Recompensa alimentară, hiperfagia și obezitatea (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard, și Andrew C. Shin

Având în vedere problema obezității neobișnuite, există o apreciere crescândă a expresiilor precum "ochii mei sunt mai mari decât stomacul meu" și studiile recente efectuate la rozătoare și la oameni sugerează că căile de recompensare a creierului dysregulate pot contribui nu numai la dependența de droguri, ci și la creșterea aportului de gustoase și în cele din urmă obezitate. După ce am descris progresele recente în dezvăluirea căilor neuronale și a mecanismelor care stau la baza recompensei alimentare și a atribuirii salienței stimulente prin semnalele interne de stat, analizăm relația potențial circulară dintre aportul alimentar gustos, hiperfagia și obezitatea. Există diferențe individuale preexistente în funcțiile de recompensare de la o vârstă fragedă și ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea obezității mai târziu în viață? Expunerea repetată la alimentele gustoase declanșează o cascadă de sensibilizare ca și în dependența de droguri și alcool? Sunt funcțiile de recompensare modificate de efectele secundare ale stării obeze, cum ar fi creșterea semnalării prin căi de stres inflamatorii, oxidative și mitocondriale? Răspunsul la aceste întrebări va avea un impact semnificativ asupra prevenirii și tratamentului obezității și a comorbidităților sale, precum și a tulburărilor de alimentație și dependenței de droguri și alcool.

Multe plăceri de mâncare.

Consumul de hrană este de obicei experimentat ca plăcut și plin de satisfacție și sa speculat că plăcerea inerentă a consumului a evoluat pentru a oferi motivația necesară pentru a se angaja în acest comportament crucial în medii adverse și ostile (94). Astfel, alimentele sunt un puternic agent de întărire natural care compensează cele mai multe alte comportamente, în special atunci când un individ este foame metabolic. Comportamentul ingerator nu se limitează la actul de a mânca, ci constă în faze pregătitoare, consumatoare și postconsumatorii (15). Evaluarea și procesarea recompensării hedonice se efectuează în fiecare dintre aceste trei faze ale comportamentului ingerator și determină în mod critic rezultatul acestora.

În faza pregătitoare, înainte de orice contact oral cu alimente, speranța de recompensare joacă un rol esențial. Această fază poate fi împărțită într-o fază de inițiere (schimbarea atenției de la un alt comportament) o fază de achiziție (planificare, căutări) și o fază apetită (văzând și mirosind alimentele). Faza de inițiere este procesul-cheie în care alegerea, selecția sau decizia este făcută pentru a urmări o activitate specifică, orientată spre scop, și nu pe altul. Procesul de luare a deciziilor responsabil cu schimbarea atenției este esențial pentru domeniul modern al neuroeconomiei, iar speranța de recompensare este probabil principalul factor care determină rezultatul acestui proces. Cercetările sugerează că, pentru a face această alegere, creierul utilizează reprezentări ale speranței de recompensă și ale cerinței de efort / risc din experiențele anterioare pentru a optimiza costurile / beneficiile (76, 111, 118, 139, 148). Astfel, decizia de a urmări acest nou obiectiv depinde în mare măsură de așteptarea, dar nu consumarea efectivă a recompensei. Perioada de timp dintre luarea unei decizii și posibilitatea de a consuma recompensa este faza de achiziție. Această fază a fost destul de lungă la strămoșii noștri umani și la animalele libere de astăzi, cum ar fi, de exemplu, ilustrat de capra canadiană de munte care coboară de la înălțimi mai înalte până la albia râului peste o sută de mile pentru a-și satisface apetitul de sare. Speranța de recompensă pare a fi principalul motor care se menține concentrat în timpul acestei călătorii. În timpul fazei apetitive, atributele senzoriale imediate ale obiectului obiectivului, cum ar fi să vezi, să miroși și să degustezi prima mușcătură a mâncării încep să ofere primul feedback la valoarea de recompensă prezisă și pot spori acut puterea sa de motivare. Această amplificare a poftei de mâncare se reflectă prin generarea de răspunsuri de fază cefalică, cunoscute anecdotic de francezi ca l'appetit vient en mangeant (apetitul crește odată cu primele mușcături). Prima mușcătură este, de asemenea, ultima șansă de a respinge mâncarea dacă nu îndeplinește așteptările sau este chiar toxică.

Faza consumatoare (masă) începe atunci când, pe baza primei mușcături, se confirmă sau se depășește speranța inițială de recompensă. În timpul mâncării, plăcerea directă, directă, se datorează în principal senzațiilor gustative și olfactive, determinând consumul în întreaga masă până când domină semnalele de satietate166). Durata fazei consumatoare este foarte variabilă, deoarece durează doar câteva minute pentru a devora un hamburger, dar poate dura câteva ore pentru a savura o masă cu cinci feluri. În timpul unor astfel de mese mai lungi, alimentele ingerate se angajează din ce în ce mai mult în procesele de recompensare postoperatorie care interacționează cu recompensarea orală.

Faza postconsumatoare începe la terminarea mesei și durează până la următoarea perioadă ingerantă. Această fază este probabil cea mai complexă și cea mai puțin înțeleasă fază a comportamentului ingerat în ceea ce privește procesarea recompensă, deși mecanismele de satietate și de sațietate au fost studiate în mod exhaustiv și o lungă listă de factori de sațietate au fost identificați. După cum sa menționat mai sus, senzorii de nutrienți din tractul gastro-intestinal și din alte părți ale corpului par să contribuie, de asemenea, la generarea de recompense alimentare în timpul și după masă (153). Acești receptori de gust găsiți în cavitatea bucală sunt, de asemenea, exprimați în celule epiteliale intestinale (144) și în hipotalamus (131). Dar chiar și atunci când toată prelucrarea gustului este eliminată prin manipulare genetică, șoarecii încă învață să prefere zahărul peste apă, sugerând generarea de recompense alimente prin procese de utilizare a glucozei44). Mai degrabă decât plăcerea acută a alimentelor gustoase din gură, există un sentiment general de satisfacție care persistă mult timp după terminare și, cel mai probabil, contribuie la puterea de întărire a unei mese. În plus, la oameni, mesele sunt adesea înglobate în interacțiuni sociale plăcute și într-o ambianță plăcută. În cele din urmă, cunoașterea faptului că consumarea anumitor alimente sau reducerea consumului de energie calorică va contribui la creșterea sănătății și la o viață mai lungă poate genera o altă formă de fericire sau recompensă.

Astfel, o varietate de stimuli senzoriali și stări emoționale sau sentimente cu profile temporale foarte diferite compun experiența plină de satisfacție a consumului, iar funcțiile neuronale care stau la baza încep să fie înțelese.

Mecanisme neurale ale funcțiilor de recompensă alimentară: plăcerea și dorința.

Așa cum nu există centru de foame, nu există centru de plăcere în creier. Având în vedere implicarea complexă a plăcerii și a recompensei în comportamentele invazive (și alte) motivaționale, așa cum sa subliniat mai sus, este clar că sunt implicate mai multe sisteme neuronale. Sistemele neuronale activate prin gândirea unui vas preferat, savurând o bomboană în gură sau înclinându-se după o masă de satietate, sunt probabil foarte diferite, deși ele pot conține elemente comune. Identificarea acestor diferențe și a elementelor comune este scopul final al cercetătorilor în domeniul comportamentului ingerator.

Poate că cel mai ușor accesibil proces este plăcerea acută generată de o bomboană în gură. Chiar și în zbura de fructe cu sistemul său nervos primitiv, stimularea neuronilor gustați cu zahăr activat, în timp ce stimularea cu o substanță amară inhibată, o pereche de neuroni motorici în ganglionul subesofagian, ducând fie la ingerare sau respingere viguroasă68), adăugând la dovezile mondiale că gustul a evoluat ca un sistem hardwired spunând animalului fie să accepte, fie să respingă anumite alimente. La șoareci cu expresia transgenică a receptorului pentru un ligand fără gust normală în celulele receptorului dulce sau amare de gust amar, stimularea cu ligand a produs fie atracție puternică, fie evitarea soluțiilor dulci, respectiv (197). Cel mai remarcabil, chinina, un ligand amarant înrudit, a produs o atracție puternică la șoareci cu expresia unui receptor amar în celulele receptorilor de gust sensibil la dulce (114). Aceste constatări sugerează că forma cea mai primitivă de a plăcea și de a displăcea poate fi deja inerentă componentelor căilor de gustare periferice. Așa cum s-a demonstrat la șobolanul de șobolan (70) și copilul anencefalic (171), expresie a chipului fericit caracteristic atunci când gustarea dulciurilor (11, 13) pare a fi organizată neurologic în brainstem, sugerând că brațul prealabil nu este necesar pentru exprimarea acestei forme primitive de "plăcere" de bază (13). La mamifere, trunchiul cerebral caudal este echivalentul ganglionului subesofagian, unde feedback-ul senzorial direct de la limbă și intestin este integrat în modelele de bază de ingestie (166, 179). Astfel, aceste circuite de bază ale brainstemului par să fie capabile să recunoască utilitatea și, probabil, plăcerea unui stimulent al gustului și să inițieze răspunsuri comportamentale adecvate.

Cu toate acestea, chiar dacă unele dintre aceste comportamente reflexive orientate spre gust primitiv sunt organizate în trunchiul cerebral, este clar că circuitele trunchiului trunchi nu acționează în mod izolat, dar comunică în mod intim cu brațul din față. Chiar și în Drosophila, celulele receptorului specifice gustului nu se sinapsează direct pe neuronii motori responsabili de ieșirea comportamentală ghidat (68), lăsând o mulțime de oportunități pentru influențele modulative din alte zone ale sistemului nervos. În mod clar, pentru impactul senzorial complet al alimentelor gustoase și sentimentul subiectiv al plăcerii la om, gustul este integrat cu alte modalități senzoriale, cum ar fi senzația de miros și gură în zonele antebrațului, inclusiv amigdala, precum și corticalul senzorial primar și superior zone, incluzând cortexul insular și orbitofrontal, pentru a forma reprezentări senzoriale ale anumitor alimente (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Căile neuronale exacte prin care astfel de percepții sau reprezentări senzoriale conduc la generarea plăcerii subiective („plăcerea” lui Berridge, vezi Glosar) nu sunt clare. Studiile neuroimagistice la om sugerează că plăcerea, măsurată prin evaluări subiective, este calculată în porțiuni ale cortexului orbitofrontal și probabil insular (13, 99).

La animale, doar componentele subconștiente ale plăcerii (nucleul „plăcere” al lui Berridge) și aversiunea sunt accesibile din punct de vedere experimental, iar una dintre puținele paradigme specifice de testare este măsurarea expresiilor orofaciale pozitive și negative atunci când degustă stimuli plăcuti (de obicei dulci) sau aversivi (11). Utilizând această metodă, Berridge și colegii (12, 122) au demonstrat hotspot-urile de agrement cu receptori μ-opioizi, mediate de receptorul de opioid, în cochilia nucleului accumbens și ventralul pallidum. Am demonstrat recent că injectarea cu nucleu accumbens a unui antagonist al receptorului opioid μ a suprimat tranzitoriu astfel de reacții orofacice pozitive hedonice evocate de sucroză (158). Împreună, constatările sugerează că semnalarea endogenă a m-opioidului în nucleul accumbens (striatum ventral) este critic implicată în exprimarea "plăcerii". Deoarece măsurarea comportamentală măsurată este organizată în trunchiul cerebral, punctul hotspot striatal ventral trebuie să comunice cumva cu acest circuit de bază reflex, dar căile de comunicare sunt neclare.

Una dintre întrebările-cheie este modul în care motivația de obținere a unei recompense este tradusă în acțiune (113). În cele mai multe cazuri, motivația vine să se realizeze prin a merge la ceva care a generat plăcere în trecut, sau cu alte cuvinte prin dorința de ceea ce este plăcut. Semnalarea dopaminei în sistemul de proeminență mezolimbică a dopaminei pare a fi o componentă crucială a acestui proces. Activitatea fazică a proiecțiilor neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală la nucleul accumbens din striatumul ventral este implicată în mod specific în procesul de luare a deciziilor în timpul fazei pregătitoare (apetitoare) a comportamentului ingerator (26, 148). În plus, atunci când alimentele gustoase cum ar fi zaharoza sunt de fapt consumate, o creștere susținută și dependentă de dulce are loc în nucleul accumbens nivelurile de dopamină și cifra de afaceri (75, 80, 165). Semnalarea dopaminei în nucleul accumbens pare să joace un rol atât în ​​fazele pregătitoare, cât și în fazele consumatoare ale unei perioade ingerate. Invelisul nucleului accumbens face astfel parte dintr-o buclă neurală incluzând hipotalamusul lateral și zona tegmentală ventrală, cu neuronii orexin care joacă un rol-cheie (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Această buclă este probabil importantă pentru atribuirea salienței de stimulare obiectivelor prin semnale de stare metabolică disponibile pentru hipotalamusul lateral, așa cum este discutat mai jos.

În concluzie, deși au existat încercări recente recente de a separa componentele sale, conceptul funcțional și circuitele neuronale care stau la baza recompensei alimentare sunt încă slab definite. În mod specific, nu este bine înțeles cum se calculează și se integrează răsplata generată în timpul anticipării, consumării și satiației. Cercetarea viitoare cu tehnici moderne de neuroimagisticare la oameni și analize neurochimice invazive la animale vor fi necesare pentru o înțelegere mai completă. Poate că cel mai important pas de procesare a traducerii unor astfel de reprezentări senzoriale în acțiuni este atribuirea a ceea ce Berridge numește "sindromul stimulativ". Acest mecanism permite unui animal înfometat să știe că are nevoie de calorii sau de un organism sărăcit, pentru a ști că are nevoie de sare. Modularea proceselor hedonice prin starea metabolică este discutată mai jos.

Modularea prin intermediul hipotalamusului.

În cadrul hipotalamusului, nucleul arcuat cu neuropeptidele sale Y și neuronii proopiomelanocortină au fost inițial considerați că joacă un rol exclusiv în integrarea semnalelor metabolice. Dar, în mod clar, receptorii leptinei sunt localizați în alte zone hipotalamice, cum ar fi nucleele ventromediale, dorsomediale și premamilare, precum și zonele laterale și perifornicale în care contribuie probabil la efectele leptinei asupra consumului de alimente și a cheltuielilor de energie (101, 102). De mult timp sa știut că stimularea electrică a hipotalamusului lateral provoacă aportul alimentar și că șobolanii învață rapid să se autodepune stimularea electrică (83, 183). Semnalele metabolice modulează pragul de stimulare pentru stimularea și hrănirea laterală a hipotalamiei (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Studiile recente arată că neuronii hipotalamici laterali care exprimă orexin (77, 199) și alte emițătoare, cum ar fi neurotensina (101, 107) furnizează o intrare modulatoare pentru neuronii dopaminei midbrain bine cunoscuți a fi actori esențiali în traducerea motivației în acțiune (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Ostexinul neuron poate integra diferite semnale de stare metabolică, cum ar fi leptina, insulina și glucoza (2, 25, 51, 107, 160). În plus față de neuronii dopaminergici midbrain, neuronii orexin sunt proiectați pe scară largă atât în ​​creier, cât și în creierul din spate. În particular, o buclă hipotalamo-talamo-striatală care implică proiecții de orexină în nucleul paraventricular al interneuronilor striatali și thalamus (93) și proiecții de orexină în zonele oromotorii și autonome din carieră caudală (6). Toate aceste proiecții strategice au pus neuronii laterali hipotalamici de orexină într-o poziție ideală pentru a lega nevoile interne cu posibilități de mediu pentru a face alegeri optime optimale.

Modularea "dorintei" prin sistemul mezolimbic de dopamină.

Dovezi importante au acumulat recent o modulare directă a neuronilor dopaminei midbrain prin semnale de stare metabolică. După demonstrarea inițială a faptului că leptina și injecțiile cu insulină direct în această zonă a creierului au suprimat expresia preferinței locului condiționat (61), alte studii au demonstrat că astfel de injecții cu leptină au scăzut activitatea neuronilor dopaminergici și au inutil suprimarea aportului de alimente, în timp ce scăderea adenovirală a receptorilor de leptină, în special în zona tegmentală ventrală (VTA), a dus la creșterea preferinței de zaharoză și a aportului alimentar susținut84). În contrast, acțiunea ghrelinului direct în cadrul VTA pare să activeze neuronii dopaminergici, să crească cifra de afaceri a dopaminei accumbens și să crească consumul de alimente (1, 88, 116). Împreună, aceste constatări sugerează că o parte din mișcarea orexigenică a ghrelinului și unitatea anorexigenică a leptinei este obținută prin modularea directă a funcțiilor care caută răsplată mediate de neuronii dopaminei midbrain. Cu toate acestea, această modulare poate fi mai complexă, deoarece șoarecii cu deficit de leptină (absența semnalizării receptorilor de leptină) prezintă activitate neuronică mai degrabă suprimată decât creșterea dopaminei [așa cum se așteaptă din experimentele de knockdown virale la șobolani84)] și terapia de substituție cu leptină a restabilit activitatea normală a neuronilor dopaminici, precum și sensibilizarea locomotorie indusă de amfetamină (63). De asemenea, la șobolanii normali, leptina promovează activitatea de hidroxilază a tirozinei și efluxul de dopamină mediată de amfetamină în nucleul accumbens (119, 124). Aceasta deschide posibilitatea interesantă că un sistem de semnalizare mesolimbic dopamină suprimat (mai degrabă decât unul supraactivativ) este asociat cu dezvoltarea hiperfagiei compensatorii și a obezității, așa cum se propune de ipoteza privind deficiența de recompensare discutată în următoarea secțiune principală. În cadrul acestui scenariu, se așteaptă ca leptina să crească eficiența de semnalizare a dopaminei, în loc să o suprime.

Modularea "plăcerii" prin procesarea senzorială, reprezentarea corticală și controalele cognitive.

Așa cum sa arătat mai sus, informațiile legate de alimentație vizuală, olfactivă, gustativă și alte informații se convertesc în asocierea polimodală și în zonele asemănătoare, cum ar fi cortexul orbitofrontal, insula și amigdala, unde se crede că formează reprezentări ale experienței cu alimente pentru a ghida actualele și viitorul comportament. Studiile recente sugerează că sensibilitatea acestor canale senzoriale și a activității în cortexul orbitofrontal, amigdala și insula sunt modulate prin semnale de stare metabolică.

La rozătoare, sa demonstrat că absența leptinei crește și adăugarea de leptină pentru a atenua gustul periferic și sensibilitatea olfactivă (66, 90, 157). Leptina poate, de asemenea, modula procesarea senzorială la etapele de procesare gustativă și olfactivă superioară, așa cum este indicat de prezența receptorilor de leptină și expresia Fos indusă de leptină în nucleul tractului solitar, nucleul parabrahial, bulbul olfactiv și cortexul insular și piriform al rozătoarelor53, 74, 86, 112, 159).

În cortexul orbitofrontal și amigdala maimuțelor, neuronii individuali care răspund la gustul nutrienților specifici, cum ar fi glucoza, aminoacizii și grăsimile, au fost modulați de foame într-o manieră senzorială specifică (137, 138, 140, 141). În mod similar, plăcerea subiectivă la om a fost codificată prin activitatea neurală în cortexul orbitofrontal medial, măsurată prin IRM funcțional (fMRI) și a fost supusă unei satiități senzoriale specifice, o formă de devalorizare a armării (45, 100, 117, 135).

De asemenea, prin măsurarea cu fMRI, s-a arătat că modificările induse de gust în activarea neuronală au apărut în mai multe zone ale cortexului insular și orbitofrontal uman și, de preferință, în emisfera dreaptă164). În comparație cu starea alimentată în favoarea fedului, privarea alimentară a determinat creșterea activității zonei de prelucrare senzoriale vizuală (cortexul occipitotemporal) și gustativ (cortexul insular) prin vederea și gustul alimentelor (181). Într-un alt studiu, poze cu alimente care au provocat o activare puternică a cortexului vizual, premotor, a hipocampului și a hipotalamusului în condiții eucalorice au provocat o activare mult mai slabă după zilele 2 de suprasolicitare (30). Într-un studiu recent care a explorat consecințele neurologice funcționale ale dietei la persoanele obeze, sa constatat că după o pierdere în greutate corporală indusă de dieta 10, modificările neuronale induse de indicațiile alimentare au fost semnificativ îmbunătățite în câteva zone ale creierului, percepția și prelucrarea memoriei de lucru, incluzând o zonă din girosca temporală medie implicată în prelucrarea vizuală de ordin superior (142). Ambele diferențe induse de pierderea în greutate au fost inversate după tratamentul cu leptină, ceea ce sugerează că leptina scăzută sensibilizează zonele creierului răspunzând la indicii alimentare. Activarea neuronală în nucleul accumbens provocată de stimulii alimentari vizibili este foarte mare la adolescenții cu deficit de leptină genetică și revine imediat la nivele normale după administrarea de leptină (57). În starea de deficit de leptină, activarea nucleului accumbens a fost corelată pozitiv cu evaluările de preferință pentru alimentele prezentate în imagini atât în ​​starea de repaus, cât și în cea alimentată. Chiar și alimentele considerate neplăcute în condiții normale (cu leptină în starea satiată) au fost foarte apreciate în absența semnalizării leptinei. După tratamentul cu leptină la acești pacienți cu deficiență de leptină și la subiecții normali, activarea nucleului accumbens a fost corelată doar cu evaluările de preferință în starea de repaus (57).

Mai mult, activitatea neuronală din zonele creierului considerată a fi implicată în procesarea cognitivă a reprezentărilor de alimente cum ar fi complexul amigdală și hipocampal este modulată de leptină (78, 79, 105) și ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Astfel, este destul de clar că procesele de evaluare hedonică subconștientă și experiența subiectivă a plăcii la animale și la oameni sunt modulate de statul intern.

Pe scurt, semnalele de stare metabolică afectează aproape fiecare proces neural implicat în procurarea, consumarea și învățarea despre alimente. Prin urmare, este puțin probabil ca mecanismele care atribuie salienței de stimulare stimulentelor apetisante să provină exclusiv din zonele sensibile la nutrienți din hipotalamusul mediobazal. Mai degrabă, acest proces de susținere a vieții este organizat într-un mod redundant și distribuit.

Diferențele genetice și alte preexistente în funcțiile de recompensare determină obezitatea?

O premisă fundamentală aici este că accesul nelimitat la alimentele gustoase conduce la o supraîncălzire hedonică și, în cele din urmă, la obezitate, numită ipoteza de lăcomie pentru simplitate. Această ipoteză este susținută de numeroase studii efectuate pe animale care demonstrează creșterea consumului de alimente gustoase și dezvoltarea obezității, așa-numita obezitate indusă de dietă (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Există, de asemenea, o mulțime de studii la om care prezintă efecte acute de manipulare a gustului, variabilității și disponibilității alimentelor (191, 192), deși puține studii controlate arată efecte pe termen lung asupra balanței energetice (120, 134).

În cea mai pură formă, ipoteza de lăcomie nu necesită funcții de recompensă pentru a fi anormale; cere doar ca condițiile de mediu să fie anormale (acces sporit la alimentele gustoase și expunerea la indicii). Deși presiunea asupra mediului, fără îndoială, împinge populația generală la un consum mai ridicat de alimente și la o greutate corporală, această explicație simplă nu ia în considerare faptul că nu toți subiecții expuși aceluiași mediu toxic cresc în greutate. Acest lucru sugerează că diferențele preexistente fac ca anumite persoane să fie mai vulnerabile la disponibilitatea sporită a alimentelor și a alimentelor gustoase, iar întrebarea crucială este care ar putea fi aceste diferențe. Aici susținem că sunt responsabile diferențele în funcțiile de recompensare, dar este la fel de posibil ca diferențele în modul în care sistemul homeostatic se ocupă de supraalimentarea hedonică sunt importante. În cadrul acestui scenariu, un individ ar arăta toate semnele de supraîncălzire hedonică acută, însă autoritatea de reglementare homeostatică (sau alte mecanisme care cauzează un echilibru energetic negativ) ar putea să contracareze acest efect pe termen lung.

Diferențele preexistente ar putea fi determinate de modificările genetice și epigenetice și de experiența timpurie a vieții prin programarea dezvoltării. Dintre genele 20 sau așa de importante (dovezi clare din cel puțin două studii independente) legate de dezvoltarea obezității (129), nici unul nu este direct implicat în mecanismele cunoscute ale funcțiilor de recompensă. Cu toate acestea, deoarece efectul combinat al acestor gene reprezintă doar mai puțin de -5% din obezitatea umană, este foarte probabil că multe gene importante nu au fost încă descoperite, dintre care unele ar putea funcționa în cadrul sistemului de recompensare.

Există un număr considerabil de literatură care demonstrează diferențe în funcțiile de recompensă între animalele slabe și cele obeze și oamenii (40, 162, 173, 174). Astfel de diferențe ar putea exista înainte de apariția obezității sau ar putea fi secundare stării obeze, dar puține studii au încercat să disocieze aceste două mecanisme. De asemenea, este important de observat că diferențele preexistente în funcțiile de recompensare nu au drept rezultat obezitatea mai târziu în viață.

Comparând subiecții slabi și obezi care transportă alele diferite ale fiecărui receptor dopaminic D2-receptor sau ai receptorului-opioid prezintă diferențe de răspunsuri comportamentale și neuronale la alimentele gustoase (39, 40, 60, 172). La șobolani selectiv crescuți de șobolani sensibili la obezitate și obezitate, au fost raportate mai multe diferențe în semnalarea mezolimbică a dopaminei (41, 65), dar majoritatea acestor studii au folosit animale adulte, deja obezi. Într-un singur studiu preliminar a fost o diferență văzută la o vârstă fragedă (65), astfel încât nu este clar dacă diferențele în funcțiile de recompensare sunt preexistente și determinate genetic sau dobândite prin expunerea la stimuli alimente gustoase și / sau secundare la starea obetică. Deoarece șobolanii cu obezitate dezvoltă un anumit grad de obezitate, chiar și în regimul alimentar obișnuit, nu este clar în ce măsură diferența genetică depinde de disponibilitatea unei alimentații gustoase față de chow, de a fi exprimată fenotipic (genele de sensibilitate). Semnalarea mezolimbică a dopaminei este, de asemenea, severă suprimată în deficitul de leptină ob / ob șoareci și salvați prin înlocuirea sistemică cu leptină (63). Cu toate acestea, în cazul oamenilor cu deficit de leptină genetică, activitatea neuronală în nucleul accumbens provocată de vizualizarea imaginilor de alimente gustoase a fost exagerată în absența leptinei și abolită după administrarea leptinei (57). Mai mult, neuroimagierea PET a arătat disponibilitatea scăzută a dopaminei D2-receptor în cea mai mare parte în zona dorsală și laterală, dar nu ventrală, striatum187). Pe baza acestei ultime observații, sa constatat ipoteza privind deficiența de recompensă, sugerând că creșterea consumului de alimente este o încercare de a genera mai multă recompensă în compensarea semnalării mezolimbice a dopaminei (19, 128, 187). În mod clar, dovezile care nu sunt confundate de diferențele dintre subiecți și metodologia sunt necesare pentru claritatea în înțelegerea modului în care semnalarea mesolimbică a dopaminei este implicată în hiperfagia alimentelor gustoase și în dezvoltarea obezității.

Pe lângă mecanismele clasice genetice, epigenetice și nongenetice (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) ar putea fi, de asemenea, potențial responsabile pentru diferențele în circuitul recompenselor neuronale și recompensează comportamentele la o vârstă fragedă, predispunând la hiperfagie și obezitate mai târziu în viață. Astfel de efecte sunt cel mai bine demonstrate la șoarecii inbredi genetic identici C57 / BL6J sau la gemeni identici. Într-un astfel de studiu, doar aproximativ jumătate dintre șoarecii masculi C57 / BL6J au devenit obeze pe o dietă bogată în grăsimi (55), dar funcțiile de recompensare nu au fost evaluate.

În concluzie, diferențele în semnalarea mezolimbică a dopaminei sunt cele mai implicate în comportamentele anticipate și comportamentele alimentare modificate și în obezitatea modificată. Cu toate acestea, este încă neclar în ce măsură diferențele preexistente și / sau efectele secundare determină aceste modificări comportamentale și provoacă obezitate. Numai studii longitudinale în populațiile definite genetic vor oferi răspunsuri mai concludente.

Este expunerea repetată la alimente dependente care schimbă mecanismele de recompensă și conduc la dezvoltarea accelerată a obezității?

Există o discuție aprinsă despre asemănările dintre alimentație și dependența de droguri (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). În timp ce domeniul dependenței de droguri are o tradiție îndelungată (de exemplu, Ref. 96, 132), conceptul de dependență alimentară nu este încă acceptat în general, iar mecanismele sale comportamentale și neurologice rămân obscure. Este binecunoscut faptul că expunerea repetată la medicamente de abuz determină modificări neuroadaptative care conduc la creșterea pragurilor de recompensă (scăderea recompensării) care conduc la accelerarea consumului de droguri (4, 87, 96, 97, 110, 145). Întrebarea este dacă expunerea repetată la alimente gustoase poate duce la schimbări neuroadaptative similare în sistemul de recompensare a alimentelor și în dependența de comportament (dorința pentru alimentele gustoase și simptomele de sevraj) și dacă aceasta este independentă de obezitate care de obicei rezultă după expunerea prelungită la alimentele gustoase . Informațiile limitate disponibile sugerează că accesul repetat la zaharoză poate să reglementeze eliberarea dopaminei (5) și transportor de dopamină (9) și modificarea disponibilității receptorilor de dopamină D1 și D2 (5, 8) în nucleul accumbens. Aceste modificări pot fi responsabile pentru escaladarea observată a exciziei de zaharoză, sensibilizarea încrucișată la activitatea locomotorie indusă de amfetamină, simptome de sevraj, cum ar fi creșterea anxietății și depresiei (5), precum și o eficacitate redusă a armării alimentelor normale (33). Pentru alimentele gustoase fără zahăr (de obicei alimente bogate în grăsimi), există dovezi mai puțin convingătoare pentru dezvoltarea dependenței (21, 31), deși accesul intermitent la uleiul de porumb poate stimula eliberarea dopaminei în nucleul accumbens (106).

La șobolanii Wistar, expunerea la o dietă de cantină gustoasă a condus la hiperfagie susținută în timpul zilelor 40 și a pragului hipotalamic de auto-stimulare laterală crescută în paralel cu creșterea în greutate corporală (89). O insensibilitate similară a sistemului de recompensă a fost observată anterior la șobolanii dependenți, la administrarea cocainei intravenoase sau la heroină (4, 110). Mai mult, expresia dopaminei D2-receptor în striatum dorsal a fost semnificativ redusă în paralel cu înrăutățirea pragului de recompensă (89), la niveluri găsite la șobolanii dependenți de cocaină (35). Interesant, după zilele de abstinență 14 din regimul gustos, pragul de recompensă nu sa normalizat, chiar dacă șobolanii au fost hipofagi și au pierdut greutatea corporală de ~ 10 (89). Acest lucru este în contrast cu normalizarea relativ rapidă (~ 48 h) în pragurile de recompensare la șobolani abținându-se de la autoadministrarea cocainei (110) și poate indica prezența unor modificări ireversibile cauzate de conținutul ridicat de grăsimi al alimentației (a se vedea secțiunea următoare). Având în vedere observația că dependenții de cocaină și subiecții umani obezi prezintă o disponibilitate redusă de D2R în striatul dorsal (190), aceste constatări sugerează că plasticitatea dopaminei din cauza consumului repetat de alimente gustoase este oarecum similară cu cea datorată consumului repetat de medicamente de abuz.

Ca și în cazul drogurilor (71, 96, 156) și alcool (18, 185), abstinența din zaharoză poate determina simptome de poftă și de întrerupere (5), ducând în cele din urmă la comportamentul recidivei (72, 73). Se crede că abstinența încorporează și alte modificări neurologice și moleculare (28, 185), facilitând recuperarea de programe de comportament automatizate. Prin urmare, comportamentul de recădere a fost supus unei investigații intense, deoarece este esențial pentru întreruperea ciclului de dependență și prevenirea dependenței viitoare (156). Este puțin cunoscut modul în care această incubație afectează "plăcerea" și "dorința" de hrană gustoasă și modul în care interacționează cu obezitatea și diagrama schematică din Fig. 3 este o încercare de a sublinia căile și procesele majore.

 

Fig. 3.

Reprezentarea conceptuală a mecanismelor în hiperfagia indusă de alimente gustoase. Un mediu de plin favorizează aportul obișnuit de alimente gustoase care pot accelera la o stare asemănătoare dependenței atunci când procesarea obișnuită a răsplății este coruptă de hiperactivitate ...

În concluzie, observațiile precoce la rozătoare sugerează că anumite alimente gustoase cum ar fi zaharoza au potențial de dependență în anumite modele experimentale pe animale, deoarece recapitulează cel puțin câteva criterii cheie stabilite pentru medicamente și alcool. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a obține o imagine mai clară a potențialului abuz al anumitor alimente și al căilor neuronale implicate.

Statul obezi schimbă mecanismele de recompensare și accelerează procesul?

Obezitatea este asociată cu sisteme de semnalizare dysregulate, cum ar fi rezistența la leptină și insulină, precum și semnalarea crescută prin citokine proinflamatorii și căi activate de stresul reticulos oxidativ și endoplasmatic (3). Este clar că mediul intern toxic toxic indus de obezitate nu-l scutește pe creier (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Se crede că rezistența la insulină cerebrală indusă de obezitate are un efect direct asupra dezvoltării bolii Alzheimer numită acum și diabet de tip 3 (46, 47), precum și alte boli neurodegenerative (161).

O serie de studii recente au îndreptat atenția asupra hipotalamusului, în care dietele bogate în grăsimi perturbă relația delicată dintre celulele gliale și neuroni prin creșterea reticulului endoplasmatic și a stresului oxidativ, conducând la căi de răspuns la stres cu efecte citotoxice în general48, 121, 177, 198). Efectele finale ale acestor modificări sunt rezistența centrală la insulină și leptină și reglarea hipotalamică afectată a balanței energetice, favorizând în continuare dezvoltarea obezității și, la rândul ei, neurodegenerarea. Cu toate acestea, aceste efecte toxice nu se opresc la nivelul hipotalamusului, dar pot afecta și zonele creierului implicate în prelucrarea recompenselor. Obezitatea, cu deficit de leptină, este mult mai sensibilă la neurodegenerarea indusă chimic, cum ar fi degenerarea terminală a nervului dopaminic indusă de metamfetamină, așa cum este indicat de nivele reduse ale dopaminei striate170). Obezitatea și hipertrigliceridemia produc insuficiență cognitivă la șoareci, inclusiv presare redusă a pârghiei pentru recompensă alimentară (59), iar studiile epidemiologice arată o asociere a indicele de masă corporală și riscul de boală Parkinson și declinul cognitiv (85). Sobolanii predispuși la obezitate au permis să devină obezi pe hrană obișnuită sau au hrănit cantități de dietă bogată în grăsimi, pentru a nu obține o greutate corporală suplimentară, au prezentat o reducere semnificativă a răspunsului operatorului (punct de rupere progresivă) pentru preferința de zahăr, și turnoverul de dopamină în nucleul accumbens (41). Aceste rezultate sugerează că atât obezitatea per se, cât și dieta bogată în grăsimi pot determina modificări ale comportamentelor de semnalizare și recompensă a dopaminei mesolimbice. Posibile căi și mecanisme prin care manipularea dietei și obezitatea ar putea afecta circuitul recompenselor neuronale sunt prezentate în Fig. 4.

 

Fig. 4.

Efectele secundare ale obezității asupra circuitelor de recompensă și asupra reglementării echilibrului energetic hipotalamic. Dieturile palatabile și bogate în grăsimi pot duce la obezitate cu sau fără hiperfagie. Creșterea semnalizării inflamatorii, mitocondriale și a stărilor oxidative în cadrul sistemului de semnalizare ...

În concluzie, pare clar că mediul toxic intern indus de obezitate nu se oprește la nivelul creierului, iar în creier nu se oprește la circuitul de recompensă. La fel ca zonele creierului implicate în reglarea echilibrului energetic homeostatic, cum ar fi hipotalamusul și în controlul cognitiv, cum ar fi hipocampul și neocortexul, circuitul recompenselor în zonele corticolimbice și în alte zone este probabil să fie afectat de schimbările induse de obezitate în semnalele periferice creierul și semnalul local al creierului prin căile de stres inflamatorii, oxidative și mitocondriale.

Îi mulțumim lui Laurel Patterson și lui Katie Bailey pentru ajutor cu editarea și Christopher Morrison și Heike Muenzberg pentru multe discuții.