăderea pentru BEP se datorează reducerii consumului de mâncare, în timp ce pentru BER se datorează reducerilor consumului de alimente gustoase.84]. De asemenea, în condiții de satisfacție, mai multe BEP decât BER-uri încrucișează nivelurile crescătoare de șoc pentru picior pentru M&Ms® cu BEP-urile care tolerează, de asemenea, niveluri mai mari de șoc decât BER pentru a recupera M&Ms® [85]. Consumul excesiv de BEP se generalizează nu numai la alte alimente grase/dulci [85-87] dar și grăsimilor nedulci (de exemplu, Crisco®) și dulciurilor fără grăsimi (de exemplu, Froot Loops®). Mai mult, atunci când șobolanii BEP și BER sunt plasați într-un regim tradițional de obezitate indusă de dietă, în care numai pelete bogate în grăsimi sunt disponibile zilnic.88], jumătate dintre BEP și jumătate dintre BER devin obezi, în timp ce cealaltă jumătate dintre BEP și BER rezistă obezității [84]. Prin urmare, acest model poate fi util pentru a explora mecanismele care stau la baza diferitelor afecțiuni clinice, de exemplu, BED (modelate prin BEP predispuse la obezitate), obezitatea non-BED (modelată prin BER predispuse la obezitate), bulimia nervoasă (modelată prin BER rezistente la obezitate) și greutatea normală, care nu se hrănește cu indivizi sănătoși (modelate prin BER rezistente la obezitate).

În plus față de diferențele inerente în tendința de a consuma alimente gustoase, diferențele individuale în comportamentul alimentar pot apărea și din experiențele de mediu timpurii. În ciuda robusteței modelului HD+Stress la modificările manipulărilor experimentale de către noi și alții [33, 43, 53, 60-62, 89-92], nu am reușit întotdeauna să obținem mâncăruri excesive la șobolani. Uneori, alții, de asemenea, nu au putut obține efectul cu șocul piciorului sau dacă o făceau, alimentația excesivă era atenuată [91, 92]. Deși este frustrantă, problema prezintă de fapt o oportunitate fortuită de a investiga factorii predispoziționali. Interesant, Hancock et al. a constatat, la utilizarea modelului HD+Stress, că afară șobolani lipsiți de lins și îngrijire maternă, deoarece puii s-au îmbolnăvit ulterior în urma unei HD și a stresului [92]. Acest lucru s-a întâmplat numai în timpul adolescenței și nu mai târziu la vârsta adultă, dar este în concordanță cu vârsta umană tipică de debut a tulburărilor legate de bingeing [2].8]. În mod similar, puii de șobolan care se confruntă cu separarea maternă prezintă un aport exagerat de mâncare în timpul fazei de realimentare a ciclurilor de restricție/realimentare în adolescență. Acești șobolani au, de asemenea, niveluri crescute de CORT față de cohortele nestresate timpurii [93, 94]. Am aflat de atunci că coloniile comerciale de rozătoare, chiar și în cadrul companiilor vânzători, nu controlează diferențele în numărul de pui hrăniți pe mamă sau alți factori de creștere. Chiar și stresul cauzat de transport maritim poate avea efecte latente diferite asupra animalelor. Aceștia sunt factori despre care se știe că influențează rezultatele protocoalelor experimentale controlate în mod deosebit.95-100]. Având în vedere acest lucru, nu putem exclude posibilitatea ca experiențele timpurii să conducă și la diferențele în ceea ce privește aportul de alimente gustoase în modelul BEP/BER. În concluzie, factorii de stres timpurii și, eventual, orice diferențe de dietă care rezultă din acești factori de stres trebuie să fie luate în considerare atunci când se utilizează modele de alimentație excesivă la rozătoare. Acest lucru este relevant pentru legătura etiologică puternică dintre traumele copilăriei și factorii de stres timpurii din viața alimentară excesivă la oameni.101-104].

Accesul limitat sporadic la alimente gustoase are ca rezultat o alimentație de tip binge

Modelul de acces limitat a fost descris în detaliu în altă parte [105]. Spre deosebire de modelele HD+Stress și supraalimentare cu zahăr descrise mai sus, modelul cu acces limitat nu folosește privarea alimentară anterioară sau actuală pentru a stimula alimentația de tip binge. Șobolanii din acest model nu sunt niciodată privați de hrană, deoarece au acces continuu la mâncare și apă în orice moment. Acest lucru a permis studiul consumului de tip binge, care este independent de alterările neuronale care pot fi introduse prin folosirea deprivării alimentare. Pentru a stimula alimentația de tip binge, șobolanilor li se oferă sporadic (în general de 3 ori pe săptămână), acces limitat în timp (în general 1-2 ore) la alimente gustoase, în plus față de mâncarea disponibilă în mod continuu. Modelul cu acces limitat are relevanță pentru a mânca în absența foametei, așa cum este descris pentru BED [8, 106], precum și la ipoteza „mâncărurilor interzise” a bingeing-ului uman în care acele alimente la care oamenii își restricționează accesul sunt alimentele de care se excesează [55, 56].

În acest model sunt utilizate două grupuri de șobolani, unul care are acces scurt și limitat în timp la hrana gustoasă în fiecare zi (grup de control al accesului zilnic) și unul care are acces scurt și limitat în timp la hrana gustoasă de câteva ori (de obicei 3 zile) pe săptămână (grup de acces sporadic). Mâncarea gustoasă este în mod obișnuit un bol de scurtătură vegetală pură, care este o grăsime solidă hidrogenată care este utilizată în mod obișnuit în produsele de panificație. Când scurtarea este asigurată timp de 1-2 ore în fiecare zi, consumul nu se modifică foarte mult în timp, iar aporturile sunt în general în jur de 2 g (~18 kcal). Cu toate acestea, atunci când scurtarea este furnizată sporadic, aporturile în timpul perioadei de acces limitat cresc pe o perioadă de câteva săptămâni la ~4–6 g (~36–54 kcal) și devin semnificativ mai mari decât cele ale șobolanilor cu acces zilnic. Bingeing-ul este definit operațional în acest model atunci când aportul de alimente gustoase în grupul de acces sporadic îl depășește pe cel din grupul de acces zilnic. Într-adevăr, după aproximativ 4 săptămâni, grupul sporadic consumă la fel de multă sau mai multă hrană gustoasă în 1-2 ore decât șobolanii cu acces continuu la hrana gustoasă consumă în 24 de ore.107, 108]. Creșterea aportului de alimente gustoase are loc în grupul sporadic, deși au întotdeauna acces la mâncare; numai accesul la alimentele gustoase este restricționat. Șobolanii cu acces zilnic limitat în timp la hrana gustoasă sunt incluși ca controale pentru palatabilitatea hranei gustoase, precum și pentru a afla despre perioada limitată de timp în care hrana gustoasă este disponibilă. Grupul zilnic este, prin urmare, considerat martor „normal”, cu care se compară bingeing-ul în grupul sporadic. Fenomenul a fost raportat la bărbați și femele, la diferite tulpini și la mai multe grupe de vârstă [107, 109, 110].

Deși shortening-ul a fost utilizat în general în acest model, au fost testate și alte alimente gustoase, inclusiv soluții de zaharoză, diferite concentrații de grăsime prezentate sub formă de emulsii solide, diete bogate în grăsimi și amestecuri de grăsime/zaharoză.111-118]. Scurtarea funcționează bine ca hrana gustoasă pentru aceste studii, deoarece șobolanii o consumă cu ușurință [119] și diferențele dintre grupuri pot fi evaluate. În plus, deși aporturile se apropie de plafonul capacității stomacale a șobolanului (așa cum este calculat conform Bull și Pitts [120]) nu ating complet umplerea maximă a stomacului. Acest lucru permite evaluarea atât a reducerilor, cât și a stimulărilor aportului utilizând sonde farmacologice (de exemplu, [121]).

Este important să folosiți un aliment gustos în acest model, care este ușor de consumat, dar care nu promovează aporturi atât de mari încât diferențele de grup să nu poată fi sesizate. Dacă grupurile zilnice și sporadice consumă ambele cantități mari, atunci consumul excesiv nu poate fi diferențiat de cel care este indus pur și simplu de palatabilitatea alimentelor gustoase, așa cum a fost raportat în unele studii. De exemplu, șobolanii au consumat cantități mari (5-9 g) de emulsii de grăsime solide în timpul perioadei de acces limitat într-un studiu, iar aporturile nu au fost diferite între grupurile zilnice și sporadice.116]. O lipsă de diferență între grupurile zilnice și cele sporadice a fost, de asemenea, raportată atunci când mâncarea bogată în grăsimi, amestecurile de zahăr/grăsimi și anumite soluții de zahăr au fost folosite ca hrană gustoasă.111-115, 117, 118]. În mod interesant, s-au raportat diferențe comportamentale și farmacologice între grupurile de acces sporadic și zilnic, chiar și atunci când aportul în timpul perioadei de acces limitat nu a diferit între grupuri (de ex.115, 116, 121, 122]). Cu toate acestea, chiar și în aceste cazuri, aporturile au fost relativ mari. Dacă aporturile sunt limitate cantităților (limitate) în timpul unei perioade inițiale de 5 săptămâni de scurtare a expunerii (șobolanii au voie să consume doar 2 g), atunci bingeingul ulterioară este atenuat atunci când aportul nu mai este fixat.108]. Prin urmare, simpla expunere la hrana gustoasă și să fie lăsată să o probă nu este suficientă; șobolanii trebuie lăsați să se „defileze” atunci când sunt introduși pentru prima dată în hrana gustoasă, pentru ca mai târziu comportamentul de binge să fie pe deplin exprimat.

Șobolanii cu acces sporadic scurt la alimente gustoase nu câștigă mai mult în greutate și nu acumulează semnificativ mai multă grăsime corporală decât martorii de mâncare.107, 109]. Acest lucru se datorează reducerilor aportului de mâncare care apar. La șobolanii cu acces sporadic la hrană gustoasă se dezvoltă un model de supraalimentare/subîncărcare sau „dinți de ferăstrău” al consumului zilnic de energie, deoarece aceștia mănâncă în exces în zilele în care sunt furnizate hrană gustoasă și subalimentează atunci când nu este furnizată hrana gustoasă.107, 109, 112-115, 123]. Rezultatul net este că aportul total de energie cumulat (mâncare + scurtare) și greutatea corporală nu diferă între șobolanii cu acces sporadic și martorii de mâncare (de exemplu [107, 109, 112, 113, 115]. Întrucât șobolanii consumă excesul în zilele de exces și mănâncă insuficient în zilele fără chef, au fost efectuate studii pentru a determina dacă abundența se dezvoltă din cauza restricției energetice periodice autoimpuse care are loc în zilele anterioare accesului la alimente gustoase. Acesta nu pare să fie cazul; bingeing încă se dezvoltă, chiar și atunci când subalimentarea nu are loc în ziua precedentă [124]. Menținerea aportului de energie și a greutății corporale la niveluri de control este similară cu afecțiunile umane, cum ar fi bulimia nervoasă, în care apare abundența, dar greutatea corporală rămâne în intervalul normal din cauza comportamentului compensator, cum ar fi subalimentarea.8]. Într-adevăr, eșecul de a acumula excesul de greutate corporală este o trăsătură comună a modelelor descrise în această recenzie și este tipică alimentației excesive umane; doar aproximativ 35% dintre persoanele care se comportă cu chef au un IMC ≥30 [5].

Pe lângă faptul că consumă mai multă scurtare în timpul perioadei de acces limitat, șobolanii binge sporadici lucrează mai mult pentru scurtare în sesiunile operante. Punctul de întrerupere a raportului progresiv crește în timp la șobolanii cu acces sporadic la scurtare [125] și este semnificativ mai mare decât cea a șobolanilor zilnici [122]. Raportul progresiv de răspuns la zaharoză după o perioadă de privare de hrană a crescut, de asemenea, într-o măsură mai mare la șobolanii cu acces sporadic la scurtarea vegetală îndulcită, comparativ cu șobolanii cu acces zilnic.115]. Răspunsul cu raportul progresiv este considerat o măsură comportamentală a motivației [126] sugerând că circuitele legate de recompensă pot fi angajate în mod diferențial la șobolani cu accese sporadice și zilnice scurte de consum de alimente gustoase.

Ce este vorba despre accesele sporadice de aport de alimente gustoase care ar putea produce astfel de modificări? În mod clar, șobolanii învață să se încurce, dar neurocircuitele implicate în acest proces de învățare abia au început să fie caracterizate. O posibilitate este că poate avea loc o anumită formă de potențare a alimentației indusă de indicii. Șobolanii în dependența de zahăr și modelele HD+Stress învață să consume hrana gustoasă atunci când sunt lipsiți de alimente. Astfel, o parte din ceea ce poate conduce la consumul de tip binge în aceste modele este neurocircuitul necesar pentru a învăța asocierile dintre indicațiile de mediu și hrana gustoasă în timp ce se află într-o stare de privare de energie, așa cum este descris de Holland și colegii.127]. Datele recente de la laboratorul Boggiano indică faptul că o astfel de învățare poate avea loc și în absența lipsei de hrană.63]. Prin urmare, este foarte posibil ca potențarea alimentației indusă de indicii să funcționeze și în modelul de acces limitat, deși șobolanii nu sunt niciodată lipsiți de hrană.

În timp ce potențarea hrănirii indusă de indicii poate fi comună tuturor celor trei modele, este complet posibil ca și mecanisme diferite să fie implicate. Modelul de dependență de zahăr oferă zahăr în fiecare zi șobolanilor lipsiți de hrană la câteva ore după ciclul întuneric. Astfel, prezentarea zahărului este foarte previzibilă în acel model. În schimb, prezentarea alimentelor gustoase este sporadică și mai puțin previzibilă în modelele HD+Stress și Acces limitat. Propunem că consumul imprevizibil de hrană gustoasă contribuie la bingeing. Cercetarea umană susține această idee. Binge-urile nu sunt întotdeauna planificate [8] și aporturile binge-to-binge pot varia foarte mult pentru orice individ [128]. În plus, mediile care încurajează tipare imprevizibile de masă par să promoveze excesul. De exemplu, atunci când adolescentele iau cina frecvent cu familia, probabilitatea de a se înghiți este mai mică decât atunci când adolescentele iau rar cina cu familia [129]. Cel puțin o intervenție terapeutică de succes vizează natura imprevizibilă a episoadelor de alimentație și a consumului de alimente plăcute prin stabilirea unei alimentații regulate ca parte a strategiei de tratament.79].

În modelul cu acces limitat, bingeing-ul se dezvoltă la șobolanii neprivați de hrană, care primesc hrana binge doar trei zile pe săptămână, adică sporadic. Cele mai multe dintre aceste studii au furnizat mâncare excesivă în fiecare săptămână de luni, miercuri și vineri. Astfel, uneori există doar o zi între binge și alteori două. Acest program de acces introduce un anumit nivel de incertitudine în ceea ce privește momentul în care vor apărea oportunități de exces. De asemenea, am testat programe mai sporadice cu rezultate similare [36]. În plus, șobolanii cu acces sporadic la hrană gustoasă sunt găzduiți în aceeași cameră cu șobolanii care au acces zilnic. Prin urmare, șobolanii sporadici sunt expuși la indicii asociate cu hrana gustoasă în fiecare zi, dar ajung să mănânce de fapt mâncarea plăcută doar sporadic. Ca urmare, asociațiile cue-food sunt, de asemenea, asociate cu incertitudinea. Fiorillo et al.[130] a raportat arderea diferențială a neuronilor DA în zona tegmentală ventrală (VTA) ca o funcție a incertitudinii într-un protocol în care indicii au prezis livrarea unei recompense alimentare lichide. Astfel, semnalizarea dopaminergică în locurile de proiecție a VTA (NAc, cortexul prefrontal) poate diferi la șobolanii cu acces sporadic (incert/imprevizibil) și șobolanii cu acces zilnic (cert/predictibil) la hrană gustoasă. Într-adevăr, datele farmacologice colectate folosind modelul cu acces limitat sunt în concordanță cu acest scenariu (a se vedea mai jos).

Dopamina

Implicarea DA și a receptorilor săi în bingeing a fost revizuită în altă parte [131, 132], iar munca lui Bart Hoebel a avut un impact profund asupra acestui domeniu de cercetare. Drogurile de abuz pot modifica receptorii DA și eliberarea de DA în regiunile mezolimbice ale creierului.133, 134]. S-au observat modificări similare utilizând modelul dependenței de zahăr (vezi [19, 21] pentru revizuire). În mod specific, autoradiografia dezvăluie o legare crescută a receptorului D1 în NAc și o legare scăzută a receptorului D2 în striat în comparație cu șobolanii hrăniți cu mâncare.76]. Alții au raportat o scădere a legării receptorului D2 în NAc la șobolanii cu acces intermitent la zaharoză și mâncare în comparație cu șobolanii hrăniți numai cu mâncare restricționată.135]. Șobolanii cu acces intermitent la zahăr și la mâncare au, de asemenea, o scădere a ARNm a receptorului D2 în NAc și o creștere a ARNm a receptorului D3 în NAc și caudat-putamen în comparație cu martorii hrăniți cu alimente.78]. Cu toate acestea, una dintre cele mai puternice asemănări neurochimice dintre consumul excesiv de zahăr și drogurile de abuz este efectul asupra DA extracelular. Creșterea repetată a DA extracelular în învelișul NAc este un efect distinctiv al medicamentelor care sunt abuzate.136], în timp ce în mod normal în timpul hrănirii, răspunsul DA dispare după expunerea repetată la alimente, deoarece își pierde noutatea [137]. Atunci când șobolanii consumă zahăr, răspunsul DA seamănă mai mult cu cel al unui drog de abuz decât al unui aliment, DA fiind eliberat la fiecare binge.77]. Controlați șobolanii hrăniți cu zahăr sau mâncare ad libitum, șobolanii cu acces intermitent la doar mâncare sau șobolanii care gustă zahăr doar de două ori, dezvoltă un răspuns DA tocit, care este tipic unui aliment care își pierde noutatea. Astfel, consumul excesiv de zahăr produce un răspuns neurologic destul de diferit de cel al consumului de zahăr fără să se agațe, chiar dacă aportul total de zahăr este similar în ambele condiții. Aceste rezultate sunt susținute de descoperiri care utilizează alte modele de supraalimentare a zahărului în care au fost raportate modificări ale cifrei de afaceri ale ACcumbens DA și ale transportorului DA [1].138, 139].

În modelul cu acces limitat, au fost testate sonde farmacologice pentru receptorii D1 și D2. Administrarea periferică a antagonistului de tip D1 SCH23390 a redus aportul atât de grăsimi, cât și de zahăr la șobolanii binge și de control, dar aceste rezultate au fost adesea însoțite și de reduceri ale consumului de mâncare.121]. Prin urmare, efectele blocării D1 s-ar fi putut datora suprimării generalizate a comportamentului. Administrarea periferică a antagonistului D2-like raclopride, pe de altă parte, a avut efecte care nu au fost explicate prin supresia comportamentală generalizată. Racloprida a redus consumul de soluții de zahăr la șobolani cu acces zilnic sau sporadic, dar a avut efecte diferențiate asupra consumului de alimente grase gustoase. Mai exact, aportul de alimente grase gustoase a fost în general redus de raclopridă în doze relativ mari la șobolanii cu acces limitat zilnic, dar a fost fie neafectat, fie crescut de raclopridă în doze mai mici la șobolanii cu acces limitat sporadic.121]. Aceste rezultate implică receptorii D2 în consumul de alimente grase, dar indică, de asemenea, semnalizarea diferențială a D2 la șobolani și martori. Deoarece dozele mai mici au stimulat aportul la șobolanii (sporadici) și dozele mai mari au redus aportul la martori, aceste rezultate sugerează în continuare o semnalizare diferențială pre- și post-sinaptică a D2 în condiții de binge și control. Aceste constatări sunt în concordanță cu rapoartele la oameni și la șobolani care implică semnalizarea DA modificată în consumul de alimente grase [3] și în binge eating [15, 131].

În plus față de NAc, neuronii dopaminergici VTA proiectează în regiunile cortexului prefrontal implicate în luarea deciziilor și în funcția executivă (cingulatul anterior), precum și în atenție (agranular medial sau Fr2;140]; vedea [141] pentru revizuire). Studiile imagistice umane sugerează implicarea cingulului anterior la persoanele care se comportă prin exces [142-146] și implicarea regiunilor agranulare mediale în mestecare [147]. Prin urmare, studiile au fost inițiate recent folosind modelul cu acces limitat în care au fost administrate infuzii directe de antagoniști ai receptorilor DA în aceste zone ale creierului. Rezultatele, până acum, sunt în concordanță cu rezultatele obținute cu injecțiile periferice, adică o doză mică de antagonist D2 eticlopridă a crescut consumul de grăsime la șobolanii binge, dar nu și la martori.148]. Luate împreună, aceste rezultate indică faptul că acțiunile reduse ale receptorilor D2 în regiunile corticale nu provoacă bingeing, dar pot exacerba bingeing odată ce este stabilit. Pe scurt, rezultatele sugerează că experiența de binge poate perturba semnalizarea DA, făcând dificilă oprirea odată ce a fost inițiată un binge.

Receptori opioizi

Pe lângă efectele asupra DA, sistemele opioide sunt, de asemenea, afectate de bingeing într-un mod care este în concordanță cu efectele unor droguri de abuz. Datele generate de modelul dependenței de zahăr au arătat că consumul excesiv de zahăr scade ARNm-ul encefalinei în nucleul accumbens.78], iar legarea receptorului mu-opioid este îmbunătățită semnificativ în învelișul NAc, cingulat, hipocamp și locus coeruleus, în comparație cu martorii hrăniți cu alimente.76]. De asemenea, faptul că șobolanii care consumă zahăr sunt sensibili la efectele antagonistului opioid naloxonă, care poate precipita semne de sevraj.22], sugerează că accesele repetate de consum excesiv de zahăr pot modifica sistemele opioide ale creierului.

Rezultatele modelelor HD+Stress și Acces limitat oferă, de asemenea, sprijin pentru rolul opioidelor în comportamentul de alimentație excesivă. HD+Mâncarea excesivă indusă de stres este abolită de naloxonă, un antagonist mixt al receptorilor kappa/mu. Deși are o acțiune scurtă, nu există nicio alimentație excesivă compensatorie la 24 de ore; prin urmare, semnalizarea receptorilor opioizi poate fi necesară pentru ca să se producă alimentația excesivă [89]. Un mecanism prin care o HD pare să stimuleze creierul să se întâmple este prin sensibilizarea receptorilor opioizi.149]. Sensibilizarea poate apărea de la o scădere a receptorilor opioizi, deoarece șobolanii care mănâncă în exces prezintă un răspuns anorectic exagerat la blocarea receptorilor mu/kappa cu naloxonă.89]. Reglarea în scădere a receptorilor ar produce o blocare mai completă a naloxonei, așa cum se întâmplă în dependența de opiacee.150-152]. În concordanță cu sensibilitatea la receptorii opioizi, butorfanolul agonist al receptorilor opioizi realizează o hiperfagie mai puternică la șobolanii care mănâncă în exces în comparație cu grupurile de control, în ciuda nivelurilor lor deja crescute de aport.89]. Având în vedere amplificarea eliberării DA de către receptorii opioizi din neuronii mezolimbici [153] și rolurile lor confluente în dorința și plăcerea [132], respectiv, nu este surprinzător că modificările induse de HD ale receptorilor opioizi ar trebui să joace un rol în alimentația excesivă. Este important că descoperirile extind rapoartele de pionierat ale lui Hoebel cu privire la relația inversă dintre privarea de hrană și recompensă, avertizând că chiar și privarea anterioară de hrană poate induce schimbări de lungă durată în circuitele legate de recompensă.

În timp ce o HD poate stimula creierul să se agațe prin sensibilizarea receptorilor opioizi, o HD poate să nu fie necesară pentru ca o astfel de sensibilizare la zahăr să apară. În modelul cu acces limitat, antagonistul opioid naltrexonă a redus aportul de grăsime solidă 100% (scurtare), emulsii solide realizate cu diferite concentrații de scurtare (32%, 56%) și amestecuri de grăsimi de zaharoză atunci când concentrația de zaharoză a fost scăzută la șobolani cu acces limitat zilnic, precum și șobolani cu acces limitat sporadic la hrana gustoasă [116, 121]. Astfel, naltrexona a fost eficientă în reducerea consumului de alimente grase, indiferent de condiția de acces. În schimb, șobolanii de control și consumul de zaharoză au fost sensibili în mod diferențial la efectele de reducere a consumului de naltrexonă. Mai exact, naltrexona a redus aportul de soluții de zaharoză de 3.2% și 10% la șobolanii cu acces limitat sporadic, dar nu și la șobolanii cu acces limitat zilnic.118]. Acest lucru este în concordanță cu alte rapoarte care indică implicarea receptorilor opioizi în consumul de alimente cu zahăr la șobolani.76, 78, 89] precum și la oameni [154]. Astfel, în timp ce blocarea receptorilor opioizi reduce în mod eficient consumul de substanțe grase în condiții de non-binge, precum și în condiții de tip binge, opioidele pot avea un rol unic în consumul de tip binge al alimentelor care sunt bogate în zahăr.

Luate împreună, rezultatele de mai sus sugerează că consumul excesiv de mâncare poate fi mediat de suprasensibilitatea receptorilor opioizi (posibil ca urmare a eliberării repetate de opioide endogene din cauza consumului de alimente gustoase, care eliberează opioide endogene [1]).155-160]. Acest lucru este analog cu dependența de opiacee, în care opiaceele, nu alimentele gustoase, inundă creierul cu stimulare endogenă a opiaceelor, ducând la o reglare negativă compensatorie a receptorilor.150-152]. Este de remarcat faptul că dependenții în sevraj sunt cunoscuți că mănâncă în exces de zahăr, poate ca un substitut pentru acțiunile opiaceelor ​​asupra creierului. Dorința lor pentru zahăr este de așa natură încât poate duce la obezitate și dereglarea glucozei [161-163]. Prin urmare, țintirea tratamentelor anti-poftă utilizate în dependența de opiacee se poate dovedi benefică în tratarea alimentației excesive (de exemplu, cu buprenorfină [164], buprenorfină/naloxonă [165], D-fenilalanina/L-amino-acizi/naloxonă [163]). Identificarea markerilor genetici care sunt comuni între dependența de opiacee și consumul excesiv de alimente (mai degrabă decât obezitatea) poate accelera, de asemenea, progresul tratamentului. Sprijin pentru această idee a fost oferit de studii clinice în care s-a redus legarea receptorilor mu de insula la pacienții cu bulimie nervoasă.166] și a fost raportată o frecvență mai mare a variantei mu-receptor A118G (implicată în recompensă și dependență) în rândul subiecților obezi BED față de subiecții obezi non-BED.17].

Acetilcolina (ACh)

O creștere a ACh extracelular a fost asociată cu apariția sațietății.167]. În modelul dependenței de zahăr, șobolanii care se consumă excesiv de zahăr dezvoltă o întârziere în creșterea ACh, ceea ce poate fi unul dintre motivele pentru care dimensiunea mesei excesive crește în timp.77]. Neuronii colinergici Accumbens par să aibă, de asemenea, un rol în comportamentele aversive. Semnele comportamentale ale sevrajului de droguri sunt adesea însoțite de modificări ale echilibrului DA/ACh în NAc; DA scade în timp ce ACh crește. Acest dezechilibru a fost demonstrat în timpul retragerii de la mai multe droguri de abuz, inclusiv morfină, nicotină și alcool.168-170]. Șobolanii care consumă zahăr arată, de asemenea, acest dezechilibru neurochimic în DA/ACh în timpul sevrajului. Acest rezultat apare atât atunci când șobolanilor li se administrează naloxonă pentru a precipita sevrajul asemănător opiaceelor.22] și după 36 de ore de privare de hrană [19].

serotonină

Hoebel și colegii săi au efectuat studii fundamentale la șobolani, care au ajutat să pună bazele pentru ca serotonina să fie țintită în tratamentul alimentației anormale.171, 172]. În modelul HD+Stress, fluoxetina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI) care este aprobat pentru tratamentul bulimiei, a scăzut aportul de șobolani HD+noStress la fel de puternic ca și consumul excesiv al șobolanilor HD+Stress la 2 ore. La 4 ore după tratament, fluoxetina a fost încă eficientă la șobolanii care mănâncă în exces, dar nu și la controalele HD+noStress.53]. Prin urmare, o HD poate impune modificări de lungă durată în reglarea sațietății, o funcție cheie a serotoninei, în ciuda greutății corporale normale. Se știe că stresul crește tranzitoriu nivelurile de serotonină sinaptică, ceea ce poate explica eficacitatea anorectică prelungită a fluoxetinei observată la șobolanii HD+Stress.53]. Dimpotrivă, fluoxetina este ineficientă în reducerea alimentației de tip binge dacă șobolanii sunt în balanță energetică negativă, posibil din cauza serotoninei sinaptice insuficiente pentru acțiunea ISRS.173]. În plus, fluoxetina a exercitat cel mai puternic efect anorectic la șobolanii cu acces sporadic prelungit (24 de ore) la hrană gustoasă în comparație cu șobolanii cu HD care nu au avut niciodată hrană gustoasă sau au avut-o în fiecare zi [XNUMX].54]. Prin urmare, rolul alimentelor gustoase intermitente de a interacționa cu HD pentru a perturba funcția serotoninei nu trebuie subestimat.

GABA și receptorii de glutamat

Receptorul GABA-B a atras atenția în ultimul deceniu datorită capacității agoniștilor de a reduce autoadministrarea medicamentelor în studiile pe animale și pentru potențialul lor în tratamentul tulburărilor legate de consumul de substanțe.174, 175]. În modelul cu acces limitat, agonistul GABA-B baclofenul a redus aportul de shortening, precum și emulsiile solide bogate în grăsimi (56%), la șobolani cu acces scurt atât zilnic, cât și sporadic, la doze care au stimulat sau nu au avut niciun efect asupra aportului de mâncare. [116, 121]. În schimb, baclofenul nu a avut nici un efect asupra aportului a trei soluții diferite de zaharoză (3.2%, 10%, 32%) la șobolanii cu acces limitat sporadic sau zilnic.121]. Atunci când grăsimea și zaharoza au fost amestecate împreună, aportul de baclofen a redus la șobolanii cu acces sporadic sau zilnic când concentrația de zaharoză a fost scăzută (3.2%, 10%), dar nu a avut efect în niciunul dintre grupuri când concentrația de zaharoză a fost ridicată (32%).118]. Rezultate similare au fost raportate de alții. De exemplu, baclofenul nu a redus consumul de alimente gustoase care conțin 40% grăsimi și aproximativ 16% zaharoză într-un model de șoarece de alimentație excesivă.112]. În lucrările raportate de Hoebel și colegii săi, baclofenul a redus consumul de shortening vegetal la șobolani cu acces zilnic de 2 ore, dar nu a avut niciun efect asupra aportului de soluție de zahăr.111]. Astfel, efectele de reducere a aportului de baclofen la șobolani par să fie specifice alimentelor bogate în grăsimi, eficacitatea fiind atenuată de creșterea concentrațiilor de zahăr.

Cu toate acestea, studiile clinice recente sugerează utilitatea potențială a baclofenului în tratamentul alimentației excesive.176, 177]. Mai exact, baclofenul a redus semnificativ dimensiunea binge-ului în etichetă deschisă [176] precum și studii controlate cu placebo [177]. Tipurile de alimente consumate și compoziția macronutrienților nu au fost evaluate în aceste studii. Cu toate acestea, datele despre șobolani sugerează că baclofenul se poate dovedi a fi cel mai eficient pentru acei oameni care consumă în principal alimente grase care nu sunt bogate în zahăr.

Lucrarea cu medicamentul topiramat indică faptul că modificările funcționale ale receptorilor GABA-A și glutamat pot sta la baza alimentației de tip binge produse de HD și stres. Folosind modelul lor HD+Stress modificat, Cifani et al. a constatat că, în timp ce fluoxetina și sibutramina au suprimat alimentația de tip binge, numai topiramatul a redus selectiv aportul în grupul HD+Stress, fără a afecta aportul în grupurile de control pur, doar pentru stres și numai pentru HD [1]60]. Autorii bănuiesc că ar putea fi proprietățile anti-poftă ale topiramatului promovate de activarea receptorilor GABA-A și inhibarea receptorilor de glutamat AMPA/kainat care au suprimat în mod selectiv alimentația de tip binge-type.60, 178]. Trecând cu vederea nefericitul său profil ridicat de efecte secundare, topiramatul a fost eficient în reducerea consumului excesiv de alimente din punct de vedere clinic.179]. Cu toate acestea, rezultatele la rozătoare sunt valoroase prin faptul că sugerează neurobiologia unică creată de interacțiunea dintre restricția calorică din trecut, stresul și alimentele gustoase pentru a modifica controlul creierului asupra alimentației. Sunt justificate investigații suplimentare cu privire la rolul GABA și glutamatului asupra consumului excesiv de alimente.

Axa HPA

Pe lângă influența aparent puternică pe care o are HD asupra alimentației excesive ulterioare, dovezile recente sugerează, de asemenea, că mâncarea excesivă poate reduce stresul, făcând mai dificilă stingerea comportamentului excesiv. Bart Hoebel a făcut predicția timpurie că „eliberarea de DA indusă de stres poate facilita circuitele în NAc și alte site-uri care procesează stimulii și răspunsurile de hrănire” ([57], pag. 182). Într-adevăr, stresul și în special CORT, s-a dovedit de atunci că măresc eliberarea DA în NAc [58, 59]. După cum sa menționat mai sus, nivelurile crescute de CORT sunt un marker hormonal al șobolanilor care mănâncă în exces în modelul HD+Stress.41, 61]. Cifani și colab., au observat niveluri crescute de CORT folosind versiunea lor modificată a modelului HD + Stress [60, 90]. S-a dovedit că aportul de alimente gustoase reduce activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) [114, 180, 181]. La șoareci, restricția energetică poate crește sensibilitatea la factorii de stres (însoțită de eliberarea îmbunătățită de CORT) și poate crește aportul unei diete bogate în grăsimi ca răspuns la stres.182]. Important, CORT este crescută și în timpul eliminării dietei bogate în grăsimi [2], deoarece este în retragerea de la drogurile care creează dependență [183]. Acest lucru poate crea un ciclu vicios, asemănător dependenței, de a mânca alimente gustoase atunci când este stresat, apoi suferiți de consecințele retragerii alimentelor gustoase, un factor de stres în sine.180].

Pentru a aborda acest lucru, Cottone et al. a constatat că șobolanii cu acces intermitent la hrana gustoasă provoacă simptome de sevraj atunci când hrana gustoasă nu este disponibilă, simptome inversate de antagonismul receptorilor factorului de eliberare a corticotropinei (CRF)-1.4]. Același proces poate avea loc și în tulburările de alimentație caracterizate prin bingeing. La indivizii obezi cu BED nivelurile de cortizol sunt ridicate comparativ cu persoanele obeze fără BED.184, 185]; Nivelurile de cortizol din sânge ca răspuns la stres prezic un aport mai mare de dulciuri [186]; iar nivelurile de cortizol salivar sunt corelate pozitiv cu severitatea consumului excesiv de alimente.187]. Pe lângă activarea răspunsurilor la stres, CORT este implicată și în motivația de a căuta substanțe recompensatoare [158, 188-190]. Prin urmare, orice poate opri acest ciclu (de exemplu, înlocuirea alimentelor gustoase cu o recompensă sănătoasă și/sau țintirea farmacologică a activării HPA) se poate dovedi a fi util din punct de vedere terapeutic în tratamentul excesului prin prevenirea recăderii. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă activarea anormală a hormonului HPA la stres este un factor de risc preexistent pentru alimentația excesivă, așa cum sugerează un studiu că ar putea fi [185].

Totuși, creșterile CORT în modelul HD+Stress și la persoanele cu PAT sugerează că alimentația excesivă legată de stres implică disfuncție în axa HPA. Astfel, țintirea hormonilor de stres poate fi eficientă în tratarea alimentației excesive. Nociceptin/orfanina este un ligand endogen al receptorului opioid al nociceptinului (aka, OP4, ORL1). Acțiunile sale antistres și de creștere a apetitului, ambele reversibile de CRF l-au numit un antagonist funcțional al CRF.191]. Interesant este că dozele mici, dar nu mari, reduc în mod semnificativ consumul excesiv la șobolani HD+Stress [192]. Deși efectele au fost descrise ca fiind „ușoare” de către anchetatori, aceasta sugerează că nu ar trebui să trecem cu vederea abordarea de tratare a alimentației excesive cu medicamente care sporesc pofta de mâncare, dacă acestea pot, de asemenea, să reducă farmacologic stresul. Astfel, dozarea poate fi critică. O caracteristică suplimentară atractivă a acestei molecule este că, spre deosebire de antagoniştii CRF, poate exercita efecte terapeutice fără a inhiba axa HPA.191].

Salidrozidul este un glucozid din Rhodiola rosea L. (alias, Golden Root, Roseroot), o plantă cunoscută în Europa de Est și Asia pentru proprietățile sale „adaptogene” anti-stres.193, 194]. În modelul HD+Stress, dozele din acest compus nu au avut nici un efect asupra consumului de mâncare sau aportului de hrană gustoasă a șobolanilor de control pur, doar pentru stres sau numai pentru HD, dar au eliminat complet consumul de alimente gustoase în HD+Stress. şobolani. De asemenea, pentru că nu a afectat aportul de șobolani non-ciclați, fie atunci când sunt săturați, fie lipsiți de hrană.62], efectul nu poate fi datorat suprimării unei creșteri generale a aportului (indusă de foame sau de palatabilitate), așa cum este tipic pentru agenții serotoninergici [62]. Deși compusul poate crește monoaminele și B-endorfina, efectul ei anti-alimentari este atribuit reducerii stresului [195] deoarece compusul a abolit și creșterea tipică a CORT a acestor șobolani care mănâncă în exces [62]. Antagonismul direct al receptorilor CRF-1 poate fi, de asemenea, ținte promițătoare, având în vedere dovezile că reduc căutarea de hrană gustoasă indusă de stres la șobolani.190, 196].

• Sunt descrise trei modele de șobolani de alimentație de tip binge și rezultatele lor neuronale
• Rezultatele asociate cu bingeing-ul sunt diferite de non-bingeing.
• Mâncarea de tip binge poate apărea independent de obezitate.

Suport pentru studiile descrise aici oferit de MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes and Obezity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) și DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB). ) și NEDA Laureate Award (MMB).

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.