Publicat online Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
STUDIU COMPLET: Materia gri gri a cortexului orbitofrontal medial este redusă la substanțele abundente în substanțe dependente
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 și Marie Banich2,3
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Biol Psihiatrie
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Context
Expunerea cronică la medicamente cu dependență induce adaptări celulare în cortexul orbitofrontal (OFC) și pe căile limbico-prefrontal asociate care pot sta la baza unui comportament legat de abuz. O tendință de a lua decizii riscante în ciuda consecințelor negative substanțiale poate fi mediată de disfuncția medială a OFC la persoanele dependente de substanțe (SDI). Am testat ipoteza conform căreia volumul medial al substanței gri OFC (GM) ar fi mai scăzut în SDI în comparație cu controalele.
Metode
Au participat 20 SDI și 2 de controale. SDI au fost dependente de 4.7 sau mai multe substanțe, cel mai adesea cocaină, amfetamină și alcool, cu durata medie a abstinenței de 2.4, 3.2 și respectiv 1 ani. Imaginile ponderate T3 de înaltă rezoluție au fost achiziționate pe un sistem MR 5T. Prelucrarea și analiza imaginilor au fost efectuate folosind morfometrie bazată pe voxel (VBM) implementată în SPM05. Diferențele în volumul regional de GM au fost testate folosind o analiză a modelului de covarianță, care variază în funcție de GM global și vârstă. Hărțile statistice au fost stabilite la p <.XNUMX, corectate pentru comparații multiple. Volumul medial OFC GM a fost corelat cu performanța comportamentală pe o sarcină de joc modificată.
REZULTATE
A fost un volum mai mic de GM, în special în OFC medial bilateral în SDI, comparativ cu controalele. A existat o corelație mică, dar semnificativă, între mediul OFC GM și persistența de a juca punți cu risc ridicat pentru o sarcină de joc modificată.
Concluzii
Aceasta este prima lucrare care a utilizat VBM cu corecție a întregului creier pentru comparații multiple în SDI după abstinență prelungită. Reducerea medială a OFC GM poate reflecta adaptări pe termen lung în cadrul circuitului de învățare a recompenselor care stă la baza luării deciziilor patologice în dependența de substanțe.
Introducere
Dependența de substanță este caracterizată printr-un comportament anormal orientat spre obiectiv și a fost conceptualizată ca o uzurpare patologică a comportamentului de recompensare a circuitului cortico-striatal-limbic (1,2,3,4). Se consideră că modificările celulare pe termen lung ale cortexului prefrontal asociate cu expunerea repetată la medicamente mediază un comportament disfuncțional orientat spre obiective și decizii afectate care duc la dependența de stadiu final.
Studiile de neuroimagistică oferă dovezi funcționale (5,6,7,8) și anomalii structurale în cortexul orbitofrontal (OFC) în dependența de substanțe. Liu și colab. găsit cortex prefrontal mai mic, dar nu temporal, în consumatorii de substanțe polivalente în comparație cu controalele (9). Studiile care folosesc morfometria pe bază de voxel (VBM) au găsit o reducere a OFC medial, a cingulatului anterior și a materiei cenușii insulare la dependenții de cocaină (10) și materie cenușie prefrontală și temporală în dependenții de opiacee (11). Într-un studiu privind dependența de metamfetamină și infecția cu HIV, metamfetamina a fost asociată cu o creștere a volumului de substanță gri lentiformă, dar complicată prin efectele opuse ale infecției cu HIV asupra volumului creierului. O limitare a acestor studii a fost reținerea consumului ilicit de droguri în comparație cu momentul scanării MR. Acest lucru este important deoarece a) unele efecte medicamentoase asupra substratului neural pot fi reversibile, așa cum s-a arătat pentru alcool (12,13,14) și b) substraturile neuronale implicate în efectele acute de droguri diferă probabil de cele care stau la baza dependenței de stadiu final (2). Astfel, studiul actual a urmărit să determine modelul pierderii de materie cenușie la persoanele dependente de substanțe (SDI) după abstinență prelungită.
Datele utilizate pentru acest studiu au fost colectate ca parte a unui studiu în care am raportat o activitate redusă a creierului prefrontal în SDI, comparativ cu controalele din timpul luării deciziilor (15). Sarcina a fost o Task Gambling Iowa modificată (IGT), care simulează incertitudinea și recompensarea luării deciziilor din viața reală, inițial dezvoltată pentru a testa luarea deciziilor afectate la pacienții cu leziuni cortexului prefrontal medial ventral (16). Extindem aceste rezultate aici, determinând dacă volumul de materie gri OFC medial este mai mic în SDI abstinent în comparație cu controalele
Metode
Subiecții
La acest studiu au participat treizeci și nouă de subiecți, inclusiv controale 20 (femei 14 / 6men, 33 SD 11 ani) și persoane 19 dependente de substanțe (SDI) (femei 9 / bărbați 10, 35 SD 7 ani). SDI au fost recrutați de la Universitatea din Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), un serviciu de tratament rezidențial pe termen lung. Criteriile de incluziune includeau dependența de una sau mai multe substanțe ilicite, folosind criterii DSM-IV. Criteriile de includere pentru controale nu au fost diagnosticul de abuz de dependență sau dependență. Criteriile de excludere pentru toți participanții au inclus boala neurologică, schizofrenia sau tulburarea bipolară, traumatismul capului semnificativ anterior, statutul HIV pozitiv, diabetul, Hepatita C sau alte boli medicale majore și IQ mai puțin decât 80. Toți participanții au acordat consimțământul în scris, aprobat de Consiliul de evaluare instituțională din Colorado.
Măsuri comportamentale
În SDI, dependența de droguri a fost măsurată utilizând modulul computerizat International Diagnostic Interview (CIDI) -Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM este un interviu structurat conceput pentru intervievatori instruiți, laici și s-a dovedit că are o bună fiabilitate de testare-testare și inter-rater (18). Pentru fiecare medicament, s-au înregistrat numărul simptomelor și data ultimei utilizări. CIDI-SAM nu a fost administrat controalelor. Datele de performanță cu privire la sarcina modificată a jocurilor de noroc au fost disponibile pentru 34 (controale 15, 19 SDI) ale subiecților 39. Am folosit o modificare a Iowa Gambling Task (IGT) adaptată pentru un experiment fMRI (16). Detalii despre sarcină au fost descrise anterior (15). Au fost teste 80 pentru care subiectul a ales „Play or Pass” și acestea au fost împărțite în blocuri de timp 2, devreme și târziu. A fost totalizat numărul de ori pe care un individ a ales să joace punți „proaste” în comparație cu încercările târzii. Analiza repetată a măsurilor de varianță (rmANOVA) folosind IQ, educație și vârstă ca covariate a fost efectuată în analiza SPSS pentru a analiza efectele interacțiunii grup în timp.
IQ-ul a fost măsurat pe baza Scalei de inteligență Wechsler Abreviată cu două subtesturi în care au fost administrate subtestele de Vocabular și Matricea Raționamentului.
MR Imagistica
Imaginile au fost achiziționate pe un scaner MR 3.0T pentru tot corpul (General Electric, Milwaukee, WI) folosind o serpentină de capăt de cadru standard. O secvență de înaltă rezoluție SPGR-IR ponderată de 3D T1 a utilizat următorii parametri: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrice, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm)2 în plan), grosimea feliei 1.7 mm, plan coronal. Timpul de scanare a fost 9 ′ 24 ″. Un neuroradiolog (JT) a evaluat imagini anatomice pentru artefactul mișcării și imaginile EPI T2 * pentru anomalii structurale brute, în special encefalomalacia. Nu au fost excluse studii.
Prelucrarea imaginilor și statistici
Procesarea imaginilor a fost realizată folosind cutia de instrumente pentru morfometrie bazată pe Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementat în SPM5 care rulează pe Matlab 7.5. VBM în SPM5 combină segmentarea țesuturilor, corectarea părtinirii și normalizarea spațială într-un model unificat (19). Câmpurile aleatorii ale Markovului ascunse au fost aplicate pentru a îmbunătăți precizia segmentării țesuturilor (mediu HMRF 0.3). În caz contrar, au fost utilizați parametrii prestabili. Creierul individual a fost normalizat la hărțile de probabilitate tisulară furnizate de Consorțiul Internațional pentru Cartografierea creierului (ICBM). Un nucleu gaussian 12 mm FWHM a dus la o netezire finală a 14 × 15 × 14 mm3. La al doilea nivel, datele cerebrale întregi au fost modelate în cadrul grupurilor utilizând analiza covarianței (ANCOVA) cu volumul total GM și vârsta ca covariabile. Efectele volumului total de GM au fost eliminate pentru a permite inferențe despre diferențele regionale în volumul GM. A fost folosită o mască de prag absolut de .1. Hărțile statistice au fost stabilite la un prag la nivel de cluster de p <.05, corectate pentru comparații multiple utilizând erori familiale (FWE) și un prag la nivel de voxel de p <.005. Pentru a asigura validitatea statisticilor la nivel de cluster, s-a aplicat o corecție de netezime neizotropică (20).
Regiunea medială a OFC (ROI)
Pentru a confirma analizele creierului întreg, a fost implementată o analiză ROI a mediei OFC din stânga și din stânga folosind biblioteca ROI de etichetare anatomică automată (AAL) în cadrul casetei de instrumente Marsbar SPM (21,22).
Corelația dintre volumul GM și comportamentul decizional
Volumul GM a fost obținut din voxel-ul corespunzător maximelor globale ale modelului de diferență de grup care s-a localizat la medial OFC (-5, 53, -5, MNI) (Figura 1). Corelația parțială între volumul GM și datele comportamentale ajustate pentru IQ, educație și GM total a fost considerată semnificativă la p <.05, cu 1 coadă. A fost utilizat un test cu o singură coadă, deoarece ipoteza a fost că un GM mai mare s-ar corela cu o evitare mai mare a cărților „rele”.
Corelația dintre volumul GM și numărul simptomelor CIDI
Pentru fiecare medicament, CIDI-SAM a generat un număr de simptome (total 11, de la dependența 7 și simptomele de abuz 4). S-a efectuat o corelație parțială între numărul simptomelor și volumul medial de OFCGM, ajustat pentru GM total, IQ și vârstă.
Efectele genului asupra volumului GM și a comportamentului decizional
S-a efectuat o ANOVA 2 × 2 (sex, grup) cu covariate de vârstă și GM total și o corecție comparativă multiplă, evaluând un efect principal al genului și genului prin interacțiuni de grup asupra volumului GM și a comportamentului decizional.
REZULTATE
Nu a existat nicio diferență de vârstă sau sex între grupuri. Au existat diferențe de educație și coeficient de coerență între grupuri. IQ și educația au fost corelate (p = .03). Tabelul 1 arată numărul de criterii de îndeplinire a SDI pentru dependență sau abuz. A existat o variație considerabilă a duratei de abstinență în medicamente și în cadrul diferitelor medicamente. Abinența medie de la cocaină, alcool și amfetamină a fost de 4.7, 3.2 și, respectiv, 2.4 ani.
Analiza creierului întreg
Controale> SDI
Figura 1 este o suprapunere de culoare și creier de sticlă dintr-o analiză a creierului întreg folosind ANCOVA, ajustând pentru confuzii cunoscute de vârstă și GM global. A existat semnificativ mai mult GM în mod specific în OFC medial bilateral la controale comparativ cu SDI. Cea mai semnificativă diferență a fost OFC medial drept ([-5, 53, -3], p <.004, corectat). Adăugarea coeficientului de inteligență ca covariabil nu a schimbat rezultatele. Deoarece IQ și educația au fost corelate semnificativ, nu am repetat analiza cu ambele covariabile.
SDI> Controale
Nu au existat regiuni semnificative de creștere a GM în SDI în comparație cu controalele care utilizează aceeași corecție la nivelul întregului grup de creier pentru comparații multiple.
Analiza ROI
Regiunile orbitofrontale mediale stânga și dreapta au confirmat rezultatele analizelor cerebrale întregi (control> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Comportamental
Nu a existat niciun efect principal al timpului sau al grupului asupra selecției punților proaste. Controalele au avut tendința de a evita punțile proaste într-o măsură mai mare decât SDI în timp, dar această interacțiune nu a fost semnificativă (Figura 2) (F = .88, p = .3).
Corelația dintre performanța luării deciziilor și volumul medial al materiei gri OFC
O mică corelație negativă semnificativă între volumul medial OFC GM și evitarea punților rele a fost observată la grupuri (r = -. 39, p = .01,1-coadă). După ajustarea pentru vârstă, educație și IQ, corelația a rămas semnificativă (r = -. 35, p = .03, 1-tail). Corelația a fost mai mare la controale (r = -. 37) decât SDI (r = -. 22), dar din cauza numerelor mici nu a fost semnificativă în cadrul grupului (Figura 3).
Corelația dintre volumul GM și numărul simptomelor CIDI
Printre SDI nu a existat nicio corelație între volumul medial de OFC GM și abuzul și numărul de simptome de dependență (total 11, de la 7 dependență și 4 abuz de simptome).
Efectele genului asupra volumului GM și a comportamentului decizional
Nu au existat efecte principale semnificative ale genului sau genului prin interacțiuni de grup asupra volumului GM în OFC. Nu a existat nicio diferență de gen în ceea ce privește performanța.
Discuție
Constatarea de reducere a cortexului orbital frontal medial (OFC) a materiei gri (GM) la individul dependent de substanță (SDI) în comparație cu controalele este în concordanță cu studiile anterioare. Franklin și colab. au fost primii care au raportat un nivel mai scăzut de GM la subiecții dependenți de cocaină în comparație cu controalele folosind metodele bazate pe voxel (morfometrie) (VBM)10). Au observat o densitate mai mică de GM în OFC medial ventral, cingulat anterior și insula anterioară. Lyoo și colab. găsit GM mai scăzut în OFC medial bilateral la subiecții dependenți de opiacee în comparație cu controalele (11). Mai puțin GM a fost găsit, de asemenea, în lobii temporari superiori și frontali mediali. În ambele studii, subiecții foloseau medicamente apropiate sau în momentul scanării MR. În Franklin și colab., Numărul mediu de zile în care a fost utilizată ultima dată cocaina înainte de realizarea imaginii a fost 15. În cea de-a doua lucrare, persoanele dependente de opiacee erau în întreținere cu metadonă. Astfel, o diferență potențial importantă a studiului actual este abstinența relativ prelungită. În această cohortă de abstinență SDI s-a înregistrat o medie de 2.4 ani pentru amfetamină și mai mult pentru alte medicamente. Efectele reversibile ale medicamentelor asupra structurii creierului au fost bine documentate pentru alcool. Recuperarea volumului creierului evaluat cu metode RMN la alcoolici poate fi măsurată în câteva săptămâni și poate dura luni după sobrietate (13,23,12). O astfel de recuperare pare a fi împiedicată de recidivă (13,14,23). Deși studii similare privind pierderea reversibilă a țesutului nu au fost efectuate pentru medicamente ilicite, studiile de neuroimagistică la PET la consumatorii de metamfetamină arată o reducere a disponibilității transportorului de dopamină care se inversează cu abstinența prelungită (24). Aceste schimbări temporale asociate cu încetarea și recidiva subliniază importanța studierii pe termen lung, precum și a schimbărilor pe termen scurt. Astfel, abstinența prelungită în populația noastră ar putea reprezenta modificări relativ specifice ale OFC medial și sugerează posibilitatea ca diferențele în OFC medial să reflecte schimbări cerebrale mai persistente și mai durabile.
Cortexul orbitofrontal a apărut ca un substrat neuronal potențial pentru o abilitate afectată de a evalua rezultatele preconizate care duc la o luare a deciziilor slabe în rândul SDI (8,2,4). Prin legăturile sale cu sistemul limbic, OFC integrează informații asociative pentru a produce o reprezentare a rezultatelor așteptate. Utilizarea cronică a drogurilor are ca rezultat adaptarea morfologiei neuronale și a semnalizării celulare care se crede că perturbă procesele cognitive, cum ar fi luarea deciziilor (8). Șobolanii tratați cu cocaină prezintă deficiențe în funcțiile dependente de OFC, cum ar fi învățarea inversă (4). La consumatorii cronici de cocaină, anomaliile metabolice sunt relativ specifice lobilor frontali (7). După cum sa menționat mai sus, unele modificări sunt trecătoare, dar altele pot persista mult timp după expunerea la medicamente (2,25,26)
Descoperirile noastre sunt în concordanță cu studiile comportamentale care arată deficiențe de luare a deciziilor la Iowa Gambling Task (IGT) la pacienții cu leziuni medii ventrale OFC (16). La fel ca pacienții cu leziuni frontale mediale ventrale, SDI este afectată de IGT (27,28,29,30), deși deficiențele sunt mai puțin severe (30,28,31). Acest lucru este în concordanță cu datele noastre care sugerează că controalele evită punțile „rele” în timp mai mult decât SDI, dar diferențele nu au fost semnificative. Corelația negativă între volumul GM OFC medial și decizia de a evita cardurile rele este în concordanță cu un rol al OFC în evaluarea rezultatelor preconizate. Corelația părea în principal determinată de controale, nu de SDI. Ulterior am analizat dacă OFC GM s-a corelat cu abstinența, deoarece o astfel de relație ar putea sugera că expunerea la medicamente cronice a influențat constatarea OFC GM. Cu toate acestea, nu a existat nicio relație între abstinență și morfologie. Pe de altă parte, lipsa unei relații nu implică un deficit pre-morbid, deoarece o serie de alți factori, inclusiv severitatea dependenței de droguri, numărul sau tipul de substanțe, precum și factorii de mediu ar putea contribui la constatări. Posibilitățile unei afecțiuni pre-morbide, a unui efect post-medicament sau a unei combinații rămân la fel de probabile.
Nu am găsit regiuni cu modificări semnificative ale GM în SDI în comparație cu controalele. Un studiu care a utilizat metodele ROI a constatat creșteri ale GM în striatum, accumbens și cortexul parietal (32). Alții au raportat creșteri ale volumului striatal la consumatorii de cocaină (33) și în talam și gyrus pre-central la consumatorii de marijuana (34) comparativ cu controalele.
Diferența metodologică majoră dintre studiul nostru și cele anterioare folosind VBM este utilizarea modelului unificat care integrează segmentarea, corectarea părtinirilor și înregistrarea (19). O altă diferență tehnică este că imaginile MR au fost achiziționate la 3T în acest studiu comparativ cu studiile anterioare efectuate la 1.5T (10,11,35,14). Deși acest lucru nu este de așteptat să aibă un impact semnificativ asupra rezultatelor, merită remarcat faptul că studiile care au cuantificat raportul de zgomot de materie albă-materie gri (CNR) au găsit CNR mai mare la 3T în comparație cu 1.5 T atunci când parametrii sunt optimizați (36,37). Este de așteptat ca CNR mai mare de materii albe gri să conducă la o mai bună segmentare a țesuturilor și la rezultate VBM mai precise pentru o rezoluție spațială dată și un raport semnal la zgomot.
Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, dimensiunea eșantionului a fost modestă (n = 39), deși în gama de studii similare. În al doilea rând, subiecții erau dependenți de substanțe multiple, excluzând inferențele despre efectele specifice medicamentelor asupra structurii creierului. În al treilea rând, abstinența sa bazat pe auto-raportare. SDI au fost retrimise la tratamentul rezidențial de către sistemul de justiție penală, fie în deviere (în loc de închisoare), fie ca urmare a unei pedepse cu închisoarea, și înainte de eliberare în probațiune comunitară. Pentru a putea participa la acest studiu, a fost necesară o perioadă minimă de respectare a tratamentului cu 2 luni. Astfel, timpul în deviere sau închisoare plus 2 luni la ARTS a dus la abstinență relativ lungă. SDI au fost supravegheate îndeaproape și au fost supuse unor teste frecvente de droguri urinare. În timp ce auto-raportul poate fi lipsit de încredere, este foarte puțin probabil să existe efecte medicamentoase acute. În al patrulea rând, constatările diferențelor de grup și relația dintre comportament și morfologie nu sunt concludente cu privire la cauzalitate sau predispoziție. În sfârșit, deși un diagnostic de tulburare bipolară a fost exclusiv, nu am selectat în mod special depistarea majoră, care s-a dovedit a fi asociată cu volumul OFC redus (38).
În concluzie, am constatat reduceri solide ale volumului GM modificat la OFC medial bilateral la persoanele dependente de substanțe abstinente în comparație cu controalele. Aceasta este prima lucrare care raportează un volum mai mic de GM în această populație specific la mediul OFC folosind corecția creierului întreg pentru comparații multiple. Deoarece abstinența a fost prelungită, reducerea mediei OFC GM poate reflecta adaptări pe termen lung în cadrul circuitului de învățare a recompenselor care stă la baza comportamentului de luare a deciziilor patologice în dependența de substanțe.
recunoasteri
Această publicație a fost susținută de Grant Number K08DA1505 de la NIH / NIDA și Institutul pentru Cercetări asupra Jocurilor Patologice și Tulburărilor conexe, Divizia Școlii Medicale pentru Dependențe (JT) și DA 009842 (MD, TC). Conținutul său este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat părerile oficiale ale NIH. Mulțumim lui Ken Gaipa și Julie Miller de la Serviciul de Tratament și Cercetare a Dependenței pentru sprijinul acordat.
Note de subsol
Dezvăluiri financiare: Autorii nu au raportat interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Lista de referinte
;
