Circuitele de extincție pentru suprapunerea fricii și a dependenței în cortexul prefrontal (2009)

Controlul prefrontal al stingerii fricii condiționate

Cea mai timpurie dovadă că cortexul prefrontal ar putea fi un loc critic pentru stingerea fricii condiționate a fost observația că leziunile prefrontale au dus la un deficit selectiv în extincție (Morgan și colab. 1993; Sotres-Bayon și colab. 2006). Mai exact, subdiviziunea ventrală a cortexului prefrontal medial al rozătoarelor, numită cortex infralimbic (IL-mPFC), a fost responsabilă pentru acest efect (Morgan și LeDoux 1995; Fig. 1). De atunci, acumularea de dovezi a sugerat că plasticitatea în IL-mPFC este importantă pentru memoria extincției. Inhibitori ai sintezei proteinelor (Santini şi colab. 2004), inhibitori MAPK (Hugues și colab. 2004), blocanți ai receptorilor NMDA (Burgos-Robles și colab. 2007; Sotres-Bayon și colab. 2008) sau inactivatori farmacologici (Sierra-Mercado și colab. 2006) injectate local în IL-mPFC perturbă capacitatea de a reaminti ulterior extincția. Aceste date susțin noțiunea de mult timp că învățarea extincției creează o urmă de memorie inhibitorie distinctă de cea creată de condiționare (Konorski 1967; Rescorla 2004).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 1. 

Regiunile dorsale versus ventrale ale cortexului prefrontal medial al rozătoarelor controlează în mod diferențial frica și căutarea de droguri. Cele patru subdiviziuni majore ale cortexului prefrontal medial al rozătoarelor sunt descrise de-a lungul limitelor anatomice Paxinos și Watson (3.0 mm înainte de bregma) (Paxinos și Watson 2005). Activitatea din regiunea prelimbic (PL) promovează exprimarea fricii condiționate și a comportamentului de căutare a cocainei. Dorsal la PL este cortexul cingulat anterior dorsal (ACd), care poate promova, de asemenea, frica și căutarea de droguri. Cortexul infralimbic (IL), care se află ventral față de PL, promovează dispariția fricii condiționate și a comportamentului de căutare a cocainei. Cortexul dorsopeduncular (DP) cel mai ventral poate să semene cu IL în capacitatea de a inhiba frica și căutarea de droguri. Prin urmare, regiunile dorsale ale cortexului prefrontal medial cresc frica și căutarea de droguri (săgeți up), în timp ce regiunile ventrale exercită un efect opus asupra comportamentului, scăzând atât frica, cât și căutarea de droguri (săgeți jos).

Activitatea în IL-mPFC este un mediator cheie al memoriei inhibitorii care stă la baza extincției. Înregistrările cu o singură unitate arată că răspunsul CS în neuronii IL-mPFC se dezvoltă numai după ce a avut loc învățarea extincției și se corelează cu gradul de reamintire a extincției (Milad și Quirk 2002). S-a demonstrat, de asemenea, că plasticitatea în IL-mPFC promovează menținerea memoriei de extincție, ducând la suprimarea fricii condiționate (Herry și Garcia 2002). În cele din urmă, agenții care îmbunătățesc activitatea metabolică în IL-mPFC (Gonzalez-Lima și Bruchey 2004) și stimularea electrică directă a IL-mPFC (Milad și colab. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), ambele promovează expresia extincției. Colectiv, aceste date sugerează că IL-mPFC mediază inhibarea fricii.

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 2. 

Îmbunătățirea activității în cortexul prelimbic crește frica și căutarea de droguri, în timp ce creșterea activității în cortexul infralimbic are efectele opuse. (A) Microstimularea electrică (stim) a cortexului prelimbic (PL) sporește frica condiționată în raport cu controalele nestimulate (continuare). Valori pe y-axa reprezintă înghețarea procentuală la tonul pereche de șoc CS. Microstimularea a fost efectuată în prima sesiune de extincție (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Pentru căutarea de droguri, PL a fost activat prin perfuzie locală de dopamină (30 nmol/parte) înainte de o sesiune de extincție, după un antrenament extins de extincție. Extincția de bază care răspunde la sesiunea anterioară testului PL este afișată ca un control (continuare). Valori pe y-axa reprezintă apăsări pe pârghia pereche anterior de cocaină (McFarland și Kalivas 2001). (B) Microstimularea electrică (stim) a cortexului infralimbic (IL) reduce frica condiționată în raport cu controalele nestimulate (continuare). Date colectate din același studiu (Vidal-Gonzalez et al. 2006) privind stimularea PL prezentată în A. Pentru căutarea de droguri, IL a fost activat prin perfuzie locală de AMPA (0.1 nmol/parte) înainte de un test de restabilire amorsat cu cocaină (10 mg/kg, ip), după un antrenament extins de extincție. Repunerea apăsării pe pârghia asociată anterior cu cocaină este utilizată ca măsură a căutării cocainei (y-axă). Valorile de restabilire pentru animalele microinfuzate cu vehicul înainte de testul de recidivă sunt afișate ca martori (continuare) (Peters et al. 2008a). Plasări reprezentative ale electrodului de microstimulare sau vârfurilor acului de perfuzie în PL (A) și IL (B) sunt prezentate atât pentru experimente de frică, cât și pentru căutarea de droguri dreapta a fiecărui grafic. (*) P < 0.05 comparativ cu condiția de control respectivă.

Dovezi recente indică faptul că cortexul prefrontal prelimbic mai dorsal (PL-mPFC) crește expresia fricii (Fig. 1). În timp ce neuronii IL-mPFC măresc activitatea la CS atunci când frica este scăzută, neuronii PL-mPFC măresc declanșarea în timpul extincției timpurii, când frica este ridicată (Baeg şi colab. 2001; Gilmartin și McEchron 2005; Laviolette şi colab. 2005; Burgos-Robles și colab. 2009). În plus, cursul în timp al răspunsurilor condiționate evocate de CS în neuronii PL-mPFC este foarte corelat cu cursul în timp al înghețului condiționat (Burgos-Robles și colab. 2009). Microstimularea PL-mPFC crește frica condiționată (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A), iar inactivarea farmacologică a PL-mPFC reduce frica condiționată (Blum și colab. 2006; Corcoran și Quirk 2007). Stimularea mai multor regiuni dorsale, cum ar fi cortexul cingulat anterior dorsal (ACd-mPFC), nu a produs efecte perceptibile asupra fricii (Vidal-Gonzalez et al. 2006); cu toate acestea, un studiu recent a constatat că inactivarea ACd-mPFC a fost capabilă să reducă expresia fricii, iar neuronii ACd-mPFC sunt activați de stimuli de frică (Bissiere şi colab. 2008). Acest lucru sugerează că ACd-mPFC poate să semene cu PL-mPFC ca un site de activare a fricii. Astfel, există o diviziune funcțională dorso-ventrală în cadrul mPFC care poate fi conceptualizată ca un comutator „pornit-oprit” care reglează expresia fricii (Fig. 1).

Ieșiri prefrontale care modulează expresia fricii

Subdiviziunile distincte ale mPFC ar putea regla în mod diferențial expresia fricii prin ținte divergente în interiorul amigdalei. Proiecțiile de la mPFC la amigdală sunt proiecții glutamatergice, excitatorii (Brinley-Reed și colab. 1995). Regiunea PL-mPFC se proiectează în principal spre amigdala bazală (BA) (Vertes 2004; Gabbott şi colab. 2005), care este critic pentru exprimarea fricii condiționate (Anglada-Figueroa și Quirk 2005; Herry et al. 2008). Principalele locuri de stocare a memoriei fricii în amigdală sunt amigdala laterală (LA) (Quirk și colab. 1995; Repa și colab. 2001), precum și nucleul central (CE) al amigdalei (Wilensky și colab. 2006; Zimmerman şi colab. 2007). Deoarece nu există o proiecție directă de la LA la neuronii de ieșire CE, se crede că LA conduce frica printr-o proiecție locală intermediară către BA, care la rândul său excită CE (Blair și colab. 2001). PL-mPFC excită astfel CE, în același mod ca LA, printr-o sinapsă releu în BA (Likhtik și colab. 2005). Astfel, rezultatul net al activității crescute în PL-mPFC este o producție crescută din CE (Fig. 3), care generează frică prin proiecții către hipotalamus și trunchi cerebral (Hopkins și Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 3. 

Schemă de circuit care ilustrează reglarea prefrontală a fricii condiționate și a comportamentelor de căutare a cocainei. Subdiviziunile dorsale și ventrale ale cortexului prefrontal medial (PFC) sunt prezentate la centru, cu ieșirile lor respective către amigdala controlând frica arătate la dreapta, și cele de la nucleul accumbens care controlează căutarea de cocaină arătate la stânga. Cortexul prelimbic (PL) se proiectează către nucleul bazal (BA) al amigdalei, care excită nucleul central (CE) al amigdalei, promovând astfel expresia fricii condiționate. BA primește, de asemenea, un input excitator de la amigdala laterală (LA), care conduce, de asemenea, la exprimarea fricii condiționate. Cortexul infralimbic (IL), în schimb, excită o clasă de neuroni inhibitori GABAergici cunoscuți sub numele de mase celulare intercalate (ITC). Acești neuroni inhibă CE, inhibând astfel frica condiționată și promovând extincția. Prin comparație, PL și IL controlează căutarea de cocaină prin proiecțiile lor diferențiale către subdiviziunile de bază și înveliș ale nucleului accumbens. PL proiectează la bază, ceea ce promovează exprimarea comportamentului de căutare a cocainei. Pentru căutarea de cocaină indusă de indicii, aceasta poate implica o proiecție intermediară prin BA pentru a accesa miezul (linie verde subțire). IL proiectează spre coajă, ceea ce promovează expresia dispariției. Rămâne de stabilit modul în care rezultatele acestor două diviziuni ale accumbens afectează în mod diferențial comportamentul de căutare a cocainei (a se vedea textul pentru detalii). Verdele descrie căi care activează frica și căutarea de cocaină. Roșul descrie căi care inhibă frica și căutarea de cocaină.

IL-mPFC trimite, de asemenea, o proiecție excitatoare către amigdală, dar țintește de preferință zonele care conțin neuroni GABAergici în subdiviziunea laterală a nucleului central și în masele celulare intercalate (ITC), care sunt poziționate între complexul amigdalei bazolateral (BLA) și CE (McDonald și colab. 1996; Berretta şi colab. 2005; Fig. 3). Aceste ITC pot fi un loc de plasticitate pentru memoria extincției, deoarece arată plasticitate dependentă de receptorul NMDA (Royer și Pare 2002). Activitatea în IL-mPFC poate promova apoi extincția prin angajarea inhibării feed-forward mediate de ITC a CE.

În concordanță cu acest model de control al amigdalei asupra exprimării fricii, dovezile recente indică faptul că extincția poate implica o combinație de impuls excitator îmbunătățit la ITC și debitul excitator diminuat din LA. Specific, Jüngling și colab. (2008) au găsit dovezi care susțin o îmbunătățire presinaptică a transmiterii glutamatergice pe ITC în timpul stingerii fricii condiționate. Implicarea ITC-urilor în exprimarea memoriei de extincție a fost testată direct de Pare și colegii de muncă, care au arătat că leziunile selective ale ITC-urilor au cauzat revenirea fricii stinse (Likhtik și colab. 2008). Pe lângă potențarea inhibiției, dovezile recente sugerează că extincția implică depotențiarea căilor excitatorii (Kim et al. 2007). Acești autori au descoperit că extincția a inversat creșterile induse de condiționare ale expresiei suprafeței receptorului AMPA în LA și blocarea endocitozei receptorului AMPA în cadrul LA a afectat extincția. În mod colectiv, aceste date sugerează că dispariția rezultă dintr-o combinație de impulsionare îmbunătățită către regiunile amigdalei care inhibă expresia fricii (ITC) și producția diminuată din regiunile care conduc expresia fricii (LA), o idee susținută de modelele computaționale recente (Li și colab. 2009).

Controlul prefrontal al dispariției căutării condiționate de droguri

Pentru comportamentul de căutare de droguri, ne concentrăm pe un model de recădere de autoadministrare a cocainei. În acest model, șobolanii învață să apese o pârghie pentru administrarea intravenoasă de cocaină într-un context specific cocainei timp de câteva zile, până când răspunsul este stabil. Când cocaina este înlocuită cu soluție salină, dispariția răspunsului la pârghia pereche de cocaină are loc pe o perioadă de 1-2 săptămâni. După dispariție, căutarea de cocaină poate fi restabilită prin prezentarea unui indiciu discret care a fost asociat cu livrarea de cocaină, doze mici de cocaină în sine sau stres (De Wit și Stewart 1981; Shaham și colab. 2003; Epstein şi colab. 2006). Se crede că această restabilire a căutării de droguri după extincție este un model de recădere clinică. Stimulii care induc recidiva pot activa căutarea de cocaină prin mecanisme dopaminergice din cadrul PL-mPFC (Ciccocioppo și colab. 2001; McFarland și Kalivas 2001; McFarland și colab. 2004; Fig. 2A). Atât receptorii de dopamină D1 cât și D2 au fost implicați în capacitatea dopaminei prefrontale de a declanșa recădere, deși dovezile sunt oarecum mai puternice pentru receptorii D1 (Ciccocioppo și colab. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez şi colab. 2003; Sun și Rebec 2005). Într-adevăr, administrarea cocainei direct în PL-mPFC declanșează recăderea cocainei (Park și colab. 2002), probabil datorită inhibării locale a transportorului de dopamină (Komiskey și colab. 1977).

Circuitele neuronale care mediază recidiva la căutarea de cocaină au fost recent cartografiate prin inactivarea farmacologică a regiunilor discrete ale creierului înainte de testul de restabilire (McFarland și Kalivas 2001; McFarland și colab. 2004; Consultați 2005). PL-mPFC s-a dovedit a fi esențial pentru recidiva cocainei, declanșată de multiple forme de stimuli care induc recidiva, inclusiv indicii asociate cu cocaină, cocaina însăși și stres (McFarland și Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin și See 2003; McFarland și colab. 2004; Di Pietro şi colab. 2006; dar vezi Di Ciano și colab. 2007). Astfel, infuzia de inactivatori farmacologici sau antagoniști ai dopaminei în PL-mPFC duce la scăderea presării pentru cocaină în timpul testării recidivei. Mai recent, s-a constatat că inactivarea PL-mPFC reduce recidiva pentru heroină indusă atât de indicii asociate cu heroină, cât și de heroina însăși (LaLumiere și Kalivas 2008; Rogers și colab. 2008; dar vezi Schmidt și colab. 2005). Majoritatea acestor studii sugerează că PL-mPFC reprezintă un nod final comun în circuitul de recidivă atât pentru cocaină, cât și pentru heroină. Prin urmare, similar cu rolul PL-mPFC în exprimarea fricii, PL-mPFC sprijină, de asemenea, exprimarea comportamentului condiționat de căutare a drogurilor (Fig. 1).

Având în vedere rolul inhibitor propus, inactivarea IL-mPFC ar trebui să aibă ca rezultat o presiune crescută pentru cocaină după extincție. Acest lucru, cu toate acestea, nu a fost observat în studiile anterioare (McFarland și Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs și colab. 2005; McLaughlin și Floresco 2007; Koya și colab. 2008). Doi factori pot explica acest lucru. Primul este că IL-mPFC a fost în mod obișnuit inactivat înainte de administrarea unui stimul inducător de recidivă, ceea ce are ca rezultat niveluri ridicate de căutare de cocaină, față de care creșterile suplimentare ale căutării de cocaină ar fi dificil de detectat (adică, un efect de plafon). Al doilea este că indicii discrete asociate cu livrarea de cocaină nu au fost niciodată stinse înainte de testul IL-mPFC; astfel, extincția pavloviană a fost incompletă (Capriles et al. 2003; Koya și colab. 2008). Dacă IL-mPFC este inactivată după dispariția căutării de cocaină sau heroină, există o revenire robustă a căutării de droguri, în concordanță cu un rol inhibitor al acestei structuri (Ovari și Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). În plus, stimularea farmacologică a IL-mPFC înainte de un test de recidivă reduce gradul de recidivă observată (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), implicând în continuare IL-mPFC în suprimarea căutării de droguri. În mod colectiv, dovezile disponibile sugerează că PL-IL furnizează un comutator pornit-oprit pentru exprimarea comportamentului condiționat de căutare a drogurilor, așa cum o fac pentru exprimarea fricii condiționate, în special după extincție (Fig. 1, 2).

Ieșiri prefrontale care modulează căutarea de droguri

Așa cum conexiunile distincte prefrontal-amigdală susțin un comutator pornit-oprit pentru frica condiționată, anatomia conexiunilor prefrontal-accumbens sprijină un comutator pornit-oprit pentru căutarea de cocaină. Miezul nucleului accumbens (miezul) primește input în primul rând de la PL-mPFC, în timp ce învelișul nucleus accumbens (shell) primește input în primul rând de la IL-mPFC (Sesack și colab. 1989; Brog şi colab. 1993; Voorn şi colab. 2004). Glutamatul eliberat din PL-mPFC în nucleu declanșează recidiva atât pentru cocaină, cât și pentru heroină (McFarland și colab. 2003, 2004; LaLumiere și Kalivas 2008; Fig. 3) prin transmisie mediată de AMPA (Cornwall și Kalivas 2000; Park și colab. 2002; LaLumiere și Kalivas 2008). Proiecția IL-mPFC către coajă, în schimb, promovează dispariția căutării de cocaină, deoarece deconectarea acestei căi după extincție are ca rezultat o întoarcere a căutării de cocaină condiționată care amintește de cea observată cu inactivarea IL-mPFC (Peters et al. 2008a). În plus, pe măsură ce dispariția continuă, expresia învelișului subunității GluR1 a receptorului AMPA crește, dar expresia miezului nu crește (Sutton şi colab. 2003). Expresia Shell a lui GluR1 se corelează pozitiv cu gradul de extincție comportamentală și negativ cu recidiva indusă de indicii (Sutton şi colab. 2003). Astfel, IL-mPFC este o intrare glutamatergică candidată la înveliș care poate fi responsabilă pentru semnalizarea extincției (Fig. 3).

Atât miezul, cât și învelișul trimit proiecții GABAergice către pallidum ventral, care controlează puterea motorie necesară pentru căutarea de droguri (Walaas și Fonnum 1979; Zahm și Heimer 1990; Heimer şi colab. 1991; Kalivas și colab. 1999). Agonistii GABA injectati in pallidum ventral reduc cautarea de cocaina (McFarland și Kalivas 2001), iar în unele cazuri locomoție (Mogenson și Nielsen 1983; Hooks and Kalivas 1995). Prin urmare, proiecția GABAergică de la accumbens la pallidum ar fi de așteptat să suprime căutarea de droguri. Acest lucru este în concordanță cu inhibarea mediată de IL-mPFC a căutării de droguri după extincție, dar nu este în concordanță cu activarea mediată de PL-mPFC a căutării de droguri. Activarea căutării de droguri prin intermediul miezului poate implica neuropeptida encefalina. Neuronii spinoși medii care se proiectează de la miez către pallidum exprimă encefalina (Zahm și colab. 1985), care, atunci când este eliberat în timpul tragerii de înaltă frecvență, ar putea stimula receptorii opioizi palidali μ (Waldhoer şi colab. 2004) provocând o reducere a nivelurilor locale de GABA și o inhibiție redusă în pallidum (Kalivas și colab. 2001; Schroeder și Schneider 2002). Într-adevăr, o scădere μ dependentă de opioide a GABA palidal este necesară pentru recidiva cocainei (Tang şi colab. 2005), un efect probabil mediat prin co-eliberarea encefalinei în calea nucleu-palidă accumbens (Torregrossa și colab. 2008). Astfel, proiecțiile PL-mPFC prin miez până la pallidum ar putea activa căutarea de droguri.

Avertismente la model

Deși modelul nostru propune o suprapunere în circuitele de extincție pentru frică și dependență în cortexul prefrontal și o divergență în efectorii ulterioare din aval responsabili de exprimarea fiecăruia dintre aceste comportamente, această divergență poate să nu fie atât de distinctă pe cât ne propunem. Pe lângă exprimarea fricii condiționate, amigdala poate juca și un rol în exprimarea căutării condiționate de droguri. Activitatea în BA este o componentă necesară a circuitelor care stau la baza căutării de droguri induse de indicii (Kantak și colab. 2002; McLaughlin și See 2003). Acest lucru este probabil mediat parțial de conexiuni reciproce între PL-mPFC și BA, precum și proiecții de la BA direct la nucleu (Di Ciano și Everitt 2004; Fuchs și colab. 2007). Astfel, cel puțin pentru căutarea de droguri indusă de indicii, pare să existe o suprapunere a rolului proiecției de la PL-mPFC la BA în inițierea atât a fricii, cât și a căutării de droguri (Fig. 3). Foarte important, CE a amigdalei este, de asemenea, capabil să inițieze căutarea de droguri, în special pentru restabilirea indusă de stres (Erb şi colab. 2001; Leri şi colab. 2002; McFarland și colab. 2004). Prin urmare, producția îmbunătățită de CE poate fi un mecanism comun care stă la baza inițierii atât a fricii, cât și a comportamentului de căutare de droguri.

Pe lângă rolul său în exprimarea comportamentului de căutare a drogurilor, nucleul accumbens poate fi implicat și în exprimarea fricii. De exemplu, inactivarea farmacologică a cochiliei este suficientă pentru a provoca evitarea locului, precum și comportamente defensive de frică la șobolani (Reynolds și Berridge 2001, 2002). În timp ce acest lucru sugerează că activitatea din coajă poate inhiba din punct de vedere tonic exprimarea fricii, există, de asemenea, unele dovezi contrare, în cazul în care leziunile de coajă au redus expresia fricii (Jongen-Relo și colab. 2003). Cu toate acestea, literatura de specialitate este mixtă, poate parțial din cauza nerespectării generale a distincțiilor de bază vs.Haralambous și Westbrook 1999; Schwienbacher și colab. 2004; pentru revizuire, a se vedea Levita et al. 2002). Sunt necesare studii viitoare pentru a determina măsura în care amigdala și accumbens sunt dedicate exclusiv exprimării fricii și, respectiv, căutării de droguri.

O patologie prefrontală comună pentru PTSD și dependență?

Există tot mai multe dovezi care susțin ideea că tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) este asociată cu eșecul extincției. În studiile imagistice umane, atât grosimea (Milad și colab. 2005) și activitatea (Phelps și colab. 2004; Kalisch şi colab. 2006; Milad și colab. 2007b) ale mPFC ventral (vmPFC) se corelează pozitiv cu rechemarea extincției. Pacienții cu PTSD prezintă o activitate scăzută în cadrul vmPFC atunci când sunt expuși la mementouri traumatice (Bremner şi colab. 1999; Shin și colab. 2004; Phan şi colab. 2006), sugerând că vmPFC la oameni este analog cu IL-mPFC la rozătoare. De fapt, recent s-a demonstrat că pacienții cu PTSD au deficit de reamintire a extincției (Milad și colab. 2008). Eșecul activării acestor regiuni susține ipoteza că PTSD rezultă din eșecul extincției din cauza incapacității de a activa comutatorul vmPFC-off de teamă (Fig. 4). Este, de asemenea, posibil ca PTSD să apară dintr-un comutator hiperactiv, deoarece grosimea și activitatea cortexului cingulat anterior dorsal (dACC), un omolog funcțional al PL-mPFC de șobolan, se corelează cu expresia fricii (Milad și colab. 2007a; Fig. 4).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 4. 

Omologi umani ai zonelor prefrontale de rozătoare care modulează frica și dependența. Punctele verzi reprezintă regiuni ale dACC uman corelate cu expresia fricii, așa cum este evaluată prin fMRI (Phelps și colab. 2004; Milad și colab. 2007a). Punctele albastre reprezintă regiuni ale dependenților umani corelate cu pofta de cocaină după expunerea la indicii legate de cocaină, așa cum au fost evaluate prin fMRI (Garavan și colab. 2000) sau cartografierea PET a fluxului sanguin cerebral folosind ¹⁵apă cu etichetă O (Childress și colab. 1999). Punctele roșii descriu regiuni aproximative ale vmPFC care sunt corelate cu reamintirea stingerii fricii, așa cum este evaluată prin fMRI (Phelps și colab. 2004; Kalisch şi colab. 2006; Milad și colab. 2007b). Punctul galben reprezintă echivalentul vmPFC la subiecții dependenți. Această regiune este dezactivată, după cum se evaluează prin maparea metabolică PET cu 2-deoxiglucoză, în timpul stărilor de poftă de cocaină, ceea ce sugerează un eșec în a se angaja extincție (Bonson și colab. 2002). În mod colectiv, aceste studii sugerează că acest vmPFC este omoloage cu IL rozătoarelor, în timp ce regiunile dorsale ale dACC sunt omoloage cu PL rozătoarelor. (Imaginea creierului RMN duplicat cu permisiunea software-ului BrainVoyager Brain Tutor, de Brain Innovation BV, Maastricht, Olanda.)

Într-o manieră similară, dependenții de droguri par să sufere de o hiperactivitate la comutare pentru căutarea de droguri. Indiciile legate de cocaină activează dACC la dependenți (Grant și colab. 1996; Childress și colab. 1999; Garavan și colab. 2000), iar această activare se corelează pozitiv cu evaluările subiective ale poftei de cocaină (Childress și colab. 1999; Fig. 4). Prin urmare, aceste regiuni „pe droguri” pot fi analoge cu PL-mPFC în studiile la rozătoare ale recidivei cocainei. Într-adevăr, aceste regiuni sunt omoloage anatomic cu PL-mPFC de rozătoare (Ongür și Price 2000; Stefanacci si Amaral 2002). Posibilitatea ca aceste regiuni „de droguri” să se suprapună cu regiunile „de frică” este sugerată de observația că expunerea la indicii legate de traume la pacienții cu PTSD cu dependență de substanțe comorbide declanșează pofta de cocaină (Coffey et al. 2002).

În plus față de această activare a dACC indusă de cocaină, dependenții prezintă scăderi pe scară largă a metabolismului prefrontal în timpul stărilor de repaus (Goldstein și Volkow 2002). Studiile la maimuțe indică faptul că cele mai multe regiuni ventrale ale cortexului prefrontal sunt primele care prezintă deficite în metabolism după expunerea cronică la cocaină (Porrino și Lyon 2000; Porrino și colab. 2007). Prin urmare, comutatorul de oprire prefrontal pentru căutarea de cocaină poate fi compromis de consumul de cocaină. Cu toate acestea, sunt necesare studii viitoare pentru a determina dacă dependenții umani prezintă un metabolism prefrontal deficitar chiar înainte de consumul de cocaină, ceea ce îi poate face vulnerabili la abuzul de droguri.

Dependenții umani seamănă cu pacienții cu leziuni vmPFC în anumite măsuri de control inhibitor cognitiv (Bechara 2005). Ambele grupuri sunt caracterizate de un tip de impulsivitate comportamentală rezultată din incapacitatea de a experimenta stări negative de excitare asociate în mod normal cu luarea de decizii riscante (Bechara și colab. 1996; Bechara și Damasio 2002). Interesant, dezactivarea vmPFC a fost observată la dependenții expuși la indicii legate de cocaină folosind tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pentru metabolismul glucozei (Bonson și colab. 2002). Aceste date sugerează că dependenții suferă de un întrerupător de oprire deficitar în vmPFC, făcându-i mai susceptibili la recidivă în prezența indicii legate de cocaină. Astfel, sugerăm că dependența, ca și tulburările de anxietate, poate rezulta în parte din eșecul extincției.

Comorbiditatea anxietății și a dependenței

O interacțiune între circuitele de frică și dependență este în concordanță cu constatările comportamentale. Consumul de cocaină pe viață a fost asociat cu un sentiment crescut de anxietate, o creștere de trei până la patru ori a apariției atacurilor de panică și comorbiditate cu PTSD (Cox şi colab. 1990; Wasserman şi colab. 1997; O'Brien și colab. 2005). Dacă subiecții sunt examinați mai întâi pentru prezența unei tulburări de anxietate, incidența consumului de cocaină este crescută, chiar și după ajustarea pentru trăsăturile sociodemografice și alte tulburări psihotice (Goodwin și colab. 2002; Sareen și colab. 2006).

O patologie fundamentală în cortexul prefrontal ar putea predispune un individ atât la tulburări de anxietate, cât și la dependență. Având în vedere că leziunile vmPFC au ca rezultat impulsivitate comportamentală atât la oameni, cât și la rozătoare (Bechara și colab. 1994; Davidson şi colab. 2000; Best și colab. 2002; Chudasama și colab. 2003), scăderea funcției vmPFC poate duce la un fenotip cu risc ridicat. În sprijinul acestui fapt, s-a demonstrat că pacienții cu PTSD (Chemtob şi colab. 1994; Aidman și Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) și dependenții de droguri (Bechara și Vander 2005; Verdejo-Garcia și colab. 2007) se caracterizează printr-un fenotip impulsiv. Cu toate acestea, studii longitudinale cu screening comportamental înainte de expunerea la traumă sunt necesare pentru a determina dacă acest fenotip impulsiv este evident înainte de dezvoltarea PTSD.

Anomaliile funcției prefrontale ar putea apărea din experiențe de viață stresante, inclusiv traume, predispunând astfel persoanele să dezvolte PTSD și dependență (Anderson și colab. 2000; Weber și Reynolds 2004; Hyman şi colab. 2007). Există dovezi epidemiologice care sugerează o incidență mai mare a traumei din copilărie timpurie la pacienții cu PTSD (Caffo și Belaise 2003). La rozătoare, atât stresul timpuriu, cât și stresul la vârsta adultă pot duce la deficite în dispariția fricii (Garcia și colab. 2008; Matsumoto și colab. 2008), posibil din cauza retractiei dendritice in IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). În mod similar, stresul precipită recidiva în modelele animale de abuz de droguri și la oameni (Shaham și colab. 2000; Sinha și colab. 2006).

Efectele expunerii la stres asupra funcției prefrontale ar putea interacționa cu factorii genetici pentru a produce un fenotip susceptibil. De exemplu, prezența alelei A2 a receptorului dopaminergic D1 a fost asociată cu o susceptibilitate crescută la PTSD (Comings și colab. 1996), precum și abuzul de cocaină (Noble și colab. 1993; Comings și colab. 1994). Prezența acestei alele are ca rezultat scăderea nivelului creierului de receptori D2 (Noble 2000), ceea ce amintește de deficiențele de legare la receptorul striat al dopaminei D2 observate la dependenții umani (Volkow și colab. 2002). Reduceri mai mari ale receptorilor striatali D2 au fost, de asemenea, corelate cu deficite mai mari în metabolismul prefrontal în repaus la dependenți (Volkow și colab. 1993). Deși trebuie determinat dacă aceste deficite D2 sunt cauza sau rezultatul dependenței, rezultatele sunt în concordanță cu un posibil determinant genetic pentru dezvoltarea dependenței (Noble și colab. 1997).

Tratarea dependenților ca pe niște victime ale traumei

Agenții care îmbunătățesc semnalizarea extincției în vmPFC pot fi tratamente eficiente pentru tulburările care apar din eșecul extincției. Până în prezent, cel mai mare succes clinic a fost obținut cu d-cicloserina (DCS), un agonist parțial al receptorului NMDA, administrat împreună cu terapia de expunere pentru tratamentul tulburărilor de anxietate. S-a demonstrat că DCS facilitează extincția acrofobiei (Ressler şi colab. 2004; Davis și colab. 2006), tulburare de anxietate sociala (Hofmann şi colab. 2006), și tulburarea obsesiv-compulsivă (Kushner și colab. 2007; Wilhelm și colab. 2008). Doar recent DCS este investigat ca un posibil tratament pentru dependență (Brady și colab. 2008), dar studiile la rozătoare susțin capacitatea acesteia de a facilita extincția cocainei căutând într-un loc condiționat modelul de preferință de recompensă pentru droguri (Botreau şi colab. 2006; Paolone şi colab. 2008). În timp ce se crede că DCS acționează în amigdală (Ledgerwood et al. 2003), poate acționa și în vmPFC, unde are loc consolidarea extincției dependentă de NMDA (Burgos-Robles și colab. 2007; Sotres-Bayon și colab. 2008).

În același mod, s-ar putea lua în considerare tratarea victimelor traumei ca pe niște dependenți de droguri. Date recente sugerează că N-acetilcisteina, un promedicament de cisteină fără prescripție medicală, poate fi eficientă în tratarea dependenței de cocaină (LaRowe și colab. 2007). Se crede că acest medicament acționează prin restabilirea nivelurilor de glutamat la accumbens de dependenți, pe baza datelor din studiile la rozătoare (Baker și colab. 2003). Autoadministrarea cocainei reduce glutamatul extracelular din accumbens prin producerea unei reduceri durabile a schimbului cistină-glutamat și N-acetilcisteina restabilește activitatea schimbătorului (Baker și colab. 2003; Madayag şi colab. 2007). Refacerea glutamatului extracelular prin N-acetilcisteina inhibă recidiva la modelele animale prin stimularea receptorilor de glutamat metabotropi din grupul II de reglare a eliberării (mGluR2/3) (Moran şi colab. 2005). Important, agoniştii mGluR2/3 reduc atât anxietatea, cât şi restabilirea căutării de droguri la rozătoare (Schoepp și colab. 2003; Baptista și colab. 2004; Peters și Kalivas 2006), susținând o legătură glutamatergică între frică și circuitele de recidivă. În plus, N-acetilcisteina este capabilă să reducă poftele provocate de indicii legate de cocaină la oameni (LaRowe și colab. 2007), precum și activitatea indusă de indicii în cortexul cingulat (LaRowe și colab. 2005). O astfel de abordare de „restaurare a glutamatului” ar putea ameliora pierderea de glutamat rezultată dintr-o IL-mPFC insuficientă, acționând astfel pentru a suprima atât anxietatea, cât și căutarea de droguri.

Testarea modelului

Dependența a fost recunoscută ca o tulburare de învățare și memorie (Kelley 2004; Hyman 2005). Cu toate acestea, puține studii au comparat direct circuitele neuronale care controlează o memorie aversivă adaptivă, cum ar fi cea dobândită prin condiționarea fricii pavloviane, cu o memorie apetitivă dezadaptativă, cum ar fi cea dobândită în modelele de autoadministrare ale abuzului de droguri. Studiile viitoare ar trebui concepute pentru a testa validitatea modelului de circuite pe care l-am propus (Fig. 3) precum și pentru a determina componente suplimentare ale circuitului, fie ele puncte de convergență sau de divergență pentru frică și dependență.

O abordare care ar fi utilă este testarea atât a fricii condiționate, cât și a comportamentelor condiționate de căutare a drogurilor la același șobolan. Burke şi colab. (2006) a folosit o abordare similară pentru a evalua efectele expunerii cronice la cocaină asupra stingerii ulterioare a fricii condiționate și a constatat că șobolanii expuși la cocaină s-au stins mai lent decât martorii cu soluție salină. Cercetătorii au concluzionat că neuroadaptările induse de cocaină în cortexul prefrontal sau țintele sale eferente au afectat inhibarea comportamentului bazată pe prefrontal. Aceasta este o ipoteză interesantă care rămâne de investigat. De exemplu, cocaina crește expresia activatorului proteinei de semnalizare a proteinei G 3 (AGS3) în cortexul prefrontal, iar inversarea acestei neuroadaptari induse de cocaină reduce căutarea de cocaină în testele de recidivă ulterioare (Bowers și colab. 2004). Ar fi interesant dacă inversarea acestei creșteri induse de cocaină a expresiei prefrontale AGS3 ar fi suficientă pentru a ameliora deficitele de stingere a fricii observate în Burke şi colab. (2006) studiu. O astfel de testare în cadrul subiectului atât a fricii, cât și a căutării de droguri ar trebui să fie cuplată cu tehnici de leziuni, studii de expresie c-fos și înregistrări cu o singură unitate pentru a evalua în continuare suprapunerea circuitelor de extincție.

Recent, sistemul canabinoid a primit atenție pentru rolul său în dispariția fricii (Marsicano și colab. 2002; Lin şi colab. 2008). Agoniștii receptorului canabinoid CB1, atunci când sunt microinfuzați în cortexul prefrontal, facilitează extincția fricii, în timp ce antagoniștii CB1 aplicați local în cortexul prefrontal afectează extincția fricii (Lin şi colab. 2008). Aceste efecte sunt paralele cu cele ale administrării sistemice a agenților CB1 asupra stingerii fricii (Marsicano și colab. 2002; Chhatwal și colab. 2005; Pamplona și colab. 2006). În timp ce efectele agenților CB1 asupra dispariției căutării de droguri nu au fost studiate în mod explicit, efectele lor asupra restabilirii căutării de droguri contrazic constatările menționate mai sus privind dispariția fricii. Adică, agoniştii CB1 administraţi sistemic induc restabilirea căutării de cocaină şi heroină, în timp ce antagoniştii CB1 blochează restabilirea căutării de droguri (De Vries şi colab. 2001, 2003). Pentru căutarea de heroină, aceste efecte au fost localizate la nivelul nucleului și IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Prin urmare, aceste efecte ale agenților CB1 asupra căutării de droguri sunt în aparent opoziție cu efectele lor asupra dispariției fricii. Sunt necesare studii viitoare pentru a determina mecanismul care stă la baza acestei discrepanțe în model.

Deși am propus că extincția rezultă, cel puțin parțial, din activitatea crescută în circuitul inhibitor, extincția poate avea loc și prin scăderea activității în circuitul excitator. Există dovezi că circuitele inhibitoare GABAergice din PL-mPFC sunt active la prima sesiune de extincție a cocainei (Miller și Marshall 2004). Această dezactivare în PL-mPFC poate fi necesară pentru a permite activarea în IL-mPFC pentru a facilita învățarea extincției. PL-mPFC și IL-mPFC ale rozătoarelor și omologii corespunzători la maimuțe și oameni sunt regiuni interconectate anatomic (Ongür și Price 2000; Chiba și colab. 2001; Jones și colab. 2005). Sunt necesare studii viitoare pentru a determina dacă apare inhibarea reciprocă între stațiile de ieșire excitatoare și inhibitoare ale mPFC sau dacă PL-mPFC și IL-mPFC concurează pentru controlul comportamentului. Farmacoterapeutice care schimbă echilibrul activității către activarea vmPFC combinată cu dezactivarea dACC ar fi candidații ideali pentru tratamentul atât al anxietății, cât și al dependenței. Poate că cele două păsări ale anxietății și dependenței pot fi ucise cu o singură piatră prefrontală.

recunoasteri

Cercetarea descrisă în această revizuire a fost susținută de granturile NIH MH05383 către JP, DA012513 și DA005369 către PWK și MH058883 și MH081975 către GJQ

Note de subsol

• ↵3 Autor corespondent.

  ↵E-mail [e-mail protejat]; fax (787) 999-3057.

• Articolul este online la http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1041309.

  • Primit la 30 septembrie 2008.
  • Acceptat în ianuarie 20, 2009.
• Copyright © 2009 de Cold Spring Harbor Laboratory Press

Referinte

1. ↵
   1. Aidman, EV,
   2. Kollaras-Mitsinikos, L.

   (2006) Dispoziții de personalitate în predicția reacțiilor de stres posttraumatic. Psychol. Reprezentant. 99: 569-580.

   CrossRefMedlineGoogle Academic
2. ↵
   1. Alvarez-Jaimes, L.,
   2. Polis, I.,
   3. Parsons, LH

   (2008) Atenuarea comportamentului de căutare a heroinei indus de indicii prin infuzii de antagonist canabinoid CB1 în miezul nucleului accumbens și cortexul prefrontal, dar nu amigdala bazolaterală. Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
3. ↵
   1. Anderson, SW,
   2. Damasio, H.,
   3. Tranel, D.,
   4. Damasio, AR

   (2000) Sechele pe termen lung ale leziunilor cortexului prefrontal dobândite în copilăria timpurie. Dev. Neuropsychol. 18: 281-296.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
4. ↵
   1. Anglada-Figueroa, D.,
   2. Quirk, GJ

   (2005) Leziunile amigdalei bazale blochează expresia fricii condiționate, dar nu a extincției. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

   Rezumat / Text complet gratuit
5. ↵
   1. Baeg, EH,
   2. Kim, YB,
   3. Jang, J.,
   4. Kim, HT,
   5. Mook-Jung, I.,
   6. Jung, MW

   (2001) Se corelează neuronale cu vârful rapid și cu vârful regulat de condiționarea fricii în cortexul prefrontal medial al șobolanului. Cereb. cortex 11: 441-451.

   Rezumat / Text complet gratuit
6. ↵
   1. Baker, DA,
   2. McFarland, K.,
   3. Lacul, RW,
   4. Shen, H.,
   5. Tang, XC,
   6. Toda, S.,
   7. Kalivas, PW

   (2003) Neuroadaptările în cazul schimbului de cistină-glutamat se datorează recidivei cocainei. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
7. ↵
   1. Baptista, MA,
   2. Martin-Fardon, R.,
   3. Weiss, F.

   (2004) Efectele preferențiale ale agonistului receptorului metabotropic glutamat 2/3 LY379268 asupra restabilirii condiționate față de întărirea primară: comparație între cocaină și un întăritor convențional puternic. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

   Rezumat / Text complet gratuit
8. ↵
   1. Bechara, A.

   (2005) Luarea deciziilor, controlul impulsurilor și pierderea voinței de a rezista drogurilor: o perspectivă neurocognitivă. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
9. ↵
   1. Bechara, A.,
   2. Damasio, H.

   (2002) Luarea deciziilor și dependența (partea I): Activarea afectată a stărilor somatice la indivizii dependenți de substanță atunci când se gândesc la decizii cu consecințe negative viitoare. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
10. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Vander, LM

    (2005) Luarea deciziilor și controlul impulsurilor după leziunile lobului frontal. Curr. Opin. Neural. 18: 734-739.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
11. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.,
    4. Anderson, SW

    (1994) Insensibilitate la consecințele viitoare ca urmare a deteriorarii cortexului prefrontal uman. Cunoaștere 50: 7-15.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
12. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, H.,
    4. Damasio, AR

    (1996) Eșecul de a răspunde autonom la rezultatele viitoare anticipate în urma leziunilor cortexului prefrontal. Cereb. cortex 6: 215-225.

    Rezumat / Text complet gratuit
13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) Activarea cortexului infralimbic crește expresia c-fos în neuronii intercalați ai amigdalei. Neuroştiinţe 132: 943-953.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
14. ↵
    1. Cel mai bun, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Dovezi pentru un circuit prefrontal disfuncțional la pacienții cu o tulburare impulsivă agresivă. Proc. Natl. Acad. Sci. 99: 8448-8453.

    Rezumat / Text complet gratuit
15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. Grace, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) Cortexul cingulat anterior rostral modulează eficiența învățării fricii dependente de amigdală. Biol. Psihiatrie 63: 821-831.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Plasticitatea sinaptică în amigdala laterală: O ipoteză celulară a condiționării fricii. Învăța. Mem. 8: 229-242.

    Rezumat / Text complet gratuit
17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) Un rol pentru cortexul prefrontal în reamintirea amintirilor recente și îndepărtate. Neuroreport 17: 341-344.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Linkuri, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. Londra, ED

    (2002) Sisteme neuronale și pofta de cocaină indusă de indicii. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-Cicloserina facilitează dispariția unei preferințe de loc condiționat indusă de cocaină. Behav. Brain Res. 172: 173-178.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Lacul, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Grigore, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Activator al semnalizării proteinei G 3: un gardian al sensibilizării la cocaină și al căutării de droguri. Neuron 42: 269-281.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, ME,
    4. Moran, MM,
    5. Preț, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), The 70^th reuniune anuală a colegiului privind problemele dependenței de droguri, d-cicloserinei și extincției cocainei.

    Google Academic
22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Corelații neuronale ale expunerii la imagini și sunet traumatice în veteranii de luptă din Vietnam cu și fără tulburare de stres posttraumatic: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Biol. Psihiatrie 45: 806-816.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
23. ↵
    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Sinaptologia proiecțiilor corticale prefrontale la amigdala bazolaterală: un studiu microscopic electronic la șobolan. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Modelele de inervație aferentă a miezului și învelișului în partea „accumbens” a striatului ventral de șobolan: detectarea imunohistochimică a fluoro-aurului transportat retrograd. J. Comp. Neural. 338: 255-278.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) Consolidarea dispariției fricii necesită spargerea dependentă de receptorul NMDA în cortexul prefrontal ventromedial. Neuron 53: 871-880.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Răspunsurile condiționate susținute în neuronii prefrontali prelimbici sunt corelate cu exprimarea fricii și eșecul extincției. J. Neurosci. (in presa)..

    Google Academic
27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) Expunerea anterioară la cocaină perturbă stingerea condiționării fricii. Învăța. Mem. 13: 416-421.

    Rezumat / Text complet gratuit
28. ↵
    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) Aspecte psihologice ale leziunilor traumatice la copii și adolescenți. Copil Adolescent. Psihiatru. Clin. N. Am. 12: 493-535.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, domnule,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Medina, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) Recuperarea și stingerea memoriei. Cell. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
30. ↵
    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Un rol pentru cortexul prefrontal în repornirea indusă de stres și cocaina a căutării de cocaină la șobolani. Psychopharmacology 168: 66-74.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, MEA

    (1994) Furia, impulsivitatea și controlul furiei în tulburarea de stres posttraumatic legată de luptă. J. Consult. Clin. Psychol. 62: 827-832.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) Îmbunătățirea neurotransmisiei canabinoide mărește stingerea fricii condiționate. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
33. ↵
    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Proiecții eferente ale zonelor infralimbice și prelimbice ale cortexului prefrontal medial la maimuța japoneză, Macaca fuscata. Brain Res. 888: 83-101.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
34. ↵
    1. Childress, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Activarea limbii în timpul poftei induse de cocaina. A.m. J. Psychiatry 156: 11-18.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Academic
35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodos, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Robbins, TW

    (2003) Aspecte disociabile ale performanței la sarcina de timp de reacție în serie cu 5 alegeri în urma leziunilor cortexului cingulat anterior dorsal, infralimbic și orbitofrontal la șobolan: Efecte diferențiale asupra selectivității, impulsivității și compulsivității. Behav. Brain Res. 146: 105-119.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) Stimulul predictiv de cocaină induce comportamentul de căutare a drogurilor și activarea neuronală în regiunile creierului limbic după mai multe luni de abstinență: inversare de către D₁ antagoniști. Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 1976-1981.

    Rezumat / Text complet gratuit
37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, ME,
    3. Robe, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Trauma și reactivitatea semnalului de substanță la indivizii cu tulburare de stres posttraumatic comorbid și dependență de cocaină sau alcool. Alcoolul de droguri depinde. 65: 115-127.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
38. ↵
    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) Gena receptorului dopaminei D2: un factor de risc genetic în abuzul de substanțe. Alcoolul de droguri depinde. 34: 175-180.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
39. ↵
    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamine D₂ gena receptorului (DRD2) și susceptibilitatea la tulburarea de stres posttraumatic: un studiu și replicare. Biol. Psihiatrie 40: 368-372.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) Activitatea în cortexul prelimbic este necesară pentru exprimarea fricilor învățate, dar nu înnăscute. J. Neurosci. 27: 840-844.

    Rezumat / Text complet gratuit
41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) Transmiterea de glutamat în nucleul accumbens mediază recaderea în dependența de cocaină. J. Neurosci. 20: RC89.

    Rezumat / Text complet gratuit
42. ↵
    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Abuzul de substanțe și anxietatea legată de panică: o revizuire critică. Behav. Res. Ther. 28: 385-393.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Disfuncție în circuitele neuronale ale reglării emoțiilor – un posibil preludiu al violenței. Ştiinţă 289: 591-594.

    Rezumat / Text complet gratuit
44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Efectele d-cicloserinei asupra extincției: traducere de la munca preclinica la cea clinică. Biol. Psihiatrie 60: 369-375.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
45. ↵
    1. Delgado, domnule,
    2. Olsson, A.,
    3. Phelps, EA

    (2006) Extinderea modelelor animale de condiționare a fricii la oameni. Biol. Psychol. 73: 39-48.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Reintroducerea răspunsului armat cu cocaină la șobolan. Psychopharmacology 75: 134-143.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Un mecanism canabinoid în recădere la căutarea de cocaină. Nat. Med. 7: 1151-1154.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Modularea canabinoide a proprietăților de întărire și motivaționale ale heroinei și indicii asociate heroinei la șobolani. Psychopharmacology 168: 164-169.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Interacțiunile directe dintre amigdala bazolaterală și miezul nucleului accumbens stau la baza comportamentului de căutare a cocainei de către șobolani. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

    Rezumat / Text complet gratuit
50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Rolul cortexului prelimbic în dobândirea, re-achiziția sau persistența răspunsului pentru un întăritor condiționat asociat cu droguri. Neuroştiinţe 150: 291-298.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Berărie, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) Disfuncție de identificare olfactiva, agresivitate și impulsivitate la veteranii de război cu tulburare de stres post-traumatic. Psychol. Med. 38: 523-531.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Academic
52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Negru, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Reglarea cortexului prefrontal dependent de context a comportamentelor de autoadministrare și restabilire a cocainei la șobolani. EURO. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Către un model de recidivă de droguri: O evaluare a validității procedurii de reintegrare. Psychopharmacology 189: 1-16.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
54. ↵
    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Un rol pentru calea care conține CRF de la nucleul central al amigdalei la nucleul de pat al striei terminale în restabilirea indusă de stres a căutării cocainei la șobolani. Psychopharmacology 158: 360-365.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, parlamentar,
    5. Caz, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Vezi, RE

    (2005) Rolul cortexului prefrontal dorsomedial, amigdala bazolaterală și hipocampul dorsal în reintegrarea contextuală a căutării de cocaină la șobolani. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Bell, GH

    (2007) Interacțiunile amigdalei bazolaterale cu hipocampul dorsal și cortexul prefrontal dorsomedial reglează refacerea indusă de contextul de droguri a căutării de cocaină la șobolani. EURO. J. Neurosci. 26: 487-498.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Lobul frontal și dezvoltarea cognitivă. J. Neurocytol. 31: 373-385.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Busby, SJ

    (2005) Cortexul prefrontal la șobolan: proiecții către centrii autonomi, motorii și limbici subcorticali. J. Comp. Neural. 492: 145-177.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) Rolul controlului cognitiv în dependența de cocaină. Neuropsychol. Rev. 17: 337-345.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.,
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Pofta de cocaină indusă de indicii: specificitate neuroanatomică pentru consumatorii de droguri și stimuli de droguri. A.m. J. Psychiatry 157: 1789-1798.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
61. ↵
    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.,
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) Stimularea hipocampului cu frecvență joasă și stresul cronic ușor perturbă în mod similar memoria de stingere a fricii la șobolani. Neurobiol. Învăța. Mem. 89: 560-566.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
62. ↵
    1. Gilmartin, domnule,
    2. McEchron, MD

    (2005) Neuronii unici din cortexul prefrontal medial al șobolanului prezintă codare tonică și fazică în timpul condiționării fricii. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Dependența de droguri și baza neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psychiatry 159: 1642-1652.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
64. ↵
    1. Gonzalez-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Îmbunătățirea memoriei de extincție prin amplificatorul metabolic albastru de metilen. Învăța. Mem. 11: 633-640.

    Rezumat / Text complet gratuit
65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) Relația dintre anxietate și tulburările de consum de substanțe în rândul persoanelor cu tulburări afective severe. Compr. Psihiatrie 43: 245-252.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
66. ↵
    1. Grant, S.,
    2. Londra, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Activarea circuitelor de memorie în timpul dorinței de cocaină provocată de tacut. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 12040-12045.

    Rezumat / Text complet gratuit
67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) O infuzie de bupivacaină în nucleul accumbens perturbă achiziția, dar nu și expresia condiționării fricii contextuale. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Specificitatea tiparelor de proiecție a miezului și învelișului acumulatorului la șobolan. Neuroştiinţe 41: 89-125.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
69. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) Potențarea pe termen lung a cortexului prefrontal, dar nu depresia pe termen lung, este asociată cu menținerea stingerii fricii învățate la șoareci. J. Neurosci. 22: 577-583.

    Rezumat / Text complet gratuit
70. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Pornirea și oprirea fricii prin circuite neuronale distincte. Natură 454: 600-606.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) Microinfuzia antagonistului receptorului D1, SCH23390 în IL, dar nu în BLA, afectează consolidarea dispariției condiționării fricii auditive. Neurobiol. Învăța. Mem. 90: 217-222.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Creșterea terapiei de expunere cu D-cicloserina pentru tulburarea de anxietate socială. Arc. Gen. Psihiatrie 63: 298-304.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
73. ↵
    1. Hooks, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) Rolul circuitelor mezoaccumbens-pallidale în activarea comportamentală indusă de noutate. Neuroştiinţe 64: 587-597.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Proiecții amigdaloide la mezencefal, puț și medular oblongata la pisică. Exp. Brain Res. 32: 529-547.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Academic
75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) Infuzia de postextincție a unui inhibitor de protein kinază activat de mitogen în cortexul prefrontal medial afectează memoria stingerii fricii condiționate. Învăța. Mem. 11: 540-543.

    Rezumat / Text complet gratuit
76. ↵
    1. Hyman, SE

    (2005) Dependență: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psychiatry 162: 1414-1422.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
77. ↵
    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Maltratarea în copilărie, stresul perceput și adaptarea stresului la adulții dependenți de cocaină recent abstinenti. Psychol. Addict. Behav. 21: 233-238.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Stresul scurt incontrolabil cauzează retracția dendritică în cortexul infralimbic și rezistența la dispariția fricii la șoareci. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

    Rezumat / Text complet gratuit
79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, deputat

    (2005) Conexiunile intrinseci ale cortexului cingulat la șobolan sugerează existența mai multor rețele segregate funcțional. Neuroştiinţe 133: 193-207.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) O implicare diferențială a subteritoriilor de coajă și de bază ale nucleului accumbens al șobolanilor în procesele de memorie. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Academic
81. ↵
    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Lesting, J.,
    5. Sangha, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Controlul mediat de neuropeptida S al expresiei și extincției fricii: Rolul neuronilor GABAergici intercalați în amigdala. Neuron 59: 298-310.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) Memoria de extincție umană dependentă de context este mediată de o rețea prefrontală și hipocampală ventromedială. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

    Rezumat / Text complet gratuit
83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Implicarea circuitului palido-talamocortical în comportamentul adaptativ. Ann. NY Acad. Sci. 877: 64-70.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanidies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Implicarea circuitelor palidotalamice în memoria de lucru. Neuroştiinţe 104: 129-136.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Motivație incontrolabilă în dependență: o patologie în transmiterea glutamatului prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Negru, Y.,
    3. Valencia, E.,
    4. Green-Iordan, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Efectele disociabile ale inactivării lidocaină a amigdalei bazalerale bazalerale și a caudalei asupra menținerii și reintroducerii comportamentului care caută cocaina la șobolani. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

    Rezumat / Text complet gratuit
87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron 44: 161-179.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
88. ↵
    1. Kim, J.,
    2. Lee, S.,
    3. Park, K.,
    4. Hong, eu,
    5. Song, B.,
    6. Cântec.,
    7. Park, H.,
    8. Kim, WR,
    9. Park, E.,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Depotenția amigdalei și extincția fricii. Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 20955-20960.

    Rezumat / Text complet gratuit
89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Izomerii cocainei și tropacocainei: efect asupra absorbției 3H-catecolaminei de către sinaptozomii creierului de șobolan. Life Sci. 21: 1117-1122.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Activitatea integrativă a creierului (University of Chicago Press, Chicago, IL).

    Google Academic
91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Sper, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Rolul cortexului prefrontal medial ventral în incubarea poftei de cocaină. Neuropharmacology 56: 177-185.

    CrossRefMedlineGoogle Academic
92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) terapia de expunere augmentată d-cicloserină pentru tulburarea obsesiv-compulsivă. Biol. Psihiatrie 62: 835-838.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) Eliberarea de glutamat în nucleul nucleului accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

    Rezumat / Text complet gratuit
94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P.

    (2005) Proceedings of the 35th annual meeting of Society for Neuroscience (Washington, DC), Cue reactivitate and neuroimaging in cocain-dependen subjects: A double-orb placebo-controlled pilot study implicing N-acetilcysteine.

    Google Academic
95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.,
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Este dorința de cocaină redusă cu N-acetylcysteine? A.m. J. Psychiatry 164: 1115-1117.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) O subpopulație de neuroni din cortexul prefrontal medial codifică învățarea emoțională cu coduri de explozie și frecvență printr-o intrare de amigdală bazolaterală dependentă de receptorul dopaminergic D4. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

    Rezumat / Text complet gratuit
97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Efectele d-cicloserinei asupra stingerii înghețului condiționat. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Diferite proiecții ale nucleului amigdaloid central mediază corelațiile autonome și comportamentale ale fricii condiționate. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

    Abstract
99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Blocarea restabilirii induse de stres, dar nu indusă de cocaină prin perfuzia de antagonişti noradrenergici în nucleul patului striei terminale sau nucleul central al amigdalei. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

    Rezumat / Text complet gratuit
100. ↵
     1. Levita, L.,
     2. Dalley, JW,
     3. Robbins, TW

     (2002) Nucleus accumbens dopamina și frica învățată revizuită: o revizuire și câteva descoperiri noi. Behav. Brain Res. 137: 115-127.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
101. ↵
     1. Li, G.,
     2. Nair, SS,
     3. Quirk, GJ

     (2009) Un model de rețea biologic realist de achiziție și stingere a asociațiilor de frică condiționată în neuronii amigdalei laterale. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

     Rezumat / Text complet gratuit
102. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Pelletier, JG,
     3. Paz, R.,
     4. Pare, D.

     (2005) Controlul prefrontal al amigdalei. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

     Rezumat / Text complet gratuit
103. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Popa, D.,
     3. Apergis-Schoute, J.,
     4. Fidacaro, GA,
     5. Pare, D.

     (2008) Neuronii intercalați de amigdală sunt necesari pentru exprimarea dispariției fricii. Natură 454: 642-645.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
104. ↵
     1. Lin, HC,
     2. Mao, SC,
     3. Su, CL,
     4. Gean, PW

     (2008) Rolul receptorilor CB1 din cortexul prefrontal în modularea memoriei fricii. Cereb. cortex 19: 165-176.

     CrossRefMedlineGoogle Academic
105. ↵
     1. Madayag, A.,
     2. Lobner, D.,
     3. Kau, KS,
     4. Mantsch, JR,
     5. Abdulhameed, O.,
     6. Audierea, M.,
     7. Grier, MD,
     8. Baker, DA

     (2007) Se repetă N-acetilcisteina modifică efectele dependente de plasticitate ale cocainei. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

     Rezumat / Text complet gratuit
106. ↵
     1. Maren, S.

     (2005) Construirea și îngroparea amintirilor de frică în creier. neurolog 11: 89-99.

     Rezumat / Text complet gratuit
107. ↵
     1. Marsicano, G.,
     2. Wotjak, CT,
     3. Azad, SC,
     4. Bisogno, T.,
     5. Rammes, G.,
     6. Cascio, MG,
     7. Hermann, H.,
     8. Tang, J.,
     9. Hofmann, C.,
     10. Zieglgänsberger, W.,
     11. et al.

     (2002) Sistemul canabinoid endogen controlează dispariția amintirilor aversive. Natură 418: 530-534.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
108. ↵
     1. Matsumoto, M.,
     2. Togashi, H.,
     3. Konno, K.,
     4. Koseki, H.,
     5. Hirata, R.,
     6. Izumi, T.,
     7. Yamaguchi, T.,
     8. Yoshioka, M.

     (2008) Stresul postnatal timpuriu modifică stingerea fricii condiționate dependente de context la șobolanii adulți. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

     CrossRefMedlineGoogle Academic
109. ↵
     1. McDonald, AJ,
     2. Mascagni, F.,
     3. Guo, L.

     (1996) Proiecții ale cortexelor prefrontale mediale și laterale la amigdală: A Phaseolus vulgaris studiu de leucoaglutinină la șobolan. Neuroştiinţe 71: 55-75.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
110. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Kalivas, PW

     (2001) Circuitele care intermediază reluarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a drogurilor. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

     Rezumat / Text complet gratuit
111. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Lapish, CC,
     3. Kalivas, PW

     (2003) Eliberarea prefrontală a glutamatului în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

     Rezumat / Text complet gratuit
112. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Davidge, SB,
     3. Lapish, CC,
     4. Kalivas, PW

     (2004) Circuitele limbice și motorii care stau la baza restabilirii comportamentului de căutare a cocainei indusă de șocul piciorului. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

     Rezumat / Text complet gratuit
113. ↵
     1. McLaughlin, J.,
     2. Vezi, RE

     (2003) Inactivarea selectivă a cortexului prefrontal dorsomedial și a amigdalei bazolaterale atenuează reintegrarea condiționată a comportamentului căutător de cocaină stins la șobolani. Psychopharmacology 168: 57-65.

     CrossRefMedlineGoogle Academic
114. ↵
     1. McLaughlin, RJ,
     2. Floresco, SB

     (2007) Rolul diferitelor subregiuni ale amigdalei bazolaterale în restabilirea indusă de indicii și stingerea comportamentului de căutare a hranei. Neuroştiinţe 146: 1484-1494.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
115. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Quirk, GJ

     (2002) Neuronii din cortexul prefrontal medial semnalează memoria pentru extincția fricii. Natură 420: 70-74.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
116. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Vidal-Gonzalez, I.,
     3. Quirk, GJ

     (2004) Stimularea electrică a cortexului prefrontal medial reduce frica condiționată într-un mod specific temporal. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
117. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Quinn, BT,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2005) Grosimea cortexului prefrontal ventromedial la om este corelată cu memoria de extincție. Proc. Natl. Acad. Sci. 102: 10706-10711.

     Rezumat / Text complet gratuit
118. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Rauch, SL,
     3. Pitman, RK,
     4. Quirk, GJ

     (2006) Extincția fricii la șobolani: Implicații pentru imagistica creierului uman și tulburările de anxietate. Biol. Psychol. 73: 61-71.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
119. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Quirk, GJ,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2007a) Un rol al cortexului cingulat anterior dorsal uman în exprimarea fricii învățate. Biol. Psihiatrie 62: 1191-1194.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
120. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Wright, CI,
     3. Orr, SP,
     4. Pitman, RK,
     5. Quirk, GJ,
     6. Rauch, SL

     (2007b) Reamintirea dispariției fricii la oameni activează în mod concertat cortexul prefrontal ventromedial și hipocampul. Biol. Psihiatrie 62: 446-454.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
121. ↵
     1. Milad, domnule,
     2. Orr, SP,
     3. Lasko, NB,
     4. Chang, Y.,
     5. Rauch, SL,
     6. Pitman, RK

     (2008) Prezența și originea dobândită a retragerii reduse pentru extincția fricii în PTSD: Rezultatele unui studiu pe gemeni. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
122. ↵
     1. Miller, EK

     (2000) Cortexul prefrontal și controlul cognitiv. Nat. Rev. Neurosci. 1: 59-65.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
123. ↵
     1. Miller, CA,
     2. Marshall, JF

     (2004) Ieșirea cortexului prelimbic alterată în timpul căutării de droguri determinate de indicii. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

     Rezumat / Text complet gratuit
124. ↵
     1. Mogenson, GJ,
     2. Nielsen, MA

     (1983) Dovezi că un accumbens la proiecția GABAergică subpalidă contribuie la activitatea locomotorie. Brain Res. Taur. 11: 309-314.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
125. ↵
     1. Moran, MM,
     2. McFarland, K.,
     3. Melendez, RI,
     4. Kalivas, PW,
     5. Seamans, JK

     (2005) Schimbul de cistină / glutamat reglează receptorul metabotropic al glutamatului inhibiția presinaptică a transmiterii excitatorii și a vulnerabilității la căutarea cocainei. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

     Rezumat / Text complet gratuit
126. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. LeDoux, JE

     (1995) Contribuția diferențială a cortexului prefrontal medial dorsal și ventral la dobândirea și stingerea fricii condiționate la șobolani. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
127. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. Romanski, LM,
     3. LeDoux, JE

     (1993) Extincția învățării emoționale: contribuția cortexului prefrontal medial. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
128. ↵
     1. Mueller, D.,
     2. Porter, JT,
     3. Quirk, GJ

     (2008) Semnalizarea noradrenergică în cortexul infralimbic crește excitabilitatea celulelor și întărește memoria pentru stingerea fricii. J. Neurosci. 28: 369-375.

     Rezumat / Text complet gratuit
129. ↵
     1. Myers, KM,
     2. Davis, M.

     (2007) Mecanisme de dispariție a fricii. Mol. Psihiatrie 12: 120-150.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
130. ↵
     1. Nobil, EP

     (2000) Dependența și procesul său de recompensă prin polimorfisme ale D₂ Gena receptorului dopaminei: o revizuire. Euro. Psihiatrie 15: 79-89.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
131. ↵
     1. Noble, EP,
     2. Blum, K.,
     3. Khalsa, ME,
     4. Ritchie, T.,
     5. Montgomery, A.,
     6. Lemn, RC,
     7. Fitch, RJ,
     8. Ozkaragoz, T.,
     9. Sheridan, PJ,
     10. Anglin, MD

     (1993) Asociația alelică a D₂ gena receptorului dopaminei cu dependență de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 33: 271-285.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
132. ↵
     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic