Neuropsihopharmacologie (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publicat on-line 3 ianuarie 2007, Martin Zack1,2,3 și Constantine X Poulos4, corespondență: Dr. M Zack, secția clinică de neurologie, Centrul de dependență și sănătate mintală, 33 Russell Street, Toronto, ON, Canada M5S 2S1.
REZUMAT
Ancheta anterioară a indicat substraturi neurochimice partajate pentru jocurile de noroc și recompensa psihostimulantă. Acest lucru sugerează că substraturile dopaminei pot guverna direct procesul de armare în jocurile de noroc patologice.
Pentru a investiga această problemă, studiul prezent a evaluat efectele antagonistului relativ selectiv al dopaminei D2, haloperidol (3 mg, oral), asupra răspunsurilor la jocurile de noroc (15 min într-o mașină de slot) în jucătorii patologici non-comorbizi 20 și non- controlează jucătorul într-un design controlat cu placebo, dublu-orb, contrabalansat.
În jocurile de noroc, haloperidolul a crescut semnificativ efectele recompensatoare ale jocurilor de noroc, implicarea după joc a dorinței de joc, facilitarea vitezei de citire a cuvintelor de jocuri de noroc și creșterea în tensiune a presiunii arteriale induse de jocuri de noroc. La controale, creșterea haloperidolului indusă de jocurile de noroc tensiunii arteriale, dar nu a avut nici un efect asupra altor indicatori. Constatările furnizează dovezi experimentale directe că substratul D2 modulează armarea jocurilor de noroc la jucătorii patologici.
Cuvinte cheie:
jocuri de noroc, dopamină, D2, haloperidol, recompensă, amorsare
INTRODUCERE
Jocurile de noroc patologice reprezintă o tulburare psihiatrică care poate duce adesea la consecințe devastatoare (Morasco și colab., 2006, Scherrer și colab., 2005). Dovezile privind mediatorii neurochimici privind efectele recompensatoare sau de întărire a activității de jocuri de noroc în sine tocmai au început să apară. Cercetări recente fMRI au descoperit că un joc de ghicit asemănător jocurilor de noroc cu recompense monetare activează sistemul de recompensă mezolimbică la jucătorii și controalele patologice (Reu ter și colab., 2005). Acest studiu a constatat că activarea mezolimbică indusă de joc a fost mai mică la jucători decât la controale și cu cât patologia jocurilor de noroc este mai severă, cu atât este mai slabă activarea indusă de joc. Anchetatorii au interpretat concluziile lor ca fiind în concordanță cu un „sindrom de deficit de recompensă” la jucătorii patologici.
Alte activități au constatat că angajarea în cazinou real jocurile de noroc ridică activitatea axei hipotalamo-hipofizare în jocurile cu probleme și fără probleme, reflectată de creșterea concentrațiilor plasmatice ale norepinefrinei, cortizolului și de o creștere concomitentă a frecvenței cardiace (Meyer și colab., 2004). În plus, jocurile de noroc în cazinouri au condus la niveluri crescute de dopamină în ambele grupuri, cu niveluri mai ridicate apărute la jocurile de noroc.
O altă linie de anchetă a utilizat o strategie farmacologică încrucișată pentru elucidarea mediatorilor neurochimici generali ai armăturii de joc (Zack și Poulos, 2004). Acest studiu a constatat că agonistul nespecific al dopaminei, d-amfetamina, a motivat selectiv motivația de a juca jocuri de noroc în gameri patologici. Această concluzie indică substraturi neurochimice partajate pentru jocurile de noroc și recompensa psihostimulantă. Acest lucru sugerează că, la fel ca în cazul psihostimulanților, activarea substraturilor specifice de dopamină poate conduce direct procesul de întărire în jocurile de noroc patologice. Dovezile cu privire la această problemă sunt esențiale pentru înțelegerea efectelor de dependență ale jocurilor de noroc la persoanele vulnerabile.
O mare parte a cercetării a implicat receptorul D2 ca un substrat critic care modulează recompensarea psihostimulantă (Nader și Czoty, 2005, Self și Stein, 1992, Volkow și colab., 1999, 2002). În plus, cercetările privind vulnerabilitatea la jocurile de noroc patologice au evidențiat importanța receptorului D2 în riscul genetic pentru această tulburare (Comings et al, 1996). Acest lucru este în concordanță cu alte cercetări care indică o legătură puternică între anomaliile genelor care codifică receptorul D2 și riscul unei varietăți de tulburări de dependență-compulsivă (Blum și colab., 1995, 1996).
Studiile neuroimagistice au constatat în mod constant deficite în legarea receptorilor D2 (adică disponibilitate scăzută) la indivizii care manifestă tulburări dependente de compulsive, incluzând abuzul de cocaină și metamfetamină (Volkow et al, 1990, 2001), dependența de heroină (Wang et al, 1997) (Volkow și colab., 1996) și obezitatea (Wang și colab., 2001).
Acest model de rezultate a stimulat ipoteza că căutarea compulsivă a agenți de întărire dependenți poate reprezenta un răspuns compensator la deficitele induse de medicamentele genetice sau de droguri în funcția receptorului D2 (de exemplu, Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow și colab., 2004).
În concordanță cu aceasta, alcoolicii cu niveluri mai scăzute de receptori D2 striatali raportează o mai mare poftă și afișează o mai mare activare indusă de interacțiunea cortexului prefrontal medial și a regiunilor cingulate-creier anterioare implicate în motivație și atenție (Heinz și colab., 2004). În cazul persoanelor dependente de cocaină, cercetările PET arată că expunerea la indicii de cocaină crește activitatea endogenă a dopaminei la receptorii D2 în striatumul dorsal, iar magnitudinea acestui efect prezice pofta (Volkow și colab., 2006). Aceste descoperiri sugerează că indivizii cu niveluri scăzute de receptori D2 striatali sunt mai susceptibili la motivația de dependență indusă de cue și că creșterile acute ale transmisiei dopaminei la acești receptori pot media în mod direct acest proces.
În lumina acestor dovezi cu privire la importanța receptorului D2 în jocurile de noroc și alte tulburări de dependență, studiul prezent a examinat efectele antagonistului relativ selectiv al D2, haloperidolul, asupra răspunsurilor la un episod scurt al jocurilor de noroc la jucători patologici și controale sănătoase .
MATERIALE SI METODE
Caracteristicile obiectului
Douăzeci (trei femei) de jucători patologi în căutare de tratament, fără comorbiditate la testele de screening și 18 (patru femei) controale sănătoase, au fost recrutați prin reclame în ziare și au fost plătiți pentru participare. Jucătorii au fost informați în mod explicit că studiul nu a fost destinat să trateze problemele lor de jocuri de noroc. Toți subiecții au fost supuși unui examen de medic înainte de testare. Vârsta eșantionului a fost de 21-64 (M = 38.9, SD = 11.7) ani. Nu au existat diferențe de grup pentru nici o variabilă demografică. Niciunul dintre grupuri nu a prezentat creșteri relevante clinic ale anxietății, depresiei; consumul de alcool sau abuzul de droguri. Băuturile medii (SD) / săptămână au fost de 2.8 (2.4) pentru jucători și de 1.6 (1.9) pentru controale. Scorurile medii (SD) pe formularul scurt al Inventarului Depresiei Beck (Beck și Beck, 1972) au fost de 3.6 (3.1) pentru jucători și 1.1 (1.9) pentru controale.
Toți jucătorii au obținut 5 (M = 11.0, SD = 4.4) pentru jocurile de noroc patogene DSM-IV (Beaudoin și Cox, 1999). Cheltuielile legate de jocurile de noroc au fost substanțiale. Cheltuielile săptămânale medii (SD) pentru jocuri de noroc au fost $ 279 (266), care corespund cu 20.3% (12.4) din venitul lor, cu o pierdere medie maximă cu o singură ocazie de $ 7563 (22 179). Controlează toate cele 0 marcate pe DSM-IV, cheltuite săptămânal $ 1.0 (1.3) pentru jocuri de noroc și au raportat o pierdere medie maximă cu o singură ocazie de $ 7.1 (8.4). Astfel, controalele au fost, în esență, non-gamblere. În rândul jucătorilor, activitățile obișnuite de jocuri de noroc au fost: jocuri de cazino (15 / 20), sloturi (12 / 20), sport (8 / 20), hochei (6 / 20), loterie 4 / 20 și bingo ).
Cântare și aparate
Senzorii analogi vizuale (VAS, 0-10; Not At All-Extreme) au măsurat percepția efectelor bune și a efectelor negative ale capsulei. Inventarul Centrului de Cercetare a Dependentelor (ARCI; Haertzen, 1965) a furnizat o măsură standardizată complementară a efectelor drogurilor, iar forma scurtă a profilului Stărilor Mood (POMS, Shacham, 1983) a măsurat o serie de state subiective.
VAS a măsurat, de asemenea, efectele plăcute (Bucurie, Excitement, Implicare) a jocului mașină de slot, precum și Desire to Gamble.
O sarcină rapidă de citire (Lexical Salience Task) a măsurat timpul de reacție pentru citire (în ms) pentru cuvintele de joc degradate (de exemplu, w * a * g * e * r) vs cuvinte neutre (de exemplu w * i * n * d * . Sarcina și stimulii sunt identice cu cele detaliate într-un studiu anterior (Zack și Poulos, 2004). Salience este definită din punct de vedere operațional drept diferența dintre latența de citire a cuvintelor Gambling vs Neutral.
O mașină comercială folosită în prezent în cazinourile din Ontario („Cash Crop”; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) a servit drept prim motivational. Subiecții ar putea paria 1–45 credite / rotire și li s-a spus că vor primi un bonus monetar proporțional cu numărul final de credit din fiecare sesiune.
Tensiunea arterială a fost evaluată cu ajutorul unei manșetă automată a încheieturii mâinii (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selectarea haloperidolului ca dopamina D2 Probe
Haloperidolul (3 mg, oral) induce 60-70% ocuparea receptorilor D2 și atinge nivelul maxim al sângelui la 2.75 h după administrare (Nordstrom și colab., 1992). Dintre antagoniștii dopaminei disponibili pentru uz uman în Canada, haloperidolul (în special la doza subclinică utilizată în acest studiu) este cel mai selectiv pentru receptorul D2. Datele in vitro de la șobolani și celule umane clonate (Arndt și Skarsfeldt, 1998; Schotte și colab., 1996) arată că afinitatea haloperidolului pentru D2 este de 15 ori mai mare decât pentru D3, receptorul dopaminei pentru care are următoarea cea mai mare afinitate; De 9-13 ori mai mare decât pentru -1 adrenoreceptor; și de 18-34 de ori mai mare decât pentru receptorul serotoninei 2A; fără o afinitate apreciabilă pentru alte site-uri de legare a emițătorului. Studiile asupra creierului uman post-mortem (Richelson și Souder, 2000) indică o afinitate modestă pentru adrenoreceptorul -1 (15% din afinitatea pentru D2). O excepție notabilă de la acest profil de legare preferențial este receptorul sigma, la care haloperidolul se leagă cu o afinitate aproximativ egală cu cea a receptorului D2 (Schotte și colab., 1996). Acest lucru poate contribui la capacitatea sa de a calma halucinațiile (cf. Keats și Telford, 1964).
Procedură
Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale Declarației de la Helsinki (1975). După acordarea consimțământului informat, subiecții au participat la două sesiuni de testare, săptămâna separată 1 (pentru a asigura eliminarea), unde au primit 3 mg haloperidol oral sau placebo într-un design dublu-orb, contrabalansat.
În fiecare sesiune de testare, 2.75 h după dozare, subiecții au jucat un slot machine cu $ 200 în credite într-un laborator mock-bar. Au pariat pentru 15 min sau până când creditele lor au fost epuizate.
ARCI și POMS au fost administrate la pre-capsulă și, din nou, imediat înaintea jocului mașinilor cu slot la nivelurile de vârf ale medicamentului. Desire la Gamble a fost evaluat la aceste două ori, precum și imediat după joc slot machine. Efectele plăcute s-au măsurat după ce jocul mașină de slot a urmat imediat lucrarea Lexical Salience Task. Tensiunea arterială a fost măsurată la intervale 30-min pe tot parcursul sesiunii.
Pentru a minimiza posibilele efecte primare reziduale ale mașinii de slot, subiecții au rămas la laborator pentru 4 h după ce testarea a fost finalizată. Acestea au fost evaluate de către o asistentă medicală înregistrată înainte de concediere și au fost trimise acasă prin taxe preplătite. La concediere, subiecții au primit o doză sigilată de 50-mg de difenhidramină (Benadryl) pentru utilizare în cazul unei reacții distonice întârziate.
Abordarea analitică a datelor
Efectele medii au fost evaluate cu 2 (tratament: medicament, placebo) 2 (grup: jucători, martori) analize de varianță (ANOVA). După caz, variabilele din cadrul subiectelor au fost incluse în ANOVA (de exemplu, condiția cuvântului în Sarcina Lexical Salience). Pentru variabilele în care au fost disponibile scorurile inițiale înainte de capsulă (evaluări VAS ale dorinței de a paria), au fost efectuate analize ale covarianței (ANCOVA), utilizând scorul de bază ca co-variabil, pentru a controla varianța extra-experimentală și a izola efectele tratamentului , 1991).
REZULTATE
Efectele capsulei
Pentru a evalua eficacitatea nevăzătorilor, la sfârșitul studiului, subiecții au fost rugați să raporteze în ce zi au crezut că au primit medicamentul. A 2 (Secvența tratamentului: medicament în sesiunea 1, medicament în sesiunea 2) 3 (opțiune de răspuns: Credeți ziua 1, credeți ziua 2, nu știu) 2 din răspunsurile din eșantionul complet nu au fost semnificative, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Per total, 33/38 de subiecți au răspuns „Nu știu;” două sesiune 1 raportată corect și una incorectă; și două sesiuni raportate incorect. Modelul nu a diferit în cazul jucătorilor față de controale, 2 <2, p> 2.3, cu un raport corect la jucători și unul în controale. Astfel, subiecții nu au putut discrimina medicamentul față de placebo, astfel încât orice diferență în răspunsul la slot machine nu se datorează presupuselor efecte ale faptului că se află sub influența unui medicament asupra consolidării jocurilor de noroc.
Tabelul 1 arată efectele medii (SD) raportate de sine pe capsule pe ARCI, POMS și VAS la 2.75 h după dozare (nivele maxime de medicament pentru haloperidol) împreună cu scorurile pre-capsulă pentru fiecare tratament în gamblere și martori.
Tabelul 1 - Efecte subiective medii (SD) ale capsulei (3 mg Haloperidol; placebo) la nivelurile maxime de sânge (2.75 h post-administrare) pe sub-scale ale ARCI, POMS (în formă scurtă) și scale analogice vizuale (Bine / Efecte rele; 0-10) la subiecți de control sănătos (n = 18) și jucători patologici (n = 20).
ARCI
A 2 (grup) 2 (tratament) 2 (timp) 7 (subscală) ANOVA de rating ARCI a produs următoarele efecte legate de tratament: o interacțiune semnificativă a timpului de tratament, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 și interacțiune marginală semnificativă a timpului tratamentului, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, fără alte efecte semnificative care implică tratament, p> 0.50. Interacțiunea Timpului de tratament a reflectat o scădere generală a scorurilor de la pre-capsulă la post-capsulă sub haloperidol față de o creștere generală a scorurilor de la pre- la post-capsulă sub placebo. Așa cum se arată în Tabelul 1, interacțiunea cu trei căi marginal semnificativă a reflectat o inversare selectivă a modelului scorurilor pe sub-scara MBG, care a avut tendința de a crește de la pre- la post-capsulă sub placebo numai la jucătorii, dar a scăzut în ambele grupuri de la pre- la post-capsulă sub haloperidol. Direcția efectelor și dimensiunile absolute ale efectelor pentru diferitele subscale sunt extrem de consistente cu cercetările anterioare care au testat o doză acută de 3 mg de haloperidol la voluntari sănătoși (Enggasser și de Wit, 2001; Wachtel și colab., 2002). Un efect principal semnificativ al grupului, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, a reflectat scorurile medii globale (SD) oarecum mai mari, agregate între subscale și tratamente, la jucători, 3.8 (0.8), decât martorii, 3.2 (0.8 ).
POMS
A 2 (Grup) 2 (Tratament) 2 (Timp) 6 (Subscală) ANOVA de rating POMS nu a produs efecte semnificative care implică Tratament, p> 0.10.
VAS
A 2 (grup) 2 (tratament) 2 (subscală) ANOVA a scorurilor VAS a produs o interacțiune marginală semnificativă a tratamentului, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, fără alte efecte semnificative legate de tratament, p> 0.56 . Tabelul 1 arată că acest rezultat a reflectat o creștere modestă, dar consecventă, a efectelor rele raportate în fiecare grup sub haloperidol față de placebo, în timp ce scorurile Efectelor bune nu s-au modificat semnificativ datorită tratamentului medicamentos.
Efectele Jocului Slot Machine
Efectele plăcute ale jocului au fost auto-raportate
Figura 1 prezintă evaluările medii (SEM) ale plăcerii, entuziasmului și implicării induse de jocuri de noroc și indică faptul că haloperidolul a crescut scorurile pe fiecare sub-scară la jucători, dar nu pare să modifice scorurile în mod semnificativ la controale. Aceste observații au fost coroborate de analize. A 2 (grup) 2 (tratament) 3 (subscală) ANOVA a produs un efect principal semnificativ al grupului, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, o interacțiune a grupului de tratament, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 și fără efecte semnificative de ordin superior, p> 0.50. Efectul de grup reflectă scoruri mai mari la jucători decât controalele la nivel de subscale și tratamente. Interacțiunea reflectă creșterea semnificativă a scorurilor subscalei sub haloperidol la jucători, dar nu și la controale; iar lipsa unor efecte semnificative de ordin superior indică faptul că haloperidolul a exercitat un efect de creștere consistentă în toate cele trei subescale. Varianța medie partajată pentru cele trei subscale a fost r2 = 0.66, pentru jucători și r2 = 0.65, pentru controale. Astfel, un efect plăcut comun al jocului a reprezentat aproximativ două treimi din varianța scorurilor sub-scară, în timp ce aproximativ o treime din varianță a fost unic pentru fiecare sub-scară.
Figura 1.
Efecte plăcute medii (SEM) raportate de sine ale unui joc de slot de 15 minute la subiecți sănătoși de control (n = 18) și jucători patologici (n = 20) sub haloperidol (3 mg, oral) și placebo. * Efectul tratamentului medicamentos, p <0.001.
Motivația auto-raportată de a juca
Figura 2 prezintă dorința medie (SEM) de evaluare a jocurilor înainte și după jocul cu sloturi. Figura indică faptul că haloperidolul nu a avut efecte asupra dorinței înainte de joc în niciun grup. Scorurile dorinței au crescut de la pre-la post-joc sub placebo în fiecare grup; iar gradul acestei creșteri induse de joc a părut a fi mai mare sub haloperidol la jucători, dar nu la control. Analizele au coroborat aceste observații.
Figura 2.
Dorința medie (SEM) de auto-raportat de a paria înainte și după un joc de slot de 15 minute la subiecți sănătoși de control (n = 18) și jucători patologici (n = 20) sub haloperidol (3 mg, oral) și placebo. * Efectul tratamentului medicamentos, p <0.001.
Un ANOVA preliminar 2 (grup) 2 (tratament) al evaluărilor dorințelor pre-capsulă (nu este prezentat) a produs un efect principal semnificativ al grupului, F (1, 36) = 38.39, p <0.001 și nu există alte efecte semnificative, p> 0.26, reflectând o valoare semnificativ mai mare (SD) pre-capsulă de bază la dorința de a paria la jucători, 3.6 (1.8) decât martorii, 0.4 (1.8) la fiecare sesiune de testare. Pentru a izola efectul tratamentului (Wainer, 1991), s-a realizat un scor ANCOVA 2 (Group) 2 (Treatment) 2 (Pre-Post Game) ANCOVA din dorința către Gamble folosind scorurile pre-capsule Desire ca co-variabilă. ANCOVA a dat o interacțiune semnificativă în trei direcții, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048 și un efect principal marginal al grupului, p = 0.056, reflectând scoruri globale mai mari la jucători decât la controale.
Analizele simple de efecte au constatat că nu a existat un efect semnificativ al tratamentului asupra dorinței pre-joc, fie pentru jucători, fie pentru controale, p> 0.50. Sub placebo, jocul a crescut scorurile Dorinței la jucători, t (35) = 6.31, p <0.001, iar la controale, t (35) = 3.90, p <0.001. Sub haloperidol, creșterea pre-post a dorinței a fost amplificată semnificativ la jucătorii, t (35) = 4.13, p <0.001, dar nu și la controale, p> 0.50. Astfel, haloperidolul a îmbunătățit selectiv efectele de amorsare ale jocului slot machine la jucătorii patologici.
Activarea rețelelor semantice: sarcina lexicală de saliență
Tabelul 2 raportează scorul mediu (SD) pentru citirea timpului de răspuns (RT; ms) pentru cuvintele de control pentru jocurile de noroc și neutru, precum și pentru condițiile de cuvânt auxiliare pentru sarcina Lexical Salience pentru controale și gamblere în cadrul fiecărui tratament. Tabelul arată că, în fiecare grup, RT a fost considerabil mai lent față de cuvintele Neutre decât la toate celelalte tipuri de cuvinte în cazul placebo și haloperidol. Așa cum am menționat mai devreme, diferența în RT față de o clasă de cuvinte țintă față de cuvinte neutre motivaționale irelevante a măsurat semnificația; cu cât diferența este mai mare, cu atât mai mare este semnificația (Neutral minus Target).
Tabelul 2 - Timp mediu de răspuns (SD) la citire (ms) pentru stimulii cuvântului asupra sarcinii de evidență lexicală sub placebo și haloperidol (3 mg) la subiecți cu control sănătos (n = 18) și jucători patologici (n = 20).
Masă completă
A 2 (grup) 2 (tratament) 5 (condiția cuvântului) ANOVA a produs o interacțiune semnificativă în trei direcții, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Analizele simple de efecte pentru controale au constatat că diferența RT față de neutru sub medicament față de placebo nu s-a modificat semnificativ pentru cuvintele de jocuri de noroc, p> 0.06; crescut pentru cuvintele Alcool, t (144) = 7.50, p <0.001; și a scăzut atât pentru pozitiv, t (144) = 7.91, p <0.001, cât și pentru cuvintele cu efect negativ, t (144) = 11.08, p <0.001. Astfel, în controale, cuvintele de jocuri de noroc nu erau mai evidente sub droguri decât placebo; Cuvintele cu alcool au fost mai evidente sub droguri, iar cuvintele afective, indiferent de valență, au fost mai puțin evidente sub droguri. Inspecția scorurilor pentru controalele din Tabelul 2 arată că, sub placebo, cuvintele RT la alcool au fost neobișnuit de lente față de celelalte cuvinte relevante motivațional. Astfel, diferența relativ mai mare între RT și alcool față de cuvintele neutre sub haloperidol la acești subiecți ar fi putut reflecta regresia la medie.
Inspecția scorurilor RT pentru jucători în diferite condiții de cuvinte non-neutre sub placebo relevă faptul că acestea erau în general destul de similare. Analizele simple ale efectelor pentru jucători au constatat că haloperidolul a crescut semnificativ diferența RT față de cuvintele Neutru pentru jocuri de noroc, t (108) = 2.91, p <0.01; iar pentru cuvintele cu efecte pozitive, t (108) = 5.26, p <0.001; dar nu a modificat RT relativă la celelalte tipuri de cuvinte, p> 0.50. Astfel, rezultatele pentru jucători indică faptul că cuvintele de jocuri de noroc și cuvintele cu Afect Pozitiv au fost relativ mai evidente sub haloperidol decât placebo.
Efecte fiziologice: tensiune arterială sistolică
Figura 3 prezintă efectele jocului mașină automată asupra tensiunii arteriale sistolice (mmHg) sub haloperidol și placebo în controale. Figura 4 prezintă scorurile corespunzătoare pentru jucători. Cifrele indică faptul că, în timpul tratamentului cu placebo, tensiunea arterială a crescut de la pre-joc la post-joc în ambele grupuri. În plus, în ambele grupuri, creșterea indusă de joc a tensiunii arteriale a fost mai mare în cazul haloperidolului. Aceste observații au fost coroborate de analize.
Figura 3.
(N = 30) sub haloperidol (15 mg, oral) și placebo .
Figura și legenda completă (15K)
Figura 4.
Tensiunea arterială sistolică medie (SEM) (mm Hg) la valoarea inițială pre-capsulă și la intervale minime 30 înainte și după un joc cu mașină de joc 15-min la jucători patologici (n = 20) sub haloperidol (3 mg, orală) și placebo.
A 2 (grup) 2 (tratament) 8 (timpul testului) ANOVA a scorurilor tensiunii arteriale sistolice a dat o interacțiune semnificativă a timpului de tratament, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 și o interacțiune semnificativă în trei direcții, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Interacțiunea bidirecțională a reflectat o creștere consecventă a efectelor Timpului (minus post-joc minus pre-joc) sub haloperidol vs placebo la controale, t (252) = 6.15, p <0.001, iar la jucători, t (252) = 5.16, p <0.001. Interacțiunea în trei direcții a reflectat o diferență de grup în timpul la care minimul pre-joc a avut loc sub fiecare tratament. La controale, tensiunea arterială minimă a avut loc cu 30 de minute înainte de apariția slot machine-ului sub placebo și imediat înainte de joc sub haloperidol; la jucători acest tipar a fost inversat, minimul pre-joc apărând chiar înainte de debutul jocului sub placebo, dar cu 30 de minute înainte de debutul jocului sub haloperidol. În special, haloperidolul a crescut creșterea tensiunii arteriale indusă de joc într-un grad comparabil în ambele grupuri. Comportamentul de pariere în jocul de slot machine O serie de 2 2 ANOVA de comportament de pariere în jocul de slot machine (credite pariate medii pe rotire, credite maxime pariate pe rotire, credite finale câștigate) nu au produs efecte semnificative care implică tratament, p> 0.25. Singurul rezultat semnificativ a fost un efect principal al grupului pentru rotiri / jocuri medii (SD), care au fost mai numeroase la jucători, 89.4 (39.4) decât la controale, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISCUŢIE
Haloperidol, în sine, nu a avut efecte diferențiate semnificative asupra jucătorilor patologici și a controalelor sănătoase asupra efectelor subiective ale medicamentului sau ale dispoziției, astfel cum au fost evaluate de scorurile ARCI, POMS și VAS. În ambele grupuri, au existat efecte marginal semnificative asupra subscalei ARCI MBG (scăderea stării de bine) și a scalei VAS Bad Effects care au fost în concordanță cu efectele tipice ale unui medicament neuroleptic. În general, modelul și amploarea scorurilor și dimensiunilor efectului au fost foarte comparabile cu cele raportate în studiile anterioare, utilizând aceeași doză la voluntari sănătoși din punct de vedere fizic (Enggasser și de Wit, 2001, Wachtel și colab., 2002).
Având în vedere în primul rând constatările pentru jucători, haloperidolul a amplificat efectele plăcute ale jocului de mașini de joc, reflectate de scalele de bucurie, entuziasm și implicare. Intercorelația medie pătrată pentru cele trei subclasări a fost r2 = 0.66, pentru jucători, indicând faptul că un efect plăcut comun al jocului a reprezentat aproximativ două treimi din varianța scorurilor sub-scale, în timp ce aproximativ o treime din varianța a fost unică pentru fiecare sub-scară.
Haloperidolul pe cont propriu nu a avut niciun efect semnificativ asupra jocului Desire to Gamble înainte de joc în cazul jucătorilor problematici. Sub placebo, jocul cu sloturi a crescut de la Desire to Gamble și haloperidolul a amplificat în mod semnificativ acest efect de priming în jocurile de noroc. Astfel, haloperidolul a avut efecte consecvente asupra aspectelor satisfacatoare și motivaționale ale jocului mașinilor cu slot, un model care încrucișează cele două tipuri de indicii. Haloperidolul a îmbunătățit, de asemenea, semnificația cuvintelor de joc legate de cuvinte neutre, după cum reiese din răspunsurile citite mai rapid executate pe lecția Lexical Salience Task. În ceea ce privește activarea fiziologică, slotul a dus la o creștere semnificativă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu placebo și haloperidol a sporit semnificativ acest efect. Astfel, haloperidolul a crescut efectele de recompensare, amorsare și activare fiziologică a jocurilor de noroc la jucătorii patologici. Efectele au fost clare și convergente între auto-raport, răspunsurile citite automat și indicii de tensiune arterială.
Un număr de rezultate pentru controale au fost în concordanță cu cele pentru jucători. În primul rând, în cadrul controalelor, haloperidolul nu a avut un efect semnificativ asupra jocului Desire to Gamble înainte de joc. În al doilea rând, în timpul tratamentului cu placebo, jocul cu mașină de slot a făcut ca Desire to Gamble să crească și tensiunea arterială sistolică a crescut în controale. Această ultimă constatare este în concordanță cu constatările descrise anterior de răspunsuri simpato-suprarenale ridicate la jocurile de noroc cu probleme și fără probleme în timpul jocurilor de noroc în cazinouri (Meyer și colab., 2004). În cele din urmă, haloperidolul a amplificat efectele de presor ale jocului în controale, iar magnitudinea efectului medicamentului a fost destul de similară cu cea a jucătorilor.
Spre deosebire de jucatori, in controale, haloperidolul nu a imbunatatit efectele satisfacatoare placute ale jocului, dorinta de a paria sau reactivitatea la cuvintele de joc pe Lexical Salience Task. Astfel, la subiecții de control care erau în mod esențial non-gambleri, sporirea de către haloperidol a activării fiziologice pare să fie disociată de efectele sale asupra răspunsurilor motivaționale recompensate la activitatea de jocuri de noroc. Cu toate acestea, subiecții de control par să găsească să joace slot machine care urmează să fie consolidarea, așa cum este indexat de către auto-raportate plăcute efecte ale jocului și joc-induse de priming de Desire la Gamble sub placebo. Nu este clar ce explică disocierea efectelor haloperidolului asupra indicatorilor fiziologici și ai recompenselor în controalele non-gambler. Acest lucru ridică întrebarea cu privire la modul în care haloperidolul ar putea afecta jucătorii sociali în această paradigmă experimentală. Este posibil ca un istoric al jocurilor de noroc și răspunsuri condiționate concomitente sau toleranță să contribuie la efectele haloperidolului asupra consolidării jocurilor de noroc. Există unele dovezi în cercetarea cu animale că sistemul dopaminei și receptorul D2 în special joacă un rol diferit în proprietățile de întărire a stimulilor de dependență în subiecții dependenți față de cei neadăugați (vezi Dockstader și colab., 2001).
Constatarea că blocarea parțială a D2 a îmbunătățit efectele motivaționale ale jocurilor de noroc la jucătorii patologici poate părea oarecum surprinzătoare. Având în vedere asemănările neurochemice aparente dintre jocurile de noroc și armarea psihostimulantă (Zack și Poulos, 2004), este relevantă cercetarea efectelor antagoniștilor dopaminergici asupra recompensei psihostimulante.
Extensive de cercetare cu animale care folosesc o varietate de paradigme a constatat că Blocajul D2 scade în mod consecvent eficacitatea consolidării medicamentelor psihostimulante (Amit și Smith, 1992, Bari și Pierce, 2005, Britton și colab., 1991, Caine și alții, 2002, Fletcher, 1998).
În studiile efectuate la om, efectele antagoniștilor D2 asupra recompensării psihostimulante au fost inconsecvente. Unele studii nu au găsit niciun efect (de exemplu, Brauer și de Wit, 1997, Wachtel și colab., 2002); alții au descoperit o răsplată psihostimulantă scăzută (de exemplu, Gunne și colab., 1972, Jonsson, 1972, Sherer și colab., 1989); și un studiu a constatat o răsplată psihostimulantă crescută (Brauer și de Wit, 1996). În revizuirea literaturii psihostimulante, Brauer et al (1997) discută lipsa aparentă a corespondenței dintre cercetarea animală și cea umană în ceea ce privește dozarea funcțională și o varietate de diferențe metodologice. În lumina acestui fapt, evaluarea răspunsului la doză-răspuns a efectelor haloperidolului asupra armării jocurilor de noroc ar constitui o prelungire valoroasă în cadrul prezentei anchete.
Dovezile din studiile de neuroimagizare, cu toate acestea, par a fi congruente cu constatările prezente pentru jucători. Într-o serie de studii, Volkow și colaboratorii (1999, 2000) au constatat că disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 a fost în mod constant corelată cu efecte superioare subiective de recompensare ale psihostimulantului, metilfenidat la voluntari sănătoși. Cu alte cuvinte, cu cât disponibilitatea receptorilor D2 este mai scăzută, cu atât mai mare a fost gustul medicamentului. De asemenea, așa cum sa menționat anterior, prezentele constatări sunt paralele cu o constatare anterioară „paradoxală” că pre-tratarea fie cu 1, fie cu 2 mg de antagonist D2, pimozida a crescut discriminabilitatea și „placerea” unei doze de 20 mg de d- amfetamină la voluntari (Brauer și de Wit, 1996).
În mod interesant, într-un studiu separat, Volkow și colab. (2003) au descoperit că creșterile induse de metilfenidat ale tensiunii arteriale au fost puternic corelate cu epinefrina plasmatică și cu creșterea dopaminei striatale. Ei au sugerat că efectele presorului metilfenidatului au fost parțial mediate de creșterile induse de DA ale epinefrinei periferice. Acest raport crește posibilitatea ca creșterea tensiunii arteriale induse de jocuri de noroc sub haloperidol în prezentul studiu să fi reflectat creșteri ale dopaminei striatale cu efecte corespunzătoare asupra epinefrinei.
După cum sa menționat în Introducere, studiile genetice au furnizat dovezi corelative care indică faptul că funcția scăzută a receptorului D2 este un factor cheie de risc pentru dezvoltarea jocurilor de noroc patologice (Comings et al, 1996). Studiile ulterioare ale fMRI cu voluntari sănătoși au descoperit că cei cu varianta genetică (alela A1) legată de funcția scăzută a receptorului D2 au prezentat o creștere a activării la recompense anticipate în regiuni ale creierului relevante în timpul unei activități de simulare a jocurilor de noroc (Cohen și colab., 2005).
Constatările de față extind această linie de anchetă folosind o abordare farmacologică pentru a demonstra că disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 induse de un medicament sporește efectele de întărire ale jocurilor de noroc în jocurile de noroc la jucătorii patologi. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările neuroimagistice citate mai sus și furnizează dovezi experimentale pentru o relație neurochimic-comportamentală care poate sta la baza asocierii dintre anomaliile în genele receptorilor D2 și riscul pentru jocurile de noroc patologice.
Având în vedere similaritatea neurochimică aparentă între armarea jocurilor și armarea psihostimulantă (Zack și Poulos, 2004), concluziile prezente sugerează că alte substraturi dopaminice modulate de D2 și care influențează armarea psihostimulantă, de exemplu, receptorii D1 și D3 (Xu, 1998) bine să fie important pentru armarea jocurilor de noroc. În cele din urmă, concluziile prezente sugerează că medicamentele care sporesc transmisia dopaminei la substratul D2 pot fi candidați promițători pentru investigarea medicamentelor pentru jocurile de noroc patologice.
Referinte
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, un antagonist specific dopaminei D2: o examinare a responsabilității sale de auto-administrare și efectele sale asupra auto-administrării d-amfetaminei. Farmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Antipsihoticele noi au caracteristici farmacologice similare? O revizuire a dovezilor. Neuropsihofarmacologie 18: 63-101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Antagoniști ai receptorilor dopaminei asemănători D1 și D2 administrați în subregiunea nucleului accumbens scad cocaină, dar nu alimente, întărirea. Neuroștiință 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Caracteristicile jocurilor de noroc cu probleme într-un context canadian: un studiu preliminar folosind un chestionar DSM-IV. Can J Psihiatrie 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening-ul pacienților deprimați în practica familială. O tehnică rapidă. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Variante de gene ale receptorului Dopamine D2: studii de asociere și legătură în comportament impulsiv - dependențial - compulsiv. Farmacogenetica 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG și colab. (1996). Gena receptorului dopaminei D2 ca determinant al sindromului deficienței de recompensă. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Răspunsuri subiective la d-amfetamină singură și după pretratarea pimozidului la voluntari sănătoși normali. Biol Psihiatrie 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Pimozida în doză mare nu blochează euforia indusă de amfetamină la voluntarii normali. Farmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Liganzi dopamina și efectele stimulului amfetaminei: modele animale față de datele de laborator umane. Psihofarmacologie 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Dovadă pentru implicarea receptorilor D1 și D2 în menținerea auto-administrării cocainei. Farmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J și colab. (2002). Rolul receptorilor dopaminici D2 în auto-administrarea cocainei: studii cu șoareci mutanți ai receptorului D2 și antagoniști ai receptorilor D2. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Diferențele individuale în genetica extraversiunii și a dopaminei prezic răspunsuri la recompense neuronale. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C și colab. (1996). Un studiu al genei receptorului dopaminei D2 în jocurile de noroc patologice. Farmacogenetica 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Receptorul D2 este esențial în medierea motivației opiacee doar la șoarecii dependenți de opiacee și retrase. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidolul reduce efectele stimulante și de întărire ale etanolului în băutorii sociali. Alcool Clin Exp Res 25: 1448-1456.
17. Fletcher PJ (1998). O comparație a efectelor risperidonei, raclopridei și ritanserinei asupra autoadministrării intravenoase a d-amfetaminei. Farmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Modelul tonic / fazic al reglării sistemului dopaminei și implicațiile sale pentru înțelegerea poftei de alcool și psiostimulant. Dependența 95 (supliment 2): S119 – S128. | Articolul | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Studii clinice cu medicamente care blochează amfetamina. Psihiatrul Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventarul Centrului de Cercetare a Dependenței (ARCI): dezvoltarea unei scări generale de estimare a medicamentelor. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM și colab. (2004). Corelația dintre receptorii dopaminei D (2) din striatul ventral și procesarea centrală a indicilor de alcool și pofta. Am J Psihiatrie 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Blocarea farmacologică a efectelor amfetaminei la subiecții dependenți de amfetamină. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Antagoniștii narcotici ca analgezici. Aspecte clinice. În: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Advanced in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. pp. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA și colab. (2004). Răspuns neuroendocrin la jocurile de noroc la cazinouri la jucătorii cu probleme. Psihoneuroendocrinologie 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Severitatea jocurilor de noroc este asociată cu sănătatea fizică și emoțională la pacienții din îngrijirea primară urbană. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). Imagistica PET a receptorilor dopaminei D2 la modelele de maimuță de abuz de cocaină: predispoziție genetică versus modulație de mediu. Am J Psihiatrie 162: 1473–1482.
27. EP nobil (2000). Dependența și procesul de recompensare a acestuia prin polimorfisme ale genei receptorului dopaminei D2: o revizuire. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Timpul ocupării receptorului D2-dopamină examinat de PET după doze orale de haloperidol. Psihofarmacologie 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Jocurile de noroc patologice sunt legate de activarea redusă a sistemului de recompensare mezolimbică. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Legarea medicamentelor antipsihotice de receptorii creierului uman se concentrează pe compuși de generație mai nouă. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Efectul genelor, mediului și tulburărilor concomitente de-a lungul vieții asupra calității vieții legate de sănătate în problemele și jucătorii patologici. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS și colab. (1996). Risperidonă comparativ cu medicamentele antipsihotice noi și de referință: legarea in vitro și in vivo a receptorilor. Psihofarmacologie 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Subtipuri de receptor în recompensă cu opioid și stimulent. Farmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). O versiune scurtată a profilului statelor de spirit. J Pers Assess 47: 305-306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Efectele cocainei intravenoase sunt atenuate parțial de haloperidol. Psihiatrie Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M și colab. (2001). Nivel scăzut de receptori D2 ai dopaminei cerebrale la consumatorii de metamfetamină: asociere cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. Am J Psihiatrie 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Creierul uman dependență privit în lumina studiilor imagistice: circuite ale creierului și strategii de tratament. Neurofarmacologie 47 (supliment 1): 3-13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R și colab. (1990). Efectele abuzului de cocaină cronică asupra receptorilor de dopamină postsinaptici. Am J Psihiatrie 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A și colab. (1999). Predicția de a consolida răspunsurile la psiostimulatoare la om, prin nivelurile de receptor D2 ale creierului D156. Am J Psihiatrie 1440: 1443–XNUMX.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS și colab. (1996). Scade în receptorii dopaminei, dar nu și în transportorii dopaminei în alcoolici. Alcool Clin Exp Res 20: 1594-1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ și colab. (2003). Efectele cardiovasculare ale metilfenidatului la om sunt asociate cu creșterea dopaminei în creier și a epinefrinei în plasmă. Psihofarmacologie 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ și colab. (2002). Receptorii creierului DA D2 prezic efectele de consolidare ale stimulanților la om: studiu de replicare. Sinapsă 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR și colab. (2006). Cocaina și dopamina în striatul dorsal: mecanismul poftei de dependență de cocaină. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Efectele haloperidolului sau risperidonului acut asupra răspunsurilor subiective la metamfetamina la voluntarii sănătoși. Drogurile alcoolice depind 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Ajustarea pentru rate de bază diferențiale: paradoxul Domnului din nou. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ și colab. (1997). Disponibilitatea receptorului Dopamine D2 la subiecții dependenți de opiacee înainte și după retragerea precipitată de naloxonă. Neuropsihofarmacologie 16: 174-182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W și colab. (2001). Dopamina cerebrală și obezitatea. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Dezvăluirea funcției receptorului dopaminei D3 ca răspuns la psiostimulenți folosind o abordare genetică. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamina stimulează motivațiile pentru jocurile de noroc și rețelele semantice legate de jocurile de noroc la jucătorii cu probleme. Neuropsihofarmacologie 29: 195–207.
;
