Disfuncția cortexului prefrontal în dependență: constatările neuroimagistice și implicațiile clinice (2011)

STUDIU FULL

Rita Z. Goldstein1 și Nora D. Volkow

Recenzii ale naturii Neuroscience 12, 652-669 (noiembrie 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstract

Se credea că pierderea controlului asupra consumului de droguri care apare în dependență ar rezulta din perturbarea circuitelor de recompensă subcorticală. Cu toate acestea, studiile imagistice în comportamente dependente au identificat o implicare cheie a cortexului prefrontal (PFC) atât prin reglarea regiunilor sale de recompensă limbică, cât și prin implicarea acesteia în funcția executivă de ordin superior (de exemplu, autocontrol, atribuirea salienței și conștientizarea). Această revizuire se concentrează pe studii funcționale de neuroimagistică efectuate în ultimul deceniu, care au extins înțelegerea noastră despre implicarea PFC în dependența de droguri. Întreruperea PFC în dependență se bazează nu numai pe consumul compulsiv de droguri, dar și pentru comportamentele dezavantajoase asociate dependenței și eroziunea liberului arbitru.

INTRODUCERE

Dependența de droguri cuprinde un ciclu recidivant de intoxicație, bingeing, retragere și pofta care duce la consumul excesiv de droguri în ciuda consecințelor adverse (Fig. 1). Medicamentele care sunt abuzate de oameni cresc dopamina în circuitul recompenselor și se crede că acestea stau la baza efectelor lor răsplătitoare. Prin urmare, majoritatea studiilor clinice în dependență s-au concentrat pe zonele dopaminei cerebrale (zona tegmentală ventrală și substanța nigra) și structurile ganglionilor bazali pe care le proiectează (striatul ventral, unde se află nucleul accumbens, și striatul dorsal), despre care se știe că sunt implicați în recompensare, condiționare și formarea obiceiurilor1, 2, 3. Cu toate acestea, studiile preclinice și clinice au scos la lumină mai recent și au început să clarifice rolul cortexului prefrontal (PFC) în dependență4. O serie de procese sunt atribuite PFC care sunt fundamentale pentru funcția neuropsihologică sănătoasă - care cuprinde emoția, cogniția și comportamentul - și care ajută la explicarea motivului pentru care perturbarea PFC în dependență ar putea afecta negativ o gamă largă de comportamente (tabelul 1).

Figura 1 | Manifestări comportamentale ale sindromului iRISA de dependență de droguri.

Această cifră arată simptomele clinice de bază ale dependenței de droguri - intoxicație, bingeing, retragere și pofta - ca manifestări comportamentale ale sindromului de inhibare a răspunsului afectat și a sindromului de atribuire a salienței (iRISA). Autoadministrarea medicamentelor poate duce la intoxicație, în funcție de medicament, cantitatea și rata de utilizare și variabilele individuale. Episoadele de bingeing se dezvoltă cu unele medicamente, cum ar fi cocaina crack, iar consumul de droguri devine compulsiv - mult mai mult din medicament este consumat și pe perioade mai lungi decât intenționat - ceea ce indică un autocontrol redus. Alte medicamente (de exemplu, nicotină și heroină) sunt asociate cu mai mult consum de droguri regimentate. După întreruperea consumului excesiv sau repetat de droguri, apar simptome de sevraj, inclusiv lipsa de motivație, anhedonie, emoție negativă și reactivitate crescută la stres. Pofta excesivă sau dorința de droguri, sau alte procese mai automate, cum ar fi prejudecata atenției și răspunsurile condiționate, pot deschide calea către consumul suplimentar de droguri chiar și atunci când persoana dependentă încearcă să se abțină (vezi Tabelul 1 pentru caracteristicile clinice ale dependenței în context de iRISA și rolul PFC în dependență). Figura este modificată, cu permisiunea, de la Ref. 7 © (2002) Asociația Americană de Psihiatrie.

Tabelul 1 | Procese asociate cu cortexul prefrontal, care sunt perturbate în dependență

Pe baza descoperirilor imagistice și a studiilor preclinice emergente5, 6, am propus 10 acum ani, că funcția perturbată a PFC duce la un sindrom de inhibare a răspunsului afectat și atribuirea salienței (iRISA) în dependență (Fig. 1) - sindrom care este caracterizată prin atribuirea unei atenții excesive medicamentelor și a indicilor legate de droguri, scăderea sensibilității la agenții de consolidare non-medicamentari și scăderea capacității de a inhiba comportamente inadaptive sau dezavantajoase7. Ca urmare a acestor deficiențe esențiale, consumul și preluarea de droguri au devenit o principală acțiune motivațională, care apare în detrimentul altor activități8 și culminând cu comportamente extreme pentru a obține medicamente9.

Aici trecem în revistă studiile imagistice în rolul PFC în dependență din ultimul deceniu, integrându-le în modelul iRISA cu scopul de a obține o mai bună înțelegere a disfuncției PFC în dependență. Mai exact, aceasta este prima evaluare sistematică a rolului regiunilor distincte din PFC-ul eterogen funcțional în mecanismele neuropsihologice care stau pozitiv sub ciclul recidivant al dependenței. Analizăm studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) și IRM (fMRI) funcționale care se concentrează asupra regiunilor PFC care au fost implicate în dependență. Acestea includ cortexul orbitofrontal (OFC), cortexul cingulat anterior (ACC) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) (a se vedea tabelul 1 pentru zonele Brodmann; a se vedea informațiile suplimentare S1 (tabel) pentru zonele Brodmann care nu sunt discutate în textul principal). Considerăm rezultatele acestor studii (Fig. 2) în contextul rolului pe care PFC îl joacă în iRISA: în primul rând, în răspunsul la efectele directe ale medicamentelor și ale medicamentelor; în al doilea rând, ca răspuns la recompense care nu sunt medicamente, cum ar fi banii; în al treilea rând, în funcția executivă de ordin superior, inclusiv controlul inhibitor; și în al patrulea rând, în sensibilizarea bolii. Vă prezentăm un model simplu care ne ajută să ne ghidăm ipotezele referitoare la rolul diferitelor subregiuni PFC în endofenotipul dependenței de droguri (Fig. 3), așa cum este descris mai detaliat mai jos. Pentru studii preclinice asupra PFC în dependență sau conturi aprofundate în funcția executivă a PFC, trimitem cititorul la alte recenzii10, 11.

Figura 2 | Studii neuroimagistice recente ale activității PFC la persoane dependente de droguri.

Zonele de activare (măsurate cu RMN, tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT)) (Informații suplimentare S1 (tabel)) sunt reprezentate în spațiul stereotaxic, prezentate pe suprafețele dorsale și ventrale (sus parte) și suprafețele laterale și mediale (partea de mijloc și respectiv partea inferioară) a creierului uman. a | Modificări de activitate legate de trăsăturile neuropsihologice în dependență. Zonele cortexului prefrontal (PFC) prezintă diferențe de activitate între indivizi cu dependență și controale sănătoase în timpul sarcinilor care implică atenția și memoria de lucru (prezentate în verde), luarea deciziilor (afișate în albastru deschis), controlul inhibitor (afișat în galben), emoția și motivația (indicat cu roșu), și reactivitate cue și administrare de medicamente (afișate în portocaliu). În plus, în unele zone PFC activitatea se corelează cu performanța sarcinii sau consumul de droguri (prezentat în albastru închis). b | Modificări de activitate legate de caracteristicile clinice în dependență, inclusiv intoxicație și bingeing (prezentate în roșu; medicamentele au fost utilizate în orele 48 ale studiului), pofta (prezentată în roz; medicamentele au fost utilizate 1-2 săptămâni înainte de studiu) și retragere (prezentat în violet; medicamentele au fost folosite cu mai mult de 3 săptămâni înainte de studiu). Zonele care au arătat activarea în studii în care stadiul de dependență nu a fost specificat sau nu a putut fi determinat sunt, de asemenea, indicate (afișate în maro). Acestea sunt aceleași studii ca cele descrise în a. Studiile au fost incluse numai dacă coordonatele x, y și z au fost furnizate și dacă aceste coordonate au fost în materie gri PFC; studiile în care coordonatele x, y și z nu au putut fi localizate sau au fost etichetate incorect nu au fost incluse. Toate coordonatele x, y și z au fost convertite în spațiul Talairach (folosind GingerAle, o aplicație Java cu platformă transversală pentru meta-analiză) înainte de a complota. S-a utilizat caseta de instrumente pentru analiza densității Kernel cu mai multe niveluri 213, 214 (consultați site-ul web al software-ului CANLab al Universității din Colorado; consultați și informații suplimentare S8 (figura)).

Figura 3 | Un model de implicare a PFC în iRISA în dependență.

Un model al modului în care interacțiunile dintre subregiunile cortexului prefrontal (PFC) pot reglementa schimbările cognitive, emoționale și comportamentale în dependență. Modelul arată cum schimbările în activitatea subregiunilor PFC la indivizii dependenți se referă la simptomele clinice de bază ale dependenței - intoxicație și bingeing, și retragerea și pofta - în comparație cu activitatea PFC la indivizi sau state sănătoase, non-dependenți. Modelul se concentrează în special pe controlul inhibitor și reglarea emoției. Ovalele albastre reprezintă subregiuni PFC dorsale (inclusiv PFC dorsolateral (DLPFC), cortexul cingular anterior dorsal (dACC) și girusul frontal inferior; vezi Tabelul 1) care sunt implicate în controlul de ordin superior (procesele „reci”). Ovalele roșii reprezintă subregiuni ventral PFC (cortexul orbitofrontal medial (mOFC), PFC ventromedial și ACC rostroventral) care sunt implicate în procese mai automate, legate de emoții (procese „fierbinți”). Funcțiile neuropsihologice asociate consumului de droguri (de exemplu, sindromul de stimulare, solicitarea de droguri, părtinirea atenției și căutarea de droguri) care sunt reglementate de aceste subregiuni sunt reprezentate de nuanțe mai întunecate și funcții care nu sunt legate de droguri (de exemplu efort susținut) . a | În starea sănătoasă predomină funcțiile cognitive legate de non-drog, emoțiile și comportamentele (evidențiate prin ovalele mari de culoare deschisă) și răspunsurile automate (emoțiile și tendințele de acțiune care ar putea conduce la consumul de droguri) sunt suprimate prin input-ul PFC dorsal arătată de săgeata groasă). Astfel, dacă o persoană în stare sănătoasă este expusă la droguri, comportamentul excesiv sau inadecvat de a lua droguri este prevenit sau oprit („Stop!”). b | În timpul poftei și retragerii, funcțiile cognitive legate de droguri, emoțiile și comportamentele încep să eclipseze funcțiile care nu sunt legate de droguri, creând un conflict în ceea ce privește consumul de droguri („Oprește?”). Atenția și / sau valoarea atenuată sunt atribuite stimulilor legați de alte medicamente (evidențiate de ovale mai mici) și această reducere este asociată cu reducerea autocontrolului și cu anhedonia, reactivitatea la stres și anxietatea. Există, de asemenea, o creștere (evidențiată de ovalele mai întunecate la culoare) din cauza cogniției induse de consumul de droguri și a dorinței induse de medic. c | În timpul intoxicației și al afecțiunilor, funcțiile cognitive de ordin superior care nu sunt legate de medicamente (prezentate de micul oval albastru deschis) sunt suprimate de aportul crescut (arătat de săgeata groasă) din regiunile care reglementează funcțiile „fierbinți” legate de medicamente (mari oval roșu închis). Adică, există un aport scăzut din zonele de control cognitiv de ordin superior (arătat de săgeata subțire punctată), iar regiunile „fierbinți” ajung să domine inputul cognitiv de ordin superior. Astfel, atenția se limitează la concentrarea asupra indiciilor legate de consumul de droguri față de toți ceilalți agenți de întărire, creșterea impulsivității și emoțiile de bază - cum ar fi frica, furia sau dragostea - sunt dezlănțuite, în funcție de context și de predispozițiile individuale. Rezultatul este că predomină comportamentele automate, stimulate de stimul, precum consumul compulsiv de droguri, agresivitatea și promiscuitatea („Du-te!”).

În evaluarea acestei recenzii, cititorii trebuie să îmbrățișeze o multitudine de rezultate, care se pot dovedi destul de confuze, deoarece nu sunt întotdeauna furnizate concluzii certe. Acest lucru este valabil mai ales pentru localizarea funcțiilor: de exemplu, ACC dorsal și DLPFC sunt implicați în răspunsul poftei sau în controlul poftei sau în ambele? Determinarea subregiunii PFC mediază funcția care poate fi foarte dificilă, probabil datorită flexibilității neuroanatomice și cognitive a acestor funcții - adică participanții pot utiliza strategii multiple atunci când îndeplinesc sarcini neuropsihologice, iar sistemele prefrontale par să aibă un nivel mai mare de flexibilitate funcțională decât mai multe sisteme senzorimotorii primare. Un alt deceniu de cercetare se poate dovedi neprețuit în înțelegerea rolului PFC în dependența de droguri. Integrarea rezultatelor studiilor leziunii preclinice și farmacologice, luând în considerare alte structuri corticale și subcorticale în dependență - PFC este dens interconectat cu alte regiuni ale creierului (a se vedea caseta 1 pentru o discuție a studiilor timpurii care examinează aceste rețele în contextul dependenței) - și folosind calculul modelarea poate ajuta în continuare în atribuirea funcțiilor psihologice probabile pentru a selecta regiunile PFC și în îmbunătățirea înțelegerii noastre despre implicarea lor în dependența de droguri. Revizuirea noastră este un pas în această direcție.

Caseta 1 | Modificări legate de dependență în conectivitatea și structura PFC

Cortexul prefrontal (PFC) este dens interconectat cu alte regiuni și rețele ale creierului cortical și subcortical, inclusiv „rețeaua de mod implicit” (DMN) și „rețelele de atenție dorsală”, care sunt implicate în procesele de control executiv, cum ar fi atenția și inhibarea^{43, 155, 156}. Cu toate că întrebarea privind modul în care aceste rețele - și alte regiuni ale creierului interconectat - au impact asupra dependenței de droguri au început să fie explorate abia recent, studiile de conectivitate funcțională în stare de repaus au demonstrat deja promisiunea de a dezvălui modele care prezică severitatea bolii și rezultatele tratamentului. De exemplu, la fumătorii de țigară, conectivitatea dorsală a cortexului cingular anterior (dACC) -conversia striatală este invers proporțională cu gravitatea dependenței de nicotină; utilizând un plasture de nicotină a îmbunătățit semnificativ puterea de coerență a mai multor căi de conectivitate ACC, inclusiv cele pentru structurile frontale mediane liniare¹⁵⁷. În plus, la fumătorii abstinenți, ameliorarea simptomului de retragere după terapia de substituție cu nicotină a fost asociată cu o corelație inversă crescută între rețeaua de control executiv și DMN, cu conectivitate funcțională modificată în DMN și cu conectivitate funcțională modificată între rețeaua de control executiv și regiuni implicat în recompensă¹⁵⁸. Studiile mai recente privind dependența de nicotină au adaptat o abordare multi-imagistică importantă în care se explorează conectivitatea în ceea ce privește integritatea materiei cenușii și reactivitatea tac^{159, 160}.

Rețeaua de conectivitate funcțională specifică este de asemenea scăzută în alte dependențe. La indivizii dependenți de cocaină, ACC rostroventral (parte din DMN) a avut o conectivitate mai mică cu midbrainul, unde se află neuronii dopaminergici¹⁶¹, iar rezultatele similare au fost raportate în alte studii¹⁶². Au fost raportate și reduceri ale conectivității funcționale în dependența de heroină¹⁶³, în care conectivitatea a fost modulată de indicii legate de consumul de droguri¹⁶⁴ și asociată cu o durată mai lungă de utilizare a heroinei¹⁶⁵. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă conectivitatea în stare de repaus prezice performanța sarcinii și modul în care drogurile abuzive sau medicamentele potențiale modifică aceste măsuri - de exemplu, administrarea medicamentelor crește atât conectivitatea creierului în repaus, cât și activările induse de sarcini sau ar putea o repaus ridicat sau starea de bază să fie asociată cu activări reduse induse de sarcini? Aceste întrebări sunt importante, deoarece răspunsurile vor ajuta la determinarea obiectivelor clinice adaptate individual - de exemplu, doza de medicament ar putea fi redusă pe baza conectivității funcționale a stării de repaus de bază a unui individ.

Studiile de imagistică structurală au arătat o densitate redusă sau o grosime a materiei cenușii PFC redusă în cazul populațiilor de dependență (până la pierderi de% 20). De exemplu, scăderea PFC a materiei cenușii, în special în PFC dorsolateral (DLPFC), a fost documentată la persoanele care sunt dependente de alcool. Aceste scăderi sunt asociate cu consumul mai lung de alcool pe toată durata vieții^{166, 167} și funcția executivă mai slabă¹⁶⁷, și persistă de la 6-9 luni până la 6 ani sau mai mult de abstinență^{168, 169, 170}. În ciuda unor rezultate conflictuale¹⁷¹, majoritatea studiilor la persoanele care sunt dependente de cocaină^{172, 173, 174}, metamfetamina¹⁷⁵, heroină¹⁷⁶ (chiar și în cazul terapiei de substituție cu metadonă^{177, 178}) și nicotină^{159, 160, 179, 180} raportați reduceri similare de materie cenușie PFC - care sunt cele mai evidente în DLPFC, ACC și orbitofrontal cortex (OFC) - care sunt asociate cu o durată mai lungă sau cu o severitate crescută a consumului de droguri. Persistența acestor schimbări structurale dincolo de sfârșitul consumului de droguri și a abstinenței pe termen lung sugerează o influență a factorilor pre-morbizi sau stabili care ar putea predispune indivizii la consumul de droguri și dependența în timpul dezvoltării (Caseta 3). Cu toate acestea, astfel de anomalii structurale nu sunt observate la utilizatorii adolescenți de alcool¹⁸¹ sau marijuana¹⁸², care sugerează că aceste scăderi ale PFC ar putea fi, de asemenea, o consecință dependentă de doză a consumului de droguri. Indiferent dacă predispune la dependență sau este o consecință a dependenței, un astfel de volum mai mic al materiei cenușii PFC, în special în mediul OFC, este asociat cu o decizie dezavantajoasă¹⁸³ care ar putea duce la consecințele catastrofale în viața indivizilor dependenți.

Efecte directe ale expunerii la medicament

Aici, revizuim studiile care au evaluat efectele medicamentelor stimulante și non-stimulente asupra activității PFC (Informații suplimentare S2 (tabel)). Modelul nostru prezice îmbunătățiri ale activității induse de consumul de droguri în zonele PFC implicate în procesele legate de consumul de droguri - incluzând răspunsurile emoționale, comportamentele automate și implicarea executivă la nivel superior (de exemplu, mediul OFC (mOFC) și PFC ventromedial în poftă, așteptarea medicamentelor, atenția ACC în atenție și DLPFC în formarea amintirilor de lucru legate de consumul de droguri). De asemenea, se anticipează scăderea indusă de medicamente în activitatea asociată non-medicamentului în aceleași regiuni PFC, în special în timpul poftei și chinului la persoanele dependente de droguri, discutate mai jos (Figura 3). În concordanță cu predicția anterioară, administrarea intravenoasă de cocaină la indivizii dependenți de cocaină care au consumat peste noapte a crescut rapoartele de auto-raportare la înaltă și pofta și, în principal, a crescut răspunsurile FMRI la nivelul oxigenului în sânge în diferite subregiuni PFC 12, 13. Interesant, activitatea în OFC laterală stângă, cortexul frontopolar și ACC a fost modulată prin așteptarea de droguri (adică activitatea a fost mai mare după așteptare față de eliberarea intravenoasă neașteptată de cocaină), în timp ce regiunile subcortice au răspuns în principal la efectele farmacologice ale cocainei (adică, nu a existat nici o modulare prin așteptare); direcția specifică a efectului diferă în funcție de regiunea de interes (ROI) 13. Într-un studiu 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG), administrarea medicamentului stimulant metilfenidat (MPH) la utilizatorii activi de cocaină a crescut metabolismul glicemiei totale CHNUMX. Aici, OFC lateral stâng a arătat un metabolism mai mare ca răspuns la MPH neașteptat decât se aștepta; modelul opus celui al efectului BOLD din studiul de mai sus, 14 reflectă sensibilitatea temporală diferită a modalităților imagistice (a se vedea mai jos).

Mijloacele stimulatoare cresc, de asemenea, activitatea PFC la animalele de laborator. De exemplu, fluxul sanguin cerebral regional (rCBF) la maimuțele rhesus care nu au primit medicamente a crescut în DLPFC după administrarea non-contingentă și în ACC în timpul unei administrări simple simple cu rate fixe de cocaine15, 16. Un studiu FDG PET în același model animal a arătat că administrarea de cocaină a crescut metabolismul în OFC și ACC într-o măsură mai mare atunci când accesul la cocaină a fost extins decât atunci când accesul a fost limitat17 (rețineți că accesul extins, dar fără limitare sau acces scurt, este asociate cu trecerea de la consumul de droguri moderat la excesiv, așa cum se întâmplă în dependență18). În mod similar, administrarea intracerebroventriculară a cocainei la șobolani a indus un răspuns fMRI mare în regiuni ale creierului selectate, incluzând PFC19.

Luate impreuna, efectul principal al cocainei (si a altor stimulente cum ar fi MPH) asupra PFC este cresterea activitatii PFC, masurata prin metabolizarea glucozei, CBF sau BOLD (desi intr-un studiu recent, volumul de sange cerebral redus de cocaina PFC la maimutele macacilor20 ). Deoarece lungimea accesului la așteptările medicamentului și a medicamentului modulează activitatea PFC, creșterea activității care apare în timpul administrării medicamentului poate fi o indicație a adaptărilor neuroplastice care apar în tranziția de la prima sau ocazională la o utilizare regulată, astfel încât neuropsihologia legată de medicament procese, inclusiv anticiparea legată de consumul de droguri (și alte răspunsuri condiționate), suprimarea sau eclipsarea proceselor legate de non-droguri, cum ar fi anticiparea - sau motivarea - a urmări obiective non-legate de droguri (Figura 3).

La fumătorii de țigări, rCBF a fost redus în ACC dorsal stâng (dACC) și acest lucru a fost corelat cu o scădere a poftei după fumatul primei țigări a zilei21. Corelații similare au fost raportate între rCBF în OFC și pofta după injectările acute de heroină la persoanele care sunt dependente de heroină22. Disparitatea dintre efectele cocainei (și ale altor stimulente) și alte tipuri de medicamente asupra activității PFC poate reflecta diferențe în efectele farmacologice directe ale medicamentelor asupra PFC și a altor regiuni ale creierului (receptorii canabinoizi, mu opioizi și nicotină, care sunt ținte pentru marijuana, heroină și nicotină, au o distribuție regională distinctă a creierului) sau asupra obiectivelor non-SNC (cocaina și metamfetamina au efecte simpatomimetice periferice distincte de efectele periferice ale marijuanei sau alcoolului) sau pot reflecta variabilitatea metodologică factori (de exemplu, dacă studiile au analizat valorile absolute sau relative (sau normalizate)) 23. De asemenea, poate fi legat de efectele de poftă indusă de medicamente: cu medicamente cum ar fi cocaina, pofta la persoanele dependente crește 10-15 minute după fumat, în timp ce studiile discutate mai sus au raportat scăderi ale poftei imediat după administrarea nicotinei sau heroinei. Privite în această lumină și în concordanță cu modelul nostru, rezultatele colective sugerează că, atunci când consumul de droguri scade pofta, acest lucru este asociat cu scăderea activității PFC legate de consumul de droguri și invers. În mod concomitent cu aceste scăderi legate de consumul de droguri, ne-am aștepta la o creștere a activității PFC aferentă non-drogurilor, așa cum este cazul (vezi mai jos).

Disparitățile dintre rezultatele din această secțiune și pe parcursul acestei revizuiri ar putea fi atribuite, de asemenea, diferențelor dintre diferitele modalități imagistice - o problemă care ar trebui recunoscută la începutul acestei revizuiri. De exemplu, PET FDG măsoară activitatea metabolică a glucozei în medie pe 30 min, în timp ce fMRI BOLD și PET CBF reflectă modificări mai rapide în modelele de activare. Aceste modalități diferă de asemenea în ceea ce privește măsurile de bază: nu este posibilă stabilirea unei linii de referință absolute cu fMRI BOLD, în timp ce este posibil ca RMN-ul să fie marcat pe PET și arterar. O altă diferență comună între studii este starea de bază a unui individ, de exemplu, durata abstinenței ar putea influența măsurile de poftă și retragere.

Răspunsurile la indicii legate de consumul de droguri

În centrul dependenței de droguri sunt răspunsurile condiționate la stimulii asociați cu medicamentul care se dezvoltă în utilizatorii obișnuiți - cum ar fi obiectele folosite pentru administrarea medicamentelor, persoanele care procură stupefiantele sau stările emoționale care în trecut au fost fie ușurate, fie declanșate prin utilizarea medicamentului - care determină apoi dorința de a lua droguri și care contribuie în mod semnificativ la recădere. Studiile de imagistică au evaluat aceste răspunsuri condiționate prin expunerea persoanelor dependente de indiciile legate de consumul de droguri, de exemplu prin arătarea lor cu imagini legate de droguri. Aici, analizăm mai întâi studii care au comparat răspunsul PFC cu expunerea la pacienții dependenți și controalele (Informații suplimentare S3 (tabel)) și apoi discutăm studii care au explorat efectul abstinenței, așteptărilor și intervențiilor cognitive asupra răspunsurilor PFC la droguri (Informații suplimentare S4 (tabel)). Noi anticipăm că, în cazul indivizilor dependenți, răspunsurile PFC la indicii legate de consumul de droguri imită răspunsurile la medicamentul în sine, datorită condiționării, iar intervenția determină o reducere a răspunsurilor condiționate de droguri în PFC.

Efectul expunerii cue la activitatea PFC. Deși există câteva excepții24, 25, 26, studiile fMRI arată că, comparativ cu persoanele de control, indivizii dependenți de droguri prezintă răspunsuri BOLD îmbunătățite în PFC la indicii legate de consumul de droguri în raport cu indicațiile de control (Informații suplimentare S3 (tabel)). Aceste rezultate au fost raportate în DLPFC stânga, girosca frontală mediană stângă și girusul subcalozic drept (zona Brodmann 34) la fumători tineri de țigară27 și la DLPFC și ACC bilaterală la alcoolici abstinenți pe termen scurt28 și abstinenți pe termen lung29. Creșteri similare au fost raportate în studiile (inclusiv studiile PET FDG) ale indivizilor dependenți de cocaină care urmăreau videoclipurile legate de cocaină30 și al fumătorilor care vizau videoclipuri cu țigări în timp ce manipulau o țigară31. Adesea, nu există diferențe între indivizii dependenți și cei care nu sunt dependenți în evaluări de valență sau excitație sau chiar în reacții autonome (de exemplu, răspunsurile de conductivitate a pielii) la indicii medicamentului 29, ceea ce sugerează că măsurile de neuroimaginare sunt mai sensibile în detectarea grupului diferențe în răspunsurile condiționate la indicii legate de droguri. Foarte important, răspunsurile PFC induse de tac au fost corelate cu pofta 31 și severitatea consumului de droguri27 și au prezis atât performanța ulterioară pe o sarcină de recunoaștere emoțională primată32, cât și consumul de droguri 3 luni mai târziu29, indicând faptul că aceste măsuri au relevanță clinică. Deoarece activarea PFC nu a fost provocată de către medicamentele legate de rudele 33 (care au activat regiunile subcortice în locul 34), aceste efecte pot fi induse doar atunci când indicii legate de consumul de droguri sunt percepuți în mod conștient, dar acest lucru trebuie studiat în continuare.

O linie interesantă de studii explorează activarea PFC legată de tacut în timpul expunerii farmacologice acute la medicament. În cazul bărbaților dependenți de heroină care au primit injecții de heroină în timp ce vizionau videoclipuri legate de consumul de droguri, CBF din OFC a corelat cu nevoia de a utiliza medicamentul, iar CBF în DLPFC (zona Brodmann 9) a fost corelată cu fericirea22 (Informații suplimentare S2). În acest context, este interesant de remarcat că simțul gust al alcoolului (față de sucul de litchi) poate crește activitatea BOLD PFC la băieții tineri și acest răspuns se corelează cu consumul de alcool și poftă35 și poate fi determinat de neurotransmisia dopaminei în circuitul recompensării subcortice36 . Prin contrast, la alcoolii care consumau alcool sau fumătorii de țigară, activitatea de OFC asociată tacutului a fost redusă prin administrarea de alcool sau nicotină, respectiv 37. Această constatare rezonează cu constatarea că la subiecții non-dependenți, administrarea intravenoasă de MPH a scăzut metabolismul în regiunile ventriculare PFC38 (Box 2). Studiile viitoare ar putea compara direct răspunsurile PFC cu indicii legate de consumul de droguri în indivizii independenți și dependenți și, prin urmare, vor explora în continuare impactul intoxicației asupra răspunsurilor PFC legate de tacut. Modelarea bingeingului în subiecții care abuzează de droguri ar fi informativă pentru proiectarea intervențiilor pentru a reduce comportamentele compulsive induse de tacut.

Caseta 2 | Rolul dopaminei și al altor neurotransmițători

Receptorii dopamine D2, care sunt cel mai dens exprimate în regiunile subcortice, cum ar fi midbrainul și striatul dorsal și ventral, sunt, de asemenea, distribuite pe întreg cortexul prefrontal (PFC). O serie de studii de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) au raportat disponibilitate scăzută a dopaminei D2 la pacienții cu dependență de metamfetamină¹⁸⁴, cocaina³⁸ sau alcool¹⁸⁵, și la persoanele cu obezitate morbidă¹⁸⁶, iar aceste reduceri au fost asociate cu scăderea activității metabolice de bază în cortexul orbitofrontal (OFC) și cortexul cingular anterior (ACC). Acest lucru sugerează că pierderea semnalizării dopaminei prin intermediul receptorilor D2 poate submina unele dintre deficitele funcției prefrontale care sunt văzute în dependență - o idee care este susținută de date preliminare care arată că disponibilitatea receptorilor striatali ai dopaminei D2 a fost corelată cu răspunsul medial al PFC la banii în cocaină - persoane indreptatite¹⁸⁷. Receptorul scazut al dopaminei D2 a fost raportat, de asemenea, la fumatorii masculi grei, atat dupa ce fumeaza ca de obicei cat si dupa orele de abstinenta 24; în starea de sânge, disponibilitatea receptorului de dopamină D2 în ACC bilateral a fost corelată negativ cu dorința de a fuma (corelații pozitive au fost observate pentru striat și OFC)¹⁸⁸. Dovezile privind epuizarea dopaminei în PFC dorsolateral (DLPFC) au fost, de asemenea, raportate la tinerii cronici ketamină utilizatorii și nivelurile de epuizare au fost corelate cu consumul săptămânal de droguri mai mare¹⁸⁹. Alte studii PET au raportat o eliberare striatală a dopaminei atenuată, ca răspuns la administrarea intravenoasă a unui medicament stimulant (de exemplu, metilfenidat) la abuzivi de cocaină și alcoolici, cu o scădere paralelă a experiențelor de sentiment ridicat^{38, 185}.

În concordanță cu datele obținute în urma studiilor pe animale, aceste rezultate la indivizii dependenți indică o funcție dopaminergică striatală bluntată - atât la momentul inițial, cât și ca răspuns la o provocare directă - care este asociată cu o poftă mărită și cu o severitate a utilizării. Un răspuns durificat al dopaminei striate este predictiv pentru alegerea reală a cocainei față de bani în cazul persoanelor abstinente dependente de cocaină, sugerând că poate predispune subiecții la recădere¹⁹⁰. Rezultatele sugerează, de asemenea, că prin reglarea amplorii creșterii dopaminei în striatum¹⁸⁵, OFC își asumă un rol crucial în modularea valorii armatorilor; întreruperea acestei reglementări poate să se bazeze pe creșterea valorii atribuite unei recompense de droguri la subiecții dependenți. În concordanță cu această sugestie, metabolismul în OFC median și ventral ACC la abuzatorii de cocaină a crescut după administrarea de stimulente intravenoase, în timp ce acesta a fost redus la martori; creșterile metabolice regionale ale abuzatorilor au fost asociate cu pofta de droguri³⁸.

Opioidele endogene mediază, de asemenea, răspunsurile pline de satisfacție a multor medicamente de abuz, în special heroină, alcool și nicotină. Utilizarea repetată a medicamentului a fost asociată cu scăderea eliberării opioidelor endogene, un efect care poate contribui la simptomele de sevraj, inclusiv disfuncția. Un studiu folosind [¹¹C] carfentanil au arătat că abuzatorii de cocaină aveau un potențial mai mare de legare a receptorilor de opiaceu PFC (indicând niveluri opioide endogene inferioare) decât controalele sănătoase non-dependente și că acest lucru persistă în cortexul frontal anterior și ACC în timpul săptămânilor de abstinență 12¹⁹¹. Riscul de legare a receptorilor de mu opiaceu crescut în DLPFC și ACC înainte de tratament a fost asociat cu o utilizare mai mare a cocainei și o durată mai scurtă a abstinenței și sa sugerat a fi un predictor mai bun al rezultatelor tratamentului decât consumul inițial de droguri și alcool¹⁹². Rezultate similare au fost raportate la bărbații abstracți din alcool¹⁹³, în timp ce nivelul mu (sau kappa) de legare a receptorilor de opiacee este inversat de metadonă cronică la persoanele dependente de heroină¹⁹⁴.

Scăderea potențialului de legare a PFC pentru un radioligand al transportorului de serotonină a fost raportat la abuzatorii abuzivi de metamfetamină¹⁹⁵, tinerii utilizatori recreativi MDMA¹⁹⁶ și în alcoolicii recuperați¹⁹⁷. Reducerea disponibilității transportorilor de serotonină poate reflecta neuroadaptările la creșterea serotoninei sinaptice, dar ar putea reflecta, de asemenea, deteriorarea terminalelor nervoase serotoninergice. Alte sisteme de neurotransmițători care reglează PFC și care sunt implicate în neuroadaptările care apar în timpul utilizării repetate de droguri la animale de laborator includ glutamatul¹⁹⁸ și canabinoidul^{199, 200} sisteme. Cu toate acestea, până acum nu există studii publicate cu radiotracerii pentru a imagina aceste sisteme în dependența de oameni.

Vedea Informații suplimentare S7 (tabel) pentru o prezentare generală a studiilor care compară sistemele neurotransmițătorilor între indivizii dependenți și controalele sănătoase.

Activarea PFC la indicii relevante a fost raportată și în dependențele comportamentale. De exemplu, bărbații tineri care au jucat jocuri pe internet timp de peste 30 de ore pe săptămână au prezentat activări BOLD în OFC, ACC, PFC medial și DLPFC la vizualizarea imaginilor jocului, iar aceste activări au fost corelate cu dorința de a juca39. În mod similar, în comparație cu subiecții de control, jucătorii patologici care urmăresc videoclipuri despre jocuri de noroc au arătat o activare crescută în DLPFC drept și în girusul frontal inferior40, iar această activare a fost corelată cu dorința de a juca41. Prin contrast, un alt studiu efectuat pe jucătorii patologici a arătat răspunsuri reduse PFC BOLD stâng ventromedial la câștig versus pierdere într-o sarcină asemănătoare jocurilor de noroc, iar dimensiunea reducerii a fost corelată cu severitatea dependenței de jocuri de noroc, după cum a fost evaluat cu un chestionar de jocuri de noroc42. Direcțiile opuse ale schimbărilor de activitate (hiperactivări versus hipoactivări în comparație cu controalele) pot fi determinate de ROI (de exemplu, dezactivările legate de sarcina PFC ventromediale sunt adesea observate și au fost atribuite rolului rețelei „creierului implicit” 43) , diferențe în pofta de mâncare (pofta a fost raportată în Ref. 39, 40, 41, dar nu în Ref. 42), diferențele de sarcină sau factorii metodologici, care sunt rezumate la sfârșitul acestei secțiuni.

Tulburările care se caracterizează prin controlul afectat al consumului de alimente sunt, de asemenea, asociate cu reactivitatea PFC anormală la indicii. Acest lucru nu este neașteptat, având în vedere că aceste tulburări și dependență implică compromisuri similare în circuitele neuronale44, inclusiv disponibilitatea scăzută a receptorilor de dopamină striatală D2. De exemplu, femeile cu anorexie sau bulimie care vizualizează pasiv imagini cu alimente (comparativ cu imaginile care nu au legătură cu alimentația) au prezentat răspunsuri crescute fMRI BOLD în PFC45 ventromedial stâng. În comparație cu pacienții cu bulimie, pacienții cu anorexie au prezentat o mai mare activare a OFC drept ca răspuns la imaginile alimentare, implicând posibil această regiune într-un autocontrol excesiv de restrictiv; în schimb, activitatea DLPFC lăsată acestor imagini a scăzut la pacienții cu bulimie în comparație cu controalele sănătoase, implicând posibil această regiune în pierderea controlului asupra consumului de alimente46. Într-un alt studiu, femeile tinere cu tulburări de alimentație, dar nu și subiecții de control, au arătat activarea PFC ventromedial stâng în timpul selecției celui mai negativ cuvânt din seturile de cuvinte negative legate de imaginea corporală (comparativ cu în timpul selecției celui mai neutru cuvânt din seturi de cuvinte neutre) 46. Astfel de diferențe nu au fost observate pentru cuvintele în general negative, indicând că activarea acestei regiuni a fost determinată de cuvinte care sunt cel mai puternic legate de preocupările reale ale acestui grup de pacienți. Luate împreună cu rezultatele la jucătorii patologici descriși mai sus47, răspunsurile PFC ventromediale pot urmări relevanța emoțională a indicilor de cea mai mare preocupare pentru populația de pacienți în cauză (adică câștigarea sau evitarea pierderii pentru persoanele cu jocuri de noroc patologice, imaginea corpului pentru persoanele cu tulburări de alimentație și indicii legate de droguri pentru persoanele dependente de droguri) și ar putea servi drept țintă pentru urmărirea intervențiilor terapeutice în dependență, așa cum sa sugerat recent42, 48.

Efectul abstinenței, așteptărilor și intervențiilor cognitive. Aici, propunem ca intervenția cognitivă și abstinența pe termen lung să atenueze răspunsurile induse de tac în PFC și că așteptarea legată de consumul de droguri și abstinența pe termen scurt au efectul opus. Impactul abstinenței pe termen scurt asupra activității asociate cu PFC a fost studiat cel mai frecvent în dependența de nicotină (Informații suplimentare S4 (tabelul)). Într-un studiu de marcare a arteriale prin etichetare a RMN, abstinența 12-oră la fumători creștea dorința, CBF globală și CBF regională în OFC și scăderea CBF în PFC-ul drept, modificările CBF în toate ROI corelând cu simptomele de poftă și abstinență50. O astfel de reactivitate sporită a fost raportată, de asemenea, pentru perioade mai lungi de abstinență - până la 8 zile în DLPFC, ACC și girusul frontal inferior la fumători feminin51 - și, de asemenea, corelat pozitiv cu pofta52. Cu toate acestea, unele studii nu au raportat niciun efect al abstinenței asupra activității PFC indusă de tacut53. Acest lucru ar putea fi atribuit altor factori care contribuie la variabilitatea substanțială a rezultatelor, cum ar fi așteptarea fumatului la sfârșitul studiului54. Într-adevăr, așa cum am discutat mai sus, 13, așteptarea singură poate imita efectele consumului de droguri acute asupra activării PFC la indivizii dependenți. Studiile în care sunt explorate toate cele trei variabile - așteptările privind administrarea medicamentului, expunerea la indicii legate de consumul de droguri și abstinența - pentru efectele principale și efectele de interacțiune asupra activității PFC ar fi utile, în special dacă acestea implică eșantioane mari. Dinamica temporală a reactivității cu PFC rămâne, de asemenea, să fie explorată în studii longitudinale, urmărind aceeași persoană pe parcursul perioadelor de abstinență pe termen lung.

O linie de cercetare promițătoare explorează modularea comportamentală a reactivității tacului. De exemplu, un rol al mOFC în suprimarea dorinței a fost sugerat de concluziile unui studiu recent privind consumul de cocaină din PET. Cravarea a crescut după ce a vizionat un videoclip cu indicii legate de cocaină și nivelul de poftă corelat cu metabolismul glucozei în mediul PFC55. Foarte important, când participanții au fost instruiți - înainte de vizionarea videoclipului - să inhibe pofta, metabolismul din mOFC-ul drept a scăzut și acest lucru a fost asociat cu activarea gyrusului frontal inferior inferior (zona Brodmann 44), care este o regiune crucială în controlul inhibitor. În cazul fumătorilor care căutau tratament, instruirea de a rezista la pofta în timp ce viziona videoclipuri legate de fumat a fost asociată cu activarea DLPFC și ACC, deși în mod neașteptat, această activare sa corelat pozitiv cu pofta56. Un studiu recent sugerează că direcția schimbării activității și corelația cu pofta poate fi modulată de strategia comportamentală utilizată pentru a suprima pofta. În acest studiu elegant, fumătorii de țigări au fost instruiți să ia în considerare consecințele imediate și pe termen lung ale consumării stimulilor descriși în imagini (57 legate de țigări și alimente). Luând în considerare consecințele pe termen lung a fost asociată cu creșterea activității în regiunile PFC asociate cu controlul cognitiv (DLPFC și girusul frontal inferior) și cu scăderea activității în regiunile PFC asociate cu pofta (mOFC și ACC). În plus, pofta raportată de sine a scăzut atunci când subiecții au considerat consecințele pe termen lung și a fost corelat negativ cu activitatea din dACC și DLPFC. O analiză de mediere a arătat că asocierea dintre activitatea crescută în DLPFC și scăderile legate de reglementare legate de pofta nu mai este semnificativă după includerea activității scăzute în striatum ventral în model. Cu toate acestea, studiile preclinice care utilizează instrumente de ablație sau optogenetice sunt necesare pentru a înțelege mai bine interacțiunea dintre PFC și striatum ventral în suprimarea răspunsurilor de poftă. Luând împreună, rezultatele studiilor care utilizează abordări comportamentale pentru a suprima pofta oferă sprijin modelului nostru propus (Figura 3), care face distincția între regiunile PFC care facilitează efortul cognitiv ne-drogat și controlul inhibitor (DLPFC, DACC și girusul frontal inferior) și cele care reflectă preocuparea emoțională legată de consumul de droguri, comportamentele poftice și compulsive (mOFC și ventral ACC).

Pentru a rezuma, expunerea la indicii legate de consumul de droguri imita efectele administrării directe a medicamentului asupra activității PFC la indivizii dependenți de droguri, deși impactul duratei abstinenței și așteptărilor consumului de droguri (și a proceselor asociate, cum ar fi formarea de memorii legate de droguri) , iar contribuțiile lor unice la funcția PFC rămân a fi evaluate în dimensiuni mari de eșantioane. Prin extinderea studiilor de reactivitate pentru a include funcții neuropsihologice suplimentare și prin explorarea direcției corelațiilor dintre activitatea PFC și punctele finale specifice (de exemplu, pofta), semnificația funcțională a activărilor regiunilor specifice PFC în dependență va deveni mai clară. O recomandare suplimentară pentru studii viitoare de reactivitate este realizarea de comparații directe între sesiuni (de exemplu, abstinența față de sațietate) și condițiile de sarcină (de exemplu, indicii de droguri față de neutru) și de a efectua corelații între creier și schimbările comportamentale respective. Studiile viitoare ar putea compara, de asemenea, durata și modelul de activare a PFC în urma expunerii acute la medicament și după expunerea la indicații condiționate la aceiași subiecți. Studiile la persoanele care nu sunt dependente pot fi folosite pentru a evalua impactul deprivării (de exemplu a alimentelor) și nevoile urgente (de exemplu foamea, dorința sexuală și motivația realizării) asupra reactivității cu PFC. De exemplu, la tineri controale sănătoase, pofta de alimente imaginare - indusă de o dietă monotonă - a fost asociată cu activarea în mai multe regiuni limbice și paralimbice, inclusiv ACC (Brodmann area 24) 58.

Este important de menționat că, deoarece nu am revăzut literatura striatală ventrală - și, prin urmare, nu pot fi făcute comparații directe între PFC și răspunsurile subcortice la acești stimuli - nu putem deduce, oricât de tentantă ar fi aceasta, că activitatea PFC în sine poate contribui la efecte benefice ale medicamentelor și ale drogurilor.

Răspunsuri la recompense non-drog

Propunem ca, în cazul persoanelor dependente de droguri, activitatea PFC ca răspuns la recompensele care nu sunt legate de droguri este opusă schimbărilor de activitate ale PFC care caracterizează procesarea legată de consumul de droguri (Figura 3). În mod specific, în cazul persoanelor dependente care se află într-o stare de poftă, intoxicare, retragere sau abstinență timpurie, sensibilitatea PFC față de recompensele non-medicamentoase va fi considerabil atenuată în comparație cu cea a subiecților sănătoși care nu sunt dependenți. Într-adevăr, scăderea sensibilității față de recompensele non-medicamentoase este o provocare în reabilitarea terapeutică a pacienților cu tulburări de consum de substanțe. Prin urmare, este important să studiem modul în care indivizii dependenți de droguri răspund unor agenți de întărire non-droguri.

O astfel de sensibilitate scăzută la recompensa care nu este legată de droguri a fost explicată ca o adaptare alostatică59. În această interpretare, consumul frecvent și cu doze mari de droguri duce la modificări cerebrale compensatorii care limitează procesele hedonice și motivaționale apetitive („recompensă”), consolidând în schimb sistemele aversive (adversar sau „anti-recompensă” )60. Acest proces este similar cu toleranța, în care sensibilitatea la recompensă este redusă. Este, de asemenea, surprins de ipoteza procesului adversar stabilită de Slomon și Corbit61, 62, care descrie dinamica temporală a răspunsurilor emoționale opuse; aici, consolidarea negativă (de exemplu, retragerea) prevalează asupra consolidării pozitive (de exemplu, indusă de droguri ridicate) în tranziția de la consumul ocazional de droguri la dependență. Acest proces este relevant pentru reactivitatea emoțională și reglarea emoțiilor, care, în măsura în care emoțiile sunt definite ca „stări provocate de întăritori ”63, sunt susceptibile de a fi afectate în dependența de droguri, în special în timpul procesării influențate de droguri, cum ar fi pofta și bingeing.

Anhedonia este o caracteristică definitorie a dependenței de droguri64, iar criteriile pentru tulburarea depresivă majoră - care include anhedonia ca simptom de bază - sunt întâlnite de mulți indivizi dependenți de droguri (de exemplu, 50% din persoanele dependente de cocaină65). Asocierea puternică între tulburările de dispoziție și tulburările de utilizare a substanțelor nu se limitează la depresia66; de exemplu, distresul emoțional este un factor de risc pentru recidiva medicamentului67. Cu toate acestea, cercetările privind modul în care prelucrarea emoțiilor modificate este implicată în tulburările de utilizare a substanțelor este în faza de infantilă 68, 69, după cum se discută mai jos (Informații suplimentare S5 (tabel)).

Banii sunt un întăritor efectiv abstract, secundar și generalizabil care își dobândește valoarea prin interacțiunea socială și este folosit în învățarea emoțională în experiența umană de zi cu zi; prin urmare, procesarea compromisă a acestei recompense poate indica un mecanism de învățare emoțională dezavantajoasă din punct de vedere social în dependență. Un astfel de deficit, cu atât mai distinct având în vedere valoarea puternică motivațională și de excitare care este în mod normal asociată cu această recompensă, ar confirma ideea că, în dependență, circuitele de recompensare a creierului sunt „deturnate” de droguri, deși posibilitatea unui deficit preexistent în procesarea recompensei, de asemenea, nu poate fi exclus.

Un studiu fMRI a investigat modul în care indivizii și controalele dependente de cocaină au răspuns la primirea unei recompense monetare pentru performanța corectă într-o sarcină susținută și cu alegere forțată70. La controale, recompensa monetară susținută (câștig care nu a variat în cadrul blocurilor de activitate și care a fost pe deplin previzibil) a fost asociată cu o tendință pentru OFC lateral stâng de a răspunde într-un mod gradat (activitatea a crescut monoton cu suma: câștig mare> câștig mic> fără câștig), în timp ce DLPFC și ACC rostral au răspuns în mod egal la orice sumă monetară (câștig mare sau mic> fără câștig). Acest model este în concordanță cu rolul OFC în procesarea recompensei relative, după cum este documentat la subiecții non-umani71 și umani72, 73, 74, 75, 76 și cu rolul DLPFC în atenție77. Subiecții dependenți de cocaină au prezentat semnale fMRI reduse în OFC stâng pentru un câștig ridicat comparativ cu controalele și au fost mai puțin sensibili la diferențele dintre recompensele monetare în OFC stâng și în DLPFC. În mod remarcabil, mai mult de jumătate dintre subiecții dependenți de cocaină au evaluat în mod egal valoarea tuturor sumelor monetare (adică 10 USD = 1000 USD) 78. Optzeci și cinci la sută din varianța acestor evaluări ar putea fi atribuită răspunsurilor OFC laterale și girusului frontal medial (și amigdalei) la recompensa monetară la subiecții dependenți. Deși aceste descoperiri trebuie să fie reproduse într-un eșantion mai mare și cu sarcini mai sensibile, ele sugerează totuși că unii indivizi dependenți de cocaină pot avea sensibilitate redusă la diferențe relative în valoarea recompenselor. O astfel de „aplatizare” a gradientului de întărire perceput poate sta la baza supraevaluării sau părtinire către recompense imediate (cum ar fi un medicament disponibil) 79 și reducerea recompenselor mai mari, dar întârziate80, 81, reducând deci motivația susținută. Aceste rezultate pot fi relevante terapeutic, deoarece întărirea monetară în medii bine supravegheate s-a dovedit că sporește abstinența medicamentului82 și poate fi, de asemenea, relevantă în prezicerea rezultatelor clinice. În conformitate cu această idee, la o populație similară de subiecți, gradul de hipoactivare dACC într-o sarcină în care performanța corectă a fost remunerată în mod monetar corelată cu frecvența consumului de cocaină, în timp ce gradul de hipoactivare rostroventrală ACC (extinsă la mOFC) corelat cu sarcina- suprimarea poftei induse83. A existat o asociere inversă a acestor ROI-uri PFC cu reactivitatea indicativă în creierul mediu la subiecții dependenți de cocaină, dar nu și la subiecții martor, ceea ce implică aceste subdiviziuni ACC în reglementarea răspunsurilor automate la medicamente84.

Trebuie menționat faptul că în studiile descrise mai sus, subiecții nu au fost rugați să aleagă între recompensele monetare. Noi anticipăm că alegerea ar urma în mod similar o funcție liniară (alegerea unei recompense mai ridicate decât cea mai mică) în controalele sănătoase mai mult decât în ​​cazul indivizilor dependenți, care se așteaptă să arate mai puțină flexibilitate în alegerea (alegerea medicamentelor față de alți agenți de întărire), în special în timpul poftei . Studiile care permit subiecților să aleagă între agenți de întărire au fost în mare parte efectuate pe animale de laborator. Aceste studii au arătat că, atunci când se dă posibilitatea alegerii, animalele expuse anterior la medicamente aleg medicamentul peste noutatea85, comportamentul matern adecvat86 și chiar alimentul87, 88, 89, indicând faptul că expunerea la medicament poate reduce valoarea percepută a recompensei naturale, chiar și cele care sunt necesare pentru supraviețuire. Într-un recent studiu neuroimagistic uman, în care subiecții ar putea câștiga țigări sau bani, fumătorii ocazionali au fost mai motivați să obțină bani decât țigările, în timp ce fumători dependenți au depus eforturi similare pentru a câștiga bani sau țigări90. Un grup similar prin interacțiune de recompensă a fost observat în OFC drept, DLPFC bilateral și ACC stânga, astfel încât la fumătorii ocazionali aceste regiuni au prezentat o activitate mai mare stimulilor care prezic o creștere a recompensei monetare decât stimulilor care prezic o recompensă de țigară, în timp ce fumătorii dependenți nu există diferențe semnificative în activitatea anticipată a creierului. Aceste regiuni au arătat, de asemenea, o mai mare activare a banilor ocazional decât în ​​cazul fumătorilor dependenți90.

Aceste rezultate, împreună cu rezultatele comportamentale ale testelor neuropsihologice la indivizii dependenți de cocaină91, 92 (a se vedea și Box 2), contribuie la înțelegerea modului în care se pot schimba preferințele de recompensă relativă în dependență, astfel încât preferința pentru medicament să concureze (și uneori depășește) preferință pentru alți agenți de întărire, cu o scădere concomitentă a abilității de a atribui valori relative la recompense legate de consumul de droguri.

Reactivitatea emoțională.

Mai multe studii care sunt revizuite mai sus au comparat răspunsurile PFC la stimuli nespecifici, dar care trezesc emoțional, cu răspunsuri la indicii legate de îngrijorare (de exemplu, legate de droguri) 25, 26, 28, 46, 47 (Informații suplimentare S3 (tabel)) . PFC a fost hiperactiv ca răspuns la imaginile din toate categoriile emoționale la subiecții dependenți de alcool28, PFC anterior a fost hipoactiv ca răspuns la imagini plăcute la persoanele dependente de heroină26, iar la pacienții cu tulburări de alimentație Răspunsurile PFC la imaginile aversive au fost normale46, 47. Astfel, spre deosebire de predicțiile modelului nostru (Fig. 3), nu au existat diferențe în răspunsul PFC între indicii legate de medicament și afective, dar care nu sunt legate de droguri în niciunul dintre aceste studii. Acest rezultat și variabilitatea modelului de rezultate ar putea fi atribuite - printre alți factori - numărului mic de studii, diferențelor dintre studii (cum ar fi dimensiunile eșantionului, medicamentul principal de abuz și durata abstinenței) și sensibilitatea măsurile utilizate. Studiile viitoare ar beneficia de utilizarea unor înregistrări potențiale legate de evenimente sau electroencefalografie, care au o rezoluție temporală mult mai mare decât fMRI sau PET.

O imagine mai clară apare atunci când studiile includ prelucrarea emoțională în sarcini cognitiv-comportamentale (Informații suplimentare S5 (tabel)). De exemplu, atunci când este necesar să se empatizeze cu un protagonist într-o serie de desene animate, fiecare reprezentând o scurtă poveste, indivizii dependenți de metamfetamină au oferit mai puține răspunsuri corecte decât controalele la întrebarea "ce va face ca personajul principal să se simtă mai bine?" 93. În comparație cu subiecții de control, indivizii dependenți au prezentat, de asemenea, hipoactivare în OFC (și hiperactivare în DLPFC) atunci când au răspuns la această întrebare. Cu excepția unui studiu efectuat la persoanele cu dependență de heroină abstinentă94, alte studii similare au raportat, de asemenea, diferențele dintre grupurile dependente și cele de control în răspunsurile PFC la sarcini care necesită prelucrarea stimulilor emoționali cum ar fi chipurile, cuvintele sau scenele complexe. De exemplu, atunci când bărbații cu dependență de alcool au evaluat intensitatea a cinci expresii faciale, expresiile negative au fost asociate cu activări mai mici în ACC stânga, dar activări mai mari în DLPFC stânga și dACC dreapta în comparație cu controalele95. În plus, în comparație cu controalele sănătoase, utilizatorii de cocaină au prezentat hipoactivări ACC și hipoactivări PFC dorsomediale în timp ce efectuau o sarcină de discriminare în timpul scrisului în timpul prezentării unui set de imagini plăcute (față de neutru) și hiperactivări în DLPFC bilateral în timpul prezentării unor reacții neplăcute (față de plăcute) pictures96. În mod similar, în comparație cu controalele sănătoase, fumătorii de marijuana au prezentat hipoactivări ACC stângi și DLPFC drept și hiperactivări giroscoase frontale inferioare ca răspuns la prezentarea fețelor mascate supărătoare (față de fețele neutre); răspunsurile ACC corecte corelate pozitiv cu frecvența consumului de droguri și răspunsurile bilaterale ale ACC corelate cu nivelele de canabinoide urinare și consumul de alcool97. Dimpotrivă, dACC stânga a fost hiperactiv în subiecții dependenți de metamfetamină, comparativ cu cei de control atunci când a judeca expresia emoțională pe fețe într-o sarcină de potrivire a afecțiunilor (față de judecarea formei cifrelor abstracte) și aceasta a fost asociată cu mai multă ostilitate raportată de sine și sensibilitate interpersonală subiecții dependenți98.

Luate împreună, aceste studii indică faptul că DLPFC este în cea mai mare parte hiperactivă în timpul procesării emoțiilor la indivizii dependenți în comparație cu subiecții de control, în special pentru emoțiile negative. ACC arată rezultate mixte, deși cu mai multe studii care arată hipoactivitate decât hiperactivitate. Este posibil ca hiperactivitatea DLPFC să compenseze hipoactivitatea ACC, ceea ce ar explica lipsa diferenței în performanța sarcinilor dintre consumatorii de droguri și controalele sănătoase în majoritatea acestor studii. Comportamentele dezavantajoase și / sau impulsive pot fi observate în timpul unor provocări emoționale mai mari, cum ar fi stresul, pofta sau sarcinile mai dificile. În mod clar, rolurile acestor regiuni în raport cu modelul propus (Fig. 3) trebuie să fie mai bine înțelese. Este posibil ca, prin recrutarea prematură a funcției executive PFC de ordin superior (mediată de DLPFC), excitația emoțională negativă crește riscul de consum de droguri la persoanele dependente, în special în situații care pun presiune suplimentară pe resursele limitate de control cognitiv. Această interpretare este în concordanță cu concurența dintre procesele de droguri și non-legate de droguri și între procesele „reci” și „fierbinți” din model (Fig. 3c).

Deși mai multe dintre studiile de mai sus au folosit stimuli valenți negativ, o întrebare persistentă este dacă sensibilitatea modificată la întăritorii non-droguri la persoanele dependente se aplică și la întăritorii negativi, cum ar fi pierderea de bani. Studiile efectuate pe animale arată că subiecții „dependenți” manifestă căutare persistentă de droguri chiar dacă medicamentul este asociat cu primirea unui șoc electric99. La om, s-a raportat hipoactivare în PFC ventrolateral corect la fumători în timpul pierderilor monetare și la jucători în timpul câștigului monetar100 (Informații suplimentare S5 (tabel)). Deși sunt în mod clar necesare mai multe studii, implicația reducerii sensibilității la întăritorii negativi în dependență are implicații practice, deoarece, pe lângă întăritorii pozitivi (cum ar fi tichetele și privilegiile), întăritoarele negative (cum ar fi încarcerarea) sunt utilizate din ce în ce mai mult în gestionarea consumatorii de droguri. Intervențiile ar putea fi optimizate prin selectarea celui mai eficient tip și doză de întăritor. Studiile viitoare ar putea ajuta, de asemenea, să se verifice dacă persoanele dependente pot recurge la consumul de droguri, deoarece sunt ușor de plictisite, frustrate, supărate sau temătoare, poate ca urmare a modificării funcționării PFC. Pragul scăzut pentru a experimenta oricare dintre aceste emoții sau incapacitatea de a susține un comportament orientat spre obiective (de exemplu, îndeplinirea unei sarcini plictisitoare) atunci când experimentează aceste emoții, poate fi asociat cu un control inhibitor afectat (adică impulsivitate sporită), după cum se analizează mai jos. La indivizii dependenți de cocaină, activitatea PFC se obișnuiește prematur cu prezentarea repetată a unei sarcini de atenție susținută prin stimulare101, care ar putea fi o măsură a durabilității compromise a efortului și ar putea duce la implicarea inadecvată în activitățile de tratament.

Controlul inhibitorilor în dependență

Dependența de droguri este marcată de întreruperi cognitive ușoare, dar omniprezente102, care pot accelera cursul, pot amenința abstinența susținută103 sau pot crește uzura de la tratament104, 105. PFC este esențial pentru multe dintre aceste procese cognitive, inclusiv atenția, memoria de lucru, luarea deciziilor și întârzierea reducere (Tabelul 1), toate acestea fiind compromise la indivizii dependenți, după cum a fost analizat în altă parte O altă funcție cognitivă importantă a PFC este autocontrolul și aici ne concentrăm asupra rolului PFC în acest proces în dependență (Informații suplimentare S106 (tabel)). Autocontrolul se referă, printre alte operaționalizări, la capacitatea unei persoane de a ghida sau de a opri un comportament, în special atunci când comportamentul poate să nu fie optim sau avantajos sau este perceput ca lucru incorect. Acest lucru este relevant pentru dependență, deoarece, în ciuda unei anumite conștientizări a consecințelor devastatoare ale drogurilor (vezi și secțiunea de mai jos despre conștientizarea bolii în dependență), persoanele dependente de droguri prezintă o capacitate afectată de a inhiba consumul excesiv de droguri. Controlul inhibitor afectat, care este o operațiune cheie în autocontrol, poate contribui, de asemenea, la angajarea în activități infracționale pentru a procura medicamentul și la baza reglării afectate a emoțiilor negative, așa cum sa sugerat mai sus. Aceste deficiențe ar putea predispune și persoanele la dependență. În conformitate cu rapoartele anterioare6, autocontrolul copiilor în timpul primului deceniu de viață prezice dependența de substanțe în cel de-al treilea deceniu al vieții107.

Du-te / nu-du-te și opriți timpul de reacție a sarcinilor.

Sarcinile care sunt adesea folosite pentru a măsura controlul inhibitor sunt sarcina go-go / go-go și sarcina timpului de reacție a semnalului de oprire (SSRT). În sarcina go / no-go, indivizii dependenți de cocaină au prezentat mai multe erori de omisiune și comisie decât controalele și acest lucru a fost atribuit hipoactivării în dACC în timpul studiilor de stop109. Într-un alt studiu, acest deficit de comportament inhibitor la utilizatorii de cocaină a fost exacerbat de o încărcătură mai mare de memorie de lucru; din nou, hipoactivarea dACC a fost asociată cu performanța sarcinii deficitare110. În mod similar, bărbații dependenți de heroină au prezentat timpi de reacție mai lenți în sarcina go / no-go, împreună cu hipoactivarea în ACC și mediul PFC111. Rezultatele din SSRT sunt mai dificil de interpretat. De exemplu, ACC a fost hipoactivă în timpul inhibițiilor de răspuns cu succes, comparativ cu inhibițiile de răspuns eșuate la bărbații dependenți de cocaină, iar performanța lor comportamentală a fost similară cu cea a controalelor112. ACC a fost, de asemenea, hipoactivă atât în ​​timpul ajustării comportamentale atentă, cât și a asumării riscului de această sarcină în cazul alcoolicilor abstinenți, în special la subiecții cu un îndemn mai mare de alcool la momentul testului fMRI scan113. Prin contrast, ACC a fost hiperactiv în timpul erorilor de inhibare113, posibil deoarece alcoolicii abstinenți au exercitat o atenție sporită în monitorizarea semnalului de oprire decât controalele - o funcție care este asociată cu ACC. Creșterea activității în alte regiuni ale PFC a fost raportată, de asemenea, la fumătorii de țigări după o abstinență 24-oră, dar (spre deosebire de așteptarea unei activări regionale crescute) a fost redusă acuratețea 114 (Informații suplimentare S4 (tabel)).

Variabilitatea mare a rezultatelor acestor studii este cauzată probabil de diferențele dintre analize, de tipul de comparație și de diferențele de performanță dintre grupuri, în plus față de alte variabile. Cu toate acestea, apare un tipar în care DACC este hipoactiv în timpul acestor sarcini de control inhibitor și această hipoactivitate este cea mai mare parte asociată cu o performanță scăzută, în special cu durate de abstinență mai scurte. Intervențiile cognitiv-comportamentale vizate pot atenua această disfuncție. De exemplu, culegerea informativă (cum ar fi furnizarea unui avertisment privind o încercare iminentă care nu se desfășoară) a determinat un control inhibitor îmbunătățit într-o sarcină go / no-go și acest lucru a fost corelat cu activarea ACC crescută la indivizii dependenți de metamfetamină115. Astfel de intervenții cognitiv-comportamentale ar putea fi folosite ca exerciții de reabilitare neuronală și combinate cu administrarea simultană a medicamentelor, după cum se discută mai jos.

Sarcinile Stroop.

 Controlul inhibitiv poate fi, de asemenea, evaluat utilizând cuvântul cheie Stroop task116. Performanța mai lentă și mai multe erori în timpul studiilor incongruente cu privire la această sarcină reprezintă un semn distinctiv al disfuncției PFC. Cercetările neuroimaging au arătat că dACC și DLPFC sunt implicate în această activitate117, 118, 119, cu roluri distincte pentru aceste regiuni în detectarea conflictelor (dACC) și rezoluție (DLPFC) 120.

Studiile care folosesc sarcina Stroop de cuvinte-cheie în indivizii dependenți raportează rezultate care în mare parte echivă pe cele raportate mai sus. De exemplu, abuzatorii de cocaină aveau CBF mai scăzută în DACC stânga și DLPFC dreapta în timpul studiilor incongruente, comparativ cu studiile congruente, în timp ce ACC dreapta a arătat modelul opus; în plus, activarea ACC corectă a fost corelată negativ cu utilizarea cocainei121 (Informații suplimentare S6 (tabel)). La bărbații care utilizează marijuana, CBF mai mică în timpul acestei sarcini a fost raportată în mai multe regiuni PFC, incluzând ACC perigenual, ventromedial PFC și DLPFC122. Subiecții dependenți de metamfetamină au prezentat, de asemenea, hipoactivări în rețeaua de control inhibitor, incluzând dACC și DLPFC în timp ce realizează această sarcină123. În concordanță cu impactul abstinenței în timpul deplasării / plecării, raportate mai sus114, fumătorii de țigări care au fost testați după o abstinență 12-oră au încetinit timpul de reacție și au îmbunătățit dACC și au redus răspunsurile DLPFC dreapta la studiile incongruente asupra cuvântului de culoare Activitatea Stroop124 (Informații suplimentare S4 (tabel)). Foarte important, un studiu fMRI a arătat că activarea ventriculului PFC (zonele Brodmann 10 și 32) în timpul unei sarcini Stroop, a efectuat 8 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu rezultatul tratamentului anticipat la persoanele cu dependență de cocaină125.

În varianta emoțională a acestei sarcini, cuvintele color sunt înlocuite cu cuvinte emoționale sau imagini care sunt legate de zona de îngrijorare a unui anumit individ, cum ar fi cuvintele legate de alcool pentru persoanele dependente de alcool. Deși atât testele Stroop clasice, cât și cele emoționale implică necesitatea de a suprima răspunsurile la informațiile de distragere a stimulului, menținând în același timp selectiv atenția asupra proprietății stimulului care este necesară pentru a finaliza sarcina, doar sarcina Stroop emoțională folosește relevanța emoțională ca un distractor. Astfel de modele Stroop emoționale pot delimita în continuare activitatea PFC modificată în dependență: este generalizabilă pentru orice tip de conflict sau apare în mod specific în timpul conflictelor într-un context legat de droguri?

Un studiu fMRI la utilizatorii de stimulente a evidențiat tendința de atenție a cuvintelor legate de consumul de droguri: indivizii dependenți, dar nu și cei de control, au arătat o atenție mai mare a atenției la cuvintele legate de consumul de droguri (măsurate ca latența răspunsului median al culorilor identificate corect ale cuvintelor legate de medicamente minus mediana latența răspunsului la culorile identificate corect ale cuvintelor neutre potrivite), care a fost corelat cu răspunsurile PFC îmbunătățite la ventriculul stâng. Astfel de răspunsuri nu au fost observate pentru lucrarea Stroop task126. În mod similar, imaginile legate de medicamente au amplificat răspunsurile dACC la informațiile relevante pentru sarcini în fumătorii de țigări127. Aceste constatări sugerează că, în dependență, sunt necesare mai multe resurse de sus în jos pentru a se concentra asupra sarcinilor cognitive atunci când indicii legați de droguri sunt prezenți ca distractori (atenționează astfel atenția) în timpul sarcinii. Confruntându-se cu aceste și alte rezultate128 sunt studii privind utilizatorii actuali de cocaină, în care cuvintele legate de consumul de droguri nu au fost asociate cu performanțe mai lente sau cu mai multe erori83, 129. Această discrepanță ar putea fi legată de proiectarea sarcinilor sau de starea de tratament a solicitanților de studiu; anticipăm că un conflict sporit între cuvintele legate de consumul de droguri și cuvintele neutre îi caracterizează pe acei indivizi care încearcă să se abțină de la droguri. Dovezi privind un astfel de efect la fumătorii de țigări au fost recent publicate130.

Efectele administrării medicamentului în timpul sarcinilor de control inhibitor.

Deficiențele în reglarea emoțiilor și controlul inhibitor la persoanele dependente și îmbunătățirea activității PFC prin administrarea directă a medicamentului (vezi mai sus și informații suplimentare S2 (tabel)) împreună ar putea susține ipoteza de auto-medicație131, 132. Conform acestei ipoteze, auto-administrarea medicamentului - și creșterile asociate ale activității PFC - ameliorează deficitele emoționale și cognitive prezente la persoanele dependente de droguri. Un astfel de efect de auto-medicație a fost recunoscut anterior de către comunitatea de tratament, după cum se dovedește folosind metadonă (un opioid sintetic) ca terapie standard de substituție agonistă pentru dependența de heroină. Într-un studiu fMRI, urmărirea indiciilor legate de heroină a fost asociată cu o dorință mai mică în timpul post-dozei decât în ​​timpul unei sesiuni de metadonă pre-doză la indivizii dependenți de heroină, cu scăderi concomitente ale răspunsurilor legate de tac în OFC133 bilateral (Informații suplimentare S4 (masa)). Sprijinul empiric începe să se acumuleze pentru un efect similar la persoanele dependente de cocaină. De exemplu, cocaina intravenoasă (care mărește nivelurile de dopamină extracelulară) la consumatorii de cocaină a îmbunătățit controlul inhibitor într-o sarcină go / no-go, iar acest lucru a fost asociat cu normalizarea activității ACC și cu activarea DLPFC dreaptă îmbunătățită în timpul sarcinii134. MPH intravenos (care crește, de asemenea, nivelurile de dopamină extracelulară) a îmbunătățit în mod similar performanța la SSRT la consumatorii de cocaină, iar acest lucru a fost corelat pozitiv cu activarea legată de inhibiție a cortexului frontal mediu stâng și corelată negativ cu activitatea din PFC ventromedial; după MPH, activitatea în ambele regiuni a arătat o tendință de normalizare135. Un studiu PET a arătat că MPH oral a atenuat metabolismul redus în regiunile creierului limbic - inclusiv OFC lateral și DLPFC - care au urmat expunerii la indiciile legate de cocaină la persoanele dependente de cocaină136. De asemenea, a scăzut erorile de comisie, o măsură comună a impulsivității, în timpul unei sarcini Stroop emoționale relevante pentru droguri, atât la persoanele dependente de cocaină, cât și la persoanele de control, iar la persoanele dependente această scădere a fost asociată cu normalizarea activării în ACC rostroventral (extinderea la mOFC) și dACC; Activarea dACC legată de sarcină înainte de administrarea MPH a fost corelată cu consumul mai scurt de alcool pe viață137 (Fig. 4). Deși rămâne de studiat dacă sau cum efectele noradrenergice ale MPH contribuie la efectele sale de „normalizare” la consumatorii de cocaină, luate împreună, aceste rezultate sugerează că efectele MPH care îmbunătățesc dopamina ar putea fi utilizate pentru a facilita schimbările de comportament la persoanele dependente ( de exemplu, îmbunătățiți autocontrolul), mai ales dacă tratamentul cu MPH este combinat cu intervenții cognitive specifice.

Figura 4 | Efectul metilfenidatului oral asupra activității și funcției cingulate a cortexului anterior în dependența de cocaină.

Metilfenidatul îmbunătățește răspunsurile cingulate funcționale ale MRI și reduce erorile de comisie pe o sarcină cognitivă (indemnizată de reactivitate tacită) la persoanele cu dependență de cocaină. a | O hartă axială a regiunilor corticale care au prezentat răspunsuri îmbunătățite la metilfenidat (MPH) comparativ cu un placebo la indivizi dependenți de cocaină. Aceste regiuni sunt cortexul cingular anterior anterior dorsal (dACC, zonele Brodmann 24 și 32) și ACC-ul rostroventromedial (rvACC) care se extinde până la cortexul orbitofrontal medial (mOFC, zonele Brodmann 10 și 32). Nivelele de semnificație (scorurile T) ale activărilor sunt codate în culori (indicate de scala de culoare). b | Corelația dintre semnalul BOLD (prezentat ca% schimbare a semnalului de la placebo) în rvACC care se extinde până la mOFC (x = -9, y = 42, z = -6, zonele Brodmann 10 și 32) cu privire la sarcina fMRI (ambele sunt scorurile delta: MPH minus placebo). Subiecții sunt persoane cu 13 cu tulburări de consum de cocaină și controale sănătoase 14. Figura este reprodusă, cu permisiune, din Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Toate drepturile rezervate.

Trebuie remarcat faptul că efectul agoniștilor dopaminergici asupra normalizării răspunsurilor comportamentului creierului la provocările de control emoțional sau cognitiv poate depinde de modelele de utilizare compulsivă a medicamentului126 sau de alte diferențe individuale, precum auto-controlul inițial și consumul de droguri de-a lungul vieții, dar aceste posibilități rămân să fie studiate la dimensiuni mai mari ale eșantioanelor. De asemenea, sondele non-dopaminergice (de exemplu, agoniștii colinergici sau agoniștii AMPA) pot oferi alte obiective farmacologice pentru tratamentul dependenței de cocaină138.

În rezumat, rezultatele studiilor privind controlul inhibitor în dependența de droguri sugerează că există o hipoactivitate dACC și un control inhibitor deficient la indivizii dependenți de droguri. Activitatea intensificată a PFC a fost raportată după abstinența pe termen scurt, după expunerea la indicii medicamentoși și la medicamentul însuși (sau agenți farmacologici similari). Cu toate acestea, deși expunerea la medicament este, de asemenea, asociată cu o performanță mai bună în aceste sarcini cognitive, abstinența pe termen scurt și expunerea la indicii legate de consumul de droguri au un rezultat contrar performanței sarcinii. Privite în contextul modelului propus (Figura 3), deși drogurile de abuz oferă ajutor temporar, auto-medicația cronică cu aceste medicamente are consecințe pe termen lung - mecanisme de control inhibitiv reduse și perturbări emoționale asociate - care nu pot fi ameliorate cu pe termen scurt, abstinență și care sunt predispuse să fie reaprinse în urma expunerii la indicii legate de consumul de droguri. Normalizarea acestor funcții, utilizând intervenții farmacologice și cognitiv-comportamentale bazate empiric și orientate - în combinație cu agenții de întărire relevanți - ar trebui să devină un scop în tratamentul dependenței.

Conștientizarea bolilor în dependență

Capacitatea de a cunoaște lumea noastră internă (cuprinzând interocepția, dar extinzându-se la conștiința de sine emoțională, motivațională și cognitivă de ordin superior) este parțial dependentă de PFC. Având în vedere deficiențele funcției PFC la persoanele cu dependență revizuite mai sus, este posibil ca o conștientizare limitată a gradului de afectare a comportamentului sau a necesității tratamentului să stea la baza a ceea ce a fost atribuit în mod tradițional „negării” în dependența de droguri - adică , presupunerea că pacientul dependent este capabil să-și înțeleagă deficitele pe deplin, dar alege să le ignore, poate fi eronată. Într-adevăr, studiile au sugerat recent că indivizii dependenți nu sunt pe deplin conștienți de gravitatea bolii lor (adică căutarea și consumul de droguri și comportamentul lor și consecințele sale) și acest lucru poate fi asociat cu deficite în rețeaua de control139.

Mai multe studii au furnizat dovezi pentru o disociere între percepția de sine și comportamentul real în dependență. De exemplu, în controale sănătoase viteza și acuratețea răspunsurilor pentru o stare monetară ridicată în comparație cu un indiciu neutru într-o sarcină de atenție susținută cu alegere forțată remunerată monetar a fost corelată cu implicarea auto-raportată în sarcină; în schimb, rapoartele subiecților de cocaină despre angajarea sarcinii au fost deconectate de la îndeplinirea sarcinilor lor reale, indicând discordanță între motivația auto-raportată și comportamentul orientat spre obiective70. Folosind o sarcină recent dezvoltată, în care participanții și-au selectat imaginile preferate din patru tipuri de imagini și apoi au raportat ceea ce credeau că este cel mai selectat tip de imagine91, discordanța dintre auto-raportare și alegerea reală - indicând o perspectivă deficitară asupra comportamentului propriei alegeri - a fost cel mai sever la utilizatorii actuali de cocaină, deși a fost de asemenea sesizat la consumatorii abstinenți, la care a fost corelat cu frecvența consumului recent de cocaină92.

Un mecanism care stă la baza acestei disocieri poate fi o decuplare a răspunsurilor comportamentale și autonome în timpul învățării inversate, așa cum s-a demonstrat că apare după leziunile OFC la maimuțe140. Există unele dovezi pentru disocieri neuronale-comportamentale similare și la oameni. Într-un studiu potențial legat de eveniment, folosind sarcina raportată mai sus70, subiecții de control au prezentat răspunsuri electrocorticale modificate și timpi de reacție în condiții cu bani mari comparativ cu starea neutră de tac, iar aceste două măsuri de atenție motivată au fost intercorelate. Acest model nu a fost observat în grupul dependent de cocaină, în care capacitatea de a răspunde cu precizie la bani (adică cu atât mai multă flexibilitate comportamentală la acest întăritor), corelată negativ cu frecvența consumului recent de cocaină141. Un alt studiu a arătat că, într-o sarcină de jocuri de noroc, alegerile subiecților de control au fost ghidate atât de erori reale, cât și de erori fictive, în timp ce fumătorii de țigări au fost ghidați doar de erorile reale pe care le-au făcut, chiar dacă erorile fictive au indus răspunsuri neuronale robuste142, indicând din nou la disocieri neuronale-comportamentale în dependență. În modelul propus (Fig. 3), acest mecanism este reprezentat de un aport scăzut din regiunile de control cognitiv de ordin superior către regiunile care sunt asociate cu procesarea emoțională și răspunsurile condiționate.

Important, la om, această disociere neuronal-comportamentală poate fi validată prin compararea rapoartelor de sine ale pacienților cu cele ale informatorilor137, cum ar fi membrii familiei sau furnizorii de tratament, sau cu măsuri obiective de performanță la testele neuropsihologice143. Este important să ne amintim că măsurile de auto-raportare oferă o privire importantă asupra unor astfel de disocieri, dar având în vedere limitele auto-raportărilor, dezvoltarea unor măsuri mai obiective de perspectivă și conștientizare este crucială atât în ​​scopuri de cercetare, cât și în scopuri clinice. Două măsuri promițătoare sunt conștientizarea erorilor și afectarea potrivirii. Conștientizarea erorilor într-o sarcină go / no-go s-a dovedit a fi redusă la tinerii care consumă marijuana și acest lucru a fost asociat cu reduceri ale DLPFC bilaterale și ale CCA corect și cu un consum actual mai mare de droguri144. La subiecții dependenți de metamfetamină, PFC ventrolaterală bilaterală a fost hipoactivă în timpul potrivirii afectelor și acest lucru a fost asociat cu mai multă alexitimie auto-raportată145. Deoarece o mai bună conștientizare a severității consumului de droguri a prezis abstinența efectivă până la 1 an după tratamentul cu alcoolici146, această linie de cercetare în devenire ar putea îmbunătăți înțelegerea noastră asupra recăderii dependenței de droguri, îmbunătățind potențial abordările de intervenție disponibile în prezent, de exemplu, prin direcționarea persoane dependente care au redus conștientizarea de sine pentru intervenții adaptate.

Limitări de studiu și direcții viitoare

Principala limitare a acestei revizuiri este concentrarea noastră selectivă asupra PFC în detrimentul excluderii tuturor celorlalte regiuni ale creierului cortical și a structurilor subcortice. Arhitectura care susține funcția executivă de rang înalt și controlul de sus în jos este complexă și se presupune că implică mai multe rețele funcționale care includ, pe lângă PFC, alte regiuni precum cortexul parietal superior, insula, thalamus și cerebelum147. În consecință și având în vedere limitările inerente ale studiilor neuroimagistice cu secțiune transversală, ar trebui evitată atribuirea cauzalității - adică PFC nu poate conduce în mod direct la deficitele descrise în această revizuire. Viitoarele meta-analize în care se explorează întreruperea acestor rețele funcționale în dependență ar trebui să fie imboldate cu rezultate din studiile mecanistice la animalele de laborator.

O problemă notabilă cu multe dintre studiile revizuite se referă la utilizarea de analize funcționale ale ROI, care uneori lipsesc corecțiile statistice mai stricte ale analizelor întregului creier. De exemplu, pentru a depăși problemele cu putere redusă, rezultatele raportate sunt uneori limitate la analize post-hoc în regiuni care au prezentat rezultate semnificative pentru toate subiectele la toate condițiile de activitate; Analizele întregului-creier ale principalelor (de exemplu, grupul sau tipul stimulului) sau efectele interacțiunii sau corelațiilor cu performanța sarcinii sau cu punctele finale clinice nu sunt efectuate în mod consecvent. Prin urmare, astfel de rezultate ale ROI ar putea reprezenta o eroare de tip I, dar ar putea, de asemenea, să rateze substraturile cheie neuronale care sunt implicate în fenomenul investigat, de exemplu, pofta sau controlul poftei. O modalitate de a eluda limitările analizelor post-hoc este de a efectua atât analize întregi ale creierului, cât și de a folosi ROIs148, 149 anatomic anatomic, care ar putea contribui, de asemenea, la standardizarea nomenclaturii ROI în cadrul studiilor. Alte aspecte obișnuite se referă la prezentarea incompletă a datelor reale (cum ar fi furnizarea atât a mediei, cât și a varianței sau nu a furnizării de scatterplot în raportul corelațiilor), care pot observa direcția unui efect (activare versus dezactivare), potențial adăugând variabilitatea rezultatele publicate (de exemplu, o hiperactivare s-ar putea referi la activări mai mari sau dezactivări mai mici față de valoarea inițială). Pe scurt, acest domeniu ar beneficia de standardizarea - procedurilor legate de imagistică, sarcini, analize și caracterizarea subiectului - care ar facilita interpretabilitatea constatărilor. Standardizarea este, de asemenea, crucială pentru permiterea integrării seturilor de date din diverse laboratoare - o astfel de colectare a datelor va fi deosebit de importantă pentru studiile genetice care vizează înțelegerea interacțiunii dintre gene, dezvoltarea creierului, funcția creierului și efectele drogurilor asupra acestor procese. De exemplu, crearea de seturi mari de date imagistice va fi importantă în înțelegerea modului în care genele asociate cu vulnerabilitatea pentru dependență afectează creierul uman atât după expuneri acute și repetate la medicamente. Mai mult, abilitatea de a integra seturi mari de date imagistice - așa cum sa făcut recent pentru imaginile RMN ale conectivității funcționale de repaus150 - va permite o mai bună înțelegere a neurobiologiei dependenței care, în viitor, poate servi drept biomarker pentru ghidarea tratamentului.

Deși există câteva excepții (implicând PFC-ul potrivit, în special ACC și DLPFC, în procesele de inhibiție compensatorie), datele analizate aici nu prezintă un model clar care să indice lateralizarea schimbărilor cerebrale la persoanele dependente. Cu toate acestea, lateralizarea nu a fost punctul central al investigației în nici unul dintre studiile revizuite. Având în vedere faptul că există dovezi privind lateralitatea întreruptă în timpul aplicării cu degetul pe utilizatorii abuzivi de cocaină151, sunt necesare studii care investighează în mod specific lărgirea PFC în iRISA în dependență. În plus, există diferențe clare între sexe în răspunsurile la medicamente și în tranziția la dependență, iar studiile imagistice măresc înțelegerea dimensiunilor sexuale dimorfe ale creierului uman. Cu toate acestea, până în prezent, puține studii bine controlate s-au axat pe diferențele sexuale în rolul PFC în dependență; în schimb, multe studii utilizează fie subiecți de sex feminin, fie bărbați (mai ales bărbați). Sunt necesare studii și pentru a explora efectele potențial modulative ale altor caracteristici individuale; (de exemplu, depresia poate exacerba deficiențe la persoanele dependente152) și a recentei utilizări a medicamentului și durata abstinenței (de exemplu, cocaina poate reduce sau masca deficiențele cognitive153 sau emoționale154 în cocaină - indivizi autorizați). Studiile longitudinale ar permite examinarea acestor probleme, care au o importanță deosebită pentru cei care se abțin de la medicamente, în speranța că funcționarea PFC va reveni. În plus, compararea diferitelor tipuri de substanțe abuzate ar permite diferențierea factorilor specifici anumitor medicamente de factori care ar putea fi diferiți în rândul populațiilor dependente. În loc de a trata eterogenitatea schimbărilor neuronale și comportamentale în dependență ca zgomot, studiile ar putea să o exploreze cu scopul de a răspunde la întrebările cheie: este disfuncția PFC în iRISA mai proeminentă în anumite persoane dependente decât în ​​altele? Autopreluziile determină consumul de droguri mai mult în unele persoane decât în ​​altele? Cum consumul de droguri comorbid, care este mai mult regula decât excepția (de exemplu, majoritatea alcoolicilor sunt dependenți de nicotină), afectează neurobiologia în dependență? Care este implicarea acestei variabilități asupra rezultatelor tratamentului și recuperării? Cel mai important, cum putem folosi aceste rezultate de laborator pentru funcționarea PFC în dependență pentru a informa proiectarea unor intervenții eficiente de tratament?

Sumar si CONCLUZII

În general, studiile de neuroimagistică au scos la iveală un tipar emergent de disfuncție generalizată a PFC la persoanele dependente de droguri, care este asociat cu rezultate mai negative - mai mult consum de droguri, performanță mai slabă legată de PFC și o probabilitate mai mare de recidivă. La persoanele dependente de droguri, activarea pe scară largă a PFC la administrarea cocainei sau a altor medicamente și la prezentarea indiciilor legate de droguri este înlocuită de hipoactivitatea PFC pe scară largă în timpul expunerii la provocări emoționale și cognitive de ordin superior și / sau în timpul retragerii prelungite atunci când nu este stimulată. Rolurile PFC care sunt cele mai pertinente dependenței includ autocontrolul (adică reglarea emoțiilor și controlul inhibitor) pentru a pune capăt acțiunilor care nu sunt avantajoase individului, atribuirea evidenței și menținerea excitării motivaționale care este necesară pentru a se angaja în orientarea către obiective comportamente și conștiință de sine. Deși activitatea dintre regiunile PFC este extrem de integrată și flexibilă, astfel încât orice regiune este implicată în mai multe funcții, PFC dorsal (inclusiv dACC, DLPFC și girusul frontal inferior) a fost implicat predominant în controlul de sus în jos și funcțiile meta-cognitive. , PFC ventromedial (inclusiv ACC subgenual și mOFC) în reglarea emoțiilor (incluzând condiționarea și atribuirea unui stimulent pentru medicamente și indicii legate de droguri) și PFC ventrolateral și OFC lateral în tendințe de răspuns automat și impulsivitate (Tabelul 1). Disfuncția acestor regiuni PFC poate contribui la dezvoltarea poftei, a utilizării compulsive și a „negării” bolii și a necesității tratamentului - simptome caracteristice dependenței de droguri. Această disfuncție PFC poate, în unele cazuri, să preceadă consumul de droguri și să confere vulnerabilitate pentru apariția tulburărilor consumului de substanțe (Caseta 3). Indiferent de direcția cauzalității, rezultatele studiilor de neuroimagistică care sunt revizuite aici sugerează posibilitatea ca biomarkerii specifici să poată fi vizați în scopuri de intervenție. De exemplu, poate aceste anomalii PFC ar putea fi utilizate pentru a identifica copiii și adolescenții care ar beneficia cel mai mult de eforturile intensive de prevenire a abuzului de droguri și poate că medicamentele pot ameliora aceste deficite și pot ajuta persoanele dependente să se angajeze în tratament de reabilitare.

Caseta 3 | Vulnerabilitatea și predispoziția la consumul de droguri

Studiile privind modul în care vulnerabilitățile pre-morbide - cum ar fi expunerea prenatală la medicamente, istoricul familial sau polimorfisme genetice selectate și interacțiunile acestora - influențează funcția cortexului prefrontal (PFC) sunt esențiale pentru proiectarea viitoarelor intervenții și, eventual, a eforturilor de prevenire; aceste studii evidențiază importanța vizării unor biomarkeri clari de vulnerabilitate la consumul de droguri și dependență. De exemplu, au fost raportate scăderi ale fluxului sanguin cerebral global absolut (CBF) (-10%) și CBF relativ crescut în doza dorsolaterală (DLPFC) (9%) și cortexul cingular anterior (ACC) (12%) expunerea prenatală la cocaină²⁰¹. Un PFC hiperactiv a fost de asemenea raportat la tinerii utilizatori de MDMA²⁰², marijuana²⁰³ sau alcool²⁰⁴ în timpul misiunii go / no-go, în care au efectuat în mod normal (Informații suplimentare S6 (tabel)). În mod similar, în comparație cu copiii și copiii care au avut copiii care aveau părinți alcoolici dar care erau rezilienți, copiii care aveau părinți alcoolici și erau vulnerabili la consumul de alcool (clasificați pe baza nivelului problemelor de băut pe parcursul adolescenței) aveau un PFC dorsomedial drept hiperactiv cortexul orbitofrontal bilateral (OFC) a fost hipoactiv, în ciuda lipsei de diferențe de comportament atunci când citim în tăcere cuvinte emoționale. În întreaga eșantion, hiperactivitatea PFC dorsomedială a fost asociată cu mai multe simptome externalizate și cu agresivitate²⁰⁵ (Informații suplimentare S5 (tabel)). Astfel, astfel de schimbări în activitatea PFC pot fi compensatorii pe termen scurt (așa cum rezultă din performanța sarcinilor egale), dar pe termen lung pot favoriza abuzul de substanțe și dependența de acești indivizi, deși acest lucru trebuie să fie constatat.

Mecanismul care stă la baza acestei vulnerabilități sau care conferă protecție împotriva dezvoltării dependenței poate implica neurotransmiterea dopaminergică modificată. De exemplu, disponibilitatea receptorilor de dopamină striatală D2 și metabolismul regional PFC au fost mai mari la membrii tineri, neafectați ai familiilor alcoolice decât la subiecții fără astfel de istoric familial, ceea ce este opus rezultatelor frecvent raportate la indivizii dependențiCaseta 2; vedea Informații suplimentare S7 (tabel))²⁰⁶. Persoanele cu antecedente familiale de abuz de alcool au raportat o emoționalitate pozitivă mai scăzută și aceasta a fost asociată atât cu disponibilitatea scăzută a dopaminei D2 în striatalitate scazută, cât și cu metabolismul scăzut al OFC. Prin urmare, este posibil ca disponibilitatea crescută a receptorului D2 al dopaminei și activitatea metabolică îmbunătățită în PFC la persoanele cu antecedente familiale de abuz alcoolice să crească nivelul emoționalității pozitive - deși acest lucru totuși a rămas sub nivelul controlului sănătos - la niveluri care ar putea avea a protejat aceste persoane împotriva dezvoltării dependenței. Este, de asemenea, posibil să fie necesare condiții optime pentru menținerea unei astfel de protecții, iar condițiile suboptimale (de exemplu, stresul cronic) ar putea expune aceiasi persoane la dependență mai târziu în viață, dar acest lucru rămâne determinat în studii longitudinale. Alte mecanisme, cum ar fi dismorfologia creierului²⁰⁷, poate fi, de asemenea, importantă în acordarea vulnerabilității la dependență.

Contribuțiile genetice la vulnerabilitatea la dependență sunt, de asemenea, importante. De exemplu, utilizatorii obișnuiți de marijuana cu alele de risc ale genelor care codifică receptorul cannabinoid 1 (CB1) sau aminoaclama 1 din acidul gras (FAAH, enzima care metabolizează cannabinoidele endogene) au avut o reactivitate mai mare a medicamentelor în zonele PFC limbice²⁰⁸. Este important faptul că o astfel de genă prin interacțiuni cu mediul poate fi utilizată pentru a prezice viitorul comportament dezavantajos. De exemplu, creșterile în 1 pe an în masa corporală a fetelor adolescente sănătoase ar putea fi anticipate prin activarea OFC laterală indusă de indiciile legate de alimentație, dar numai în purtătorii alelelor de risc dopaminergic ale receptorilor de dopamină D4DRD4) Alela 7-repeat sau DRD2 TaqIA A1 alela²⁰⁹. Studiile recente sugerează, de asemenea, că interacțiunile dintre anumite polimorfisme și expunerea familială - inclusiv prenatală - pot influența dezvoltarea OFC^{210, 211}. De exemplu, un studiu recent a arătat că volumul materiei cenușii medii OFC (mOFC) a fost modulat de genotipul monoaminooxidazei A, astfel încât varianta cu activitate scăzută a acestei gene a condus la scăderea conținutului de substanță cenușie mOFC la persoanele dependente de cocaină²¹², iar acest lucru a fost corelat cu utilizarea mai lungă a consumului de cocaină.

Link-uri

INFORMATII SUPLIMENTARE

• Pagina de start a Ritei Z. Goldstein

• Pagina de pornire a Grupului Neuropsychimagazin al Laboratorului Național Brookhaven

• Pagina de pornire a Institutului Național pentru Abuzul de Droguri

• Universitatea din Colorado CANLab Software site-ul web

Mulţumiri

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Institutul Național SUA pentru Abuzul de Droguri (R01DA023579 la RZG), programul intramural NIAAA și Departamentul de Energie, Biroul de Cercetări Biologice și de Mediu (pentru sprijinul infrastructurii). Suntem recunoscători pentru contribuția AB Konova la proiectarea figurii 2. Suntem datori recenzorilor noștri ale căror comentarii au fost foarte apreciate și au ghidat revizuirea manuscrisului original.

Concluzie privind interesele concurente

Autorii nu declară interese financiare concurente.

Informatie suplimentara

Informații suplimentare însoțesc această lucrare.

Referinte

1. Wise, RA Neurobiologia dependenței. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243-251 (1996).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Baza neuropsihologică a comportamentului de dependență. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129-138 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. și Imperato, A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc. Natl Acad. Știință. SUA85, 5274–5278 (1988).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Dependență, o boală de constrângere și impuls: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb. Cortex10, 318-325 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Autoadministrarea cocainei modifică morfologia dendritelor și a coloanelor dendritice din nucleul accumbens și neocortex. Sinapsi39, 257–266 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Modificări ale morfologiei dendritelor și coloanelor dendritice din nucleul accumbens și cortexul prefrontal în urma tratamentului repetat cu amfetamină sau cocaină. Euro. J. Neurosci.11, 1598-1604 (1999).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Dependența la droguri și baza sa neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Articolul

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Creierul uman dependent: perspective din studiile imagistice. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Dependența de droguri: neurobiologia comportamentului a căzut. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Articolul

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK O nouă perspectivă asupra rolului cortexului orbitofrontal în comportamentul adaptativ. Nature Rev. Neurosci.10, 885-892 (2009).

o Articolul

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Ajustarea comportamentală indusă de conflict: un indiciu pentru funcțiile executive ale cortexului prefrontal. Nature Rev. Neurosci.10, 141-152 (2009).

o Articolul

12. Kufahl, PR și colab. Răspunsuri neuronale la administrarea acută de cocaină în creierul uman detectate de RMN. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. și colab. Așteptarea modulează răspunsurile creierului uman la cocaina acută: un studiu funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. Biol. Psihiatrie63, 222 – 230 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND și colab. Așteptarea crește metabolizarea creierului regional și efectele de consolidare ale stimulanților la consumatorii de cocaină. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Acest studiu arată că activarea regională a creierului indusă de MPH intravenoasă este influențată de așteptarea pe care o au subiecții la administrarea medicamentului, indicând că efectele medicamentului la un individ dependent nu sunt doar o funcție a caracteristicilor farmacologice ale medicamentului, ci ale trecutului experiențele și așteptările pe care acestea le generează.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Activarea corticală în timpul consumului de cocaină și dispariția la maimuțele rhesus. Psychopharmacology208, 191-199 (2010).

16. Howell, LL și colab. Activarea creierului indusă de cocaină determinată de neuroimagistica tomografiei cu emisie de pozitron la maimuțele rhesus conștiente. Psihofarmacologie159, 154 – 160 (2002).

o Articolul

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Efectele metabolice acute ale creierului asupra cocainei la maimuțele rhesus cu antecedente de consum de cocaină. Brain Imaging Behav.4, 212-219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Tranziția de la consumul moderat de consum excesiv de droguri: schimbarea valorii de referință hedonice. Science282, 298-300 (1998).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. și colab. Imaginarea modificărilor induse de cocaină în sistemul dopaminergic mezocorticolimbic al șobolanilor conștienți. J. Neurosci. Metode139, 167 – 176 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB și colab. FMRI-ul de auto-administrare a cocainei la macacuri relevă inhibarea funcțională a ganglionilor bazali. Neuropsihofarmacologie36, 1187 – 1198 (2011).

o Articolul

21. Zubieta, JK și colab. Răspunsuri regionale ale fluxului de sânge cerebral la fumat la fumătorii de tutun după abstinență peste noapte. A.m. J. Psihiatrie162, 567 – 577 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

22. Vând, LA și colab. Răspunsurile neuronale asociate cu starea emoțională și cu eroina au evocat în dependenții de opiacee. De droguri alcoolul depinde.60, 207 – 216 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF și colab. Efectele nicotinei asupra metabolismului regional al glucozei cerebrale la fumătorii de tutun în repaus treji. Neuroștiință101, 277 – 282 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. și colab. Activitate cerebrală diferențiată în alcoolici și băutori sociali cu indicii de alcool: relație cu pofta. Neuropsihofarmacologie29, 393 – 402 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. și colab. Scăderea activității neuronale în circuitele de recompense în timpul referinței personale la alcoolici abstinenti - un studiu RMN. Zumzet. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Substraturi neurobiologice ale poftei și anedoniei provocate de reținere la bărbații dependenți recent de opioizi. Drug Alcohol Depend.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Regiunile cerebrale legate de utilizarea instrumentelor și cunoștințele de acțiune reflectă dependența de nicotină. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. și colab. Activarea creierului provocat de stimuli afectivi pozitiv este asociată cu un risc mai mic de recidivă la subiecți alcoolici detoxifiați. Alcool. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM și colab. Activarea indusă de Cue a striatului și cortexului prefrontal medial este asociată cu recidiva ulterioară la alcoolici abstinenti. Psihofarmacologie175, 296 – 302 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. și colab. Pofta de cocaină indusă de Cue: specificitate neuroanatomică pentru consumatorii de droguri și stimulii de droguri. A.m. J. Psihiatrie157, 1789 – 1798 (2000).

La utilizatorii de cocaină, vizionarea unui film legat de cocaină a provocat o activare mai mare a ACC decât vizionarea unui film sexual explicit. Acest studiu sugerează că indicii legate de droguri la persoanele dependente de droguri activează substraturi neuroanatomice similare ca stimuli evocatori în mod natural la controale sănătoase.

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL și colab. Creier modificări metabolice în timpul poftei de țigară. Arc. Gen. Psihiatrie59, 1162 – 1172 (2002).

o Articolul

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. și colab. Expunerea la semne de fumat în timpul unei sarcini de recunoaștere a emoțiilor poate modula activarea IRM limbic la fumătorii de țigări. Addict. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. și colab. Imaginile mascate legate de fumat modulează activitatea creierului la fumători. Zumzet. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR și colab. Preludiu la pasiune: activare limbică prin medicamente „nevăzute” și indicii sexuale. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM și colab. Expunerea la gustul alcoolului determină activarea neurocircuitării mezocorticolimbice. Neuropsihofarmacologie33, 1391 – 1401 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB și colab. Diferențele de sex în eliberarea de dopamină striată la adulți tineri după provocarea orală a alcoolului: un studiu imagistic cu tomografie cu emisie de pozitron cu racloprida [11C]. Biol. Psihiatrie68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Substraturile neuronale ale fumatului indus de alcool sunt îndemnate la fumătorii care nu consumă zilnic. Neuropsihofarmacologie35, 692-701 (2010).

o Articolul

38. Volkow, ND și colab. Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de metilfenidat la subiecții dependenți de cocaină, dar nu în control: relevanță pentru dependență. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH și colab. Activități cerebrale asociate cu îndemnul la jocuri de dependență de jocuri online. J. Psihiatru. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Activitatea creierului indusă de tac în jucătorii patologici. Biol. Psihiatrie58, 787–795 (2005).

o Articolul

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Modele de activare a creierului asociate cu reactivitatea și pofta de tacere la jucătorii cu probleme abstinente, fumători înrăiți și controale sănătoase: un studiu fMRI. Dependent. Biol.15, 491-503 (2010).

42. Reuter, J. și colab. Jocurile de noroc patologice sunt legate de activarea redusă a sistemului de recompensare mezolimbică. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Articolul

43. Raichle, ME și colab. Un mod implicit al funcției creierului. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS și Telang, F. Circuite neuronale suprapuse în dependență și obezitate: dovezi ale patologiei sistemelor. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ și colab. Dopamina cerebrală și obezitatea. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. și colab. Activitate medie a cortexului prefrontal asociat cu provocarea simptomelor în tulburările de alimentație. A.m. J. Psihiatrie161, 1238 – 1246 (2004).

o Articolul

o PubMed

47. Miyake, Y. și colab. Procesarea neuronală a stimulilor negativi ai cuvântului cu privire la imaginea corpului la pacienții cu tulburări alimentare: un studiu RMN. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS și colab. Efectul tratamentului cu bupropion asupra activării creierului indus de fumurile legate de țigară la fumători. Arc. Gen. Psihiatrie68, 505 – 515.

49. Franklin, T. și colab. Efectele vareniclinei asupra răspunsurilor neuronale și ale poftelor provocate de fumat. Arc. Gen. Psihiatrie68, 516-526.

50. Wang, Z. și colab. Substraturi neurale de poftă de țigară indusă de abstinență la fumători cronici. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC și colab. Creșterea reactivității fMRI la imaginile legate de fumat înainte și în timpul abstinenței la fumat. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365-373 (2009).

o Articolul

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE Abstinența de fumat 24-h potențează activarea fMRI-BOLD la indicii de fumat în cortexul cerebral și striatul dorsal. Psihofarmacologie204, 25-35 (2009).

o Articolul

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. și Dagher, A. Efectele speranței și abstinenței asupra răspunsului neuronal la indicii de fumat la fumătorii de țigări: un studiu fMRI. Neuropsihofarmacologie31, 2728-2738 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR și Fiez, JA Speranța de fumat instruită modulează activitatea neuronală provocată de indicii: un studiu preliminar. Nicotină Tob. Rez.7, 637–645 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND și colab. Controlul cognitiv al poftei de droguri inhibă regiunile de recompensare a creierului în cazul abuzatorilor de cocaină. Neuroimage49, 2536-2543 (2010).

Acest studiu arată că, atunci când abuzatorii de cocaină încearcă să suprime pofta, acest lucru are ca rezultat inhibarea regiunilor creierului limbic care este invers asociată cu activarea cortexului frontal inferior drept (zona Brodmann 44), care este o regiune cheie pentru controlul inhibitor.

o Articolul

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL și colab. Substraturi neurale de poftă rezistentă în timpul expunerii la țigări. Biol. Psihiatrie62, 642-651 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. și colab. Calele prefrontal-striatale stau la baza reglementării cognitive a dorinței. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811-14816 (2010).

Luând în considerare consecințele pe termen lung ale consumării de țigări a fost asociată cu pofta scăzută și scăderea activității în regiunile PFC asociate cu pofta și cu activitate crescută în regiunile PFC asociate cu controlul cognitiv. Acest studiu oferă o intervenție cognitiv-comportamentală specifică pentru a reduce dorința indusă de tacut.

o Articolul

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Imagini ale dorinței: activarea poftei de mâncare în timpul fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ și Swanson, JM Dopamina în abuzul și dependența de droguri: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol. Psihiatrie9, 557-569 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Dependența de droguri, neregularizarea recompensei și alostaza. Neuropsihofarmacologie24, 97-129 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD O teorie a motivației a procesului adversar. I. Dinamica temporală a afectului. Psihol. Rev. 81, 119-145 (1974).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD O teorie a motivației a procesului adversar. II. Dependența de țigări. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis de creier și emoție. Behav. Creier Sci.23, 177-191; discuție 192-233 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. în droguri și dependența de droguri (Edwards, G.) 182-187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS în abuzul de substanțe: un manual cuprinzător (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams și Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. și Lubman, DI Rolul dereglării afective în dependența de droguri. Clin. Psihol. Rev.30, 621-634 (2010).

67. Sinha, R. Rolul stresului în recidiva dependenței. Curr. Psihiatrie Rep.9, 388-395 (2007).

o Articolul

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. și Perez-Garcia, M. Experiența emoțiilor la persoanele care abuzează de substanțe expuse la imagini care conțin neutre, pozitive și stimuli afectivi negativi. Drug Alcool Depend.78, 159-167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Disfuncția executivă la indivizii dependenți de substanțe în timpul consumului de droguri și al abstinenței: o examinare a corelaților comportamentali, cognitivi și emoționali ai dependenței. J. Int. Neuropsihol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ și colab. Se reduce sensibilitatea corticală prefrontală la recompensa monetară asociată cu motivația și autocontrolul afectat de dependența de cocaină? J. Psychiatry164, 43-51 (2007).

Răsplata monetară susținută a fost asociată cu un model robust de activare neuronală la subiecții sănătoși de control, dar nu și la subiecții dependenți de cocaină. În plus, acest studiu a raportat rezultate care sunt în concordanță cu deprecierea auto-conștientizată în dependența de cocaină.

o Articolul

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. și Schultz, W. Preferința relativă a recompensei în cortexul orbitofrontal al primatelor. Nature398, 704-708 (1999).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA și Deakin, JF Modele de răspuns diferențial în striat și cortexul orbitofrontal la recompensa financiară la om: un studiu parametric funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. J. Neurosci.23, 303-307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Imagistica funcțională a răspunsurilor neuronale la speranța și experiența câștigurilor și pierderilor monetare. Neuron30, 619-639 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Activarea cortexului orbitofrontal uman la un stimul lichid alimentar este corelată cu plăcerea sa subiectivă. Cereb. Cortex13, 1064-1071 (2003).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. Vizualizarea FMRI a activității creierului în timpul unei sarcini de întârziere a stimulentului monetar. Neuroimage12, 20-27 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Reprezentări abstracte de recompensă și pedeapsă în cortexul orbitofrontal uman. Nature Neurosci.4, 95-102 (2001).

77. Hornak, J. și colab. Recompensarea bazată pe recompensă după excizia chirurgicală în cortexul prefrontal orbito-frontal sau dorsolateral la om. J. Cogn. Neurosci.16, 463-478 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ și colab. Sensibilitatea subiectivă la gradientele monetare este asociată cu activarea frontolimbică pentru a recompensa consumatorii de cocaină. Alcool de droguri Depend.87, 233-240 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Codificarea recompenselor cu reducere de timp în cortexul orbitofrontal este independentă de reprezentarea valorii. Neuron51, 509-520 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Heroina și consumatorii de cocaină au rate de reducere mai mari pentru recompensele întârziate decât alcoolicii sau controalele care nu consumă droguri. Dependență99, 461–471 (2004).

o Articolul

o PubMed

81. Monterosso, JR și colab. Activitatea corticală frontoparietală a subiecților dependenți de metamfetamină și de comparație care efectuează o sarcină de reducere a întârzierii. Zumzet. Creierul Mapp.28, 383-393 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Ce este nou în tratamentul dependenței de cocaină? Psihiatrie Rep.12, 441-447 (2010).

83. Goldstein, RZ și colab. Anterior, hipoactivările cortexului cingulate la o sarcină emoțională importantă în dependența de cocaină. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453-9458 (2009).

o Articolul

o PubMed

84. Goldstein, RZ și colab. Răspuns dopaminergic la cuvintele de droguri în dependența de cocaină. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Concurență între efectele satisfăcătoare condiționate ale cocainei și noutatea. Comportă-te. Neurosci.122, 140-150 (2008).

o Articolul

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Comparația a doi stimuli pozitivi de întărire: pui și cocaină pe tot parcursul perioadei postpartum. Comportă-te. Neurosci.115, 683-694 (2001).

87. Zombeck, JA și colab. Specificitatea neuroanatomică a răspunsurilor condiționate la cocaină față de alimente la șoareci. Physiol. Behav.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Comportamentul Aigner, TG & Balster, RL Choice la maimuțele rhesus: cocaină versus mâncare. Science201, 534-535 (1978).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Efectele întârzierii întăririi asupra alegerii între cocaină și hrană la maimuțele rhesus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. și colab. Dependența de nicotină este caracterizată de procesarea dezordonată a recompenselor într-o motivație a rețelei de conducere. Biol. Psihiatrie67, 745-752 (2010).

Fumătorii ocazionali au prezentat răspunsuri comportamentale mai mari și reactivitate mezocorticolimbică la stimulii care prezicau recompensele monetare față de țigări, în timp ce la fumătorii dependenți aceste răspunsuri au fost egale pentru ambele tipuri de recompense. Acest lucru sugerează un dezechilibru în importanța stimulentelor atribuite previziunii de recompensă a consumului de droguri față de recompensa non-drog care prezice indicii în dependența de droguri.

91. Moeller, SJ și colab. O posibilitate sporită de vizualizare a imaginilor de cocaină în dependența de cocaină. Biol. Psihiatrie66, 169-176 (2009).

92. Moeller, SJ și colab. Influență percepută asupra dependenței de cocaină: dovezi de laborator și efecte asupra comportamentului care caută cocaina. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. Kim, YT și colab. Modificări ale activității corticale a abuzatorilor de sex masculin de metamfetamină care îndeplinesc o sarcină de empatie: studiul fMRI. Zumzet. Psychopharmacol.25, 63-70 (2010).

94. Wang, ZX și colab. Modificări în procesarea stimulilor afectivi care nu au legătură cu consumul de droguri la dependenții abuzivi de heroină. Neuroimage49, 971-976 (2010).

95. Salloum, JB și colab. Blunted rostral răspuns anterior cingulate în timpul unei sarcini simplificate de decodare a expresiilor faciale emoționale negative la pacienții alcoolici. Alcool. Clin. Exp. Res.31, 1490-1504 (2007).

96. Asensio, S. și colab. Răspuns neuronal modificat al sistemului emoțional apetitiv în dependența de cocaină: un studiu fMRI. Addict. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Răspuns afectiv modificat la fumătorii de marijuana: un studiu FMRI. Drug Alcohol Depend.105, 139-153 (2009).

98. Payer, DE și colab. Diferențele în activitatea corticală între indivizii dependenți de metamfetamină și cei sănătoși care efectuează o sarcină de potrivire a feței. Alcool de droguri Depend.93, 93-102 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Dovezi pentru comportamentul asemănător dependenței la șobolan. Science305, 1014-1017 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB și colab. Răspândirea perseverenței și sensibilitatea ventriculară prefrontală la recompensă și la pedepsire în cazul jucătorilor de sex masculin și al fumătorilor. Neuropsihopharmacologie34, 1027-1038 (2009).

o Articolul

101. Goldstein, RZ și colab. Efectul practicii asupra unei sarcini de atenție susținută la consumatorii de cocaină. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ și colab. Severitatea tulburărilor neuropsihologice în dependența de cocaină și alcool: asocierea cu metabolismul în cortexul prefrontal. Neuropsihologia42, 1447-1458 (2004).

o Articolul

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Rolul controlului cognitiv în dependența de cocaină. Neuropsihol. Rev.17, 337-345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Insuficiență cognitivă, retenție și abstinență în rândul consumatorilor de cocaină în tratamentul cognitiv-comportamental. Drug Alcohol Depend.71, 207-211 (2003).

o Articolul

o PubMed

105. Aharonovich, E. și colab. Deficitele cognitive prezic o retenție scăzută a tratamentului la pacienții dependenți de cocaină. Alcool de droguri Depend.81, 313-322 (2006).

o Articolul

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. în Neuroimagistica în dependențe (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE și colab. Dezinhibiția neurobacturală în copilărie prezice vârste fragede la debutul tulburării de consum de substanțe. A.m. J. Psihiatrie160, 1078 – 1085 (2003).

o Articolul

o PubMed

108. Moffitt, TE și colab. Un gradient al autocontrolului copiilor prezice sănătatea, bogăția și siguranța publică. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693-2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA și Garavan, H. Hipoactivitatea cingulată la consumatorii de cocaină în timpul unei sarcini GO-NOGO, după cum este evidențiat prin imagistica prin rezonanță magnetică funcțională legată de evenimente. J. Neurosci.23, 7839-7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Disfuncția executivă în dependența de cocaină: dovezi pentru activitatea discordantă frontală, cingulată și cerebelară. J. Neurosci.24, 11017-11022 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP și colab. Scăderea funcției de inhibare a răspunsului la dependenții de heroină abstinenți: un studiu fMRI. Neurosci. Lett.438, 322-326 (2008).

112. Li, CS și colab. Corelațiile neurale ale controlului impulsului în timpul inhibării semnalului stop la bărbații dependenți de cocaină. Neuropsihopharmacologie33, 1798-1806 (2008).

o Articolul

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. și Sinha, R. Controlul impulsului modificat în dependența de alcool: măsuri neuronale ale performanței semnalului de oprire. Alcool. Clin. Exp. Rez.33, 740-750 (2009).

o Articolul

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Retragerea fumatului modulează cortexul frontal inferior drept, dar nu presupune activarea zonei motorii complementare în timpul controlului inhibitor. Neuropsihofarmacologie35, 2600-2606 (2010).

o Articolul

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA și Paulus, MP Cortexul cingulat anterior și beneficiul indicării predictive asupra inhibării răspunsului la indivizii dependenți de stimulent. Biol. Psihiatrie63, 184–190 (2008).

Acoperirea informațională a controlului inhibitor îmbunătățit într-o sarcină de mers / neîncetare și acest lucru a fost corelat cu activarea accentuată a ACC la persoanele dependente de metamfetamină. Acest studiu oferă o intervenție cognitiv-comportamentală specifică care ar putea fi utilizată pentru a spori controlul inhibitor în dependență.

116. Stroop, JR Studii de interferență în reacțiile verbale în serie. J. Exp. Psychol.18, 643-662 (1935).

o Articolul

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Un studiu RMN funcțional legat de eveniment al sarcinii de interferență a cuvintelor de culoare stroop. Cereb. Cortex.10, 552-560 (2000).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW și Raichle, ME Cortexul cingulat anterior mediază selecția de procesare în paradigma conflictului atențional Stroop. Proc. Natl Acad. Știință. SUA87, 256–259 (1990).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ și colab. Investigații privind anatomia funcțională a atenției folosind testul Stroop. Neuropsihologia31, 907-922 (1993).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Cortexul cingulat anterior și detectarea conflictelor: o actualizare a teoriei și a datelor. Cogn. A afecta. Comportă-te. Neurosci.7, 367-379 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. și colab. Dysfuncția corticală prefrontală la abuzatorii abuzivi de cocaină. J. Clinica de neuropsihiatrie. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Activitate anormală a creierului în regiunile cerebrale prefrontale la utilizatorii abstinenți de marijuana. Neuroimage23, 914-920 (2004).

o Articolul

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Afectarea funcției corticale prefrontale și perturbarea controlului cognitiv adaptativ la persoanele care abuzează de metamfetamină: un studiu funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. Biol. Psihiatrie65, 706-709 (2009).

o Articolul

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. și colab. Fumatul reduce activitatea cingulată anterioară legată de conflicte la fumătorii abstinenți care efectuează o sarcină stroop. Neuropsihopharmacologie35, 775-782 (2010).

o Articolul

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Activarea creierului înaintea tratamentului în timpul sarcinii stroop este asociată cu rezultatele la pacienții dependenți de cocaină. Biol. Psihiatrie64, 998–1004 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD și colab. Influența compulsivității abuzului de droguri asupra modulației dopaminergice a tendinței de atenție în dependența stimulantă. Arc. Gen. Psihiatrie67, 632-644 (2010).

Indivizii dependenți de stimulent au demonstrat o prejudecată atențională pentru cuvintele legate de droguri, care a fost corelată cu o activare mai mare a cortexului prefrontal stâng; părtinirea atențională a fost mai mare la persoanele cu modele extrem de compulsive de abuz stimulant. Acest studiu sugerează, de asemenea, că efectele provocărilor dopaminergice asupra interferenței atenționale și activării creierului aferente depind de nivelul de compulsivitate de bază al unui individ.

127. Luijten, M. și colab. Substratul neurobiologic al fumării prejudecăți atenționale legate de fumat. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC și colab. Substraturi neurale de părtinire atențională pentru indiciile legate de fumat: un studiu fMRI. Neuropsihopharmacologie35, 2339-2345 (2010).

o Articolul

129. Goldstein, RZ și colab. Rolul cortexului cingulat anterior și cortexul orbitofrontal medial în procesarea drogurilor în dependența de cocaină. Neuroștiință144, 1153 – 1159 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. și Garavan, H. Diferențele în activitatea neuronală „de jos în sus” și „de sus în jos” la fumătorii de țigări actuali și foști: dovezi pentru substraturi neuronale care pot favoriza abstinența nicotinei printr-un control cognitiv crescut. Neuroimagine56, 2258-2275.

131. Khantzian, EJ Ipoteza de auto-medicație a tulburărilor de dependență: concentrarea pe dependența de heroină și cocaină. A.m. J. Psihiatrie142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Ipoteza de auto-medicație a tulburărilor de consum de substanțe: o reconsiderare și aplicații recente. Harv. Rev. Psychiatry4, 231-244 (1997).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD și colab. Efectul acut al dozei de întreținere a metadonei asupra răspunsului FMRI creierului la indiciile legate de heroină. A.m. J. Psihiatrie.165, 390 – 394 (2008).

o Articolul

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Efectele acute ale cocainei asupra neurobiologiei controlului cognitiv. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267-3276 (2008).

135. Li, CS și colab. Indicatorii biologici ai efectelor metilfenidatului intravenos asupra îmbunătățirii controlului inhibitor la pacienții dependenți de cocaină. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455-14459 (2010).

136. Volkow, ND și colab. Metilfenidatul atenuează inhibarea creierului limbic după expunerea cocainei la persoanele care abuză de cocaină. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ și colab. Menthifenidatul oral normalizează activitatea cingulară în dependența de cocaină în timpul unei sarcini cognitive deosebite. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667-16672 (2010).

MPH orală a diminuat impulsivitatea într-o sarcină Stroop emoțională relevantă pentru consumul de droguri, iar această scădere a fost asociată cu normalizarea activării în ACC rostroventral (extins la mOFC) și dACC la indivizii dependenți de cocaină. Aceste rezultate sugerează că MPH oral poate avea beneficii terapeutice în îmbunătățirea funcțiilor cognitiv-comportamentale la indivizii dependenți de cocaină.

o Articolul

o PubMed

138. Adinoff, B. și colab. Sisteme de receptorii colinergici neuratenti alterati in subiectii dependenti de cocaina. Neuropsihopharmacologie35, 1485-1499 (2010).

o Articolul

139. Goldstein, RZ și colab. Neurocircuitul scăderii perspectivei în dependența de droguri. Tendințe Cogn. Sci.13, 372-380 (2009).

o Articolul

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Decuplarea răspunsurilor comportamentale și autonome după leziunile cortexului orbitofrontal primat. Proc. Natl Acad. Știință. SUA 105, 9787–9792 (2008).

o Articolul

o PubMed

141. Goldstein, RZ și colab. Sensibilitatea compromisă față de recompensarea monetară în cazul consumatorilor actuali de cocaină: un studiu ERP. Psihofiziologie45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Creierele fumătorilor calculează, dar ignoră, un semnal de eroare fictiv într-o sarcină investițională secvențială. Nature Neurosci.11, 514-520 (2008).

o Articolul

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Negarea dependenței și disfuncția cognitivă: o investigație preliminară. J. Clinica de Neuropsihiatrie. Neurosci.14, 52-57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Deficiență de conștientizare a erorilor și hipoactivitate a cortexului cingulat anterior la consumatorii cronici de canabis. Neuropsihofarmacologie34, 2450-2458 (2009).

Utilizatorii de canabis au prezentat un deficit de conștientizare a erorilor de comisie și acest lucru a fost asociat cu hipoactivitate în ACC și insula dreaptă în sarcina go / no-go. Acest studiu evidențiază deficitele în rolul ACC și al insulei în monitorizarea gradului de conștientizare interactivă în cazul dependenței de droguri.

o Articolul

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD și London, ED Corelații neurali ai procesării afectelor și agresivității în dependența de metamfetamină. Arc. Gen. Psychiatry.68, 271-282 (2010).

PFC ventrolateral a fost hipoactivă în timpul potrivirii afecțiunilor la subiecții dependenți de metamfetamină și acest lucru a fost asociat cu mai multă auto-raportată alexitimie, indicând un mecanism care limitează înțelegerea emoțională și, eventual, contribuie la o agresiune sporită în dependență.

146. Kim, JS și colab. Rolul perspicacității alcoolicilor în abstinența față de alcool la bărbații dependenți de alcool din Coreea. J. Korean Med. Sci.22, 132-137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE O arhitectură cu rețele duale de control de sus în jos. Tendințe Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Articolul

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Analiza circulară în neuroștiința sistemelor: pericolele dublei scufundări. Nature Neurosci.12, 535-540 (2009).

o Articolul

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Independence in ROI analysis: where is the voodoo? Soc. Cogn. A afecta. Neurosci.4, 208-213 (2009).

o Articolul

150. Biswal, BB și colab. Spre descoperirea științei funcției creierului uman. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734-4739 (2010).

o Articolul

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD și Porrino, LJ Pierderea lateralității la consumatorii cronici de cocaină: o investigație fMRI a controlului senzorimotor. Psychiatry Res.181, 15-23 (2009).

152. Kushnir, V. și colab. Cresterea salienței de fumat asociată cu severitatea depresiei la indivizii dependenți de nicotină: un studiu preliminar fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Iulie 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Articolul

153. Woicik, PA și colab. Neuropsihologia dependenței de cocaină: recenta depreciere a măștilor de consum de cocaină. Neuropsihopharmacologie34, 1112-1122 (2009).

o Articolul

154. Dunning, JP și colab. Atenție motivată asupra cocainei și a indicațiilor emoționale la consumatorii de cocaină abstinenți și actuali - un studiu ERP. Euro. J. Neurosci.33, 1716-1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Un mod implicit de funcționare a creierului: o scurtă istorie a unei idei în evoluție. Neuroimage37, 1083-1090; discuție 1097–1089 (2007).

o Articolul

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL și Menon, V. Conectivitate funcțională în creierul în repaus: o analiză de rețea a ipotezei modului implicit. Proc. Natl Acad. Știință. SUA100, 253–258 (2003).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE și colab. Asocierea dependenței de nicotină și acțiunile nicotinei cu circuite funcționale separate ale cortexului cingulat. Arc. Gen. Psychiatry66, 431-441 (2009).

o Articolul

o PubMed

158. Cole, DM și colab. Înlocuirea nicotinei la fumătorii abstinenți îmbunătățește simptomele de întrerupere cognitivă cu modularea dinamicii rețelei creierului în repaus. Neuroimage52, 590-599 (2010).

159. Zhang, X. și colab. Diferențele anatomice și caracteristicile rețelei care stau la baza reactivității tactului de fumat. Neuroimage54, 131-141 (2011).

160. Zhang, X. și colab. Factorii care stau la baza modificărilor structurale prefrontale și insulare la fumători. Neuroimage54, 42-48 (2011).

161. Tomasi, D. și colab. Perturbarea conectivității funcționale cu midbrainul dopaminergic în cazul abuzatorilor de cocaină. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Articolul

o PubMed

162. Gu, H. și colab. Circuitele mesocorticolimbice sunt afectate de utilizatorii cronici cronici, așa cum este demonstrat de conectivitatea funcțională a stării de odihnă. Neuroimage53, 593-601 (2010).

o Articolul

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. și colab. Modificări ale conectivității funcționale a cortexului cingular anterior ventral la persoanele care abuzează de heroină. Bărbie. Med. J.123, 1582-1588 (2010).

164. Daglish, MR și colab. Analiza funcționalității conectivității circuitelor neuronale ale poftei de opiacee: mai mult decât "diferită"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165. Yuan, K. și colab. Combinând informațiile spațiale și temporale pentru a explora schimbările în rețelele de stare de odihnă în indivizii dependenți de heroină abstinenți. Neurosci. Lett.475, 20-24 (2010).

166. Fein, G. și colab. Pierderea materiei cenușii coriace în indivizi dependenți de alcool naiv. Alcool. Clin. Exp. Res.26, 558-564 (2002).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. și colab. Morfometria creierului și performanța cognitivă în dependențele de detoxifiere alcoolice cu funcționarea psihosocială conservată. Neuropsihopharmacologie32, 429-438 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking and memory working in alcoholism: relation to frontocerebellar circuities. Neuropsihofarmacologie35, 1868–1878 (2010).

o Articolul

169. Makris, N. și colab. Volumul redus al sistemului de recompensare a creierului în alcoolism. Biol. Psihiatrie.64, 192-202 (2008).

170. Wobrock, T. și colab. Efectele abstinenței asupra morfologiei creierului în alcoolism: un studiu RMN. Euro. Arc. Clinica de psihiatrie. Neurosci.259, 143-150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Efectul cocainei asupra modificărilor structurale din creier: volumetrie RMN folosind morfometrie bazată pe tensori. Drogul alcool depinde 111, 191-199 (2010).

172. Franklin, TR și colab. Scăderea concentrației de substanță cenușie în cortexul insular, orbitofrontal, cingulat și temporal al pacienților cu cocaină. Biol. Psihiatrie51, 134-142 (2002).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Compoziție de țesut cortical frontal în consumatorii de cocaină abstinenți: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică. Neuroimage19, 1095-1102 (2003).

o Articolul

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME și colab. Volumul materiei cenușii cerebeloase corelează cu durata consumului de cocaină la subiecții dependenți de cocaină. Neuropsihopharmacologie32, 2229-2237 (2007).

o Articolul

175. Schwartz, DL și colab. Diferențe morfometrice globale și locale la persoanele abstinente recent dependente de metamfetamină. Neuroimage50, 1392-1401 (2010).

176. Yuan, Y. și colab. Densitatea materiei gri se corelează negativ cu durata consumului de heroină la persoanele tinere pe viață pe bază de heroină. Creierul Cogn.71, 223-228 (2009).

177. Lyoo, IK și colab. Densitatea materiei cenușii prefrontale și temporale scade în dependența de opiacee. Psychopharmacology184, 139-144 (2006).

178. Liu, H. și colab. Reducerea volumului materiei cenușii frontale și cingulate în dependența de heroină: morfometria optimizată pe voxel. Clinica de psihiatrie. Neurosci.63, 563-568 (2009).

179. Brody, AL și colab. Diferențele dintre fumătorii și nefumătorii în volumele și densitățile materiei cenușii regionale. Biol. Psihiatrie55, 77-84 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Grosimea redusă a cortexului medial orbitofrontal la fumători. Biol. Psihiatrie68, 1061-1065 (2010).

181. Medina, KL și colab. Volume de cortex prefrontal la adolescenți cu tulburări ale consumului de alcool: efecte unice asupra genului. Alcool. Clin. Exp. Res.32, 386-394 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL și colab. Morfometria cortexului prefrontal la utilizatorii abstinenți ai marijuanei adolescente: efecte subtile de gen. Addict. Biol.14, 457-468 (2009).

183. Tanabe, J. și colab. Corpul cenușiu cortex orbitofrontal medial este redus în cazul persoanelor abstinente dependente de substanță. Biol. Psihiatrie65, 160-164 (2009).

184. Volkow, ND și colab. Nivel scăzut al receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. A.m. J. Psychiatry158, 2015-2021 (2001).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND și colab. Scăderea profundă a eliberării dopaminei în striatum în alcoolii detoxifiați: posibila implicare orbitofrontală. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND și colab. Receptorii scazut dopaminergici D2 ai dopaminei sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: factorii posibili care contribuie. Neuroimage42, 1537-1543 (2008).

o Articolul

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. și colab. Disponibilitatea disponibilă a receptorilor dopaminei D2 la nivelul sprâncenelor prezice răspunsurile prefrontale talamice și medii pentru a recompensa pacienții care consumă cocaină trei ani mai târziu. Synapse64, 397-402 (2009).

188. Fehr, C. și colab. Asocierea de disponibilitate a receptorilor scăzut de dopamină d2 cu dependență de nicotină similară celei observate la alte medicamente de abuz. A.m. J. Psychiatry165, 507-514 (2008).

o Articolul

o PubMed

189. Narendran, R. și colab. Modificată funcția dopaminergică prefrontală în utilizatorii cronici de recreere cronice. A.m. J. Psychiatry162, 2352-2359 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină: puternic afectată de dependența de cocaină și predicția alegerii de autoadministrare a cocainei. A.m. J. Psychiatry164, 622-629 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA și colab. Imaging receptorilor mu-opioizi la utilizatorii abstinenți de cocaină: cursul de timp și relația cu pofta de cocaină. Biol. Psihiatrie57, 1573-1582 (2005).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE și colab. Brainul mu-opioid de legare a receptorilor prezice rezultatul tratamentului la cocaina abuzează în ambulatoriu. Biol. Psihiatrie68, 697-703 (2010).

193. Williams, TM și colab. Receptorul opioidului cerebral se leagă în abstinența timpurie de dependența de alcool și de relația cu pofta: un studiu cu privire la PET [11C] diprenorphine. Euro. Neuropsihopharmacol.19, 740-748 (2009).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA și colab. Receptorul de opiacee cu tomografie cu emisie de pozitroni și [18F] ciclofoxi pe termen lung, cu metadonă, tratați cu dependenți heroina. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. și colab. Brainul densității și agresivității transportatorului de serotonină în abstinenții abuzivi de metamfetamină. Arc. Gen. Psihiatrie63, 90-100 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD și colab. Studiile tomografice privind emisia de pozitroni ale transportatorilor cerebraci ai dopaminei și serotoninei în utilizatorii abstinenți (±) 3,4-metilendioximetamfetamină ("ecstasy"): relația cu performanța cognitivă. Psychopharmacology200, 439-450 (2008).

197. Szabo, Z. și colab. Afișarea cu tomografie cu emisie de pozitron a transportorului de serotonină la subiecții cu antecedente de alcoolism. Biol. Psihiatrie55, 766-771 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Ipoteza homeostazei glutamate a dependenței. Natura Rev. Neurosci.10, 561-572 (2009).

o Articolul

199. Laviolette, SR & Grace, AA Rolurile sistemelor de receptori canabinoizi și dopaminici în circuitele de învățare emoțională neuronală: implicații pentru schizofrenie și dependență. Celula. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. și Navarro, M. Farmacologia sistemului endocannabinoid: interacțiuni funcționale și structurale cu alte sisteme de neurotransmițători și repercusiunile lor în dependența comportamentală. Dependent. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. și colab. Modificat fluxul sanguin cerebral în repaus la adolescenți cu expunere in utero la cocaină, evidențiat prin IRM funcțional de perfuzie. Pediatrics120, e1245-e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Dovezi ale activării crescute care stau la baza controlului cognitiv la consumatorii de extaz și canabis. Neuroimage52, 429-435 (2010).

o Articolul

o PubMed

203. Tapert, SF și colab. RMN funcțional de procesare inhibitorie la abstinent adolescenți marijuana utilizatori. Psychopharmacology194, 173-183 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Disfuncția striatală marchează riscul preexistent, iar disfuncția prefrontală medială este legată de consumul de alcool la copii. Biol. Psihiatrie68, 287-295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Circuite afective și risc pentru alcoolism la sfârșitul adolescenței: diferențe în răspunsurile frontostriatale între copiii vulnerabili și rezilienți ai părinților alcoolici. Alcool. Clin. Exp. Rez.32, 414-426 (2008).

206. Volkow, ND și colab. Niveluri ridicate de receptori ai dopaminei D2 în membrii neimplicați ai familiilor alcoolice: factori de protecție posibili. Arc. Gen. Psihiatrie63, 999-1008 (2006).

o Articolul

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER și colab. Anormal de grosime corticală și modele de corelare a comportamentului creierului la persoanele cu expunere prelungită la alcool prenatal. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, SUA, Chavez, RS & Hutchison, KE Efecte individuale și aditive ale genelor CNR1 și FAAH asupra răspunsului creierului la indicii de marijuana. Neuropsihofarmacologie35, 967–975 (2010).

o Articolul

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Sensibilitatea circuitelor de recompensă la alimente prezice creșteri viitoare ale masei corporale: efecte de moderare ale DRD2 și DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Articolul

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. și colab. Cortexul orbitofrontal și consumul de droguri în timpul adolescenței: rolul expunerii prenatale la fumatul matern și al genotipului BDNF. Arc. Gen. Psihiatrie66, 1244-1252 (2009).

211. Hill, SY și colab. Perturbarea lateralității cortexului orbitofrontal la descendenții familiilor dependente de alcool multiplex. Biol. Psihiatrie65, 129-136 (2009).

o Articolul

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. și colab. Gene x interacțiunea bolii pe materia cenușie orbitofrontală în dependența de cocaină. Arc. Gen. Psihiatrie68, 283-294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Metaanaliza datelor neuroimagistice funcționale: direcții actuale și viitoare. Soc. Cogn. A afecta. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Articolul

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Evaluarea consistenței și specificității datelor de neuroimagistică folosind meta-analiză. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Metilfenidatul oral normalizează activitatea cingulată și scade impulsivitatea în dependența de cocaină în timpul unei sarcini cognitive cu nivel emoțional. Neuropsihofarmacologie36, 366-367 (2011).

o Articolul

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Neuroanatomia funcțională a cortexului orbitofrontal uman: dovezi din neuroimagistică și neuropsihologie. Prog. Neurobiol.72, 341-372 (2004).

o Articolul

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Cortexul prefrontal amigdală și ventromedial: contribuții funcționale și disfuncții în psihopatie. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

o Articolul

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR și colab. Consumul de alcool afectează detectarea erorilor de performanță în cortexul mediofrontal. Science298, 2209-2211 (2002).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. și Goldman-Rakic, PS Definiția citoarhitectonică a zonelor prefrontale în cortexul uman normal: II. Variabilitatea în locațiile zonelor 9 și 46 și relația cu sistemul de coordonate Talairach. Cereb. Cortex5, 323-337 (1995).

o Articolul

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Cortex lateral prefrontal: organizare arhitectonică și funcțională. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).