Sistemul de opiacee și consumul de alimente: mecanismele homeostatice și hedonistice (2012)

Abstract

Opioidele sunt importante în procesele de recompensă care conduc la un comportament care provoacă dependență, cum ar fi auto-administrarea de opioide și alte droguri de abuz, inclusiv nicotină și alcool. Opioidele sunt, de asemenea, implicate într-o rețea neuronală larg distribuită care reglează comportamentul alimentar, afectând atât mecanismele homeostatice, cât și hedonice. În acest sens, opioidele sunt implicate în mod special în modularea alimentelor foarte gustoase, iar antagoniştii opioizi atenuează atât consumul de droguri care provoacă dependenţă, cât şi apetitul pentru alimente gustoase. Astfel, pofta de mâncare gustoasă ar putea fi considerată o formă de dependență legată de opioide. Există trei familii principale de receptori opioizi (µ, ĸ și δ), dintre care receptorii µ sunt cel mai puternic implicați în recompensă. Administrarea de µ-agonişti selectivi în NAcc al rozătoarelor induce hrănirea chiar şi la animalele săturate, în timp ce administrarea de µ-antagonişti reduce aportul alimentar. Studiile farmacologice sugerează, de asemenea, un rol pentru receptorii opioizi ĸ- și δ. Datele preliminare de la modelele transgenice knockout sugerează că șoarecii cărora le lipsesc unii dintre acești receptori sunt rezistenți la obezitatea indusă de dieta bogată în grăsimi.

Introducere

Opioidele au fost folosite ca analgezice de secole, iar utilizarea opiumului ca agent tranchilizant are o istorie de cel puțin 5,000 de ani. În anii 1970, s-a descoperit că animalele sintetizează opioide endogene.1]. Peptidele opioide endogene includ endorfine, encefaline, dinorfine și endomorfine și acționează prin trei receptori diferiți, receptorii opioizi µ-, δ- și ĸ (MOR, DOR și KOR), care sunt membri ai unei super-familii de proteine ​​G cuplate. receptori. β-endorfina este exprimată în celulele din nucleul arcuat al hipotalamusului și în trunchiul cerebral. Acționează prin MOR și influențează apetitul, precum și comportamentul sexual. Enkefalina este distribuită pe scară largă în creier și acționează prin MOR și DOR. Dinorfina acționează prin KOR și se găsește în măduva spinării și în multe părți ale creierului, inclusiv în hipotalamus.1].

Mâncatul nu este un comportament simplu, stereotip. Necesită un set de sarcini care trebuie îndeplinite de către sistemul nervos central și periferic pentru a coordona inițierea unui episod de masă, procurarea alimentelor, consumul alimentelor procurate și terminarea mesei.2]. Cele mai multe dintre aceste sarcini sunt comportamente învățate după înțărcare. În consecință, există acum recunoașterea universală a faptului că SNC ca un întreg, mai degrabă decât un centru exclusiv, adică hipotalamusul, este implicat în controlul comportamentului alimentar. Printre numărul mare de acțiuni biologice, sistemul opioid a fost recunoscut ca joacă un rol important în procesele de recompensă neuronală care duc la comportamente de dependență, cum ar fi autoadministrarea directă a agoniştilor opioizi și a altor droguri de abuz, cum ar fi nicotina și alcoolul. Multe dintre structurile neuronale implicate în comportamentul de dependență sunt, de asemenea, implicate în recompensa alimentară. Antagoniştii receptorilor opioizi atenuează atât consumul de droguri care provoacă dependenţă, cât şi apetitul pentru alimente gustoase. Datele culese în ultimii ani au arătat că antagoniştii opioizi, cum ar fi naloxona sau naltrexona, scad aportul de alimente gustoase, în timp ce agoniştii receptorilor opioizi, cum ar fi morfina sau analogii sintetici ai encefalinei, cresc consumul de alimente. Administrarea acută a morfinei și a altor medicamente agoniste opioide generale crește aportul de alimente și creșterea în greutate într-o manieră reversibilă la naloxonă. În schimb, tratamentul cronic cu morfină scade aportul alimentar și greutatea corporală. În special, administrarea cronică de morfină a condus la un model de hrănire dereglat, în timp ce injectarea unora dintre acești agoniști în nucleul accumbens a condus la o creștere mai mare a hrănirii unei diete bogate în grăsimi în comparație cu dieta săracă în grăsimi sau dietele bogate în carbohidrați. Expresia MOR și a ligandului preproenkefalin a fost crescută în nucleul accumbens, cortexul prefrontal și hipotalamusul șoarecilor de la muzele care consumau dieta bogată în grăsimi. Luate împreună, aceste date implică o strânsă interrelație între căile opiaceelor, homeostazia greutății corporale și aportul de nutrienți, în special cele care sunt pline de satisfacții.3]. Această interrelație a condus la conceptul că o disfuncție a creierului opioidergic poate avea un rol în patofiziologia obezității și a altor stări de boală asociate cu greutatea corporală modificată.

Această revizuire se va concentra asupra rolului farmacologic și endogen al receptorilor opioizi în echilibrul energetic și mecanismul care mediază acțiunile acestora (fig. 1). Mai mult, vom rezuma studiile clinice recente care au arătat rezultate promițătoare la pacienții obezi. Înțelegerea rolului și mecanismelor precise ale receptorilor opioizi poate duce la identificarea de noi ținte potențiale îndreptate către căi hedonice specifice atât la rozătoare, cât și la oameni.

Receptorii opioizi și comportamentul de hrănire: acțiuni homeostatice și hedonice

Receptorii opioizi sunt distribuiți pe scară largă în sistemul nervos central și sunt localizați în mai multe zone ale creierului legate de reglarea homeostaziei energetice. Rolul receptorilor opioizi în echilibrul energetic a fost demonstrat cu câteva decenii în urmă (revizuit în [1,4]). Primul raport care arată că blocarea receptorilor opioizi scade aportul alimentar folosit naloxonă, un antagonist general al receptorilor opioizi.5]. De atunci, numeroase studii au stabilit că administrarea atât sistemică, cât și intracerebroventriculară a antagoniștilor generali ai receptorilor opioizi reduce aportul alimentar și greutatea corporală la modelele de rozătoare, inclusiv la șobolani obezi genetic Zucker și induși de dietă.6,7,8,9,10]. În consecință, agoniştii receptorilor opioizi măresc aportul alimentar.11]. In plus MOR gena, în special genotipurile lui rs1799971 în exonul 1 și rs514980 și rs7773995 în intronul 1, au fost asociate pozitiv cu IMC și obezitate.12].

Deși mecanismul molecular precis prin care opioidele scad aportul de alimente nu este clar înțeles, sistemele centrale opioide și melanocortină interacționează cu siguranță. Melanocortinele sunt o familie de proteine ​​care reduc apetitul, iar precursorul lor, numit pro-opiomelanocortin (POMC), codifică atât hormonul de stimulare a melanocitelor alfa care scade aportul alimentar, cât și beta-endorfina care influențează, printre altele, starea de spirit și aportul alimentar.. Interesant, neuronii POMC exprimă MOR-uri postsinaptice care răspund la agoniştii selectivi care hiperpolariză neuronii POMC şi inhibă declanşarea potenţialului de acţiune. În plus, activarea celor trei subtipuri de receptori opioizi, prezente în terminalele GABAergice, inhibă neuronii POMC presinaptici. Aceste efecte post- și presinaptice ale agoniștilor opioizi, împreună cu faptul că neuronii POMC sintetizează și eliberează un opioid endogen, exemplifică interrelația importantă dintre ambele sisteme și au condus la evaluarea naturii acestei interacțiuni.13]. Pentru a scădea aportul alimentar, melanocortinele acționează în principal prin doi receptori, receptorii melanocortinei 3 și 4 (MC3R și MC4R). Stimularea aportului alimentar indus de peptida înrudită cu agouti (AgRP), un antagonist endogen al MC3R și MC4R este redusă prin tratamentul cu naloxonă.14,15]. Receptorii opioizi responsabili de această interacțiune par a fi MOR și KOR, deoarece blocarea ambilor receptori împreună a suprimat aportul alimentar indus de AgRP.16]. Cu toate acestea, blocarea fiecărui receptor opioid separat nu a modificat acțiunea orexigenă a AgRP.16]. Interacțiunea strânsă dintre sistemul opioid și melanocortină a fost coroborată și mai mult de observarea efectului orexigen al beta-endorfinei (ligand MOR) fiind tocit de un agonist pentru MC3R și MC4R.17]. În consecință, tratamentul cu un antagonist selectiv MOR a suprimat acțiunea orexigenă a unui antagonist MC3R/MC4R.17].

Un alt mediator central cheie al comportamentului alimentar și al echilibrului energetic este neuropeptida Y (NPY). NPY și AgRP sunt co-locate în nucleul arcuat hipotalamic și ambele neuropeptide sunt factori orexigeni puternici. Există mai multe rapoarte care arată că efectul orexigen al NPY este dependent de sistemul opioid. De exemplu, administrarea centrală și periferică a naloxonei scade comportamentul de hrănire indus de NPY.18,19,20,21]. Cei mai importanți receptori opioizi care mediază acțiunile NPY sunt MOR și KOR, așa cum demonstrează faptul că norBIN (antagonist KOR) și β-FNA (antagonist MOR) au fost eficiente în atenuarea hrănirii induse de NPY, în timp ce naltrindolul (antagonist DOR) a făcut-o. nu modifica efectele NPY [18].

Orexina A este o altă neuropeptidă orexigenă situată în hipotalamusul lateral. Diferite rapoarte au indicat că comportamentul de hrănire indus de orexină este modulat de opioide. Injectarea hipotalamică de orexină a crescut expresia genei encefalinei în zona tegmentală ventrală, nucleul paraventricular și nucleul central al amigdalei, sugerând implicarea în efectul său orexigen.22]. În conformitate cu aceasta, naltrexona a tocit acțiunea orexigenă a orexinei A.23]. Interesant este că naltrexona a blocat și efectele orexinei A atunci când a fost administrată direct în nucleul accumbens, indicând faptul că orexina trebuie să acționeze prin zone legate de proprietățile gratificante ale alimentelor pentru a stimula comportamentul de hrănire.23]. Dimpotrivă, opioidele nu mediază efectele orexigene ale hormonului de concentrare a melaninei, o altă neuropeptidă situată în hipotalamusul lateral.24]. O altă constatare importantă a fost că stimularea aportului mare de grăsimi indus de administrarea de DAMGO, un agonist MOR, în nucleul accumbens a necesitat o semnalizare intactă a orexinei în zona tegmentală ventrală.25], sugerând că interacțiunea dintre sistemul opioid și orexină modulează atât căile homeostatice, cât și hedonice.

Pe lângă reglarea aportului alimentar prin semnale homeostatice, opioidele joacă un rol important în aspectele hedonice ale mecanismelor de alimentație și recompensă, modulând atât palatabilitatea soluțiilor aromate, cât și a alimentelor. [26,27,28]. Achiziția de hrănire hedonică implică activarea căii dopaminei mezolimbice, proiecția dopaminergică din zona tegmentală ventrală la nucleul accumbens, care este probabil cel mai important mediator al circuitului de recompensă al alimentelor. Opioidele endogene reglează calea dopaminei mezolimbice atât la nivelul zonei tegmentale ventrale, cât și la nivelul nucleului accumbens.29]. Astfel, majoritatea studiilor au fost efectuate injectând agonişti/antagonişti ai receptorilor opioizi în aceste două regiuni ale căii dopaminei mezolimbice. Unele rapoarte sugerează că efectele opioidelor asupra proprietăților de satisfacție ale alimentelor sunt mai puternice decât efectele lor asupra reglării semnalelor homeostatice. În această privință, naloxona suprimă aportul de soluție de zaharoză mai eficient decât aportul de apă.30] și blochează preferința pentru o soluție de zaharină [31]. O scădere similară a preferinței pentru zaharoză a fost observată și după tratamentul cu naltrexonă.32]. În schimb, administrarea de DAMGO, un agonist MOR, în nucleul accumbens crește aportul de zaharină.33], iar injectarea de DAMGO în zona tegmentală ventrală provoacă, de asemenea, răspuns de hrănire la animalele complet săturate [34]. Opioidele, de asemenea, modulează preferința pentru anumite diete specifice în comparație cu dieta pentru mâncare, așa cum demonstrează faptul că tratamentul rozătoarelor cu naltrexonă reduce semnificativ aportul de dieta cu zaharoză.35]. Cu toate acestea, alte laboratoare nu au reușit să demonstreze interacțiunea dintre opioide și preferința alimentară [36,37] sau dobândirea unei preferințe de loc asociată cu zaharoză [38]. În plus, antagonistul receptorilor opioizi naltrexona nu a modificat hrănirea indusă de grelină în calea recompensei mezolimbice.39]. Grelina, un hormon peptidic derivat din stomac care mărește aportul alimentar, acționează prin receptorul grelinei și este foarte exprimat în hipotalamus, dar și în diferite zone ale sistemului dopaminergic mezolimbic. Astfel, grelina stimulează comportamentul de hrănire atunci când este injectată în zona tegmentală ventrală sau în nucleul accumbens.39,40]. Cu toate acestea, pretratamentul cu naltrexonă în zona tegmentală ventrală sau nucleul accumbens nu a tocit acțiunea orexigenă a grelinei.39]. Tprin urmare, aceste descoperiri sugerează că sistemul opioid nu este esențial pentru acțiunile grelinei asupra proprietăților de recompensă ale alimentelor, deși sunt necesare studii viitoare care să evalueze efectele la anumite „puncte fierbinți” hedonice din creier înainte de a se putea ajunge la concluzii mai ferme.

O problemă importantă care trebuie abordată este faptul că majoritatea antagoniștilor opioizi au fost raportați că scad aportul de alimente pe termen scurt, dar puțini par să reducă aportul pe termen lung. Cu toate acestea, lucrările concentrate pe unii antagoniști sintetici ai opioidelor, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinele, au demonstrat eficacitatea pe termen lung. Mai precis, LY255582, care acționează in vivo ca un antagonist MOR și KOR, a scăzut aportul alimentar și greutatea corporală pe o perioadă de 7 zile atunci când este injectat intraventricular o dată pe zi.41]. Acest compus a scăzut, de asemenea, aportul de alimente și creșterea în greutate atunci când a fost administrat subcutanat la șobolani Zucker obezi pe o perioadă de 30 de zile de tratament.8]. În mod similar, un alt raport a constatat că șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi care au primit un tratament oral cronic cu LY255582 timp de 14 zile au redus grăsimea corporală prin scăderea aportului de alimente și prin stimularea utilizării lipidelor.9]. În plus, LY255582 a inhibat, de asemenea, consumul unei diete foarte gustoase după un tratament de 4 zile și a blocat activarea neuronilor dopaminergici mezolimbici în nucleul accumbens indusă de o dietă cu o mare gust.10]. Astfel, LY255582 pare a fi un medicament anorectic puternic și cu acțiune prelungită.

Opioide și tulburări alimentare

Datele culese recent au arătat o modificare a expresiei diferitelor căi de neuropeptide și neurotransmițători în condiții neuropsihiatrice asociate cu anomalii comportamentale, cum ar fi anorexia nervoasă (AN) și bulimia nervoasă (BN). În special, majoritatea pacienților cu AN și BN au prezentat autoanticorpi împotriva hormonului de stimulare a melanocitelor alfa (α-MSH), o peptidă melanocortină care scade aportul de alimente și care se află sub controlul peptidelor opioide endogene care acționează atât prin pre- și receptori postsinaptici [42]. În concordanță cu aceasta, datele obținute în modelele experimentale susțin ipoteza că opioidele, pe lângă faptul că sunt orexigenice în sine (în special pentru alimentele gustoase) sau sunt capabile să moduleze presupusele proprietăți hedonice „intrinsece” ale alimentelor, sunt implicate și în apetitivitatea învățată-asociativă. procesele care stau la baza acceptării și selecției alimentelor [43].

S-a propus ca AN să apară ca o consecință patologică a unui mecanism primitiv mediat de opioide pentru a face față lipsei de alimente neprevăzute pe termen scurt, inclusiv medierea ajustărilor pe termen scurt a balanței energetice sau atenuarea stării de spirit negative asociate cu privarea de alimente. Această sugestie poate fi legată de rolul potențial al opioidelor în alimentația indusă de stres, dar complexitatea și inconsecvența literaturii despre perturbarea farmacologică a sistemului opioid în anorexie face dificilă evaluarea completă a acestui model. În plus, la oameni, a fost raportată o reducere a legării MOR în cortexul insulei la pacienții umani cu bulimie, iar acest lucru a fost invers corelat cu comportamentul de post. Nu este încă clar dacă acest lucru se datorează unei scăderi legate de stare a receptorilor după post sau reflectă o stare de poftă. De asemenea, este neclar impactul antagoniştilor opioizi în tratamentul pacienţilor bulimici, unde testele au produs rezultate discordante.

În timp ce argumentul pentru rolul opioidelor în AN rămâne neclar, cazul pentru un rol în alimentația excesivă, definită ca un comportament de hrănire dezadaptativ constând în consumul de alimente foarte gustoase, foarte calorice, bogate în dulciuri, grăsimi sau ambele într-o perioadă limitată. de timp, este mai convingătoare. Acest lucru este deosebit de relevant, deoarece până la 6.6% din populația normală se angajează în comportamente de alimentație excesivă. În plus, comportamentul de alimentație excesivă este, de asemenea, o componentă cheie a obezității. De fapt, obezitatea este observată la 65% dintre pacienții cu tulburări de alimentație excesivă, cu o progresie crescută în timp și alimentație excesivă continuă. Paralelele dintre comportamentul de alimentație excesivă și abuzul de substanțe au fost evidențiate de Waller și colegii [XNUMX].44], care a subliniat că aspectele legate de alimentația excesivă ar putea îndeplini criteriile de diagnosticare DSMIII pentru abuzul de substanțe și care a discutat despre posibilitatea ca disfuncția opioidelor să stea la baza consumului excesiv de dependență. Datele obținute pe modele animale au arătat că antagonistul MOR și KOR, nalmefena, nu numai că a atenuat comportamentul excesiv, ci și a crescut aportul alimentar al dietei mai puțin preferate. Aceste efecte sunt probabil mediate de inhibarea MOR-urilor în zona tegmentală ventrală, ducând la dezinhibarea interneuronilor GABAergici și, ulterior, la scăderea eliberării de dopamină în nucleul accumbens.

Studiile efectuate la pacienți bulimici tratați cu antagoniști ai receptorilor opioizi au arătat o reducere a dimensiunii și frecvenței agățării după administrarea de naltrexonă și îmbunătățiri ale indicilor de binge ai majorității pacienților. Aceasta a inclus atât numărul de binge și epurări, cât și raportul dintre binge și alimentația normală [45]. Acești antagoniști s-au dovedit, de asemenea, a fi eficienți în reducerea duratei binge-ului la pacienții bulimici și obezi, deși au fost raportate și unele rezultate discordante. Deși motivele acestor discrepanțe rămân neclare, trebuie remarcat faptul că un studiu recent a documentat o frecvență crescută a alelei G „câștigării funcției” a polimorfismului cu un singur nucleotide A118G al MOR la ​​pacienții obezi cu alimentație excesivă. Acești pacienți au raportat, de asemenea, scoruri mai mari la o măsură de auto-raportare a alimentației hedonice [46]. Sunt necesare studii viitoare cu o caracterizare robustă a fenotipului și genotipului pentru a defini și descoperi mai bine acei pacienți care vor beneficia de tratament cu medicamente care vizează sistemul opioid.

Opioide și aportul de alimente la oameni

Studiile farmacologice ale rolului opioidelor care reglează comportamentul de hrănire la oameni s-au limitat în principal la antagonişti generali ai receptorilor opioizi, cum ar fi naloxona (intravenos), naltrexona şi nalmefena (pe cale orală) (revizuite în [4,47]). Toate aceste studii au fost efectuate pe un număr redus de pacienți cu greutate normală, dar majoritatea dintre aceștia au constatat o scădere a aportului alimentar pe termen scurt, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative asupra foametei.4]. Scăderea consumului de alimente a fost foarte consistentă, cu un interval de 11-29%, sugerând un rol clar al receptorilor opioizi în comportamentul alimentar uman. Cu toate acestea, o preocupare importantă a fost ridicată de faptul că unele [48,49,] dar nu tot [50,] au arătat că naltrexona a provocat greață. Aproximativ 19% dintre subiecți au raportat greață după administrarea de naltrexonă, comparativ cu 9% care au primit placebo.49,51]. Deși aceste studii nu au reușit să găsească o corelație între reducerea consumului de alimente și greață, vor fi necesare studii suplimentare pentru a elucida clar dacă acest efect secundar ar putea contribui la suprimarea indusă de naltrexonă în consumul de alimente. Acțiunile naloxonei și naltrexonei asupra comportamentului alimentar au fost, de asemenea, studiate la pacienții obezi. Ambii antagonişti ai receptorilor opioizi au fost capabili să suprime aportul de alimente, iar unii dintre acei subiecţi obezi au raportat, de asemenea, o scădere a foametei. Cu toate acestea, greața a fost observată și la mai mulți pacienți după administrarea medicamentului [4,52].

Deși efectele naltrexonei asupra aportului alimentar pe termen scurt sunt clare, aceasta nu reușește să producă o scădere constantă în greutate, chiar și la doze mari (adică 300 mg/zi) [53,54,55]. Cu toate acestea, terapia combinată cu naltrexonă și bupropionă (un antidepresiv care se leagă selectiv de transportorul de dopamină) pare a fi foarte eficientă și se află în prezent în faza III. Combinația naltrexonă/bupropionă produce o creștere sinergică a declanșării neuronilor POMC, o reducere sinergică a aportului de alimente la rozătoare și o scădere mai mare în greutate la subiecții umani obezi.56]. Mai multe studii clinice independente au testat această combinație în ultimii ani. Într-unul dintre aceste rapoarte, 419 pacienți cu obezitate necomplicată au fost tratați cu placebo sau trei doze de naltrexonă cu eliberare imediată combinată cu 400 mg/zi de bupropionă cu eliberare susținută timp de până la 48 de săptămâni. În acest studiu de fază II pe subiecți obezi, terapia combinată a dus la o scădere în greutate semnificativ mai mare decât placebo, monoterapia cu naltrexonă sau monoterapia cu bupropion.56]. Un alt studiu clinic recent a efectuat un studiu de 56 de săptămâni, randomizat, controlat cu placebo, care a examinat eficacitatea și siguranța naltrexonei plus bupropionă ca adjuvant la modificarea intensivă a comportamentului (BMOD). 793 de participanți obezi au fost tratați fie cu placebo plus BMOD, fie cu naltrexonă cu eliberare susținută (32 mg/zi) combinată cu bupropionă cu eliberare susținută (360 mg/zi) plus BMOD. După 56 de săptămâni, tratamentul combinat cu naltrexonă/bupropionă a arătat o scădere mai mare a greutății corporale și o îmbunătățire a markerilor de risc de boală cardiometabolică.57]. Cu toate acestea, tratamentul cu aceste medicamente a fost asociat cu mai multe rapoarte de greață decât cel cu placebo. Până în prezent, raportul clinic cu cea mai mare dimensiune a populației a fost studiul Contrave Obesity Research I (COR-I), care a evaluat efectul tratamentului cu naltrexonă/bupropionă asupra greutății corporale la 1,742 de participanți supraponderali și obezi.58]. Acești pacienți au fost distribuiți într-un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în 34 de locații din SUA. Participanții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1:1 pentru a primi naltrexonă cu eliberare prelungită (32 mg/zi) plus bupropionă cu eliberare prelungită (360 mg/zi), naltrexonă cu eliberare prelungită (16 mg/zi) plus cu eliberare prelungită bupropion (360 mg/zi) sau placebo de două ori pe zi, administrat oral timp de 56 de săptămâni. Similar cu studiile anterioare, pacienții tratați cu combinația de naltrexonă/bupropionă au prezentat o scădere mai mare a greutății corporale.58]. Cu toate acestea, din nou, un procent semnificativ dintre subiecții tratați (aproximativ 28%) au raportat greață, comparativ cu 5% dintre indivizii tratați cu placebo. Cefaleea, constipația, amețelile, vărsăturile și uscăciunea gurii au fost, de asemenea, mai frecvente în grupurile tratate cu naltrexonă plus bupropionă decât în ​​grupul placebo.58]. Luate împreună, aceste date indică necesitatea dezvoltării și evaluării în continuare a sistemului opioid ca țintă de droguri pentru a depăși preocupările legate de proiectarea studiului, inclusiv: utilizarea de antagoniști opioizi neselectivi, neincluderea unui grup controlat cu placebo, utilizarea unui număr relativ scăzut de subiecți. și/sau neincluderea pacienților stratificați, cum ar fi pacienții cu obezitate excesivă.

Modele manipulate genetic pentru studiul metabolic al sistemului opioid

Rezultatele farmacologice au fost consolidate folosind șoareci manipulați genetic. Mai precis, modificările metabolice la șoarecii cu deficit de MOR și KOR au fost studiate folosind diferite diete. Primul raport care studiază efectele deficienței de MOR asupra echilibrului energetic datează din 2005 și a constatat că MOR nu era esențial pentru reglarea echilibrului energetic atunci când șoarecii erau hrăniți cu o dietă standard.59]. Cu toate acestea, șoarecii cu deficit de MOR au fost rezistenți la obezitatea indusă de dietă datorită exprimării mai mari a CPT-1 în mușchiul scheletic, sugerând o oxidare stimulată a acizilor grași în comparație cu șoarecii de tip sălbatic.59]. Pe lângă acest efect benefic asupra greutății corporale, lipsa MOR a îmbunătățit și toleranța la glucoză după o dietă bogată în grăsimi.59]. Este important că toate aceste efecte au fost independente de aportul alimentar, deoarece șoarecii cu deficit de MOR nu prezintă modificări în comportamentul de hrănire. În mod similar, un grup independent a arătat că șoarecii cu deficiență de MOR expuși la o dietă bogată în calorii și gustoase au câștigat mai puțină greutate și masă de grăsime în comparație cu șoarecii de tip sălbatic.60]. Mai mult, lipsa MOR a îmbunătățit toleranța la glucoză atunci când șoarecii au fost hrăniți cu această dietă. În acord cu studiul anterior, toate aceste acțiuni au fost independente de aportul alimentar. Cu toate acestea, această lucrare a arătat că șoarecii cu deficiență de MOR, aflați în dieta standard, au câștigat mai multă greutate corporală și adipozitate în timp ce mâncau mai multă mâncare.60]. În sfârșit, un alt raport a studiat efectul deficienței de MOR asupra proprietăților motivaționale ale aportului alimentar și procesarea hedonică a comportamentului de hrănire.61]. Acești autori au descoperit că, în cadrul unui anumit program de întărire, șoarecii cu deficit de MOR au arătat o motivație scăzută de a consuma atât dieta normală, cât și granule de zaharoză.61]. Cu toate acestea, șoarecii lipsiți de MOR au arătat abilități cognitive nealterate, ceea ce indică faptul că calea endogenă MOR mediază motivația de a mânca, dar nu este esențială pentru proprietățile hedonice ale alimentelor.61].

Pe de altă parte, s-a demonstrat recent că ablația genetică a KOR la ​​șoareci modifică metabolismul energetic, al glucozei și al lipidelor ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi. Șoarecii cu deficit de KOR au fost rezistenți la creșterea în greutate chiar și după expunerea prelungită la o dietă bogată în grăsimi, iar acest lucru a fost determinat de menținerea consumului de energie și a nivelurilor de activitate locomotorie.62]. În plus, șoarecii lipsiți de KOR și hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi au redus depozitarea grăsimilor hepatice din cauza unei reduceri a formării trigliceridelor și a creșterii β-oxidării acizilor grași în ficat.62]. În general, se poate concluziona că modificările semnificative ale greutății corporale sunt absente atât la șoarecii cu deficit de KOR, cât și la șoarecii mutanți combinatori, care nu au toți cei trei receptori opioizi, MOR, DOR și KOR, atunci când sunt hrăniți cu o dietă standard cu conținut scăzut de grăsimi. Cu toate acestea, în condițiile consumului prelungit de diete bogate în grăsimi, antagoniştii receptorilor opioizi ar putea fi utili în reducerea daunelor metabolice cauzate de obezitatea indusă de dietă.

Pe lângă efectele deficienței KOR, au fost luate în considerare și modificările metabolice cauzate de lipsa dinorfinei, un ligand endogen al KOR. Spre deosebire de șoarecii cu deficit de KOR, șoarecii cu ablație genetică a dinorfinei nu au prezentat nicio modificare a greutății corporale atunci când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi.63]. Cu toate acestea, nivelurile serice de acizi grași liberi au fost scăzute la șoarecii cu deficit de dinorfină hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, indicând o scădere a producției de acizi grași în circulație sau o oxidare crescută a acizilor grași.63]. Deși țesuturile în care modificările oxidării acizilor grași pot fi modificate nu au fost studiate, în general, se poate presupune că calea endogenă dinorfină-KOR joacă un rol important în modularea metabolismului acizilor grași. Cele mai relevante constatări la șoareci cu o perturbare a dinorfinei au fost observate în timpul postului. De fapt, lipsa dinorfinei reduce masa de grăsime și greutatea corporală în timpul unui post de 24 de ore [63]. Aceste efecte nu au fost cauzate de modificări ale consumului de energie sau ale activității locomotorii, ci de creșterea activității sistemului nervos simpatic. Mai mult, s-a constatat că bărbații, dar nu și femelele, cu deficit de dinorfină au un raport de schimb respirator redus, indicând o stare în care mobilizarea lipidelor este favorizată.63]. Este important de menționat că nu există studii disponibile în literatură cu privire la răspunsul șoarecilor cu deficit de KOR la ​​post, dar ținând cont de faptul că antagoniștii KOR reduc hiperfagia indusă de post la șobolani.64] și că șoarecii mutanți KOR prezintă, de asemenea, modificări în metabolismul acizilor grași, pare plauzibil să presupunem că șoarecii care nu au KOR ar putea răspunde în mod similar ca șoarecii cu deficit de dinorfină.

Concluzii finale

Importanța sistemului opioid endogen care modulează comportamentul alimentar și alți parametri cruciali pentru reglarea echilibrului energetic a fost demonstrată în mod concludent de numeroase rapoarte preclinice și clinice (rezumate în fig. 1). Cu toate acestea, există încă câteva lacune importante în cunoștințele noastre despre mai multe probleme legate de opioide. De exemplu, pare clar că lipsa completă de MOR și KOR cauzează modificări importante în echilibrul energetic, în special atunci când șoarecii sunt hrăniți cu diete îmbogățite cu grăsimi. Cu toate acestea, rolul potențial al deficienței DOR nu a fost studiat și, conform datelor farmacologice, ar putea fi posibilă găsirea unor modificări metabolice importante după perturbarea DOR. De asemenea, trebuie subliniat faptul că, în ciuda cantității mari de date culese în ultimii ani cu privire la implicarea receptorilor opioizi ca jucători cheie în recompensarea alimentelor/alcoolului, există preocupări puternice cu privire la măsura în care rezultatul studiilor cu opiacee antagoniştii pot fi interpretaţi ca dovezi pentru un rol direct al opioidelor sau dacă acestea sunt o consecinţă a efectelor secundare asociate cu administrarea acestor medicamente. Deși bilanțul dovezilor sugerează că efectele comportamentale ale antagoniștilor opioizi au fost demonstrate independent de efectele secundare, studii ulterioare cu ablația genetică specifică a diferiților receptori opioizi la anumite grupuri neuronale (nuclee) ar trebui efectuate la animale de experiment, în comparație cu cele farmacologice standard. abordări pentru a se asigura că datele generate pot fi interpretate corect. De o importanță deosebită sunt localizarea receptorilor opioizi în mai multe zone ale sistemului dopaminergic mezolimbic, cum ar fi zona tegmentală ventrală și nucleul accumbens. Va fi de mare interes generarea și caracterizarea șoarecilor lipsiți de MOR, KOR sau DOR în aceste zone specifice ale creierului pentru a înțelege mai precis bazele moleculare care modulează acțiunile sistemului opioid endogen asupra proprietăților hedonice ale alimentelor. De asemenea, problema genului ar trebui luată în considerare, deoarece se știe că agoniştii KOR la ​​bărbaţi au provocat o suprimare mai mare a aportului de alimente decât la femei. În mod similar, la om s-a descoperit că liganzii KOR/MOR amestecați produc o analgezie mai mare la femei decât la bărbați. În schimb, la animale, agoniştii KOR selectivi s-au dovedit a produce efecte antinociceptive mai mari la masculi decât la femele. În mod colectiv, studiile indică existența unor diferențe marcate de gen și specie în efectele biologice mediate de receptorii opioizi.65].

În cele din urmă, datele clinice întăresc rezultatele obținute la animalele de laborator, indicând faptul că blocarea receptorilor opioizi diminuează aportul alimentar atât la pacienții slabi, cât și la cei obezi. Mai important, descoperirile foarte recente au arătat că combinația de naltrexonă și bupropionă are capacitatea de a induce pierderea în greutate la pacienții obezi. Această abordare, care se află deja într-un studiu de fază III, a suscitat noi speranțe pentru tratamentul obezității. Într-adevăr, principala problemă care este prevăzută se referă la efectele secundare constatate la un procent din acei pacienți care au raportat greață împreună cu alte disconforturi mai rare. Acest lucru evidențiază necesitatea dezvoltării de noi compuși, de exemplu agoniști inversi, capabili să obțină eficacitate terapeutică la ocuparea mai scăzută a receptorilor, ceea ce ar trebui să conducă la un profil mai bun de siguranță și tolerabilitate. Deși sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica importanța acestor reacții nedorite în timpul dezvoltării terapiei, ar putea fi important să se analizeze dacă acest tratament ar trebui recomandat doar la anumiți pacienți obezi, dar nu și la alții cu istoric clinic special.

Mulţumiri

Această lucrare a fost susținută de granturi de la Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 și SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063 RN:2010PR14; /061700), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI7) și al șaptelea program-cadru al Comunității Europene (FP2007/2013-245009) în temeiul acordurilor de grant nr. XNUMX (CD: „Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición este o inițiativă a ISCIII, Madrid, Spania.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referinte