Dovezi neurogenetice și neuroimagistice pentru un model conceptual al contribuțiilor dopaminergice la obezitate (2015)

. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2016 Jul 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, Doctor,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, Doctorat, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, Doctor,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 și Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstract

Deoarece incidenta obezitatii continua sa creasca, clinicienii si cercetatorii cauta explicatii pentru motivul pentru care unii oameni devin obezi, in timp ce altii nu. În timp ce aportul caloric și activitatea fizică cu siguranță joacă un rol, unii indivizi continuă să câștige în greutate, în ciuda atenției atente la acești factori. Cresterea dovezilor sugereaza ca genetica poate juca un rol, cu o explicatie potentiala fiind variabilitatea genetica in genele din calea neurotransmitatorului dopamina. Această variabilitate poate duce la o experiență dezordonată cu proprietățile satisfacatoare ale alimentelor. Această revizuire a literaturii analizează cunoștințele existente despre relația dintre obezitate și căile de recompensare dopaminergică din creier, cu dovezi deosebit de puternice furnizate din datele neuroimagistice și neurogenetice. Au fost publicate, Google Scholar și Indexul cumulativ pentru Nursing și Allied Health Căutările de literatură au fost efectuate cu termenii de căutare dopamina, obezitatea, cresterea in greutate, dependenta alimentara, regiuni ale creierului relevante pentru căile mezocortice și mezolimbice (răsplată) și genele și receptorii dopaminergici relevanți. Acești termeni au revenit asupra articolelor 200. În afară de câteva articole de tip sentinel, au fost publicate articole între 1993 și 2013. Aceste date sugerează un model conceptual pentru obezitate care subliniază contribuțiile genetice dopaminergice, precum și factori de risc mai tradiționali pentru obezitate, cum ar fi demografia (vârsta, rasa și sexul), activitatea fizică, dieta și medicamentele. O mai bună înțelegere a variabilelor care contribuie la creșterea în greutate și obezitate este imperativă pentru un tratament clinic eficient.

Cuvinte cheie: dopamina, obezitatea, IMC, genetica

Deoarece incidenta obezitatii continua sa creasca, clinicienii si cercetatorii cauta explicatii pentru motivul pentru care unii oameni devin obezi, in timp ce altii nu. Deși această problemă a fost extensiv studiată, o mare parte a variației rămâne de explicat. În timp ce aportul caloric și activitatea fizică cu siguranță joacă un rol, unii indivizi continuă să câștige în greutate, în ciuda atenției atente la acești factori. Creșterea dovezilor sugerează că genetica poate juca un rol, cu o explicație potențială fiind variabilitatea genelor în cadrul căii neurotransmitatorului dopamină. Anii recenți au observat o explozie de literatură care examinează relația dintre dopamină și obezitate. Această relație a fost confirmată de datele neurogenetice și neuroimagistice și demonstrează asemănări biologice cu relațiile observate cu unele tipuri de dependență, cum ar fi cocaina, alcoolul și jocurile de noroc.

În această revizuire a literaturii, analizăm cunoștințele existente despre relația dintre obezitate și căile de recompensare dopaminergică din creier, cu dovezi deosebit de puternice furnizate din datele neuroimagistice și neurogenetice. Noi am angajat PubMed, indexul cumulativ pentru asistenta medicala si Allied Health Literature si cautarile bazate pe Google Scholar bazate pe rapoarte de cercetare evaluate de omologi si animale publicate in limba engleza in ultimii ani 20, care este perioada aproximativa de timp in care neurogenetica si neuroimaginarea domenii au ajuns la proeminență. Am folosit termenii de căutare dopamina, obezitatea, cresterea in greutate, dependenta alimentara, regiuni ale creierului relevante pentru căile mezocortice și mezolimbice (recompensă) (adică, cortexul frontal, nucleul accumbens, zona tegmentală ventrală și striatumul) și genele și receptorii dopaminergici relevanți, care sunt descriși ulterior. Acești termeni au revenit asupra articolelor 200. În afară de câteva articole de tip sentinel, au fost publicate articole între 1993 și 2013. Din aceste rezultate, sugerăm un model conceptual de obezitate care să ia în considerare factorii dopaminergici genetici și de mediu.

Context

Problema obezității

Potrivit Centrului pentru Controlul Bolilor, între 2007 și 2009, incidența obezității în America a crescut cu 1.1% (), compensând un număr suplimentar de milioane de americani care au îndeplinit criteriul pentru obezitate (indicele de masă corporală [IMC] mai mare de 2.4 kg / m2). Obezitatea este un factor de risc modificabil care are o corelație puternică cu diferite comorbidități, inclusiv bolile cardiovasculare și diabetul. În plus, obezitatea (asociată cu dietă săracă și lipsa activității fizice) este una dintre principalele cauze de deces în Statele Unite (). Factorii culturali și sociali cu siguranță joacă un rol în dezvoltarea obezității, însă elementele individuale determină cine va deveni sau nu va deveni obezi într-o anumită situație.

În general, creșterea în greutate care conduce la obezitate este atribuită consumului de calorii în exces față de ceea ce se utilizează în metabolism și activitate fizică. Planurile tradiționale de scădere a greutății implică o reducere a consumului de alimente și o creștere a cantității de calorii consumate în exercițiu. Cu toate acestea, aceste planuri de dietă nu sunt de succes pentru mulți oameni. În unele cazuri, oamenii se confruntă cu un efect "yo-yo", în care aceștia rămân pe plan pentru o perioadă de timp și pierd o greutate, dar apoi îl recapătuiesc repede atunci când decolează planul, doar pentru a începe ciclul din nou. Unii cercetători au sugerat că cei care au dificultăți extreme în gestionarea greutății pe termen lung pot fi genetic diferiți de alți indivizi. În timp ce obezitatea este considerată o tulburare poligenă, unele dintre aceste diferențe genetice se pot roti în jurul dopaminei neurotransmițătoare a recompenselor.

Rolul dopaminei

Cercetătorii au considerat mult timp că dopamina este relevantă pentru studiul obezității (). Deși mulți alți neurotransmițători (cum ar fi acidul gama-aminobutiric, glutamina, serotonina și norepinefrina) pot juca un rol în aportul alimentar, dovezile experimentale indică faptul că dopamina este cea mai des implicată direct în recompensarea alimentară. a arătat mai întâi că șobolanii vor apăsa obsesiv o pârghie pentru a primi stimulare către centrele de recompensare dopaminergică ale creierului lor. Aceste constatări au constituit prima sugestie că eliberarea dopaminei în creier este asociată cu sentimente plăcute.

Sentimentele plăcute asociate consumului de alimente sunt, de asemenea, asociate cu eliberarea dopaminei (). La persoanele cu funcționarea normală a sistemelor lor dopaminergice, chiar și un scurt tactic, cum ar fi mirosul sau vederea, al unui aliment cunoscut poate începe procesul de eliberare a dopaminei. Odată ce începe să reacționeze la aceste indicii, persoana normală dopaminergic percepe întreaga experiență de a mânca ca fiind plăcută. În special, alimentele foarte gustoase, cum ar fi cele cu conținut mai mare de zahăr și grăsimi, stimulează căile dopaminergice mai mult decât alimentele mai puțin gustoase ().

De asemenea, eliberarea de dopamină conduce, în mod normal, la o senzație de sațietate după consumarea alimentelor, după cum demonstrează observarea că, dacă eliberarea dopaminei este blocată chimic, subiecții raportează o creștere a apetitului. Acest bloc chimic apare clinic atunci când pacienții sunt plasați pe medicamente antipsihotice, adesea asociate cu creșterea în greutate (). Alternativ, atunci când nivelurile de dopamină sinaptică cresc, pofta de mâncare scade. Acest fenomen apare, de asemenea, clinic, atunci când pacienții sunt plasați pe anumite medicamente pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție și se crede că sunt legate de blocarea gena 1 a transportorului activ de dopamină (DAT1; ). Mai mult, cercetarea a dezvăluit, de asemenea, această relație între nivelurile de dopamină și modificările comportamentului alimentar la modelele animale. Șobolanii "dietați", modelați prin restricționarea în timp a zahărului, au modificări ale nivelurilor de dopamine, receptori dopaminici și mecanismele de transport, comparativ cu cei cu acces nerestricționat la zaharoză (; ; ).

Astfel, atât în ​​modelele preclinice, cât și în cele clinice, orice întrerupere a echilibrului sistemului dopaminergic poate avea ca rezultat tulburări de alimentație. În consecință, persoanele cu modificări ale sistemelor lor dopaminergice se pot mânca pentru a-și crește nivelul de dopamină într-o încercare de a obține un sentiment placut de la alimente. Deși poate părea contraintuitiv, cercetătorii au emis ipoteza că supraalimentarea este o încercare a unui individ de a compensa un răspuns dopaminergic redus (). Pe termen lung, consumul exagerat duce la creșterea în greutate și la dezvoltarea obezității.

Căi dopaminergice

Dopamina este prezentă în întregul creier, dar este concentrată în patru căi principale: calea nigrostriatală, calea tuberoinfundibulară, calea mezolimbică și calea mezocortică (). Calea nigrostriatală pornește de la substantia nigra la striatum și este cea mai mare parte responsabilă de mișcare. Atunci când porțiunile acestei căi sunt disfuncționale, tulburarea conduce la boala Parkinson. Calea tuberoinfundibulară include proiecții dopaminergice în hipotalamus și glanda pituitară și este importantă pentru dezvoltarea și reglarea hormonului prolactină. Cu toate acestea, cercetarea nu a demonstrat că nici una din aceste căi nu este puternic asociată cu obezitatea. În schimb, căile mezolimbice și mezocortice, cunoscute sub numele de "căi de recompensă", includ regiunile dopaminergice legate de impulsivitate, auto-control și sentimentele plăcute asociate comportamentelor de dependență și sunt puternic asociate cu obezitatea. Pentru o prezentare mai detaliată a funcționalității tuturor căilor dopaminergice și a unei diagrame a proiecțiilor, vă rugăm să consultați .

Dopamina asociată cu obezitatea este atribuită căii mezolimbice, care provine din zona tegmentală ventrală și se proiectează la nucleul accumbens. Aceste zone sunt în mijlocul creierului și sunt în afara controlului nostru conștient. Ca răspuns la indicii de foame (parțial determinat de hormoni cum ar fi ghrelin, leptină și insulină), activitatea neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală crește (). Proiectul mezocortic se proiectează din zona tegmentală ventrală către centrele superioare de raționament ale cortexului cerebral care controlează răsplata și motivația. În mod obișnuit, cele două căi sunt combinate și se referă la calea mezolimbocorticală datorită interacțiunii strânse dintre mecanismele de recompensă și sentimentele plăcute. Cercetările au arătat că calea mezolimbocortică este asociată cu multe tipuri de experiențe plină de satisfacții, dar este cea mai puternic asociată cu plăceri fundamentale, cum ar fi sexul și hrana, și mai puțin asociată cu plăcerile de ordin mai înalt, cum ar fi plăcerile monetare, altruiste și artistice).

Dovezi neuro-imagistice pentru relația dintre obezitate și căile de recompensare dopaminergice

Neuroimaginarea oferă un instrument important pentru studierea obezității din cauza capacității sale de a localiza zonele creierului implicate în comportamentul alimentar. În special, datele de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională sunt valoroase prin faptul că afișează zone de flux sanguin crescut (adică zone activate) în timpul sarcinilor specifice. De exemplu, insula și striatumul sunt în mod obișnuit coactivate în timpul prezentării indicațiilor alimentare (). Amigdala este activată în timpul mesei, probabil din cauza emoțiilor pozitive asociate. În plus, cercetătorii consideră că rechemarea amintirilor și experienței cu alimentele activează hipocampul (). Neuroimaginarea permite, de asemenea, compararea tiparelor de activare între persoanele obeze și cele normale în timpul prezentării indicațiilor alimentare. Din aceste comparații, știm că persoanele obeze manifestă o mai mare activare în calea mezolimbocorticală decât indivizii cu greutate normală ().

Un alt tip de neuroimaging utilizează o variație a scanării tradiționale de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru a identifica activitatea dopaminergică și receptorii dopaminergici. De exemplu, într-un studiu care utilizează această tehnologie, cercetătorii au arătat că eliberarea de dopamină se corelează cu evaluările de placere pe parcursul consumului alimentar (). Un alt studiu a constatat că, atunci când subiecții au fost prezentați cu indicații alimentare, creșterea dopaminei a fost corelată cu nivelul de subiecți de foame raportate (). Studiile de acest tip confirmă faptul că există niveluri mai scăzute de receptori ai dopaminei în striatumul pacienților obezi, astfel încât mărimea reducerii este proporțională cu creșterea BMI (; ). Această observație poate indica o reducere a aspectelor satisfacatoare ale aportului de alimente, ceea ce poate duce la supraalimentarea în compensație. Reducerea receptorilor dopaminergici este, de asemenea, legată de scăderea activității în cortexul prefrontal, ceea ce poate indica o reducere a auto-controlului în ceea ce privește consumul de alimente pentru persoanele obeze ().

Neuroimaginarea a arătat, de asemenea, o suprapunere a activității neurale între obezitate și dependența de substanțe, determinând ipoteza că dependența de alimente poate juca un rol în dezvoltarea obezității. Această suprapunere nu este surprinzătoare, deoarece multe substanțe frecvent abuzate acționează pe căile dopaminergice în același fel ca și alimentele foarte gustoase. De asemenea, s-a arătat o suprapunere a tiparelor de activare a căilor dopaminergice între dezvoltarea obezității și dependența de fumat (), cocaină, heroină, alcool și metamfetamină. Toate aceste substanțe afectează funcționarea receptorilor dopaminergici și reduc cantitatea de dopamină eliberată la persoanele dependente (; ; ). Interesant este faptul că persoanele obeze sunt mai puțin probabil decât indivizii cu greutate normală să folosească droguri ilicite (), iar în caz contrar, aceștia prezintă un risc mai scăzut pentru o tulburare a consumului de substanțe în viitor (). Aceste constatări ar putea indica faptul că indivizii obezi realizează, prin supraalimentare, recompensa pe care mulți consumatori de droguri o caută.

Dovezi genetice pentru relația dintre obezitate și căile de recompensare dopaminergică

Există dovezi acumulate pentru a susține o relație între obezitate și genele receptorilor dopaminergici, genele de transport ale dopaminei și genele implicate în degradarea dopaminei. Modificările în oricare dintre aceste gene pot schimba nivelele de stimulare dopaminergică din creier (Tabelul 1).

Tabelul 1  

Dovezi neurogenetice pentru o relație între obezitate și dopamină.

Genele receptorilor dopaminici

Genele receptorilor dopaminergici cel mai frecvent implicați în obezitate sunt receptorul dopaminic D2 (DRD2), receptorul de dopamină D3 (DRD3) și receptorul de dopamină D4 (DRD4). Toți acești receptori au șapte domenii transmembranare și sunt receptori cuplați cu proteină G. Acești trei receptori sunt, de asemenea, clasificați ca receptori asemănători cu D2, ceea ce înseamnă că inhibă adenozin monofosfatul ciclic intracelular (cAMP) pentru a suprima această cale de semnalizare).

DRD2

Receptorii D2 sunt cel mai abundent tip de receptor de dopamină din creier (). Alela minoră A1 pentru un polimorfism funcțional (rs1800497, Taq1A) al DRD2 este corelată cu o reducere generală a numărului de receptori D2 din creier (). Acest polimorfism a fost asociat cu un ansamblu de "sindrom de deficiență a recompenselor", care se prezintă ca abuz de activitate multi-substanță sau cu risc ridicat de activitate la cei care nu au funcția adecvată a dopaminei (). Datele neuro-imagistice au confirmat reducerea procesului de recompensare pentru persoanele cu acest genotip () și, așa cum s-a menționat anterior, magnitudinea reducerii receptorilor D2 este proporțională cu creșterea IMC la persoanele obeze cu alela A1 (). În plus, alela minoră este asociată cu un procent crescut de grăsime corporală ().

Mutarea în jos DRD2 gena prin kilobaze 17 aproximativ, un alt sit polimorf numit C957 T (rs6277) afectează, de asemenea, funcția receptorului de dopamină. Alela T (față de C) este asociată cu niveluri reduse de DRD2 mRNA global și, de asemenea, cu translație redusă a ARNm-ului respectiv în proteină receptor (). Analizele PET au confirmat că această reducere are ca rezultat niveluri mai scăzute ale receptorilor D2 în striatum de indivizi cu această alelă, iar receptorii prezenți prezintă afinitate de legare mai scăzută pentru dopamină (). Atunci când această alelă este combinată cu influența alelei și vârstei Taq1A, ea explică 40% din varianța numărului de receptori D2 din întreaga creier.

Un alt 63 kilobases în jos gena, rs12364283 este într-o regiune supresoare conservate (). Nu este surprinzător, atunci când această zonă este perturbată de schimbarea în alela T minoră, rezultatul este o transcripție crescută și o densitate a receptorului. Această observație este deosebit de interesantă, pe care o susține rezultate. Pentru a rezuma acest studiu, s-au asociat schimbări ale expresiei ARN în cinci gene legate de secreția de dopamină (p = .0004) cu creștere în greutate la 6 luni după transplantul de rinichi. Pe baza acestor două dovezi, este logic să se concluzioneze că modificările de expresie observate în ARN ar putea fi create prin variații în regiunile de reglementare din ADN-ul pentru aceste gene.

DRD3

Polimorfismul funcțional Ser9Gly (rs6280), localizat în gena DRD3 pe brațul lung al lui Chromosome 3, a fost asociat cu o afinitate crescută la dopamină. În mod specific, alela glicină determină ca receptorul de dopamină să aibă o afinitate pentru dopamină care este crescută cu 5 ori comparativ cu alela serică (). Heterozigozitatea pentru acest polimorfism este asociată cu scoruri mai mari privind impulsivitatea (). Din punct de vedere clinic, alela glicină a fost asociată cu fumatul (), abuzul de cocaină () și schizofrenia ().

DRD4

Gena 4 a receptorului dopaminic este o genă relativ scurtă (aproximativ perechi de bază 3,400), iar o mare parte din variabilitatea acestei gene poate fi capturată printr-o singură repetiție tandemă (VNTR) în pereche de bază 48 în Exon 3. Acest VNTR poate avea între repetițiile 2 și 11 ale acestui segment 48-pair-base. Numerele se referă la numărul de segmente repetate. De obicei, alela 7-repeat este stabilită ca o alelă de risc pentru multe tulburări diferite, incluzând tulburarea de atenție / hiperactivitate și schizofrenia. La copiii preșcolari, purtătorii alelei 7-repeat consumau mai mult grăsimi și proteine ​​decât cei care aveau lungimi diferite de repetare (), sugerând că tipul de alimente preferat ar putea fi dependent de genotipul dopaminergic.

Studiile in vitro au arătat că alela 7-repeat se leagă mai puțin la dopamină din cauza modificărilor în activitatea cAMP (). Alela 7-repeat reduce foarte mult nivelul cAMP; totuși, o altă alelă, alela 2-repeat, este aproape la fel de eficientă la această reducere. au sugerat că, din cauza asemănărilor evolutive și biochimice, alelele 2 și 7-repeat ar trebui grupate împreună ca alele de risc. Acești autori au constatat o diferență semnificativă în gradul de comportament în căutarea de noutăți atunci când alelele au fost grupate în acest fel în locul celei mai frecvente comparații între alele scurte și versus lungi.

Dopamine Gene Transporter

Transportatorii neurotransmițători sunt portaluri cu membrană celulară care elimină neurotransmițătorii din sinapse și reglează rezistența și durata neurotransmisiei. În cazul dopaminei, există un singur transportor, transportorul activ de dopamină, familia purtător de solvenți 6 (transportator de neurotransmițători), membrul 3 (SLC6A3). Aceeași genă este de asemenea numită DAT1.

În regiunea netranslatată 3 din SLC6A3 / DAT1, există un VNTR care afectează în mare măsură clearance-ul dopaminei din sinapse. au sugerat că acest VNTR modifică traducerea ARNm în proteină. Cu toate acestea, dovezile privind implicațiile fiecărei variante sunt oarecum amestecate. Sa demonstrat că alela de nouă repetări crește transcripția SLC6A3 / DAT1, rezultând în mai mulți transportatori. Ca urmare, mai mult dopamină suferă reabsorbție de către neuronii presinaptici și există mai puține dopamine disponibile pentru a se lega de neuronii postsynaptici (). Cu toate acestea, alți cercetători au arătat că subiecții cu alela 9-repeat au un număr mai mic de transportatori de dopamină comparativ cu cei cu alela 10-repeat ().

Gene de degradare a dopaminei

Alte gene dopaminergice importante asociate cu recompensa includ catechol-o-metiltransferaza (COMT) și izomerii monoaminooxidazei A și B (MAOA și MAOB). Aceste gene codifică enzimele care descompun dopamina și, împreună cu reabsorbția neurotransmițătorului, reduc cantitatea de dopamină disponibilă în cleavația sinaptică. Atunci când aceste mecanisme de degradare sunt modificate, nivelurile de dopamină disponibile pot fie să crească, fie să scadă.

COMT

Catechol-o-metiltransferaza este asociată cu recompensa prin influența sa asupra disponibilității dopaminei în cortex. Este singura enzimă care poate acționa pentru a metila dopamina sinaptică și a începe procesul de defalcare. Alela met a unui situs polimorfic comun (Val108 / 158Met, rs4680) din gena COMT provoacă o activitate redusă a acestei enzime (). Ca rezultat, indivizii cu această alelă ar putea căuta experiențe pentru a induce recompensa "înaltă". Acest polimorfism a fost sugerat ca un marker și o țintă potențială de droguri, pentru dependență (). În plus, alela întâlnită rs4680 este asociată cu obezitatea abdominală crescută la bărbați (). In orice caz, a constatat o creștere a consumului de alimente bogate în grăsimi și de mare de zahăr pentru cei cu alela val.

Aproximativ 64 kilobases distanță de rs4680 este o varianta sinonimă G / C, rs4818 (Leu136Leu). Deși nu există schimbări funcționale în proteina produsă de această genă, alela C a acestui polimorfism a fost asociată cu creșterea BMI (). Se pare că acest polimorfism acționează ca un marker în dezechilibrul legăturii cu o altă variantă cauzală, probabil rs4818 observată anterior.

MAOA

Monoaminooxidaza A este o enzimă care deamină dopamina, schimbând biodisponibilitatea generală a neurotransmițătorului. Acesta și partenerul său MAOB se află în mitocondriile neuronilor și defalcă dopamina care a fost deja îndepărtată din cleștele sinaptice. O pereche 30-pereche VNTR a MAOA izoformei acestei gene este în regiunea promotorului (). Regiunea promotor a unei gene este locul în care are loc legarea inițială a proteinelor de transcripție, astfel încât polimorfismele din această zonă au o influență deosebită asupra disponibilității produselor genetice. În cazul acestui VNTR, au fost înregistrate alele de repetare de la 2 la 5. Alelele cele mai comune sunt alelele 3-, 3.5- și 4-repeat, deși există variații ale frecvențelor în cadrul anumitor rase și grupuri etnice (). Persoanele cu alele 3.5- și 4-repeat prezintă o producție mai mare de ARNm decât cele cu celelalte alele (), iar băieții cu repetări mai mari au o preferință mai mare pentru alimentele bogate în grăsimi și zahăr decât cele cu repetări mai scurte (). În plus, alele mai scurte sunt în dezechilibrul transmiterii în familiile obeze ().

MAOB

Alesa A a unui polimorfism unic de nucleotide (SNP) în izoforma MAOB a acestei gene (B-SNP13, rs1799836) se corelează cu niveluri mai mari de dopamină din creier (). Deși este important de observat că MAOA și MAOB au distribuții diferite în țesuturi, aceștia au activitate identică pentru degradarea dopaminei. Creșterea activității într-o singură izoformă ar putea compensa activitatea redusă în cealaltă (). Trebuie luată în considerare activitatea ambelor enzime. Cu toate acestea, țesutul adipos luat de subiecți obezi are nivele de exprimare mai scăzute pentru ambele tipuri de monoaminooxidaze decât țesutul luat de la subiecți neobișcati (), astfel că un "dublu lovit" în ambele MAOA și MAOB ar putea avea efecte mari asupra greutății într-un mod aditiv. a constatat un număr semnificativ mai mare de genotipuri cu activitate scăzută la pacienții obișnuiți comparativ cu subiecții nonobizi, deși polimorfismul MAOB cu activitate scăzută nu a fost semnificativ asociat cu greutatea sau cu IMC pe cont propriu.

Model conceptual

În concluzie, există dovezi experimentale puternice pentru asocierea dintre genele legate de dopamină și modificările în greutate. Aceste dovezi indică faptul că asocierea are loc la mai multe locații în căile de producție a dopaminei și sugerează că modificările de greutate pot fi determinate genetic la oricare dintre aceste puncte. Mai mult, această informație se încadrează în corpul mai larg de cunoștințe despre creșterea în greutate care conduce la obezitate, și anume, că factori precum vârsta, rasa, sexul, activitatea fizică, consumul alimentar și medicamentele pot contribui, de asemenea, la creșterea greutății. Am combinat factorii genetici cu factorii demografici și comportamentali / de mediu pentru a crea un model conceptual pentru dezvoltarea obezității, așa cum este ilustrat în Figura 1.

Figura 1  

Un model conceptual de creștere în greutate care conduce la obezitate. Spițele care împart factorii care conduc la obezitate sunt compuși din linii întrerupte pentru a indica interacțiunea dintre ele, similar cu modelul propus de . Noi ...

În partea dreaptă a roții, sunt afișați factorii de mediu ai activității fizice, alimentației și medicamentelor. Desigur, o creștere a activității fizice și a unei alimentații sănătoase reduce greutatea și riscul comorbidităților asociate frecvent cu obezitatea pentru majoritatea persoanelor (pentru o revizuire excelentă, a se vedea ). Deși nu este ilustrat explicit de acest model, genotipul (și expresia acelui genotip) pot influența răspunsul unic al unui individ la schimbările în activitatea fizică și dieta. De exemplu, expresia receptorului melanocortin 4 (MC4R) a fost asociată cu modificarea greutății () și are, de asemenea, o variantă genotip asociată cu activitatea fizică (). In timp ce cercetarea a dezvaluit unele asociatii genetice promitatoare in ceea ce priveste raspunsurile indivizilor la schimbari in activitatea fizica si dieta, cele mai multe au avut dimensiuni mici efect, iar zgomotul inerent de acest tip de date, de asemenea, tempera promisiunea lor in acest moment. În plus, cercetătorii abia încep să înțeleagă căile biochimice influențate de unele dintre aceste asocieri genetice. Indiferent, activitatea fizică și dieta rămân factori importanți pentru a lua în considerare creșterea în greutate care duce la obezitate.

Anumite medicamente pot avea efecte secundare legate de modificări ale greutății. De exemplu, unele medicamente pentru tulburarea hiperactivității cu deficit de atenție sunt asociate cu schimbarea în greutate (). Interacțiunile dintre medicamente pot amplifica, de asemenea, efectele secundare legate de greutate. Din nou, deși nu este ilustrat de model, genetica joacă un rol în răspunsul unui individ la medicamente. Câmpul de farmacogenomie demonstrează o mare promisiune pentru descoperirea și reducerea impactului unora dintre aceste asociații, dar pentru moment, medicamentele rămân un factor influent în dezvoltarea creșterii în greutate care duce la obezitate.

Raza, sexul și vârsta pot influența de asemenea creșterea în greutate. Percepțiile culturale ale frumuseții pot influența diferențele rasiale în ceea ce privește riscul de apariție a obezității, dar diferențele genetice între rase sunt, de asemenea, importante. De exemplu, în ceea ce privește SNP, diferite rase au înclinat frecvențele alelelor minore pentru diferite gene legate de obezitate. Această șiretură ar putea face ca unele curse mai mult sau mai puțin probabil să câștige în greutate. Sexul joacă un rol în distribuția greutății câștigate (de exemplu, o distribuție a greutății orodice vs. ginev), care poate influența apoi riscul de comorbidități asociate. Și, în final, studii epidemiologice mari au arătat că oamenii tind să crească în greutate pe măsură ce îmbătrânesc, cu o pondere în greutate la vârsta mijlocie (). Astfel, factorii de rasă, sex și vârstă nu pot fi ignorați atunci când se ia în considerare obezitatea.

Caseta din partea stângă a modelului ilustrează contribuțiile genetice dopaminergice la personalitate și regiunea creierului recompensă, care influențează apoi creșterea în greutate și obezitatea, așa cum am discutat în acest articol. Am selectat aceste gene particulare datorită asociațiilor cu creștere în greutate sau obezitate raportate anterior în literatură, după cum sa discutat anterior. Diferențele în genotipul acestor gene pot explica parțial variația individuală a sensibilității la creșterea în greutate. Fiecare gena descrisă are polimorfisme care influențează nivelurile de dopamină din creier prin afectarea biodisponibilității generale a neurotransmițătorului, modificarea transportului dopaminei sau reglarea receptorilor dopaminergici. Așa cum am menționat anterior, legarea dopaminei la situsurile receptorului induce un sentiment placut, iar această legare este responsabilă pentru o parte din experiența plină de satisfacții care apare atunci când o persoană mănâncă alimente foarte gustoase (). În plus, modificările în cadrul sistemului de transport pot determina modificări ale ratei de legare, pe baza faptului că dopamina este mai susceptibilă de a fi transportată în neuronul postsynaptic sau care se află în reabsorbție în neuronul presinaptic.

Modelul conceptual are valoare pentru înțelegerea obezității și, cel mai important, pentru tratamentul obezității. Mai precis, căile dopaminergice au devenit obiective farmaceutice pentru dezvoltarea medicamentelor anti-obezitate. Dar, după cum arată modelul, cercetările viitoare privind tratamentele pentru obezitate ar trebui să abordeze factori de mediu și genetici pentru a da cele mai mari șanse pentru succesul pe termen lung al tratamentelor de scădere în greutate.

recunoasteri

Finanțare

Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de grantul NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway și Conley, de către NIH / NINR acorda T32 NR009759 (PI: Conley), precum si de catre Southern Nursing Research Society Dizertatie Award (PI: Stanfill).

Note de subsol

Contribuțiile autorului

AGS a contribuit la conceperea și proiectarea a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; manuscris redactat; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. YC a contribuit la conceperea și proiectarea a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. AC a contribuit la concepție și design; a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. CT a contribuit la concepere și proiectare; a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. RH a contribuit la concepție și design contribuit la achiziție, analiză și interpretare; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. PC-ul a contribuit la concepere și proiectare; a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; revizuirea critică a manuscrisului; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea. DH a contribuit la concepere și proiectare; a contribuit la achiziție, analiză și interpretare; articol revizuit în mod critic; a dat aprobarea finală; și este de acord să răspundă pentru toate aspectele muncii care asigură integritatea și exactitatea.

 

Declarația privind interesele conflictuale

Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

 

Referinte

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Creșterea în greutate indusă de antipsihotică: O sinteză cuprinzătoare de cercetare. Jurnalul American de Psihiatrie. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol Ometiltransferaza polimorfismul val158-met este asociat cu obezitatea abdominală și tensiunea arterială la bărbați. Metabolism: clinic și experimental. 2008; 57: 708-711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modularea nivelurilor de AMP ciclice intracelulare prin diferite variante ale receptorilor D4 ai dopaminei umane. Jurnalul de Neurochimie. 1995; 65: 1157-1165. [PubMed]
  • Baik JH. Semnalarea dopaminei în dependența de alimente: Rolul receptorilor de dopamină D2. Rapoartele BMB. 2013; 46: 519-526. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Investigarea efectului funcțional al polimorfismelor monoaminooxidazei în creierul uman. Genetica umană. 2002; 110: 1-7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Obezitatea și relația sa cu dependențele: Este oare o oarecare comportament de dependență? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439-451. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorilor de dopamină D2 în striatum. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Hrănirea restricționată cu accesul regulat la zaharoză are ca rezultat o creștere a reglementării transporterului dopaminei de șobolan. Jurnalul american de fiziologie-fiziologie de reglementare, integrativă și comparativă. 2003; 284: R1260-R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Studii de asociere genetică a genelor dopaminergice în subiecții cu sindrom de deficiență de recompensă (RDS): Selectarea fenotipurilor adecvate pentru comportamentele de dependență de recompensă. Jurnalul Internațional de Cercetare de Mediu și Sănătate Publică. 2011; 8: 4425-4459. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Blum K, aurul MS. Activarea neurochimică a circuitelor mezo-limbice de recompensare a creierului este asociată cu prevenirea recidivei și a foametei de droguri: o ipoteză. Ipoteze medicale. 2011; 76: 576-584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Reacția recompensă activă dopaminergic reglează comportamentul alimentar și pofta de droguri. Actualitatea în domeniul farmaceutic. 2011; 17: 1158-1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Relația dintre consumul de substanțe și indicele de masă corporală la bărbații tineri. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72-77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Impactul genotipurilor COMT Val108 / 158 Met și DAT asupra funcției prefrontale la subiecții sănătoși. Neuroimage. 2007; 37: 1437-1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Studiul de asociere pe bază de familie între gena monoaminooxidazei A și obezitate: Implicații pentru studiile psihofarmacogenetice. Neuropsychobiology. 2004; 49: 126-129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. HCl metilfenidat: Terapie pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție. Expert de revizuire a Neurotherapeutics. 2005; 5: 325-331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaginarea și obezitatea: cunoștințe actuale și direcții viitoare. Recenzii privind obezitatea. 2012; 13: 43-56. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • C, A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Nivelele de expresie ale genelor legate de obezitate sunt asociate cu schimbarea în greutate la pacienții cu transplant renal. Plus unu. 2013; 8: e59962. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Corelația genei receptorului D1 a dopaminei Taq2 și a procentului de grăsime corporală la subiecții obezi și cu control: un raport preliminar. Alimentație și funcție. 2012; 3: 40-48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Neuronii dopaminergici. Jurnalul Internațional de Biochimie și Biologie Celulară. 2005; 37: 942-946. [PubMed]
  • Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygozitatea la gena receptorului dopamină DRD3 în dependența de cocaină. Moleculară Psihiatrie. 1999; 4: 484-487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. O prezentare generală a greutății corporale a persoanelor în vârstă, inclusiv a impactului asupra mortalității. Sondajul Național de Sănătate și Nutriție Examinare I-studiu epidemiologic de urmărire. Jurnalul de Epidemiologie Clinică. 1991; 44: 743-753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetica activității fizice și a inactivității fizice la om. Genetica comportamentului. 2012; 42: 559-578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Mutațiile sinonime în receptorul uman de dopamină D2 (DRD2) afectează stabilitatea mRNA și sinteza receptorului. Genetica moleculară umană. 2003; 12: 205-216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Asociația polimorfismelor genelor MAOA și COMT cu aport alimentar gustos la copii. Jurnalul de Biochimie Nutrițională. 2012; 23: 272-277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Accesul repetat la zaharoză mărește cifra de afaceri a dopaminei în nucleul accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Efectele glucozelor intravenoase asupra funcției dopaminergice în creierul uman in vivo. Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotipul influențează disponibilitatea transporterului de dopamină in vivo în striatum uman. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 133-139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. Polimorfismul C957T al genei receptorului dopamin D2 (DRD2) afectează DRD2 striatal disponibil in vivo. Moleculară Psihiatrie. 2004; 9: 1060-1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Brain neurotransmițători în recompense alimentare și de droguri. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Un polimorfism funcțional, rs6280, în DRD3 este semnificativ asociat cu dependența de nicotină în fumători europeni-americani. American Journal of Medical Genetics Partea B: Genetica neuropsihiatrica. 2008; 147B: 1109-1115. [PubMed]
  • Jeanneau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. O variantă funcțională a receptorului dopamin D3 este asociată cu riscul și vârsta la debutul tremuratului esențial. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2006; 103: 10753-10758. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Masa corporală prezice activitatea orbitofrontală în timpul prezentărilor vizuale ale alimentelor cu conținut ridicat de calorii. Neuroreport. 2005; 16: 859-863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Neuroanatomia funcțională a plăcerii și a fericirii. Discovery Medicine. 2010; 9: 579-587. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Asocierea dintre polimorfismul BalI al genei D3 a receptorului dopaminic și impulsivitatea cognitivă la bărbații dependenți de alcool. Psihiatria europeană. 2005; 20: 304-306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Dependența de alcool este asociată cu o transmisie a dopaminei bluntată în striatum ventral. Biologie psihiatrie. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Cauzele actuale de deces în Statele Unite, 2000. Jurnalul Asociației Medicale Americane. 2004; 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Centrul Național de Statistică în Sănătate. Sănătate, Statele Unite, 2009: Cu o caracteristică specială în tehnologia medicală. Hyattsville, MD: Autor; 2010. Recuperate de la http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Aveți nevoie de AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obezitatea este asociată cu variante genetice care modifică disponibilitatea dopaminei. Analele genezei umane. 2006; 70: 293-303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Armarea pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septale și a altor regiuni ale creierului de șobolan. Jurnalul de Psihologie Comparativa si Fiziologica. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modularea sistemului dopaminic mezolimbic prin leptină. Cercetarea creierului. 2010; 1350: 65-70. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polimorfismele DRD2 modulează procesarea recompenselor și a emoțiilor, neurotransmisia dopaminei și deschiderea spre experiență. Cortex. 2012; 49: 877-890. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Alena A1 a genei receptorului dopaminic uman D2 prezice disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 la voluntari sănătoși. Moleculară Psihiatrie. 1998; 3: 256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Cercetarea de noutate și gena receptorului dopamin D4 (DRD4) revizuită în asiatici: Caracterizarea și relevanța haplotipului alelei 2-repeat. American Journal of Medical Genetics Partea B: Genetica neuropsihiatrica. 2007; 144B: 453-457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Un polimorfism funcțional în promotorul genei monoaminooxidază A. Genetica umană. 1998; 103: 273-279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Asocierea între alela de șapte repetări a genei receptorilor dopaminergici-4 (DRD4) și aportul alimentar spontan la copiii preșcolari. Apetit. 2013; 73C: 15-22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asocierea între obezitate și tulburările psihiatrice în populația adultă din SUA. Arhivele de psihiatrie generală. 2006; 63: 824-830. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Micul DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Eliberarea de dopamină indusă de hrănire în striatul dorsal se corelează cu evaluările plăcute ale meselor la voluntari sănătoși. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, nutriția și prevenirea excesului de greutate și a obezității. Sănătate publică. 2004; 7: 123-146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Mic DM, Dagher A. Alimentele și indicii de droguri activează regiuni similare ale creierului: o meta-analiză a studiilor RMN funcționale. Fiziologie și comportament. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Front VD VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Modificarea activității aminooxidază în țesutul adipos al subiecților obezi. Studiul privind obezitatea. 2004; 12: 547-555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina în consumul de droguri și dependența: Rezultatele din studiile de imagistică și implicațiile tratamentului. Moleculară Psihiatrie. 2004; 9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. Motivația alimentară "nonedonică" la oameni implică dopamina în striatul dorsal și metilfenidatul amplifică acest efect. Synapse. 2002; 44: 175-180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Circuite neuronale suprapuse în dependență și obezitate: Evidența patologiei sistemelor. Tranzacții filosofice ale Societății Regale din Londra. Seria B: Științe biologice. 2008; 363: 3191-3200. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Dimensiunile dependente de obezitate. Biologie psihiatrie. 2013; 73: 811-818. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Variația genetică în catechol-O-metiltransferază (COMT) și obezitatea în studiul de depistare a cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO). Genetica umană. 2007; 122: 41-49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Dovezile convergente implică gena receptorului de dopamină D3 în vulnerabilitatea la schizofrenie. American Journal of Medical Genetics Partea B: Genetica neuropsihiatrica. 2011; 156B: 613-619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorfismele în gena receptorului dopaminic uman D2 afectează expresia genei, splicing și activitatea neuronală în timpul memoriei de lucru. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2007; 104: 20552-20557. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezitatea și creierul: Cât de convingător este modelul de dependență? Natura Recenzii Neuroștiință. 2012; 13: 279-286. [PubMed]