Dopamina modulează asumarea riscului ca o funcție a traseului de căutare a senzației de bază (2013)

J Neurosci. 2013 7 august; 33(32): 12982–12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstract

Căutarea senzațiilor de trăsătură, definită ca o nevoie de senzații variate, complexe și intense, reprezintă un impuls hedonic relativ subexplorat în cercetarea în neuroștiința comportamentală umană. Este legat de un risc crescut pentru o serie de comportamente, inclusiv consumul de substanțe, jocurile de noroc și practica sexuală riscantă. Diferențele individuale în căutarea de senzații auto-raportate au fost legate de funcția dopaminei cerebrale, în special la receptorii asemănători D2, dar până în prezent nu există dovezi cauzale pentru rolul dopaminei în comportamentul de căutare a senzațiilor la oameni.. Aici, am investigat efectele cabergolinei agonistului D2/D3 selectiv asupra performanței unei sarcini de alegere riscantă probabilistică la oameni sănătoși, utilizând un design sensibil la interiorul subiectului, controlat cu placebo.

Cabergoline a influențat semnificativ modul în care participanții au combinat diferite semnale explicite privind probabilitatea și pierderea atunci când alegeau între opțiunile de răspuns asociate cu rezultate incerte. Foarte important, aceste efecte au fost puternic dependente de scorul inițial de căutare a senzațiilor. În general, cabergolina a crescut sensibilitatea de alegere la informațiile despre probabilitatea de câștig; în timp ce scăderea discriminării în funcție de amploarea pierderilor potențiale asociate cu diferite opțiuni. TCele mai mari efecte ale medicamentului au fost observate la participanții cu scoruri mai scăzute în căutarea senzațiilor. Aceste descoperiri oferă dovezi că comportamentul de asumare a riscurilor la oameni poate fi manipulat direct de un medicament dopaminergic, dar că eficacitatea unei astfel de manipulări depinde de diferențele de bază în traseul de căutare a senzațiilor.t. Acest lucru subliniază importanța luării în considerare a diferențelor individuale atunci când se investighează manipularea luării deciziilor riscante și poate avea relevanță pentru dezvoltarea de farmacoterapii pentru tulburările care implică asumarea excesivă a riscurilor la oameni, cum ar fi jocurile de noroc patologice.

Introducere

Există decalaje interesante între conturile normative ale procesului decizional și comportamentul uman de zi cu zi (Kahneman și Tversky, 1984). De exemplu, ce îi motivează pe oameni să facă scufundări, să mănânce mâncare picantă sau să stea la coadă ore întregi pentru o plimbare cu rollercoaster care durează câteva minute? Un concept cheie în studiul personalității a fost existența unei trăsături referitoare la impulsul hedonic de a căuta „senzații” intense și de a tolera posibilitatea unor rezultate aversive (risc) de dragul unor astfel de experiențe senzoriale (Zuckerman, 1974).

Sprijinul pentru ideea unei singure trăsături legate de motivația pentru intensitatea experienței în cadrul modalităților senzoriale este derivat din observarea covarianței consumului de țigări, alcool și cofeină; consumul de droguri; și comportament sexual riscant atât la adulți, cât și la adolescenți (Carmody și colab., 1985; Gillespie și colab., 2012; King și colab., 2012). Dovezile pentru o modificare concomitentă a toleranței la risc sunt furnizate de o asociere între căutarea de senzații (SS) auto-raportată și rate crescute de consum de substanțe potențial dăunătoare, jocurile de noroc excesive și alte comportamente dezadaptative (Coventry și Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche și colab., 2010).

Diferențele individuale în căutarea senzațiilor au fost legate de funcția dopaminei cerebrale (DA), în special la receptorii de tip D2 (D2/D3/D4). La om, trăsătura SS este asociată cu variația genetică a locilor receptorilor D2 și D4 (Ratsma și colab., 2001; Hamidovic și colab., 2009; Derringer și colab., 2010), și „disponibilitatea” receptorului striatal D2/3, estimat prin 11C-raclopridă PET (Gjedde și colab., 2010). La rozătoare, operantul robust care răspunde pentru recompense senzoriale necondiționate s-a dovedit a fi sensibil atât la flupentixol antipsihotic (un antagonist al receptorilor D1-D5) cât și la amfetamină (Olsen și Winder, 2009; Shin și colab., 2010). Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi cauzale la oameni pentru rolul DA în modularea comportamentului ca o funcție a trăsăturii SS.

În acest studiu, am folosit cabergolina - un medicament care are atât afinitate mai mare, cât și specificitate relativă mai mare pentru receptorii asemănători D2 decât agenții utilizați în studiile anterioare (Kvernmo și colab., 2006) — pentru a extinde rezultatele neconcludente anterior privind manipularea farmacologică a comportamentului de asumare a riscurilor de către agoniştii D2 (Hamidovic și colab., 2008; Riba și colab., 2008). Important, am luat în considerare și posibilitatea variației efectelor medicamentului cu trăsătura SS auto-raportată.

Pe baza dovezilor imagistice funcționale de la populațiile de pacienți care urmează un tratament cronic cu agonist dopaminergic (Abler și colab., 2009), am prezis că cabergolina ar crește influența informațiilor despre probabilitatea recompenselor, în timp ce, posibil, va diminua și efectul potențialelor consecințe negative, în timpul alegerii riscante sau incerte. Deși studiile anterioare au raportat răspunsuri mai mari la medicamentele stimulatoare DAergice la voluntarii cu SS ridicat (HSS), s-a sugerat, de asemenea, că persoanele care caută senzații mai mici ar putea avea un sistem DA striat cu câștig relativ mai mare (Gjedde și colab., 2010; vezi și Discuție), care ar prezice un răspuns mai mare la agoniști specifici la subiecții cu SS scăzut (LSS). Am descoperit că cabergolina a influențat în mod semnificativ sensibilitatea la alegere la informațiile despre probabilitate și pierderea potențială și că, în mod critic, amploarea acestor efecte a fost puternic dependentă de diferențele de bază în SS auto-raportat.

Materiale și metode

Participanți.

Participanții au fost 20 de bărbați sănătoși (vârsta medie, 26.7 ani; SD, 5.67 ani). Criteriile de excludere au constat în orice boală majoră actuală, incident curent sau istoric de boală psihiatrică și/sau consumul de droguri recreaționale de mai multe ori în ultimele 6 luni. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, iar studiul a fost aprobat de comitetul de etică al University College London.

Proiecta.

Studiul a fost realizat conform unui design dublu-orb controlat cu placebo în cadrul subiecților. La prima sesiune, participanții au fost testați pentru contraindicații ale medicamentelor, au dat consimțământul informat și au fost familiarizați cu paradigma de luare a deciziilor riscante. Subiecții au completat, de asemenea, Scala de impulsivitate Barratt (BIS-11) și UPPS (urgență; (lipsa) premeditare; (lipsa) perseverenței; căutarea senzațiilor) măsuri de auto-raportare (Patton și colab., 1995; Whiteside și Lynam, 2001), o măsură a capacității memoriei de lucru (întreierea cifrelor în conformitate cu Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997) și o măsură nonverbală standardizată a capacității mentale (Matricele avansate progresive ale lui Raven cu 12 articole; Pearson Education, 2010). ). La a doua și a treia sesiune (de test), participanții au sosit dimineața și li s-a administrat un comprimat care conținea 20 mg de domperidonă (un antiemetic), urmat 20 de minute mai târziu fie de 1.5 mg de cabergolină, fie de un placebo (comprimatele de medicament și placebo nu se distingeau). ). Această doză a fost aleasă să fie mai mare decât cea dată într-un studiu anterior în care s-au observat efecte inconsistente asupra comportamentului (1.25 mg; Frank și O'Reilly, 2006), cu adăugarea de mascare cu domperidonă pentru a atenua potențialele efecte secundare fizice.

Pentru a permite nivelurilor plasmatice ale medicamentului să atingă concentrația maximă, testarea a început la 2 ore după ingestia celui de-al doilea comprimat (Andreotti și colab., 1995). La fiecare sesiune de testare, participanții au completat măsuri vizuale la scară analogică ale dispoziției, afectelor, efectelor secundare fizice și cunoștințelor despre manipularea medicamentului/placebo. Comanda de medicamente/placebo a fost contrabalansată între subiecți, cu o perioadă minimă de eliminare de 2 săptămâni între cele două sesiuni de testare.

Paradigma de luare a deciziilor riscante.

Luarea deciziilor riscante a fost testată utilizând sarcina de alegere probabilistică descrisă anterior de Rogers și colegii săi (Rogers și colab., 2003; Murphy și colab., 2008). Pe scurt, la fiecare proces, subiecților li se cere să aleagă între două jocuri de noroc prezentate simultan. Fiecare joc de noroc a fost reprezentat vizual printr-o histogramă, a cărei înălțime indica probabilitatea relativă de a câștiga un anumit număr de puncte. Mărimea câștigurilor posibile a fost indicată în verde deasupra fiecărei histograme, cu magnitudinea pierderilor posibile indicată dedesubt în roșu.

La fiecare probă, un joc de noroc a constat întotdeauna într-o șansă de 50:50 de a câștiga sau de a pierde 10 puncte (pariul „de control”, valoarea așteptată 0). Jocul de noroc alternativ („experimental”) a variat în (1) probabilitatea de câștig (0.6 sau 0.4), (2) amploarea câștigurilor posibile (30 sau 70 de puncte) și (3) amploarea pierderilor posibile (30 sau 70 de puncte) .

Aceste proprietăți ale jocului de noroc au fost complet încrucișate, rezultând opt tipuri de încercare. Feedback vizual (câștig/pierde) a fost dat după fiecare alegere, iar totalul de puncte revizuit a fost prezentat înainte de următoarea încercare.

Subiecții au completat patru blocuri de 20 de încercări și au fost instruiți că cel mai mare scor total pe care au reușit să-l obțină va fi convertit în pence și plătit la sfârșitul sarcinii ca bonus în numerar. Au fost înregistrate și timpii de deliberare (răspuns).

Analiza datelor de alegere.

Datele au fost analizate ca alegere proporțională a jocului de noroc „experimental”, în funcție de probabilitatea de câștig, dimensiunea câștigurilor posibile și dimensiunea pierderilor posibile. Mai exact, datele de alegere proporțională au fost introduse într-un ANOVA cu măsuri repetate cu factori de droguri în interiorul subiecților, probabilitatea de câștig, dimensiunea câștigurilor așteptate și dimensiunea pierderilor așteptate. Ordinea tratamentului a fost inclusă ca factor între subiecți în model. O analiză similară a fost efectuată pentru datele privind timpul de răspuns. Opțiunile au fost, de asemenea, evaluate în ceea ce privește valoarea așteptată și „riscitatea” pariurilor alese, acesta din urmă fiind definit ca SD-ul posibilelor rezultate ale fiecărui joc de noroc ales. Toate analizele de efecte simple raportate au fost prin comparații pe perechi folosind ajustarea Bonferroni pentru comparații multiple. Datele de la un subiect au fost corupte și, prin urmare, excluse din analiză.

REZULTATE

Date de alegere proporțională

Nu a fost găsit niciun efect principal semnificativ al ordinii de medicamente sau interacțiuni între factorii de comandă a medicamentului (ambele p > 0.09). Pentru a maximiza puterea, comanda de medicamente a fost, prin urmare, eliminată din model pentru analizele ulterioare. În general, participanții au ales pariul „experimental” semnificativ mai des atunci când probabilitatea de a câștiga era mare, comparativ cu atunci când era scăzută (F(1,18) = 40.305, p < 0.001, ηp2 = 0.691). Acest model de luare a deciziilor a fost semnificativ exagerat sub cabergolină în comparație cu placebo (medicament * probabilitate de câștig; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Subiecții au ales, de asemenea, pariul „experimental” semnificativ mai des atunci când câștigurile așteptate erau mari decât atunci când câștigurile așteptate erau mici (F(1,18) = 50.522, p < 0.001, ηp2 = 0.736). Cu toate acestea, nu a existat nicio dovadă puternică că acest model de alegere a fost diferit sub cabergolină (medicament * mărimea câștigurilor posibile, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

În cele din urmă, voluntarii au ales pariul „experimental” mult mai rar atunci când pierderile estimate erau mari decât atunci când pierderile estimate erau mici (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Acest tipar de luare a deciziilor a fost atenuat semnificativ sub cabergolină (medicament * dimensiunea posibilelor pierderi, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Pentru un rezumat al acestor efecte a se vedea Figura 1.

Figura 1.  

Alegerea proporțională a jocului de noroc „experimental” în funcție de proprietățile jocului de noroc, sub placebo și cabergolină. **p < 0.001, *p <0.05.

Nu a existat nici un efect al cabergolinei asupra proporției generale de alegeri ale jocului de noroc „experimental” (p = 0.480) și nu există interacțiuni semnificative de ordin superior care implică factorul medicamentului (toate p > 0.2).

Interacțiunea cu diferențele individuale

S-a constatat că subscorul UPPS SS interacționează semnificativ cu ambele efecte ale medicamentului asupra comportamentului de alegere [drog*probabilitate de câștig (pwin)*Scor SS, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; scor de droguri*pierderi*SS, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; prin comparație, vârsta, IQ-ul estimat, capacitatea memoriei de lucru și impulsivitatea totală auto-raportată au fost toate p > 0.3].

Într-adevăr, interacțiunile medicamentoase cu factorii pwin și mărimea pierderilor așteptate par să fie determinate în principal de subiecții cu scoruri SS mai mici (Fig. 2A). Analiza simplă a efectelor a arătat că, atunci când defineau grupurile LSS și HSS printr-o împărțire mediană a scorurilor SS, LSS-urile au ales jocuri de noroc mai „experimentale” atunci când pwin era mare (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) și mai puțin atunci când pwin a fost scăzut (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) pe medicament comparativ cu placebo. Prin contrast, grupul HSS nu a diferit în alegerea opțiunilor de pwin scăzut sau ridicat între condițiile medicamentoase și placebo (p > 0.2).

Figura 2.  

A, Efectele cabergolinei asupra comportamentului de alegere al subiecților, împărțit în grupuri HSS și LSS printr-o împărțire mediană a scorurilor subscalei UPPS SS. Numai pentru subiecții LSS, modularea comportamentului de alegere a fost semnificativ exagerată în conformitate cu informațiile despre ...

LSS-urile au arătat, de asemenea, tendințe nesemnificative de a alege mai puține jocuri de noroc atunci când pierderile potențiale erau mici (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) și mai multe pariuri atunci când pierderile potențiale erau mari (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig. 2A), pe cabergolină comparativ cu placebo. Niciunul dintre aceste efecte nu s-a apropiat de semnificație în grupul HSS (p > 0.2). Grupurile HSS și LSS nu diferă semnificativ în ceea ce privește niciun alt scor auto-raportat subscala de impulsivitate, vârsta, intervalul cifrelor sau IQ-ul estimat (toate p > 0.3).

Pentru a cuantifica aceste efecte la nivel individual, au fost calculați doi indici ai mărimii efectului medicamentului asupra alegerii pentru fiecare subiect (diferența de amploare a efectului unei modificări a probabilității de câștig, sau amploarea unei posibile pierderi, asupra alegerii proporționale a experimentului experimental). pariu între afecțiunile medicamentoase și placebo). Scorul SS sa dovedit a fi un predictor semnificativ al ambilor indici (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; analiză de regresie liniară), dar nu IQ-ul estimat, intervalul de cifre sau alt scor de impulsivitate auto-raportat (toate p > 0.1). În ambele cazuri, participanții cu scoruri mai mici în căutarea senzațiilor au fost mai influențați în comportamentul lor de cabergolină (Fig. 2B). Cei doi indici în sine nu au fost corelați semnificativ (p = 0.117).

Timpii de deliberare

Nu au existat efecte semnificative ale probabilității de câștig, ale mărimii posibilelor câștiguri sau ale dimensiunii posibilelor pierderi asupra timpilor de deliberare ai participanților (toate F < 1), și nici un efect semnificativ al cabergolinei asupra timpului de răspuns (p = 0.204). Nu au existat efecte semnificative de interacțiune ale medicamentului, proprietăților de joc și scorul SS asupra timpilor de deliberare (toate p > 0.3).

Valoarea așteptată și risc

Valoarea așteptată a jocurilor de noroc a fost semnificativ legată liniar de alegerea proporțională atât sub placebo, cât și cabergolină (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; coeficienții de regresie nu diferă semnificativ, p = 0.924). Riscul la jocul de noroc (SD) nu a fost semnificativ legat de alegerea proporțională în nicio condiție de droguri (p > 0.5). Nu a existat un efect semnificativ al medicamentului asupra valorii medii așteptate (p = 0.582) sau riscul mediu al pariurilor alese (p = 0.376). De asemenea, nu au existat interacțiuni semnificative ale medicamentului și scorului SS la aceste măsuri (p > 0.2).

Diferențele individuale la momentul inițial

Când s-au luat în considerare numai datele din sesiunea placebo, nu au existat interacțiuni semnificative între scorul SS și efectele proprietăților jocului de noroc (pwin, mărimea câștigurilor și pierderilor așteptate) asupra alegerii (toate p > 0.1). De asemenea, nu au existat relații semnificative între parametrii de alegere unică (adică, riscul mediu al jocului de noroc ales, valoarea medie așteptată a jocului de noroc ales și punctele totale câștigate) și scorul SS (toate p > 0.1). A existat, totuși, o corelație negativă semnificativă între scorul SS și timpul mediu de deliberare la placebo (r = -0.479, p = 0.038; Fig. 3A), care nu era evident sub cabergolina (p > 0.5). O ANOVA cu măsurători repetate a timpului mediu de deliberare cu factorul dintre subiecți din grupul SS a arătat că subiecții cu SS scăzut au arătat o tendință către un răspuns semnificativ mai lent numai la ședința placebo (interacțiunea medicament-grup SS, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig. 3B).

Figura 3.  

A, Timpul mediu de deliberare a alegerii pentru placebo este corelat negativ cu scorul UPPS SS (r = -0.479, p = 0.038). B, Subiecții LSS au prezentat timpi de deliberare a alegerii mai lenți decât subiecții HSS numai la sesiunile placebo. **p < 0.001, *p = 0.023. ...

Efecte subiective

La un prag necorectat, participanții au fost semnificativ mai calmi (p = 0.033) și somnolență (p = 0.017), și a raportat, de asemenea, ceva mai multă durere de cap (p = 0.020), pe cabergolină comparativ cu placebo. Cu toate acestea, modificarea oricăreia dintre aceste măsuri nu a fost semnificativ legată de niciunul dintre indicii efectului medicamentului sau de scorul SS auto-raportat (toți p > 0.4), sugerând că acest lucru nu a contribuit nici la efectele principale ale cabergolinei, nici la diferențele individuale în efectul cabergolinei. Nu s-au găsit efecte semnificative ale medicamentului asupra altor efecte secundare fizice potențiale (p > 0.25), starea de spirit sau scalele de afect (p > 0.16; 26 de măsuri în total) și cunoștințele despre manipularea medicamentului/placebo nu s-au dovedit a fi semnificativ diferite între sesiunile de testare (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Discuție

In Acest studiu, am găsit efecte semnificative ale unei singure doze de agonist D2/D3 cabergolină asupra luării deciziilor în condiții de incertitudine sau risc, care, în mod esențial, depindeau de diferențele inițiale ale trăsăturii SS auto-raportate.. În general, efectul cabergolinei a fost de a exagera modularea comportamentului de alegere în conformitate cu semnale explicite despre probabilitatea de câștig și, simultan, de a atenua modularea de alegere în conformitate cu informațiile despre mărimea posibilelor pierderi (Fig. 1). Este important că amploarea efectului medicamentului a fost moderată semnificativ de scorul UPPS SS inițial (Fig. 2) - care a reprezentat o proporție semnificativă a variației în magnitudinea ambelor efecte ale cabergolinei asupra luării deciziilor riscante (~ 23-34%). În ambele cazuri, indivizii care au raportat niveluri mai scăzute de trăsătură SS au arătat o influență mai puternică a cabergolinei asupra comportamentului lor de alegere.

Un corp de dovezi din studiile atât pe oameni, cât și pe animale implică variații în neurotransmisia mediată de D2R în diferențele individuale în comportamentul SS (Ratsma și colab., 2001; Blanchard și colab., 2009; Hamidovic și colab., 2009; Gjedde și colab., 2010). Cu toate acestea, încercările anterioare de a manipula alegerea riscantă direct atât la animale, cât și la oameni folosind medicamente D2ergice au produs rezultate inconsistente (Hamidovic și colab., 2008; Riba și colab., 2008; St. Onge și Floresco, 2009; Simon și colab., 2011). Acest lucru ar putea fi atribuit în parte diferențelor în definițiile riscului (de exemplu, variabilitatea mărimii recompensei potențiale față de șansa de rezultat aversiv) sau din cauza efectelor dependente de doză în acțiunea medicamentului.

Existența receptorilor D2 presinaptici și postsinaptici înseamnă că adăugarea medicamentului poate avea efecte opuse asupra transmiterii dopaminergice (Usiello și colab., 2000). În timp ce autoreceptorii presinaptici D2 reglează negativ răspunsurile fazice DA, D2R postsinaptici reglează semnalizarea tonică DA implicată în reprezentarea riscului (Grace, 1991; Fiorillo și colab., 2003; Schmitz și colab., 2003; Schultz, 2010). Acest lucru duce la dificultăți în interpretarea efectelor medicamentului, în special la doze mici, unde numai autoreceptorii inhibitori cu afinitate mai mare ar putea fi stimulați. Am încercat să asigurăm stimularea D2R postsinaptice prin utilizarea cabergolină agonistă D2/D3 de mare afinitate. (Kvernmo și colab., 2006), la o doză mai mare decât un studiu anterior în care s-au observat efecte inconsistente ale medicamentului (Frank și O'Reilly, 2006). Mascarea cu domperidonă a fost utilizată pentru a minimiza efectele secundare potențial neorbitoare, cum ar fi greața, iar subiecții în general nu erau conștienți de manipularea medicamentului/placebo. De asemenea, nu am găsit nicio dovadă a unui efect negativ crescut asupra medicamentului, care anterior a fost considerat un indicator al acțiunii medicamentului predominant presinaptic (de exemplu, Hamidovic și colab., 2008).

Descoperirea noastră privind un efect mai mare al cabergolinei în LSS ar putea părea oarecum surprinzătoare, având în vedere rapoartele anterioare conform cărora HSS-urile prezintă răspunsuri fiziologice și subiective crescute la stimulentele dopaminergice, cum ar fi amfetamina.Kelly și colab., 2006; Stoops și colab., 2007), și acel scor SS se corelează pozitiv cu eliberarea DA indusă de amfetamine în striat (Riccardi și colab., 2006). Cu toate acestea, Gjedde și colegii au susținut recent, pe baza dovezilor PET, că LSS-urile au atât o densitate mai mică a receptorilor D2/D3, cât și niveluri de DA endogene mai scăzute decât omologii lor HSS, astfel încât „câștigul” sistemului DA (reactivitate la dopamină) în striatul este invers legat de scorul SS (Gjedde și colab., 2010). Astfel, participanții LSS pot avea un câștig DA ridicat. Agoniştii D2 direcţi, aşa cum sunt utilizaţi în studiul nostru, ar fi, prin urmare, de aşteptat să exercite efecte mai mari la aceşti indivizi.

În sprijinul acestei ipoteze, există unele dovezi că LSS-urile pot avea niveluri de DA endogene mai mici decât HSS-urile. LSS-urile prezintă niveluri plachetare mai mari de monoaminoxidază (un catabolist DA; Zuckerman, 1985; Carrasco și colab., 1999), iar statutul LSS a fost asociat cu o activitate relativ mai scăzută a dopa decarboxilazei (DDC; o enzimă limitatoare de viteză pentru sinteza DA) în striat; prin ambele variații în DDC gena însăși (Derringer și colab., 2010) și polimorfismul Taq1a (Ratsma și colab., 2001; Laakso și colab., 2005; Eisenberg și colab., 2007). Cu toate acestea, în prezent, nu există dovezi pentru creșterea „câștigului” (de exemplu, prin hipersensibilitate la receptor) în neurotransmisia DA la persoanele cu LSS ca o consecință a acestui fapt.

Studiul nostru are unele limitări. În primul rând, cabergolina nu este absolut specifică în afinitatea sa D2R. De asemenea, are activitate agonistă limitată la 5-HT2A, 5-HT2Bși receptorii D1 (Kvernmo și colab., 2006). Prin urmare, nu este posibil să fii complet sigur despre mecanismul care stă la baza efectelor sale comportamentale. În al doilea rând, deși nu am găsit nicio dovadă care să susțină un efect al diferențelor individuale inițiale sau al agonismului D2 crescut asupra „riscului” de alegere în ceea ce privește variația rezultatelor potențiale, la patru niveluri, această comparație a fost probabil insuficientă, așa că acest rezultat nu ar trebui să fie considerat concludent. . Experimentele viitoare care folosesc o gamă mai mare de riscuri de jocuri de noroc ar putea investiga acest lucru în continuare. În plus, având în vedere eșantionul nostru de 20 de subiecți, este posibil ca studiul să nu fie alimentat în mod optim, iar concluziile sale ar beneficia de replicarea viitoare.

În ciuda relevanței sale clinice clare, manipularea farmacologică a procesului decizional sub risc este în prezent relativ subexplorată atât la oameni, cât și la animale (Winstanley, 2011). În acest studiu, oferim pentru prima dată cunoștințele noastre dovezi că diferențele de bază în trăsătura SS afectează modul în care o manipulare farmacologică modifică comportamentul de asumare a riscurilor. Aceste constatări subliniază importanța luării în considerare a diferențelor individuale, cum ar fi SS, atunci când se investighează luarea deciziilor riscante și pot avea relevanță pentru dezvoltarea de farmacoterapii pentru tulburările care implică asumarea excesivă a riscurilor, cum ar fi jocurile de noroc patologice.

Note de subsol

Această lucrare a fost susținută de Wellcome Trust și de Consiliul de Cercetare Medicală din Regatul Unit.

Autorii nu declară interese financiare concurente.

Referinte

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Risc de jocuri de noroc patologice: procesarea recompensei neuronale imagistice sub agonişti cronici de dopamină. Creier. 2009;132:2396–2402. doi: 10.1093/brain/awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmacocinetica, farmacodinamia și tolerabilitatea cabergolinei, un medicament care scădea prolactina, după administrarea de doze orale crescătoare (0.5, 1.0 și 1.5 miligrame) la voluntari de sex masculin sănătoși. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:841–845. doi: 10.1210/jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Modelul HR/LR: dovezi suplimentare ca model animal de căutare a senzațiilor. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33:1145–1154. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Utilizarea concomitentă de țigări, alcool și cafea la bărbați și femei sănătoși, care trăiesc în comunitate. Sănătate Psih. 1985;4:323–335. doi: 10.1037/0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Activitate scăzută a monoaminoxidazei trombocitelor la toreorii care caută senzații. CNS Spectr. 1999;4:21–24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Căutare de senzații, jocuri de noroc și dependențe de jocuri de noroc. Dependenta. 1993;88:541–554. doi: 10.1111/j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Predicția căutării senzațiilor din genele dopaminei. O abordare candidat-sistem. Psihologie Sci. 2010;21:1282–1290. doi: 10.1177/0956797610380699. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Sezonul nașterii și asociațiile genelor receptorului dopaminergic cu impulsivitate, căutarea de senzații și comportamente reproductive. Plus unu. 2007;2:e1216. doi: 10.1371/journal.pone.0001216. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endofenotipurile dependenței de droguri: trăsături de personalitate impulsive versus care caută senzații. Biol Psihiatrie. 2010;68:770–773. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.015. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Codificarea discretă a probabilității și incertitudinii recompensei de către neuronii dopaminergici. Ştiinţă. 2003;299:1898–1902. doi: 10.1126/science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. O prezentare mecanică a funcției dopaminei striatale în cogniția umană: studii psihofarmacologice cu cabergolină și haloperidol. Behav Neurosci. 2006;120:497–517. doi: 10.1037/0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Modelarea creșterii efectelor aleatoare în două părți pentru a identifica riscurile asociate cu inițierea consumului de alcool și canabis, consumul mediu inițial și modificările consumului de droguri la un eșantion de gemeni adulți, de sex masculin. Dependență de alcool. 2012;123:220–228. doi: 10.1016/j.drogalcdep.2011.11.015. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Corelație în formă de U inversat între disponibilitatea receptorilor de dopamină în striat și căutarea senzațiilor. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Eliberarea fazică versus tonică de dopamină și modularea reactivității sistemului dopaminergic: O ipoteză pentru etiologia schizofreniei. Neurostiinta. 1991;41:1–24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectele dozelor acute mici până la moderate de pramipexol asupra impulsivității și cogniției la voluntari sănătoși. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:45–51. doi: 10.1097/jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Evaluarea variabilității genetice a receptorului de dopamină D2 în legătură cu inhibarea comportamentală și căutarea impulsivității/senzațiilor: un studiu explorator cu d-amfetamina la participanții sănătoși. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17:374–383. doi: 10.1037/a0017840. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Alegeri, valori și cadre. Sunt psiholog. 1984;39:341–350. doi: 10.1037/0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Diferențele individuale în vulnerabilitatea abuzului de droguri: d-amfetamina și starea de căutare a senzațiilor. Psychopharmacology (Berl) 2006;189:17–25. doi: 10.1007/s00213-006-0487-z. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Apariția concomitentă a comportamentelor sexuale cu risc și a consumului de substanțe la vârsta adultă în curs de dezvoltare: dovezi pentru asocieri la nivel de stare și trăsătură. Dependenta. 2012;107:1288–1296. doi: 10.1111/j.1360-0443.2012.03792.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. O revizuire a proprietăților farmacocinetice și de legare a receptorilor agoniștilor dopaminergici. Clin Ther. 2006;28:1065–1078. doi: 10.1016/j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Alela A1 a genei receptorului de dopamină D2 uman este asociată cu o activitate crescută a decarboxilazei L-aminoacidului striat la subiecții sănătoși. Genomica farmacogenetă. 2005;15:387–391. doi: 10.1097/01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Rolul serotoninei în alegerea riscantă nenormativă: efectele suplimentelor de triptofan asupra „efectului de reflexie” la voluntarii adulți sănătoși. J Cogn Neurosci. 2008;21:1709–1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Căutarea operantă de senzație angajează substraturi neuronale similare căutării operante de droguri la șoarecii C57. Neuropsihofarmacologie. 2009;34:1685–1694. doi: 10.1038/npp.2008.226. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Structura factorială a Scalei de impulsivitate Barratt. J Clin Psychol. 1995;51:768–774. doi: 10.1002/1097-4679(199511)51:6<768::AID-JCLP2270510607>3.0.CO%3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W. Potențialul legat de evenimente P3, alela A2 a receptorului D1 al dopaminei și căutarea senzațiilor la copiii adulți ai alcoolicilor. Alcoolism. 2001;25:960–967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Agonistul de dopamină crește riscul, dar stopează activitatea creierului legată de recompensă. Plus unu. 2008;3:e2479. doi: 10.1371/journal.pone.0002479. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Sex differences in amphetamine-induced displacement of [18F]fallypride in striata and extrastriatale regions : un studiu PET. Am J Psihiatrie. 2006;163:1639–1641. doi: 10.1176/appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. O revizuire a corelațiilor comportamentale și biologice ale căutării senzațiilor. J Res Pers. 2004;38:256–279. doi: 10.1016/S0092-6566(03)00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Epuizarea triptofanului modifică procesul decizional al voluntarilor sănătoși prin procesarea modificată a indicațiilor de recompensă. Neuropsihofarmacologie. 2003;28:153–162. doi: 10.1038/sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presynaptic regulation of dopaminergic neurotransmission. J Neurochem. 2003;87:273–289. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Semnale de dopamină pentru valoarea recompensei și risc: date de bază și recente. Comportament Funcția creierului. 2010;6:24. doi: 10.1186/1744-9081-6-24. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Administrarea de amfetamină în striatum ventral facilitează interacțiunea comportamentală cu semnale vizuale necondiționate la șobolani. Plus unu. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergic modulation of risky decision-making. J Neurosci. 2011;31:17460–17470. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3772-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Modularea dopaminergică a luării deciziilor bazate pe risc. Neuropsihofarmacologie. 2009;34:681–697. doi: 10.1038/npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Efectele de întărire, evaluarea subiectului, performanța și efectele cardiovasculare ale d-amfetaminei: influența statutului de căutare a senzațiilor. Comportament de dependent. 2007;32:1177–1188. doi: 10.1016/j.addbeh.2006.08.006. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funcții distincte ale celor două izoforme ale receptorilor dopaminergici D2. Natură. 2000;408:199–203. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Modelul celor cinci factori și impulsivitate: utilizarea unui model structural de personalitate pentru a înțelege impulsivitatea. Pers Indiv Difer. 2001;30:669–689. doi: 10.1016/S0191-8869(00)00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Utilitatea modelelor de impulsivitate la șobolan în dezvoltarea de farmacoterapii pentru tulburările de control al impulsurilor. Br J Pharmacol. 2011;164:1301–1321. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01323.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Motivul de căutare a senzației. Prog Exp. Pers. 1974;7:79–148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Căutarea senzațiilor, manie și monoamine. Neuropsihobiologie. 1985;13:121–128. doi: 10.1159/000118174. [PubMed] [Cross Ref]