Direcționarea sistemului glutamatergic pentru a trata jocurile patologice: Dovezi actuale și perspective viitoare (2014)

PMCID: PMC4075088

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

DSM-5 a fost definit ca o dependență comportamentală. Până în prezent, fiziopatologia sa nu este complet înțeleasă și nu există un tratament aprobat de FDA pentru tulburările de joc. Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din sistemul nervos și a fost implicat recent în fiziopatologia comportamentelor dependente. În această lucrare, trecem în revistă literatura actuală asupra unei clase de medicamente care acționează ca sistem modulator de glutamat în PG. Un total de studii 19 au fost incluse, conform criteriilor de incluziune și excludere. Vor fi prezentate probe clinice și serii de cazuri care utilizează medicamente glutamatergice (N-acetilcisteină, memantină, amantadină, topiramat, acamprosat, baclofen, gabapentin, pregabalin și modafinil) pentru a elucida eficacitatea comportamentelor de jocuri de noroc și asupra dimensiunilor clinice asociate (pofta, retragere) și simptome cognitive) la pacienții cu PG. Rezultatele au fost discutate pentru a obține mai multă perspectivă în fiziopatologia și tratamentul PG. În concluzie, manipularea neurotransmisiei glutamatergice pare a fi promițătoare în dezvoltarea agenților terapeutici îmbunătățiți pentru tratamentul tulburărilor de joc. Sunt necesare studii suplimentare. În cele din urmă, vă propunem direcții și provocări viitoare în acest domeniu de cercetare.

1. fundal

Jocurile de noroc patologice (PG) se caracterizează printr-un comportament persistent și inadaptabil al jocurilor de noroc, prin care indivizii se implică în episoade frecvente și repetate de jocuri de noroc, în ciuda consecințelor adverse grave [1]. Tulburarea jocurilor de noroc afectează 0.2-5.3% dintre adulții din întreaga lume; consecințele devastatoare ale acestei tulburări de comportament implică adesea daune severe vieții pacienților și familiilor lor. Până în prezent, nu există nici un tratament aprobat de FDA pentru PG, în ciuda a aproape un deceniu de cercetări intense, iar strategiile de tratament eficiente rămân foarte provocatoare. Recent, PG a fost inclus în categoria de diagnostic a consumului de substanțe și tulburări de dependență în ediția 5th a manualului de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale (DSM-V).

Glutamatul (Glu) este principalul neurotransmițător excitator din sistemul nervos. S-a propus recent că dependența poate fi privită ca rezultat al unei capacități afectate de a inhiba căutarea medicamentului ca răspuns la contingențele de mediu, din cauza modificărilor homeostazei Glu, cu activarea combinată a dopaminei sensibilizate (DA) și a N-metil-d- receptorii glutamatergici aspartat (NMDA) [2]. Blocarea eliberării de Glu a împiedicat consumul de medicamente la animale, precum și la pacienții cu tulburări de consum de substanțe [3, 4]. Asemănările clinice și biologice între PG și dependența de droguri [5] sugerează că pacienții cu PG pot beneficia de medicamente utilizate pentru a trata dependența de droguri și că modelele fiziopatologice pentru dependența de droguri pot fi relevante și pentru PG.

În această lucrare, trecem în revistă literatura actuală privind medicamentele care modulează neurotransmisia glutamatergică în PG. De asemenea, elucidăm ipotezele actuale asupra neurobiologiei PG, concentrându-ne pe neurotransmisia glutamatergică și interacțiunile sale cu alți neurotransmițători. Studiile clinice și seriile de cazuri care utilizează medicamente glutamatergice vor fi prezentate pentru a elucida eficacitatea comportamentelor de jocuri de noroc și asupra dimensiunilor clinice aferente (poftei, retragere și simptome cognitive) la pacienții cu PG. Rezultatele vor fi discutate pentru a obține mai multă cunoaștere a fiziopatologiei și tratamentului PG. În cele din urmă, vă propunem direcții și provocări viitoare în acest domeniu de cercetare.

2. metode

Doi recenzori au fost implicați separat în această revizuire, urmând același protocol de căutare bibliografică și de extragere a datelor. Căutarea bibliografică a constat într-o ecranizare computerizată a bazei de date Medline, Scopus și Google Scholar în ianuarie 2014. Au fost revizuite doar studii în limba engleză publicate în ultimii zece ani. Am utilizat următoarele întrebări: „gambl *” combinat cu „glutamat” și cu o listă de agenți de modulare a neurotransmisiei glutamatergice incluzând N-acetilcisteină, memantină, amantadină, acamprosat, topiramat, lamotrigină, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluzol dizocilpină, LY354740, D-cycloserine, metadonă și dextrometorfan. Căutarea a dat inițial rezultate 99. Apoi am căutat manual referințe relevante pentru fiecare articol, inclusiv studii anterioare pe această temă.

Din articolele potențiale 99, 19 au fost incluse (Figura 1) conform următoarelor criterii: (a) problema țintă este PG; (b) rezumatul este disponibil; (c) publicația este o lucrare originală, cu excepția recenziilor; (d) studiul este o cercetare neurobiologică sau clinică pe subiecți PG.

Figura 1 

Proces bibliografic.

Tabelul 1 prezintă date relevante din articolele incluse în studiu: consumul de medicamente, dozarea, proiectarea studiului, mărimea eșantionului și populația țintită, metodele, rezultatul cognitiv și constatarea principală asupra rezultatului jocurilor de noroc.

Tabelul 1 

Studii clinice și serii de cazuri folosind medicamente glutamatergice pentru a trata jocurile de noroc patologice.

3. Transmiterea glutamatergică în comportamentele dependente: relevanță pentru jocurile de noroc patologice

Glu este cel mai răspândit neurotransmițător excitator din SNC, iar acțiunea sa este reglată de două tipuri de receptori: receptorii ionotropi (iGlu) și metabotropi (mGlu). Receptorii ionotropi sunt canale ionice care, după legarea Glu, cresc influxul de cationi de sodiu și potasiu care determină depolarizarea membranei [19]. Ele sunt împărțite în trei subtipuri: N-metil-D-aspartat (NMDA), αacid -amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoazol-propionic (AMPA) și kainat. Receptorii metabotropi sunt receptori cuplați de proteine ​​G și sunt împărțiți în trei grupe (I, II și III) pe baza omologiei secvențelor, a mecanismului de transducție a semnalului și a selectivității lor farmacologice [20]. Receptorii metabotropi sunt localizați în principal în zonele limbice și frontale, care sunt implicați în mod specific în mecanismele dependenței. În special, receptorii grupului I par să aibă un rol important în reglarea efectelor de întărire a medicamentelor, în timp ce receptorii de tip II sunt implicați în modificări sinaptice care apar ca urmare a expunerii prelungite la medicament și în sindroamele de retragere [21]. În urma abuzului asupra oricărei substanțe, o transmisie glutamatergică crescută apare în sistemul limbic și în cortexul prefrontal, care pare să fie responsabil, în primul rând, de o eliberare mai mare de DA, precum și de efectele dependente de DA. În special, în timp ce fenomene precum sensibilizarea, pofta, recidiva și întărirea sunt legate de schimbări atât în ​​sistemele dopaminergice cât și în cele glutamatergice, contextul specific și comportamentele condiționate legate de utilizarea substanțelor depind în principal de mecanismele glutamatergice [22]. În mod rezumat, sistemul glutamatergic-dopaminergic (în nucleul accumbens) este responsabil pentru debutul „căutării medicamentelor”, în timp ce recidiva implică doar sistemul glutamatergic [23]. Reducerea nivelului de glutamat extracelular în zonele limbice pare să fie strâns legată de sindromul de retragere de la psiostimulatori; Agoniștii receptorilor de glutamat metabotropi par să fie capabili să reducă pofta și să prevină recidiva printr-un mecanism de compensare. De asemenea, antagoniștii receptorilor metabotropi împiedică efectele comportamentale ale cocainei, nicotinei și alcoolului, iar antagoniștii NMDA sunt potențiali candidați pentru tratamentul sindroamelor de retragere de opiacee, alcool și sedative [24].

Se presupune că PG este modulat în principal de DA și Glu cerebrale, deși rezultatele sunt contrastante. DA este implicat în comportamente recompensatoare, de întărire și dependență. În dependența de droguri, datele susțin existența unei stări hipodopaminergice atât la nivel presinaptic cât și la nivel postsinaptic [25]. În timp ce eliberarea DA poate consolida învățarea [26, 27], Glu poate fi implicat în neuroadaptări de lungă durată în circuitul corticostriatal, care reprezintă substratul neuronal putativ al vulnerabilității persistente la recidivă [2]. Glu este implicat în învățare și memorie și poate activa diferite tipuri de receptori Glu, inclusiv receptorii NMDA exprimați în regiunile creierului care cuprind circuite de recompense [2]. Nivelurile de Glu din nucleu accumbens mediază comportamentul care solicită recompense [2]. Jucătorii patologici raportează sentimente euforice în timpul episoadelor de jocuri de noroc, comparabile cu cele „bogate” în consumul de substanțe, făcându-i astfel mai predispuși la jocurile de noroc continuate. În plus, rapoartele preliminare au arătat o reducere a capacității hedonice ca răspuns la stimuli percepuți de obicei ca recompensatori [28]. Prin jocul de noroc continuu, atracția de sănătate a comportamentului este consolidată și induce reactivitate de natură, care poate duce la fenomene dorințe și potențial îmbunătățirea neurotransmisiei DA. În cele din urmă, jocul de noroc continuu și modificarea ulterioară a neurotransmisiei DA ar putea duce la neuroadaptare pe căile glutamatergice mezolimbic-prefrontal [29]. Aportul cronic de medicamente este asociat cu neuroadaptarea neurotransmisiei glutamatergice în striatul ventral și cortexul limbic [30]. În plus, s-a dovedit că expunerea cue depinde de proiecții puternice ale neuronilor glutamatergici de la cortexul prefrontal la nucleul accumbens [31]. Comportamentele repetitive urmate îndeaproape de recompense cresc nivelul extracelular de glu [32]. Într-un studiu, nivelurile de lichid cefalorahidian (LCR) de acid glutamic și aspartic, ambele care se leagă de receptorii NMDA, au fost crescute în rândul pacienților cu PG comparativ cu subiecții de control [33]. Dezechilibrul în homeostazia Glu determină modificări ale neuroplasticității care afectează comunicarea între cortexul prefrontal și nucleul accumbens, favorizând astfel implicarea în comportamente care caută recompense, cum ar fi PG [34].

4. Strategii de tratament glutamatergic în jocurile patologice

Manipularea neurotransmisiei glutamatergice este o cale relativ tânără, dar promițătoare pentru dezvoltarea agenților terapeutici îmbunătățiți pentru tratamentul dependențelor de droguri și comportamentale [10, 35]. S-au acumulat dovezi substanțiale care indică faptul că liganzii care acționează asupra transmisiei glutamatergice sunt, de asemenea, de o utilitate potențială în tratamentul dependenței de droguri, precum și diverse dependențe comportamentale, precum jocurile de noroc patologice. Dovezile crescând sugerează că sistemul glutamatergic este central pentru neurobiologia și tratamentul tulburărilor de dispoziție [36] și că ar putea reprezenta o țintă valoroasă în PG cu condiții comorbide [37].

4.1. N-acetilcisteină

N-Acetilcisteina (NAC), un medicament cu cisteină și aminoacid, poate crește nivelul extracelular al concentrației de Glu în nucleul accumbens și a demonstrat eficacitate preliminară în tratarea dependențelor de substanțe [38, 39]. NAC poate stimula receptorii Glu metabolotropi inhibitori, posibil să provoace o reducere a eliberării sinaptice a glutamatului. Studiile efectuate pe populații de șobolan arată că NAC este eficient în reducerea comportamentului care solicită recompense [40] și datele preliminare din PG sunt încurajatoare.

NAC s-a dovedit a fi eficient în reducerea nevoilor de jocuri de noroc și a comportamentului (scoruri mai mici pe scala obligatorie obsesivă Yale-Brown modificată pentru PG (PG-YBOCS)) într-un studiu clinic mic [14]. Douăzeci și șapte de subiecți PG (femei 12) au fost tratați pentru 8 săptămâni cu NAC (doza medie a fost 1476.9 ± 311.3 mg / zi). Răspunsurile au fost randomizate într-un proces de întrerupere a dublului orb de săptămână 6 (NAC vs. placebo). Un procent semnificativ mai mare de subiecți tratați cu NAC îndeplinesc încă criteriile de răspuns la sfârșitul studiului (83.3% în NAC față de 28.6% în grupul placebo). În plus, un RCT recent a confirmat eficacitatea creșterii NAC a terapiei comportamentale în tratamentul PG [15]. Studiul a fost realizat pe subiecți 28 cu dependență de nicotină coagulantă și PG. Aceștia au primit terapie comportamentală și au fost randomizați până la creșterea cu NAC (până la 3,000 mg / zi) sau placebo într-un studiu dublu-orb. Pe parcursul ultimei luni de la 3, a existat un beneficiu suplimentar semnificativ pentru NAC față de placebo pentru măsurile de severitate a jocurilor de noroc (PG-YBOCS).

Mai multe aspecte rămân nerezolvate. Doza optimă de NAC pentru PG nu este încă cunoscută. Doza utilizată în creșterea RCT a fost notabil mai mare decât cea utilizată în studiul anterior. Conform datelor preclinice la șobolani, concentrații mai scăzute de NAC inhibă transmiterea Glu în nucleul accumbens, în timp ce concentrațiile mai mari contrag acest efect [41]. Având în vedere proprietățile glutamatergice ale NAC și rolul glutamatului în învățare și memorie în procesele de dependență [42], utilizarea sa a fost propusă pentru pacienții care raportează dorința de a juca și pentru cei care sunt, de asemenea, supuși unei intervenții psihosociale bazate pe expunere.

4.2. Memantina

Memantina, un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA cu proprietăți neuroprotectoare, este aprobat pentru boala Alzheimer și este din ce în ce mai studiat într-o varietate de tulburări psihiatrice [43]. La pacienții cu PG, memantina a scăzut scorurile PG-YBOCS și timpul petrecut la jocuri de noroc, îmbunătățind, de asemenea, funcția neurocognitivă legată de flexibilitatea cognitivă [11]. Douăzeci și nouă de subiecți au fost înscriși într-un studiu 10 săptămâna deschisă. După tratamentul memantin (10-30 mg / zi), scorurile PG-YBOCS și orele petrecute la jocuri de noroc au scăzut semnificativ. În plus, subiecții au fost supuși evaluării cognitive pre- și post-tratament folosind sarcina stop-signal și sarcina de schimbare intradimensională / extradimensională (IDED) pentru a evalua impulsivitatea și, respectiv, flexibilitatea cognitivă. La sfârșitul studiului, s-a constatat o îmbunătățire semnificativă a performanței IDED, probabil datorită modulației memantine a transmisiei glutamatergice în PFC [44]. Cu toate acestea, măsura în care memantina își exercită influențele asupra comportamentelor de jocuri de noroc prin efecte asupra impulsivității sau compulsivității este încă neclară [45].

Un studiu clinic de caz raportează eficacitatea memantinei în tratamentul unui pacient în vârstă de 23 cu tulburări obsesiv-compulsive, tulburări dismorfice corporale și PG sever [12]. Un răspuns clinic a fost observat după 8 săptămâni de tratament memantin, cu mai mult control asupra jocurilor de noroc și mai puțin tensiune anticipativă și excitație.

Memantina pare să reducă excitabilitatea Glu și să îmbunătățească procesul decizional impulsiv. În plus, arată promisiuni în tratamentul simptomelor cognitive și compulsive la pacienții cu PG [11, 45].

4.3. amantadina

Amantadina, un medicament antiglutamatergic cu acțiuni suplimentare asupra neurotransmisiei dopaminergice, a fost evaluată în tratarea PG și a altor comportamente compulsive la indivizii cu boala Parkinson [9, 46]. S-au raportat date conflictuale cu privire la utilizarea amantadinei la pacienții cu boala Parkinson [47]. S-a constatat că este sigur și eficient la pacienții cu 17 cu PG, reducând sau oprind nevoile și comportamentele jocurilor de noroc [9]. Într-un studiu în secțiune amantadina a fost asociată cu PG și alte tulburări de control al impulsului [48].

În plus, un studiu de caz a sugerat posibila utilitate în tratamentul pacienților cu PG [8]. O îmbunătățire semnificativă a simptomelor jocurilor de noroc sugerează că modularea farmacologică simultană a sistemelor glutamatergice și dopaminergice poate reduce jocurile de noroc în PG, inversând eventual modificările patologice bazate pe neuroplasticitate determinate de comportamentele dependente [2].

4.4. Topiramatul

Topiramatul este un antagonist glutamatergic și medicament pro-GABAergic care reduce semnificativ comportamentul impulsiv și compulsivitatea. S-a testat și s-a dovedit a fi eficient față de placebo în afecțiuni în care impulsivitatea și pofta reprezintă caracteristici esențiale, cum ar fi dependența de alcool, dependența de cocaină, bulimia nervoasă și tulburarea de alimentație. În plus, recent s-a propus că topiramatul este, de asemenea, un antagonist al receptorilor AMPA, un subtip al receptorului Glu care mediază comportamente asemănătoare cu recidiva și este implicat și în modificările neuroadaptive produse de drogurile de abuz [49].

Un test 14 săptămânal, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a investigat topiramat în PG [17]. Deși nu s-au observat diferențe semnificative între grupul placebo și grupul tratat cu topiramat, în ceea ce privește măsurile primare ale rezultatului (modificarea subescalelor obsesiei PG-YBOCS), topiramatul a redus impulsivitatea (în special, impulsivitatea motorie și nonplanificată), măsurată cu Scala de impulsuri Barratt (BIS). Autorii sugerează că topiramatul ar putea fi util în subgrupurile PG caracterizate de niveluri ridicate de impulsivitate. Dannon și colab. [16] a comparat eficacitatea topiramatului comparativ cu fluvoxamina în tratamentul PG într-un studiu de comparație 12 săptămână, orb-rater. Deși autorii concluzionează că atât topiramatul cât și monoterapiile fluvoxamine pot fi eficiente în tratamentul PG, îmbunătățirea PG-CGI pentru fluvoxamina nu a atins destul de mult semnificația statistică. De asemenea, un număr mai mic de abandon abandonat a fost raportat în grupul de topiramat.

În plus, la un pacient cu tulburare bipolară și PG comorbid, Nicolato și colab. [18] a raportat remisiunea completă a poftei de joc și a comportamentului după ce topiramatul a fost adăugat la tratamentul standard cu litiu.

4.5. acamprosate

Acamprosatul (acetilhomotaurinat de calciu) este un derivat al taurinei și un agonist GABA nespecific care promovează un echilibru între neurotransmițătorii excitatori și inhibitori (Glu și GABA). Se leagă în mod specific de receptorii GABAB și pare să blocheze receptorii Glu și să inhibe semnalizarea glutamatergică hiperactivă [50]. Deși există dovezi acumulate care sugerează că acamprosatul interferează cu sistemul Glu prin antagonizarea activității receptorilor NMDA [51], mecanismul său de acțiune rămâne încă neclar. Descoperirile recente sugerează implicarea căilor mediate de calciu [52]. Aceste inconsistențe sunt probabil legate de factori precum regiunea creierului examinată, compoziția subunității receptorului NMDA, starea de excitație neuronală și prezența diferitelor neuromodulatoare ale receptorilor NMDA, cum ar fi poliamine [50, 53]. Acamprosate a fost aprobat de FDA pentru dependența de alcool. Restabilirea dezechilibrului dintre neurotransmisiile excitate și inhibitoare cauzate de expunerea cronică la alcool [53], s-a constatat că crește rata continuă de abstinență a alcoolului și dublă zilele de abstinență cumulativă de la alcool [54].

Au fost raportate rezultate contrastante cu privire la utilizarea sa în tratamentul PG [55]. Într-un proces de săptămână 8, open-label în urma unei observații de săptămâna 2, acamprosate a îmbunătățit semnificativ scorurile PG-YBOCS și Scala de Evaluare a Severității de Gambling (G-SAS), ambele scale CGI și numărul de episoade de jocuri de noroc [6]. Douăzeci și șase de pacienți au primit medicația (1,998 mg / zi). Măsura principală a eficacității a fost PG-YBOCS. Măsurile secundare de eficacitate includ G-SAS, scala de îmbunătățire și severitate a impactului clinic global (CGI), evaluarea globală auto-evaluată a pacientului, scala de evaluare a depresiei Hamilton (HDRS), scala Sheehan Disability (SDS) și cronologia urmată. înapoi (TLFB).

În schimb, un studiu paralel nu a reușit să-și confirme eficacitatea în comportamentul la jocuri de noroc [7]. În acest studiu open-label, jucătorii patologici 8 tratați cu acamprosat 999 mg / zi au fost evaluați lunar timp de 6 luni pentru a evalua recidiva. Niciunul dintre pacienți nu a atins 6 luni de abstinență, definit ca absența unui comportament de jocuri de noroc în luna precedentă vizitei de urmărire. Scorurile VAS la nivelul inițial, după luna 1 și la recidivă nu au arătat diferențe semnificative statistic. Nu s-au folosit cântare validate pentru a determina eficacitatea acamprosatului pe dorințele de jocuri și pofta de jocuri de noroc.

4.6. baclofen

Baclofenul (beta- (4-clorofenil) -GABA) este un agonist al receptorilor GABAB, care s-a dovedit a suprima atât achiziționarea de comportamente de băut alcool la șobolani, cât și consumul zilnic de alcool la șobolani cu experiență alcoolică. Prin inhibarea eliberarii multivesiculare de la terminalul presinaptic, scade semnalizarea Glu sinaptic [56] și inhibă permeabilitatea Ca2 + a receptorilor NMDA. La șobolani, de asemenea, suprimă eliberarea de dopamină stimulată de alcool în cochilia nucleului accumbens [57].

Într-un proces open-label [7], Pacienții cu 9 care au primit baclofen au fost evaluați lunar pentru a evalua măsurile de îmbunătățire susținută (adică abstinență) și recidivă. Niciunul dintre pacienți nu a atins 6 luni de abstinență, definit ca absența unui comportament de jocuri de noroc în luna precedentă vizitei de urmărire; doar un pacient care a primit baclofen a atins 4 luni de abstinență. Scorurile VAS la nivelul inițial, după luna 1 și la recidivă nu au arătat diferențe semnificative statistic.

4.7. Gabapentin și Pregabalin

Anticonvulsivantele, cum ar fi gabapentina și pregabalina, au multiple mecanisme de acțiune, incluzând inhibarea canalelor Na + și Ca2 + cu tensiune presinaptică, inhibând astfel recidiva neurotransmițătorilor incluzând glutamatul. Gabapentinul modulează atât neurotransmisiile GABAergic cât și cele glutamatergice. Mai mulți autori au explorat utilizarea gabapentinei în tulburările de consum de substanțe. Gabapentin inversează deficitele GABA și excesul de glu gândit la baza retragerii alcoolului și abstinența timpurie. Acesta reduce consumul de alcool și pofta, facilitând astfel abstinența [58]. Pregabalina este un analog structural al GABA, similar cu gabapentina. De asemenea, reduce eliberarea de neurotransmițător excitator și excitabilitatea postsinaptică. FDA a aprobat pregabalina pentru epilepsie parțială, dureri neuropatice și tulburări de anxietate generalizată. În plus, pregabalina a fost studiată pe larg în dependența de alcool și benzodiazepină [59]. Un studiu pilot de 6 luni a investigat preliminar utilitatea potențială a utilizării lor la pacienții cu PG (pacienții 6 au primit pregabalină; pacienții 4 au primit gabapentină), cu o reducere a poftei de jocuri de noroc, măsurată de G-SAS [10]. De asemenea, pregabalina a fost folosită pentru a trata un caz de debut al jocurilor de noroc asociat cu citalopram [60]. Studiile viitoare ar trebui să investigheze utilizarea gabapentinei și pregabalinei în tratamentul PG, având în vedere că acest medicament pare să țintească în mod specific trăsăturile centrale ale impulsivității, anxietății și poftei.

4.8. Modafinil

Modafinil este un stimulent atipic, inițial conceput pentru a spori veghe și vigilență în tratamentul narcolepsiei și uneori prescris ca tratament off-label pentru tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD). Deși mecanismele sale de acțiune nu sunt complet înțelese, modafinil nu pare să acționeze ca un eliberator de monoamină, așa cum este cazul stimulenților similari amfetaminei. Mai degrabă, modafinil poate acționa prin stimulare α-adrenoceptori, care suprimă eliberarea de GABA, inhibă slab transportorul de dopamină sau stimulează neuronii care conțin orexin hipotalamici [61, 62]. În timp ce majoritatea studiilor sugerează o bază dopaminergică pentru efectele sale stimulante [63], s-a dovedit că modafinil ridică nivelurile extracelulare de glutamat în numeroase regiuni ale creierului, inclusiv striatul dorsal, hipocampul și diencefalul, fără a afecta sinteza glutamatului [35, 64]. Numeroase rapoarte clinice au arătat că modafinil demonstrează eficacitatea potențială în tratamentul dependenței de cocaină [62].

Zack și Poulos [13], într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, s-a încercat să se stabilească dacă modafinil (doza medie 200 mg / zi) reduce efectele de întărire ale jocurilor de noroc la subiecții PG și dacă acest efect este mai puternic la subiecții cu impulsivitate ridicată sau joasă (N = 20). Mărimea pariului a scăzut uniform, atât la participanții cu impulsivitate ridicată, cât și la cea mică, luând modafinil. La participanții cu impulsivitate ridicată, modafinil a scăzut dorința de a juca, menținerea cuvintelor de jocuri de noroc, dezinhibiție și luarea de decizii riscante. La participanții cu impulsivitate scăzută, modafinil a crescut scorurile la acești indici. Rezultatele au arătat că modafinil a avut efecte bidirecționale în cele două grupuri. Același eșantion de pacienți a fost reevaluat într-un studiu prospectiv, rezultatele clinice subliniind că modafinil poate descuraja jucătorii patologici de la alungarea pierderilor, dar, de asemenea, îi încurajează să continue să parieze, mai degrabă decât să renunțe la ei înainte [65]. De asemenea, a fost raportat un caz de relație temporală clar între tratamentul cu modafinil și jocurile de noroc patologice la un pacient în vârstă de 39, cu antecedente de narcolepsie și cataplexie asociată [66].

5. Discuţie

Există dovezi substanțiale care indică faptul că tratamentele farmacologice care vizează transmisia glutamatergică sunt de utilitate potențială în tratamentul dependenței de droguri. Având în vedere că descoperirile neurobiologice indică faptul că PG și dependența de droguri împărtășesc căi etiopatologice comune [5, 45], medicamentele care vizează transmiterea glutamatergică ar putea fi de asemenea utile pentru tratamentul dependențelor comportamentale (adică, PG).

Datele par să confirme utilitatea direcționării sistemului glutamatergic pentru tratamentul PG, în special prin acționarea dorinței și creșterea retenției de tratament [10, 15]. Medicamentele glutamatergice pot, de fapt, să ofere câteva avantaje în prevenirea recidivei [4]. S-a propus recent că dependența poate fi privită ca rezultat al unei capacități afectate de a inhiba căutarea medicamentului ca răspuns la contingențele de mediu, din cauza modificărilor în homeostazia Glu, cu activarea combinată a receptorilor sensibilizați DA și NMDA glutamatergici [2]. Medicamentele glutamatergice pot regla interacțiunile complexe dintre sistemele glutamatergice și dopaminergice, acționând simultan pe ambele sisteme, în moduri care trebuie să fie mai bine explorate.

Studiile discutate nu sunt omogene în raport cu criteriile utilizate pentru a evalua eficacitatea tratamentelor farmacologice pentru PG. De fapt, unele studii consideră absența comportamentului la jocuri de noroc ca rezultatul principal, în timp ce trec peste dimensiuni clinice importante, incluzând pofta și simptomele de sevraj. Interesant este că cercetările asupra medicamentelor glutamatergice evidențiază importanța orientării atenției clinice către detectarea și tratarea simptomelor cognitive [29]. Jucătorii patologici prezintă un model de luare a deciziilor care ignoră în mod repetat consecințele negative pe termen lung pentru a obține o mulțumire imediată sau o ușurare din stările incomode asociate dependenței lor. O varietate de procese cognitive și emoționale influențează luarea deciziilor [11]. Aceste modificări (adică inflexibilitatea cognitivă) pot contribui la alegerea deviantă la pacienții cu PG și la menținerea tulburării, așa cum este indirect confirmat de eficacitatea potențială a terapiei cognitive, axată pe modificarea cogniției de jocuri iraționale [67]. Vizarea acestei dimensiuni clinice, pe toată modularea farmacologică a sistemului glutamatergic, ar putea fi o perspectivă de tratament utilă și are nevoie de studii suplimentare.

Medicamentele care sporesc capacitatea de luare a deciziilor și funcția executivă sunt mai puțin cunoscute datorită complexității acestor funcții care cuprind diferite subprocese (adică, recompensă, sensibilitate la pedeapsă și impulsivitate). Cu toate acestea, se poate susține că agenții care vizează aceste subprocese pot îmbunătăți și procesul decizional. În plus, potențiatori cognitivi, cum ar fi modafinil, pot avea, de asemenea, efecte benefice, în special la subiecții cu impulsivitate ridicată [13].

6. Perspective viitoare

Datele par să confirme utilitatea direcționării sistemului glutamatergic pentru tratamentul PG, în special prin acționarea asupra domeniilor pofticioase și cognitive (impulsivitate și inflexibilitate cognitivă). Deși tratamentele validate empiric pentru PG au diferite grade de sprijin, se știe puține despre mecanismele lor de acțiune sau despre modul în care terapiile specifice ar putea funcționa mai bine pentru anumite persoane. Au fost realizate mai multe studii pentru a testa eficacitatea antagoniștilor de opioizi în tratamentul tulburării și a fost ipotezată o predispoziție genetică sau un istoric familial de alcoolism pentru a regla răspunsul la antagoniștii de opioizi în grupurile de diagnostic [68]. În mod similar, studiile viitoare ar trebui să investigheze caracteristicile biologice și psihologice ale pacienților cu PG pentru care este adecvat tratamentul glutamatergic. Pe baza cunoștințelor actuale, sugerăm domenii clinice și probleme de comorbiditate care pot ajuta ghidarea clinicienilor în selectarea strategiilor de tratament glutamatergic adecvate (Figura 2). Acest model poate oferi baza și rațiunea de a ghida selecția farmacoterapiei la unele grupuri de pacienți cu PG. Sunt necesare cu siguranță investigații suplimentare pentru a confirma algoritmul de tratament pe care îl propunem.

Figura 2 

Domenii clinice și probleme de comorbiditate în selectarea strategiilor de tratament glutamatergic pentru tratarea jocurilor de noroc patologice.

După administrarea de cocaină, s-a observat homeostază Glu perturbată din nucleul accumbens. Un semn distinctiv al homeostazei perturbate este o scădere a expresiei și funcției principalului transportor Glu, GLT-1 [69]. Studiile viitoare ar trebui să investigheze rolul său în PG și utilitatea potențială a medicamentelor care acționează pentru a modula expresia transportatorilor de neurotransmițători Glu prin activarea genelor (adică ceftriaxona) [70].

Pe lângă Glu și DA, alți factori, precum factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), pot fi implicați în acțiunea agenților glutamatergici în PG [71]. Factorii neurotrofici s-au dovedit a fi modulați de evenimentele de mediu în diferite condiții psihopatologice [72], iar rolul lor a fost confirmat în fiziopatologia PG [73]. Studiile viitoare ar trebui să ajute la înțelegerea rolului potențial al modulației glutamatergice la nivelul neurotrofinelor la pacienții cu PG.

Investigațiile viitoare ar beneficia de studii clinice controlate cu placebo pentru a evidenția adevăratele beneficii ale medicamentelor glutamatergice pentru tratamentul PG. În plus, cercetările viitoare ar putea profita de provocări farmacologice în combinație cu tehnici de neuroimagistică pentru a arunca lumină asupra rolului Glu în fiziopatologia PG. Noile cercetări neurobiologice ale PG ar trebui să includă controale potrivite, să țină seama de problemele de comorbiditate și să diferențieze preferințele jocurilor de noroc. Prin urmare, este de așteptat ca investigațiile efectuate în subgrupuri specifice să ofere mai multe informații asupra fiziopatologiei tulburării din aceste grupuri și poate duce la terapii mai adaptate și eficiente. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze, de asemenea, pe conexiunile funcționale dintre sistemele dopaminergice și glutamatergice, pentru a arunca lumină asupra mecanismelor neurobiologice complexe care stau la baza dezvoltării unui comportament de jocuri de noroc inadecvat.

Abrevieri

PG: Jocurile de noroc patologice
Glu: Glutamatul
DA: Dopamina
NMDA: N-metil-d-aspartat
AMPA: αacid -amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoazol- propionic
GABA: Acidul gamma-aminobutiric
CSF: Fluid cerebrospinal
NAC: N-acetilcisteină
RCT: Studiu randomizat controlat
PG-YBOCS: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modificat pentru PG
G-SAS: Scala de evaluare a severității jocurilor de noroc.
 

Conflict de interese

Autorii declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări.

Referinte

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Tulburări de joc. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Natura Recenzii Neuroștiință. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM și colab. Strategii antiglutamatergice pentru detoxifierea etanolului: comparație cu placebo și diazepam. Alcoolismul: clinica si experimentale de cercetare. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate susține abstinența, naltrexona previne consumul excesiv: dovezi dintr-o meta-analiză cu rezultate nereportate. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiologia jocurilor de noroc patologice și a dependenței de droguri: o prezentare generală și noi descoperiri. Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice. 2008;363(1507):3181–3189. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Un studiu open-label al acamprosate în tratamentul jocurilor de noroc patologice. Analele psihiatriei clinice. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate și baclofen nu au fost eficiente în tratamentul jocurilor de noroc patologice: studiu preliminar de comparație a raterului orb. Frontiere în psihiatrie. 2011; 2, articolul 33 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, și colab. Amantadina în tratamentul jocurilor de noroc patologic: un raport de caz. Frontiere în psihiatrie. 2012; 3, articolul 102 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Jocurile de noroc patologice în boala parkinson sunt reduse prin amantadină. Analele de Neurologie. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E și colab. Strategii 2876-Glutamatergice în tratamentul jocurilor de noroc patologice: un studiu pilot. Psihiatria europeană. 2013; 28 (supliment 1): pagini 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantina arată o promisiune în reducerea severității jocurilor de noroc și a inflexibilității cognitive în jocurile de noroc patologice: un studiu pilot. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Tratamentul psihofarmacologic al tulburării obsesiv-compulsive comorbid cu tulburarea dismorfică a corpului și a tulburării de joc patologic. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Efectele modafinilului stimulant atipic asupra unui scurt episod de jocuri de noroc la jucătorii patologici cu impulsivitate ridicată sau scăzută. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteină, un agent de modulare a glutamatului, în tratamentul jocurilor de noroc patologice: un studiu pilot. Biologice Psihiatrie. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo al N-acetilcisteinei, plus desensibilizarea imaginară pentru jucătorii patologici dependenți de nicotină. Jurnalul de psihiatrie clinică. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate versus fluvoxamină în tratamentul jocurilor de noroc patologic: un studiu de comparație randomizat, orbitor. Neuro-farmacologie clinică. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D și colab. Un test dublu-orb, controlat cu placebo al topiramatului pentru jocurile de noroc patologice. Revista Mondială de Psihiatrie Biologică. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Asocierea litiu și topiramat în tratamentul jocurilor de noroc patologice comorbide și a tulburării bipolare. Revista australiană și neozeelandeză de psihiatrie. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Canalele ionice ale receptorului glutamat. Recomandări farmacologice. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmacologie și funcții ale receptorilor metabotropi ai glutamatului. Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Evoluțiile dependenței: rolul receptorilor metabotropi ai glutamatului. Tendințe în științele farmacologice. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mecanisme glutamatergice în dependență. Moleculară psihiatrie. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Sensibilizarea și pofta de cocaină: roluri diferite pentru dopamină și glutamat în nucleul accumbens. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Noile obiective farmacoterapeutice pentru gestionarea dependenței de droguri. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Ipoteza dopaminei dependenței de droguri: stare hipodopaminergică. Revista internațională a neurobiologiei. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impact hedonic, învățare cu recompensă sau stimulare a salienței? Recenzii creier de cercetare. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Cum este dopamina centrală în jocurile de noroc patologice sau în jocurile de noroc? Frontiere în Neuroștiința comportamentală. 2013; 7, articolul 206 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A și colab. Anhedonia la pacienții cu boala Parkinson cu și fără jocuri de noroc patologice: un studiu caz-control. Psihiatrie de cercetare. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. De ce jucătorii nu reușesc să câștige: o revizuire a descoperirilor cognitive și neuroimaginale în jocurile de noroc patologice. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Eliberarea prefrontală de glutamat în miezul nucleului accumbens mediază reintegrarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a medicamentului. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Eliberarea glutamatului în nucleul accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Circuitele care intermediază reluarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a drogurilor. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Acizi aminoacizi cu lichid cefalorahidian în jucători patologici și controale sănătoase. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Noi medicamente pentru dependența de droguri care se ascund în neuroplasticitatea glutamatergică. Moleculară psihiatrie. 2011;16(10):974–986. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Medicamente glutamatergice pentru tratamentul dependențelor de droguri și comportament. Farmacologie Biochimie și comportament. 2012;100(4):801–810. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Noii agenți glutamatergici pentru tulburarea depresivă majoră și tulburarea bipolară. Farmacologie Biochimie și comportament. 2012;100(4):678–687. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
37. di Nicola M și colab. Comorbiditatea tulburării bipolare și tulburării de joc: dovezi actuale și implicații pentru tratamentul farmacologic. Jurnalul de tulburari afective. In presa.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW și colab. Neuroadaptările în schimbul de cistină-glutamat stau la baza recidivei de cocaină. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Schimbul de cistină / glutamat reglează receptorul metabotropic al glutamatului inhibarea presinaptică a transmiterii excitatorii și a vulnerabilității la căutarea cocainei. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Blocarea reintegrarii indusă de cocaină indusă de N-acetil cisteină. Analele Academiei de Științe din New York. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC și colab. Efectul N-acetilcisteinei în nucleu se accentuează asupra neurotransmisiei și recidivei la cocaină. Biologice Psihiatrie. 2012;71(11):978–986. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității stadializate. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD și colab. Rolul memantinei în tratamentul tulburărilor psihiatrice, altele decât demențele: o revizuire a probelor preclinice și clinice actuale. Medicamentele CNS. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Studiu de spectroscopie 1H-MR al modificărilor concentrațiilor în glutamat și glutamină (Glx) în spectre frontale după administrarea de memantină. Cortex cerebral. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Asemănări și diferențe între tulburările patologice și jocurile de noroc: o concentrare asupra impulsivității și compulsivității. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Managementul punding-ului în boala Parkinson: un studiu prospectiv cu marcă deschisă. Jurnalul de Neurologie. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, și colab. Actualizarea revizuirii medicamentelor bazate pe dovezi ale societății cu tulburări de mișcare: tratamente pentru simptomele nemotorii ale bolii Parkinson. Tulburări de mișcare. 2011;26(3):S42–S80. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN și colab. Utilizarea amantadinei asociată cu tulburări de control al impulsului în boala Parkinson în studiul secțiunii transversale. Analele de Neurologie. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Substraturi glutamatergice ale dependenței de droguri și alcoolism. Farmacologie biochimică. 2008;75(1):218–265. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efectele neuroprotectoare și care favorizează abstinența acamprosatului: elucidarea mecanismului de acțiune. Medicamentele CNS. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J și colab. Acamprosatul compus anti-pofta acționează ca un antagonist al receptorului NMDA slab, dar modulează expresia subunității receptorului NMDA similară cu memantina și MK-801. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B și colab. Acamprosatul își produce efectele anti-recidivă prin calciu. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: cum, unde și pentru cine funcționează? Mecanismul de acțiune, ținte de tratament și terapie individualizată. Proiectare farmaceutică curentă. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosat pentru tratamentul dependenței de alcool. Terapii clinice. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Jocuri de noroc pe acamprosate: un raport de caz. Jurnalul Clinic de Psihiatrie. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Modulația receptorului GABAB a funcției sinaptice. Opinia curentă în Neurobiologie. 2011;21(2):339–344. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Rolul sistemului receptor GABAB în alcoolism și stres: concentrarea pe studii clinice și perspective de tratament. Alcool. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin reduce consumul de alcool și pofta: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Jurnalul Clinic de Psihiatrie. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin în psihiatrie clinică și dependență: argumente pro și contra. Opinia experților cu privire la drogurile de investigație. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Jocurile de noroc asociate Citalopram: un raport de caz. Oficial al studiilor privind jocurile de noroc. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. O revizuire sistematică a modafinilului: potențiale utilizări clinice și mecanisme de acțiune. Jurnalul Clinic de Psihiatrie. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: un medicament util pentru dependența de cocaină? Revizuirea dovezilor din studii neurofarmacologice, experimentale și clinice. Recenzii actuale privind consumul de droguri. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J și colab. Efectele modafinilului asupra transportoarelor de dopamină și dopamină în implicațiile clinice ale creierului uman masculin. Jurnalul Asociatiei Medicale Americane. 2009;301(11):1148–1154. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Medicamentul antinarcoleptic modafinil crește eliberarea de glutamat în zonele talamice și hipocampus. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil sporește gradul de recompensă într-un joc cu slot machine la jucătorii patologici cu impulsivitate mică și înaltă. Neuropharmacology. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Jocuri de noroc patologice asociate cu modafinil. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Terapia de grup pentru jucătorii patologici: o abordare cognitivă. Studii de comportament și terapie. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Prezicerea răspunsului la antagoniști de opiacee și placebo în tratamentul jocurilor de noroc patologice. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T și colab. Epilepsie și exacerbarea leziunilor cerebrale la șoareci lipsiți de glutamatul transportor GLT-1. Ştiinţă. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxona, un antibiotic beta-lactam, reduce consumul de etanol la șobolanii care preferă alcoolul. Alcoolul și alcoolismul. 2011;46(3):239–246.agr023 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Factorul neurotrofic derivat din creier mediază suprimarea auto-administrării alcoolului prin memantină. Addiction Biology. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F și colab. Niveluri de ser BDNF la subiecții care se dezvoltă sau nu tulburări de stres posttraumatic după expunerea la traumatism. Creierul și cunoașterea. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F și colab. Niveluri serice îmbunătățite ale BDNF la pacienții cu jocuri de noroc patologice severe. Addiction Biology. 2013;18(4):749–751. [PubMed]