Orbitofrontal Cortex luarea deciziilor și dependența de droguri (2006)

Du-te la:

Abstract

Introducere

Abilitatea noastră de a forma așteptări cu privire la dorința sau valoarea evenimentelor iminente se bazează pe o mare parte din emoția și comportamentul nostru. De fapt, două funcții generale sunt subseverate în mod crucial prin formarea unor astfel de așteptări. Pe de o parte, așteptările ne ghidează comportamentul imediat, permițându-ne să urmărim obiectivele și să evităm potențialul rău. Pe de altă parte, așteptările pot fi comparate cu rezultatele reale pentru a facilita învățarea, astfel încât comportamentul viitor să devină mai adaptativ. Ambele funcții necesită ca informațiile despre rezultatele așteptate să fie păstrate în memorie, pentru a putea fi comparate și integrate cu informații despre starea internă și obiectivele actuale. Un astfel de proces integrativ generează un semnal pe care îl vom referi ca o speranță de rezultat, termen folosit de mult timp de teoreticienii învățării pentru a ne referi la o reprezentare internă a consecințelor care ar putea urma unui act specific [1]. Este de așteptat ca perturbarea unui astfel de semnal să creeze o multitudine de dificultăți, atât în ​​capacitatea de a lua decizii adaptative, cât și de a învăța din consecințele negative ale deciziilor. În această revizuire, mai întâi descriu dovezi recente că cortexul orbitofrontal (OFC) joacă un rol crucial în generarea și utilizarea expectanțelor de rezultat. Ulterior, vom discuta despre dovezile recente potrivit cărora deciziile inadaptive care caracterizează dependența de droguri reflectă, în parte, o întrerupere a acestui semnal ca urmare a modificărilor induse de droguri în OFC și în zonele conexe ale creierului.

Activitatea neuronală în comportamentul dependent de OFC și OFC reflectă un rol crucial al OFC în generarea expectanțelor de rezultat.

Abilitatea de a menține informații astfel încât să poată fi manipulată, integrată cu alte informații și apoi utilizată pentru a ghida comportamentul a fost descrisă în mod diferit ca memorie de lucru, zgârietură sau memorie reprezentativă și depinde crucial de cortexul prefrontal [2]. În cadrul cortexului prefrontal, OFC, prin conexiunile sale cu zonele limbice, este poziționat în mod unic pentru a permite informații asociative cu privire la rezultate sau consecințe la accesul la memoria reprezentativă (Caseta 1). Într-adevăr, un număr tot mai mare de studii sugerează că o corelație neurală a valorii preconizate a rezultatelor este prezentă și poate generată în OFC. De exemplu, studiile de neuroimagistică umană arată că fluxul de sânge se modifică în OFC în timpul anticipării rezultatelor scontate și, de asemenea, atunci când valoarea rezultatului așteptat este modificată sau nu livrată [3-6]. Această activare pare să reflecte valoarea stimulativă a acestor articole și este observată atunci când informațiile respective sunt utilizate pentru a ghida deciziile [7]. Aceste rezultate sugerează că neuronii din OFC cresc activitatea atunci când aceste informații sunt procesate. În consecință, activitatea neuronală din OFC care precede recompensele preconizate sau pedepsele crește, reflectând de obicei valorile stimulente ale acestor rezultate [8-11]. De exemplu, când maimuțele sunt prezentate cu indicii vizuale împerecheate cu recompense preferate diferit, neuronii din OFC se declanșează selectiv în funcție de faptul dacă rezultatul anticipat este recompensa preferată sau care nu este preferată în cadrul acelui bloc de încercare [10]. Mai mult, Roesch și Olson [11] au demonstrat recent că tragerea în OFC urmărește mai multe alte valori specifice ale valorii rezultatului. De exemplu, neuronii trag diferit pentru o recompensă, în funcție de mărimea preconizată, de timpul preconizat necesar pentru obținerea acesteia și de posibilele consecințe aversive asociate cu un comportament inadecvat [11,12].

Caseta 1. Anatomia circuitului orbitofrontal la șobolani și primate

Rose and Woolsey [53] a propus că cortexul prefrontal ar putea fi definit prin proiecțiile talamusului mediodorsal (MD) și nu prin „analogia stratiografică” [54]. Această definiție oferă o bază pe care să se poată defini omologi prefrontali între specii. Totuși, asemănările funcționale și anatomice sunt cele care definesc cu adevărat zonele omologe (figura I din această casetă).

La șobolan, MD poate fi împărțit în trei segmente [55,56]. Proiecțiile din segmentele mediane și centrale ale MD-ului definesc o regiune care include zonele orbitale și cortexele insulare ventrale și dorsale agranulare [55-58]. Aceste regiuni ale MD la șobolan primesc aferenti directi din amigdala, lobul temporal medial, palidul ventral și zona tegmentală ventrală și primesc aport olfactiv din cortexul piriform [55,56,59]. Acest model de conectivitate este similar cu cel al diviziunii magnocelulare localizate medial a primatului MD, care definește subdiviziunea orbitală prefrontală în primate [60-62]. Astfel, o regiune definită în zona orbitală a cortexului prefrontal de șobolan este probabil să primească aport de la talamus care este foarte asemănătoare cu cea care ajunge la cortexul prefrontal orbital primat. Bazându-se, parțial, pe acest model de intrare, câmpurile de proiecție ale MD medial și central în zonele insulare orbitale și agranulare ale cortexului prefrontal de șobolan au fost propuse ca omoloage cu regiunea orbitofrontală primată [55,57,63-65]. Aceste zone din rozătoare includ cortexul insular agranular dorsal și ventral și regiunile orbitale laterale și ventrolaterale. Această concepție despre cortexul orbitofrontal al șobolanului (OFC) nu include cortexul orbital medial sau ventromedial, care se află de-a lungul peretelui medial al emisferei. Această regiune are tipare de conectivitate cu MD și alte zone care sunt mai asemănătoare cu alte regiuni de pe peretele medial.

Alte conexiuni importante evidențiază asemănarea dintre șobolanul OFC și primatul OFC. Probabil cele mai notabile sunt legăturile reciproce cu complexul bazolateral al amigdalei (ABL), o regiune gândită a fi implicată în aspecte afective sau motivaționale ale învățării [66-74]. În primate, aceste conexiuni au fost invocate pentru a explica asemănări specifice ale anomaliilor de comportament rezultate din deteriorarea fie a OFC, fie a ABL [14,17,75-77]. Legături reciproce între amigdala bazolaterală și zonele de la șobolan OFC, în special cortexul insular agranular [58,78-80], sugerează că interacțiunile dintre aceste structuri ar putea fi la fel de importante pentru reglarea funcțiilor comportamentale la șobolani. În plus, atât la șobolani, cât și la primate, OFC oferă o proiecție eferentă puternică către nucleul accumbens, suprapunându-se cu inervația de la structurile limbice precum ABL și subiculum [81-84]. Circuitul specific care leagă OFC, structurile limbice și nucleul accumbens prezintă o paralelă izbitoare între speciile care sugerează posibile asemănări în interacțiunile funcționale între aceste componente majore ale creierului anterior [81,84,85].

Figura I

Relații anatomice ale OFC (albastru) la șobolani și maimuțe. Pe baza modelului lor de conectivitate cu talamul mediodorsal (MD, verde), amigdala (portocaliu) și striat (roz), zonele insulare orbitale și agranulare din cortexul prefrontal de șobolan sunt omologe cu primatul OFC. La ambele specii, OFC primește o contribuție puternică din corticele senzoriale și informații asociative din amigdala și trimite ieșiri către sistemul motor prin striat. Fiecare casetă ilustrează o secțiune coronală reprezentativă. Abrevieri suplimentare: AId, insula agranulară dorsală; AIv, insula agranulară ventrală; c, central; CD, caudate; LO, orbital lateral; m, medial; NAc, nucleul accumbens nucleu; rABL, amigdala bazolaterală rostrală; VO, orbital ventral, inclusiv regiuni ventrolaterale și orbitale ventromediale; VP, palidum ventral.

O astfel de activitate anticipativă pare a fi o caracteristică comună a activității de tragere în OFC în multe sarcini în care evenimentele au loc într-o ordine secvențială și, prin urmare, previzibilă (Caseta 2). Cu toate acestea, este important ca aceste răspunsuri selective să fie observate în absența unor indicii de semnalizare și sunt obținute pe măsură ce animalele află că anumite indicii prezic un rezultat specific. Cu alte cuvinte, această activitate selectivă reprezintă așteptarea unui animal, pe baza experienței, a rezultatelor probabile. Aceste caracteristici sunt ilustrate în Figura 1, care arată răspunsul populației de neuroni OFC înregistrați la șobolani, în timp ce învață și inversează noile probleme de discriminare a mirosului [8,9,13]. În această sarcină simplă, șobolanul trebuie să învețe că un miros prezice recompensă într-un puț de lichid din apropiere, în timp ce celălalt miros prezice pedepse. La începutul învățării, neuronii din OFC răspund la un rezultat, dar nu la celălalt. În același timp, neuronii încep, de asemenea, să răspundă în așteptarea rezultatului preferat. Pe parcursul mai multor studii, 15-20% dintre neuronii din OFC au dezvoltat o astfel de activitate în această sarcină, trăgând în așteptarea fie a zaharozei, fie a prezentării chininei [8,9,13]. Activitatea din această populație neuronală reflectă valoarea rezultatelor așteptate, menținută în ceea ce am definit aici ca memorie reprezentativă.

Caseta 2. Activitatea orbitofrontală oferă un semnal continuu al valorii evenimentelor iminente

Cortexul orbitofrontal (OFC) este bine poziționat pentru a utiliza informații asociative pentru a prezice și apoi semnaliza valoarea evenimentelor viitoare. Deși textul principal al acestei revizuiri se concentrează asupra activității în perioadele de întârziere înainte de recompense pentru a izola acest semnal, extensia logică a acestui argument este aceea că activitatea din OFC codifică acest semnal pe toată durata executării unei sarcini. Astfel, OFC oferă un comentariu curent cu privire la valoarea relativă a stării actuale și a posibilelor cursuri de acțiune luate în considerare.

Acest rol este evident în activitatea de tragere a neuronilor OFC în timpul prelevării de indicii care sunt predictive pentru recompensă sau pedeapsă [86-88]. De exemplu, la șobolani instruiți să îndeplinească o sarcină de discriminare cu opt mirosuri, în care patru mirosuri erau asociate cu recompensă și patru mirosuri erau asociate cu non-recompensă, neuronii OFC au fost mai puternic influențați de semnificația asociativă a simptomelor mirosului decât de identități reale ale mirosului [87]. Într-adevăr, dacă identitatea mirosului este irelevantă, neuronii OFC vor ignora această caracteristică senzorială a indicelui. Acest lucru a fost demonstrat de Ramus și Eichenbaum [89], care a antrenat șobolanii într-o sarcină întârziată continuă cu opt mirosuri care nu se potrivesc la eșantion, în care construcția relevantă asociată cu recompensa nu este identitatea mirosului, ci mai degrabă comparația „potrivire” sau „non-potrivire” între indicii procesul actual și precedent. Ei au descoperit că 64% dintre neuronii responsivi au discriminat această comparație - non-comparație, în timp ce doar 16% au tras selectiv la unul dintre mirosuri.

Deși tragerea selectivă cue a fost interpretată ca o codificare asociativă, sugerăm că această activitate neuronală reprezintă de fapt evaluarea continuă a rezultatelor potențiale de către animal. Astfel, arderea selectivă a acestor neuroni nu reflectă pur și simplu faptul că un trecut specific a fost asociat în mod fiabil cu un rezultat anume în trecut, ci reflectă în schimb judecata animalului, având în vedere circumstanțele actuale care, acționând pe informațiile asociative, vor duce la acel rezultat în viitor. Această judecată este reprezentată ca valoarea acelui rezultat specific în raport cu obiectivele sau dorințele interne, iar aceste așteptări sunt actualizate constant. Astfel, arderea în OFC reflectă în esență valoarea așteptată a stării ulterioare care va fi generată, dat fiind un răspuns anume, indiferent dacă acea stare este un întăritor principal sau pur și simplu un pas către acel obiectiv final. În concordanță cu această propunere, o revizuire a literaturii arată că codificarea în OFC diferențiază în mod fiabil multe evenimente, chiar și cele eliminate din livrarea de recompense reale, dacă oferă informații despre probabilitatea recompensei viitoare (figura I din această casetă). De exemplu, în formarea discriminării mirosului, neuronii OFC se aprind în așteptarea nasului care precede prelevarea mirosului. Răspunsul acestor neuroni diferă în funcție de succesiunea studiilor recente [87,90] sau locul [91] prezice o mare probabilitate de recompensă.

Figura I

Activitate neuronală în OFC în anticiparea evenimentelor de proces. Neuronii la șobolan OFC au fost înregistrați în timpul efectuării unei sarcini de discriminare a mirosului Go-NoGo cu opt mirosuri. Activitatea în patru neuroni orbitofrontali diferiți este prezentată, sincronizată cu patru evenimente diferite (anunț). Activitatea este afișată în format raster în partea de sus și ca o histogramă de timp peri-eveniment în partea de jos a fiecărui panou; etichetele de pe fiecare figură indică evenimentul de sincronizare și orice evenimente care au avut loc înainte sau după debutul luminii (LT-ON), poke miros (OD-POK), debut miros (OD-ON), poke de apă (WAT-POK) sau livrare de apă (WAT-DEL). Numerele indică numărul de încercări (n) și numărul de vârfuri pe secundă. Cei patru neuroni au tras fiecare în asociere cu un eveniment diferit, iar tragerea în fiecare neuron a crescut în așteptarea acelui eveniment. Adaptat, cu permisiunea, de la [87].

 

Figura 1

Semnalizarea expectanțelor de rezultat în cortexul orbitofrontal. Barele negre arată răspunsul la studiile care implică rezultatul preferat al neuronilor în faza post-criteriu. Barele albe arată răspunsul la rezultatul nepreferat. Activitatea este sincronizată ...

Dupa invatare, acesti neuroni ajung sa fie activati ​​de indicii care prezic rezultatele preferate, semnaland astfel rezultatul asteptat chiar inainte de a primi un raspuns. Acest lucru este evident în răspunsul populației prezentat în Figura 1, care prezintă o activitate mai mare, după învățare, ca răspuns la indicatorul de miros care prezice rezultatul preferat al populației neuronale. Aceste semnale ar permite unui animal să folosească așteptările rezultatelor probabile pentru a ghida răspunsurile la indicii și pentru a facilita învățarea atunci când sunt încălcate așteptările.

Noțiunea că OFC ghidează comportamentul prin semnalarea expectanțelor de rezultat este în concordanță cu efectele daunelor OFC asupra comportamentului. Aceste efecte sunt de obicei evidente atunci când răspunsul adecvat nu poate fi selectat folosind asocieri simple, ci necesită în schimb ca speranțele de rezultat să fie integrate în timp sau să fie comparate cu răspunsuri alternative. De exemplu, oamenii cu pagube ale OFC nu sunt capabili să ghideze comportamentul în mod corespunzător pe baza consecințelor acțiunilor lor în sarcina de jocuri de noroc din Iowa [14]. În această sarcină, subiecții trebuie să aleagă dintre pachetele de cărți cu recompense și penalități diferite reprezentate pe cărți. Pentru a face alegeri avantajoase, subiecții trebuie să poată integra în timp valoarea acestor recompense și penalități diferite. Persoanele cu pagube OFC aleg inițial punți care obțin recompense mai mari, ceea ce indică faptul că pot folosi asociații simple pentru a direcționa comportamentul în funcție de mărimea recompensei; cu toate acestea, nu reușesc să își modifice răspunsurile pentru a reflecta penalități ocazionale mari în aceste punți. Integrarea informațiilor despre sancțiunile ocazionale și probabilistice ar fi facilitată de o capacitate de a menține informații despre valoarea rezultatului așteptat în memoria reprezentativă după ce se face alegerea, astfel încât încălcările acestei așteptări (penalități ocazionale) să poată fi recunoscute. Acest deficit este analog cu deficitele de inversare demonstrate la șobolani, maimuțe și oameni după deteriorarea OFC [15-21].

Această capacitate de a deține informații despre rezultatele așteptate în memoria reprezentativă a fost, de asemenea, probată într-un studiu recent în care subiecții au ales alegeri între doi stimuli care au prezis pedepse sau recompense la diferite niveluri de probabilitate [22]. Într-o parte a acestui studiu, subiecților li s-a oferit feedback despre valoarea rezultatului pe care nu l-au selectat. Subiecții normali au putut folosi acest feedback pentru a-și modula emoția față de alegerea lor și pentru a învăța să facă alegeri mai bune în studiile viitoare. De exemplu, o recompensă mică i-a făcut mai fericiți când au știut că au evitat o penalitate mare. Persoanele cu leziuni OFC au arătat răspunsuri emoționale normale la recompensele și pedepsele pe care le-au selectat; cu toate acestea, feedback-ul despre rezultatul neselectat nu a avut niciun efect asupra emoțiilor lor și nici asupra performanțelor lor ulterioare. Adică au fost fericiți când au primit o recompensă, dar nu au fost mai fericiți dacă li s-a adus la cunoștință că au evitat și o mare penalizare. Această depreciere este în concordanță cu un rol al OFC în menținerea informațiilor asociative în memoria reprezentativă pentru a compara diferitele speranțe de rezultat. Fără acest semnal, indivizii nu pot compara valoarea relativă a rezultatelor selectate și neselectate și astfel nu reușesc să utilizeze această informație comparativă pentru a modula reacțiile emoționale și a facilita învățarea.

Deși aceste exemple dezvăluie, o demonstrație mai directă a rolului crucial al OFC în generarea expectanțelor de rezultat pentru a ghida luarea deciziilor provine din sarcinile de devalorizare a consolidatorului. Aceste sarcini evaluează controlul comportamentului printr-o reprezentare internă a valorii rezultatului scontat. De exemplu, într-o versiune pavloviană a acestei proceduri (Figura 2), șobolanii sunt mai întâi dresați să asocieze un indiciu ușor cu alimentele. După ce răspunsul condiționat este stabilit la lumină, valoarea alimentelor este redusă prin împerecherea acestuia cu boala. Ulterior, în testul sondei, indicatorul luminos este prezentat din nou într-o sesiune de extincție nerecompensată. Animalele care au primit împerecheri alimente-boli răspund mai puțin la indicatorul luminos decât la controalele nedeterorizate. Important, această scădere a răspunsului este evidentă de la începutul ședinței și este suprapusă scăderilor normale ale răspunsului care rezultă din învățarea prin dispariție în timpul sesiunii. Această scădere inițială a răspunsului trebuie să reflecte utilizarea unei reprezentări interne a valorii curente a alimentului în combinație cu asociația inițială-alimente ușoare. Astfel, sarcinile de devalorizare a armatorului oferă o măsură directă a capacității de a manipula și utiliza expectanțele de rezultat pentru a ghida comportamentul.

 

Figura 2

Efectele leziunilor neurotoxice ale cortexului orbitofrontal (OFC) asupra performanței într-o sarcină de devalorizare a consolidatorului. (A) Șobolani de control și șobolani cu leziuni neurotoxice bilaterale ale OFC au fost instruiți să asocieze un stimul condiționat (CS, lumină) cu un ...

Șobolanii cu leziuni OFC nu arată niciun efect al devalorizării asupra răspunsului condiționat în această paradigmă, în ciuda condiționării normale și a devalorizării rezultatului [23]. Cu alte cuvinte, ei continuă să răspundă la indicatorul luminos și încearcă să obțină mâncarea, chiar dacă nu o vor consuma dacă este prezentată (Figura 2). Important, șobolanii cu leziuni OFC prezintă o abilitate normală de a-și stinge răspunsurile în cadrul sesiunii de testare, demonstrând că deficitul lor nu reflectă o incapacitate generală de a inhiba răspunsurile condiționate [24]. Mai degrabă, OFC are un rol specific în controlul răspunsurilor condiționate în conformitate cu reprezentările interne ale noii valori a rezultatului scontat. În consecință, leziunile OFC produse după învățare continuă să afecteze comportamentul în această sarcină [25]. Rezultate similare au fost raportate la maimuțele instruite pentru a efectua o versiune instrumentală a acestei sarcini [19].

Șobolanii cu leziuni OFC prezintă, de asemenea, modificări neurofiziologice în regiunile din aval care sunt în concordanță cu pierderea speranțelor de rezultat. Într-un studiu [26], răspunsurile au fost înregistrate de la unități unice din amigdala bazolaterală, o zonă care primește proiecții de la OFC, în învățarea șobolanilor și inversarea discriminărilor noi de miros în sarcina descrisă anterior. În aceste condiții, leziunile OFC au perturbat tragerea în expectativă a rezultatului observată în mod normal în amigdala bazolaterală. Mai mult, fără aportul OFC, neuronii amigdalei bazolaterale au devenit selectivi cue mult mai lent, în special după ce asociațiile cu rezultatul invers au fost inversate. Codificarea asociativă mai lentă în amigdala bazolaterală, ca urmare a leziunilor OFC, în special în timpul inversării, este în concordanță cu ideea că expectanțele de rezultat facilitează învățarea în alte structuri, mai ales atunci când așteptările sunt încălcate, deoarece acestea sunt inversate. Astfel, OFC pare să genereze și să reprezinte expectanțe de rezultat care sunt critice nu numai pentru orientarea comportamentului în funcție de așteptările cu privire la viitor, ci și pentru capacitatea de a învăța din încălcările acestor așteptări. Fără acest semnal, animalele se angajează într-un comportament inadaptabil, condus de indicii antecedente și obiceiuri de răspuns la stimul, mai degrabă decât de o reprezentare cognitivă a unui rezultat sau a unui obiectiv.

Comportament dependent și expectanțe de rezultat

Descoperirile recente sugerează că această conceptualizare a funcției OFC are multe de oferit o înțelegere a dependenței de droguri. In conformitate cu Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale [27], un diagnostic de dependență de substanțe necesită ca un individ să afișeze incapacitatea de a controla comportamentul căutător de droguri, în ciuda consecințelor adverse. Un astfel de comportament adictiv este caracterizat diferit ca compulsiv, impulsiv, perseverativ sau sub controlul medicamentelor asociate. Mai mult, este adesea observat în ciuda dorinței declarate din partea dependenților de a se opri. Astfel, un diagnostic de dependență de substanțe necesită un model de comportament similar cu cel al șobolanilor, maimuțelor și al omului leziuni OFC.

În consecință, dependența de droguri este asociată cu modificările structurii și funcției OFC. De exemplu, studiile imagistice ale dependenților au dezvăluit constant anomalii ale fluxului de sânge în OFC [28-33] (pentru o recenzie excelentă, consultați [34]). Dependenții de alcool și cocaină prezintă reduceri ale măsurărilor de bază ale activării OFC în timpul retragerii acute și chiar și după perioade lungi de abstinență. În schimb, în ​​timpul expunerii la indicii legate de droguri, dependenții arată o supraactivare a OFC care se corelează cu gradul de dorință pe care îl experimentează. Aceste modificări sunt asociate cu deficiențe ale comportamentelor dependente de OFC la dependenții de droguri [35-39]. De exemplu, consumatorii de alcool și cocaină prezintă afecțiuni similare, deși nu sunt la fel de severe în medie, descrise anterior, la fel ca și persoanele cu leziuni ale OFC. În mod similar, alte teste de laborator în procesul decizional au relevat faptul că consumatorii de amfetamină durează mai mult și sunt mai puțin susceptibili să aleagă opțiunea cea mai plină de satisfacții decât controalele. Dar aceste deficite reflectă o vulnerabilitate preexistentă a dependenței la unii oameni? Sau sunt rezultatul neuroadaptărilor induse de medicamente pe termen lung? Și dacă da, reflectă schimbările de structură și / sau funcție în cadrul OFC, sau sunt rezultatul modificărilor din altă parte a rețelelor corticolimbice care imită efectele leziunilor OFC?

Pentru a răspunde la aceste întrebări, este necesar să apelăm la modele de animale, în care medicamentele dependente pot fi livrate într-o manieră controlată pe un fond genetic și mediu relativ fix. Un număr tot mai mare de astfel de studii demonstrează acum că expunerea prelungită la droguri dependente - și în special psiostimulatoare - duce la modificări relativ cerebrale și de comportament de lungă durată [40-50]. Este important ca aceste efecte să fie observate în mod obișnuit luni după încetarea și în setările comportamentale care nu au legătură cu expunerea la droguri, în concordanță cu ipoteza că medicamentele dependente modifică circuitele cerebrale care sunt cruciale pentru controlul normal al comportamentului. Recent, mai multe studii au demonstrat efecte asupra OFC. De exemplu, șobolanii instruiți să auto-administreze amfetamina timp de câteva săptămâni au arătat o reducere a densității dendritice a coloanei vertebrale în OFC o lună mai târziu [46]. Mai mult, acești șobolani cu experiență medicamentoasă au prezentat mai puțin remodelarea dendritelor lor ca răspuns la antrenamentul instrumental apetisant. Aceste constatări sunt deosebit de notabile în lumina densității crescute a coloanei vertebrale, care a fost semnalată anterior în cortexul prefrontal medial, nucleul accumbens și în alte părți după tratamentul cu psiostimulatori [41]. Astfel, printre aceste regiuni corticolimbice, OFC pare să fie unic în a demonstra o scădere a plasticității sinaptice după expunerea la medicamente.

O scădere a plasticității OFC ar putea avea un impact asupra funcțiilor dependente de OFC. În concordanță cu această conjectură, șobolanii care au primit un curs de două săptămâni de tratament cu cocaină prezintă tulburări de lungă durată în comportamentul dependent de OFC. Mai exact, aceste animale nu sunt în măsură să folosească valoarea rezultatelor prevăzute pentru a-și ghida comportamentul. Într-un singur experiment [51], șobolanilor li s-au administrat injecții zilnice de cocaină timp de două săptămâni. Peste o lună mai târziu, acești șobolani au fost testați într-o sarcină de discriminare a mirosului Go-NoGo. În această sarcină, șobolanii învață să meargă într-un port fluid pentru a obține zaharoză după ce a mirosit un miros și a reveni la același port fluid pentru a evita chinina după ce a mirosit un al doilea miros. Șobolanii tratați cu cocaină au aflat aceste discriminări în același ritm ca și controalele tratate cu soluție salină, dar nu au fost capabili să dobândească inversări ale discriminărilor la fel de rapid ca și controalele. Deficite de inversare similare au fost, de asemenea, demonstrate la primate cărora li se acordă acces cronic intermitent la cocaină [43]. Astfel de deficite de inversare sunt caracteristice animalelor și omului afectate de OFC [15-21], unde se crede că reflectă incapacitatea de a schimba rapid comportamentele stabilite. Propunem că rolul OFC în sprijinirea acestei flexibilități rapide se referă la importanța sa în semnalarea expectanțelor de rezultat [26]. În timpul învățării inversate, compararea acestui semnal cu rezultatul invers, efectiv, ar genera semnale de eroare cruciale pentru învățarea nouă [1]. Fără acest semnal, șobolanii răniți cu OFC ar învăța mai lent. După cum am discutat deja, recent s-a demonstrat un corelat neurofiziologic al acestei învățări lente în codificarea asociativă inflexibilă a neuronilor amigdali bazolaterali la șobolani lezați de OFC [26].

Pierderea acestui semnal este evidentă și într-un al doilea experiment în care șobolanii au fost tratați cu cocaină timp de două săptămâni și apoi testați în sarcina de devalorizare a armatorului Pavlovian descris mai devreme [24]. Din nou, testarea a fost efectuată la aproximativ o lună după ultimul tratament cu cocaină. Acești șobolani au prezentat condiționare și devalorizare normală și au stins, de asemenea, răspunsul normal în faza de testare finală; cu toate acestea, șobolanii devalorizați tratat cu cocaină nu au arătat reducerea spontană normală ca răspuns la indicia predictivă. Acest deficit (Figura 3) este identic cu deficitul după leziunile OFC în această sarcină (Figura 2). Aceste constatări sunt în concordanță cu incapacitatea de a semnala valoarea rezultatului așteptat. Într-adevăr, deoarece în această sarcină nu există nici o ambiguitate în ceea ce privește reprezentările necesare pentru a medie performanța normală, deficitele descrise aici indică, fără echivoc, o pierdere a expectanțelor de rezultat la șobolanii tratați cu cocaină.

 

Figura 3

Efectele tratamentului cu cocaină asupra performanței în sarcina de devalorizare a armatorului (Figura 2). Șobolanii tratați cu soluție salină și cocaină au fost antrenați să asocieze un stimul condiționat (CS, lumină) cu un stimul necondiționat (SUA, hrană). (A) Peste patru blocuri de sesiune, ...

Pierderea acestui mecanism de semnalizare ar însemna înclinația dependenților de a continua să caute droguri, în ciuda consecințelor negative aproape inevitabile ale unui astfel de comportament, deoarece i-ar face incapabili să încorporeze aceste informații predictive în luarea deciziilor lor și poate să nu poată învăța de la chiar experiență repetată a acestor consecințe negative. Deși ar putea fi implicate și alte sisteme ale creierului, modificările induse de droguri la acest semnal dependent de OFC ar contribui prin ele însele la o tranziție de la un comportament obișnuit direcționat la un răspuns obișnuit compulsiv. Această tranziție ar reflecta o schimbare a echilibrului dintre aceste mecanisme concurente de control comportamental. O astfel de explicație ar fi valabilă pentru comportamentul care solicită droguri al dependenților și, de asemenea, pentru descoperirile recente în mai multe modele animale de dependență în care șobolanii nu sunt capabili să rețină comportamentul care solicită droguri, chiar și atunci când rezultatele adverse sunt supuse acestui comportament [45,47].

Concluzii finale

Am analizat rezultatele recente pentru a sprijini propunerea conform căreia OFC este crucială pentru semnalizarea valorii rezultatelor sau consecințelor preconizate. Am discutat, de asemenea, cum această idee ar putea fi importantă pentru înțelegerea patologiei care stă la baza dependenței de droguri. Desigur, aceste idei ridică multe alte întrebări. Dacă OFC generează semnale cu privire la rezultatele scontate, devine crucial să înțelegem modul în care zonele din aval folosesc aceste semnale - la animalele normale, pe lângă cele expuse la droguri dependente. Am sugerat cum ar putea fi implicată amigdala bazolaterală [26]; cu toate acestea, înțelegerea rolului pe care aceste semnale îl au în nucleul obișnuit - și modul în care interacționează cu alte intrări „limbice” - ar putea fi mult mai relevantă pentru înțelegerea dependenței. Mai multe laboratoare lucrează din greu pentru rezolvarea acestor probleme importante. În plus, va fi important să se demonstreze dacă schimbările în comportamentul dependent de OFC după expunerea la medicament reflectă de fapt funcția moleculară sau neurofiziologică modificată în OFC, așa cum sugerează datele de înregistrare preliminară [52], sau alternativ dacă pot reflecta schimbări în altă parte a circuitului, cum ar fi în nucleul accumbens, o zonă implicată mult timp în dependență. Și, desigur, orice model de boală animală are valoare numai dacă sugerează un remediu pentru modificările patologice. Acest lucru este dificil în cazul leziunilor, dar ar putea fi posibil pentru deficitele care decurg din expunerea la medicamente. Cu toate acestea, rămâne de văzut dacă s-ar putea întreprinde manipulări pentru a normaliza comportamentul și poate orice corelații moleculare sau neurofiziologice identificate la animalele tratate cu medicamente. Ne așteptăm ca aceste probleme și multe altele să fie abordate în următorii ani (Caseta 3).

recunoasteri

Referinte