Nucleul paraventricular al talamusului este recrutat atât de recompensele naturale cât și de drogurile de abuz: dovezi recente ale unui rol esențial pentru semnalizarea orexinei / ipocretinului în acest nucleu talamic în comportamentul care caută consumul de droguri (2014)

Frontul Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Publicat online 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

O provocare majoră pentru tratamentul cu succes al dependenței de droguri este susceptibilitatea de lungă durată la recădere și procesele multiple care au fost implicate în constrângerea de a relua consumul de droguri în timpul abstinenței. Recent, s-a demonstrat că sistemul orexină/hipocretină (Orx/Hcrt) joacă un rol în comportamentul de căutare a drogurilor. Sistemul Orx/Hcrt reglează o gamă largă de procese fiziologice, inclusiv hrănirea, metabolismul energetic și excitarea. De asemenea, s-a dovedit a fi recrutat de droguri de abuz. Neuronii Orx/Hcrt sunt localizați predominant în hipotalamusul lateral care se proiectează către nucleul paraventricular al talamusului (PVT), o regiune care a fost identificată ca o „stație de drum” care procesează informații și apoi modulează recompensa mezolimbică și sistemele de stres extrahipotalamic. . Deși nu se crede că face parte din „circuitul dependenței de droguri”, dovezile recente indică faptul că PVT este implicat în modularea funcției de recompensă în general și în comportamentul dirijat de droguri în special. Dovezile indică un rol pentru transmiterea Orx/Hcrt în PVT în modularea funcției recompensei în general și a comportamentului dirijat de droguri în special. O ipoteză este că, în urma expunerii repetate la medicamente, sistemul Orx/Hcrt capătă un rol preferenţial în medierea efectelor medicamentelor. vs. recompense naturale. Prezenta revizuire discută descoperiri recente care sugerează recrutarea dezadaptativă a PVT de către medicamentele de abuz, în special neurotransmisia Orx/Hcrt-PVT.

Cuvinte cheie: nucleul paraventricular al talamusului, orexină/hipocretină, dependența de droguri, comportamentul de căutare a drogurilor, recompensă naturală

Introducere

Dependența de droguri este o tulburare cronică recidivante caracterizată prin comportamente persistente de căutare și consum de droguri (O'Brien și McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien și colab., 1998; McLellan și colab., 2000). Elucidarea mecanismelor neurobiologice care stau la baza naturii cronice recidivante a dependenței și identificarea țintelor de tratament farmacologic pentru prevenirea recăderilor a apărut ca o problemă centrală în cercetarea dependenței.

Mai multe studii au încercat să clarifice substraturile neuronale care reglează caracteristicile comportamentale compulsive ale dependenței. Regiunile creierului care au fost identificate ca fiind implicate în comportamentul asemănător recidivei (căutarea de droguri) includ cortexul prefrontal medial, amigdala bazolaterală, nucleul central al amigdalei, nucleul pat al striei terminale, hipocampul, nucleul accumbens și striatul dorsal (Everitt et al., 2001; McFarland și Kalivas, 2001; Cardinal și colab., 2002; Goldstein și Volkow, 2002; Ito și colab., 2002; Vedea, 2002; Kalivas și Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin și Everitt, 2008; Steketee și Kalivas, 2011). Recent, dovezi emergente au propus că talamusul ar putea fi, de asemenea, inclus în neurocircuitul dependenței. Într-adevăr, este considerat un releu cheie important între striatopalidum ventral și striatul dorsal și poate contribui la dezvoltarea comportamentului compulsiv de căutare a drogurilor (Pierce și Vanderschuren, 2010).

Printre nucleii talamusului, nucleul paraventricular al talamusului (PVT) are o poziție neuroanatomică pivot și, prin urmare, influențează structurile care au fost implicate în comportamentul de căutare a drogurilor (Moga și colab., 1995; Bubser și Deutch, 1998; Van der Werf și colab., 2002). De o relevanță notabilă pentru această revizuire este inervația hipotalamică cu orexină/hipocretină (Orx/Hcrt) a PVT. Peptidele Orx/Hcrt se găsesc în fibrele situate în toate regiunile acestui nucleu talamic, în timp ce o densitate relativ modestă a fibrelor se găsește în linia mediană și nucleele talamice intralaminare adiacente (Kirouac și colab., 2005). Deși dovezi convingătoare arată un rol pentru Orx/Hcrt în excitarea și menținerea stării de veghe (de Lecea, 2012), dovezi suplimentare susțin un rol important și specific în procesarea generală a recompenselor și în special în abuzul de droguri (pentru revizuire, a se vedea Mahler și colab., 2012).

Un aspect important atunci când ne referim la procesarea generală a recompensei este ceea ce diferențiază semnalizarea neuronală legată de comportamentul apetitiv „normal”. vs. comportamentul dirijat de droguri. O posibilitate este ca circuitele neuronale care mediază controlul comportamentelor de căutare și consum de droguri sunt substraturi neuronale motivaționale comune, care sunt activate mai puternic de droguri și nu sunt specifice proceselor legate de dependență. Activarea neuronală indusă de medicamente care controlează „în mod normal” răspunsul pentru recompense naturale ar putea crea noi stări motivaționale sau redirecționează semnalizarea care controlează în mod normal răspunsurile pentru recompensa naturală către comportamentul dirijat de droguri (Kelley și Berridge, 2002). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma descoperirile recente care sugerează recrutarea dezadaptativă a PVT de către medicamentele de abuz, în special transmisia Orx/Hcrt-PVT, ca un nou sistem de neurotransmisie în etiologia căutării compulsive de droguri.

PVT

PVT se află adiacent aspectului dorsal al celui de-al treilea ventricul. PVT face parte din nucleele talamice ale liniei mediane dorsale și joacă un rol semnificativ în funcțiile legate de excitare, atenție și conștientizare (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen și Berendse, 1994; Van der Werf și colab., 2002). Deși linia mediană și nucleii talamici intralaminari au fost pentru prima dată ipotezați să participe la procesarea intrărilor nociceptive nediscriminatorii (Berendse și Groenewegen, 1991), este acum bine recunoscut că fiecare membru al acestor nuclei inervează zone distincte din punct de vedere funcțional ale cortexului și striatului (Groenewegen și Berendse, 1994; Van der Werf și colab., 2002; Smith și colab., 2004).

Studiile neuroanatomice au arătat că PVT primește proiecții din regiunile trunchiului cerebral asociate cu excitarea și funcționarea sistemului nervos autonom (Cornwall și Phillipson, 1988b; Chen și Su, 1990; Ruggiero și colab., 1998; Krout și Loewy, 2000; Krout și colab., 2002; Hsu și preț, 2009). În plus, PVT, prin proiecțiile sale către cortexul prefrontal și nucleul accumbens (Berendse și Groenewegen, 1990; Su și Bentivoglio, 1990; Brog și colab., 1993; Freedman și Cassell, 1994; Moga și colab., 1995; Bubser și Deutch, 1998; Otake și Nakamura, 1998; Parsons și colab., 2007; Li și Kirouac, 2008; Vertes și Hoover, 2008; Hsu și preț, 2009), plasează această structură talamică într-o poziție unică pentru a afecta mecanismele cortico-striatale implicate în recompensă și motivație (Pennartz și colab., 1994; Cardinal și colab., 2002; Walker și colab., 2003).

PVT primește intrări mari și distincte din mai multe zone ale hipotalamusului, inclusiv nucleii suprachiasmatic, arcuat, dorsomedial și ventromedial și zonele hipotalamice preoptice și laterale (Cornwall și Phillipson, 1988a; Chen și Su, 1990; Novak și colab., 2000a; Peng și Bentivoglio, 2004; Kirouac și colab., 2005, 2006; Ota, 2005; Hsu și preț, 2009), structuri critice pentru exprimarea comportamentului motivat (Swanson, 2000). În mod remarcabil, PVT este ținta neuronilor hipotalamici Orx/Hcrt (Kirouac și colab., 2005) și s-a dovedit că funcționează ca o interfață între hipotalamus și proiecțiile cortico-striatale care sunt esențiale pentru integrarea echilibrului energetic, a excitării și a recompensei alimentare (de exemplu, Kelley și colab., 2005).

Experimentele care au investigat activarea neuronală a PVT au arătat în mod constant că această regiune a creierului este recrutată în perioadele de excitare sau de stres (Peng et al., 1995; Bhatnagar și Dallman, 1998; Novak și Nunez, 1998; Bubser și Deutch, 1999; Novak și colab., 2000b; Otake și colab., 2002). PVT a fost, de asemenea, implicat în reglarea aportului de alimente și a activității hipotalamo-hipofizo-suprarenale ca răspuns la stresul cronic, consumul de alimente și echilibrul energetic (Bhatnagar și Dallman, 1998, 1999; Jaferi și colab., 2003). Deși nu sunt incluse inițial în neurocircuitul dependenței, dovezile recente implică PVT în modularea comportamentului dirijat de droguri. De fapt, PVT proiectează regiuni ale creierului care sunt implicate în controlul comportamentului de căutare de droguri, cum ar fi nucleul accumbens, amigdala, nucleul pat al striei terminale și cortexul prefrontal (Moga și colab., 1995; Bubser și Deutch, 1998; Van der Werf și colab., 2002). Important, descoperirile anterioare au demonstrat activarea selectivă a PVT în timpul căutării etanolului (Dayas et al., 2008; Hamlin și colab., 2009), iar dovezile recente au arătat o activare puternică și selectivă a PVT în timpul căutării de cocaină care nu are loc în timpul căutării de recompensă naturală (de exemplu, un întăritor convențional foarte gustos) (Martin-Fardon și colab., 2013). Printre mai multe funcții menționate mai sus, această revizuire discută implicarea PVT în vs. comportament natural de căutare a recompensei (un control non-drog). Această analiză folosește termenii „întăritor convențional” sau „recompensă naturală” pentru a defini în mod vag o afecțiune non-medicamentală (de obicei, o soluție dulce foarte gustoasă) care va servi ca un control de comparație pentru medicament.

Sistemul Orx/Hcrt

Peptidele Orx/Hcrt, orexina A și B (Orx-A și Orx-B), cunoscute și sub denumirea de hipocretine (Hcrt-1 și Hcrt-2), sunt neuropeptide exprimate exclusiv în neuronii nucleilor hipotalamici tuberului dorsal: hipotalamus lateral, nucleu perifornic. , și hipotalamus dorsomedial (de Lecea și colab., 1998; Sakurai și colab., 1998b). Orx-A/Hcrt-1 și Orx-B/Hcrt-2 sunt produse ale unei singure polipeptide precursoare comune, prepro-orexină, prin procesare proteolitică obișnuită (de Lecea și colab., 1998). Aceste peptide împărtășesc asemănarea secvenței și sunt liganzii a doi receptori: Hcrt-r1 și Hcrt-r2. Hcrt-r1 leagă Orx-A cu afinitate de 20–30 nM, dar are o afinitate mult mai mică (de 10 până la 1000 de ori mai mică) pentru Orx-B, în timp ce Hcrt-r2 leagă ambele peptide cu afinitate similară (în intervalul 40 nM; Sakurai et al., 1998a; Ammoun și colab., 2003; Scammell și Winrow, 2011). Multe studii au sugerat că receptorii Orx/Hcrt sunt cuplati cu proteinele G. Cu toate acestea, cuplarea G a acestor receptori este departe de a fi clară, dar pe baza mai multor constatări, atât Hcrt-r1, cât și Hcrt-r2 sunt susceptibile de a cupla G.i / oGs și Gq proteinele G de familie (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Neuronii Orx/Hcrt primesc intrări din numeroase zone ale creierului și se proiectează în întregul creier, influențând astfel mai multe circuite neuronale (Peyron și colab., 1998; Date și colab., 1999; Nambu și colab., 1999). Terminațiile dense Orx/Hcrt pot fi găsite în cortexul cerebral, bulbul olfactiv, hipocamp, amigdala, prosencefalul bazal, hipotalamus, nucleul tuberomamilar, PVT, nucleul arcuat al hipotalamusului și trunchiul cerebral (Peyron și colab., 1998; Date și colab., 1999; Nambu și colab., 1999). Neuronii Orx/Hcrt primesc proiecții de la cortexul prefrontal medial, coaja nucleului accumbens, amigdala, nucleul pat al striei terminale, nucleul arcuat al hipotalamusului și zona preoptică (Sakurai și colab., 2005). În ceea ce privește Hcrt-rs, s-au arătat distribuții suprapuse limitate ale mARN-urilor Hcrt-r1 și Hcrt-r2, cu diferențe funcționale între Hcrt-r1 și Hcrt-r2 (Trivedi și colab., 1998; Lu și colab., 2000; Marcus și colab., 2001; pentru revizuire, a se vedea Aston-Jones et al., 2010), propunând roluri fiziologice diferite pentru fiecare subtip de receptor.

Datorită conexiunilor sale, sistemul Orx/Hcrt este implicat într-o multitudine de funcții fiziologice. Sistemul Orx/Hcrt este puternic implicat în reglarea hrănirii, a excitării, a stărilor de somn/veghe, a răspunsului la stres, a homeostaziei energetice și a recompensei (pentru revizuire, vezi Tsujino și Sakurai, 2013). Deosebit de important pentru această revizuire, dovezile susțin un rol important și specific pentru sistemul Orx/Hcrt în dependența de droguri (pentru revizuire, vezi Mahler et al., 2012), în special neuronii Orx/Hcrt localizați în hipotalamusul lateral (Harris și colab., 2005). În special, acești neuroni se proiectează către PVT, învelișul nucleului accumbens, pallidum ventral, zona tegmentală ventrală, nucleul central al amigdalei și nucleul pat al striei terminale (Peyron și colab., 1998; Baldo și colab., 2003; Winsky-Sommerer și colab., 2004). Inițial implicat în reglarea comportamentului de hrănire (Sakurai și colab., 1998a; Edwards și colab., 1999; Haynes și colab., 2000, 2002), acești neuroni joacă un rol modulator în funcția de recompensă, cu o contribuție specifică la comportamentul legat de droguri (Harris et al., 2005).

Sistemul Orx/Hcrt contribuie la efectele comportamentale ale drogurilor de abuz

S-a raportat că Orx/Hcrt sporește efectele motivaționale stimulative ale stimulilor condiționati de disponibilitatea drogurilor, crește motivația de a căuta drogurile și crește acțiunile de întărire ale drogurilor de abuz.

De fapt, microinjecția intra-ventrală a zonei tegmentale de Orx-A produce o reînnoire a preferinței locului condiționat (CPP) indusă de morfină, în timp ce administrarea antagonistului Hcrt-r1 N- (2-metil-6-benzoxazolil) -N′-1,5-n-aftiridin-4-il ureea (SB334867) atenuează expresia CPP indusă de morfină (Harris și colab., 2005). În concordanță cu rolul Orx/Hcrt în exprimarea CPP, atunci când sunt injectați sistematic, antagoniștii Hcrt-r1 SB334867 și 5-bromo-N-[(2S,5S)-1-(3-fluor-2-metoxibenzoil)-5-metilpiperidin-2-il]metil-piridin-2-amină (GSK1059865) reduce expresia CPP indusă de cocaină și amfetamine (Gozzi și colab., 2011; Hutcheson și colab., 2011; Sartor și Aston-Jones, 2012), sugerând un rol proeminent pentru Hcrt-r1 în efectele recompense ale cocainei și amfetaminei. Interesant este că participarea Hcrt-r2 a fost descrisă recent în unele dintre efectele comportamentale ale etanolului. Blocarea Hcrt-r2 folosind (2,4-dibrom-fenil)-3-([4S,5SS-a raportat că ]-2,2-dimetil-4-fenil-[1,3]dioxan-5-il)-uree (JNJ-10397049) scade achiziția, expresia și restabilirea CPP indusă de etanol (Shoblock și colab. ., 2011), sugerând că Hcrt-r2 poate fi implicat în principal în efectul de recompensă al etanolului.

Orx/Hcrt a fost, de asemenea, descris că joacă un rol în sensibilizarea locomotorie indusă de psihostimulant. SB334867 injectat periferic sau în zona tegmentală ventrală a blocat dobândirea sensibilizării la cocaină, a antagonizat potențarea curenților excitatori induși de cocaină în neuronii dopaminergici ai zonei tegmentale ventrale (Borgland et al., 2006), și a blocat expresia sensibilizării la amfetamine (Quarta și colab., 2010). Mai mult, antagonistul dublu Hcrt-r1/Hcrt-r-2 N-bifenil-2-il-1-[[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil]-l-prolinamida a blocat în mod similar expresia a sensibilizării la amfetamine și a expresiei genelor legate de plasticitate în zona tegmentală ventrală după amfetamina cronică (Winrow și colab., 2010).

De asemenea, sa raportat că Orx/Hcrt participă la reglementarea motivației de a consuma droguri. Atunci când este injectat în zona tegmentală ventrală, Orx-A/Hcrt-1 mărește punctul de întrerupere pentru autoadministrarea cocainei pe un program progresiv de întărire (España et al., 2011). Antagonizarea Hcrt-r1 cu SB334867 reduce motivația de a auto-administra cocaină și atenuează creșterea indusă de cocaină a semnalizării dopaminergice în nucleul accumbens atunci când este injectată în zona tegmentală ventrală (España et al., 2010). În plus, blocarea Hcrt-r1 scade nicotina (Hollander et al., 2008) și heroină (Smith și Aston-Jones, 2012) autoadministrarea, iar atât antagonismul Hcrt-r1, cât și Hcrt-r2 reduc autoadministrarea etanolului, fără a interfera cu autoadministrarea zaharozei (Lawrence și colab., 2006; Shoblock și colab., 2011; Brown și colab., 2013). În cele din urmă, descoperiri recente au arătat că antagonismul Hcrt-r2 reduce autoadministrarea compulsivă a heroinei (Schmeichel și colab., 2013).

Orx/Hcrt joacă un rol important în comportamentul de căutare de droguri declanșat de stres sau stimuli de mediu legați de droguri. Injecția intracerebroventriculară (ICV) de Orx-A/Hcrt-1 crește pragurile de autostimulare intracraniană (ICSS) și reinstaurează căutarea de cocaină și nicotină (Boutrel și colab., 2005; Plaza-Zabala și colab., 2010). În plus, blocarea Hcrt-r1 previne restabilirea indusă de indicii și de stres a căutării de cocaină, etanol și heroină (Boutrel și colab., 2005; Lawrence și colab., 2006; Richards și colab., 2008; Smith și colab., 2010; Jupp și colab., 2011b; Smith și Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon și Weiss, 2014a,b).

S-a demonstrat că sistemul Orx/Hcrt joacă, de asemenea, un rol în retragerea drogurilor. SB334867 atenuează semnele somatice ale sevrajului de nicotină și morfină (Sharf și colab., 2008; Plaza-Zabala și colab., 2012), iar neuronii Orx/Hcrt sunt activați după administrarea acută de nicotină și în timpul nicotinei (Pasumarti et al., 2006; Plaza-Zabala și colab., 2012) și morfină (Georgescu și colab., 2003) retragere. Unele studii sugerează existența unei corelații între nivelurile de Orx/Hcrt din sânge și simptomele de sevraj de la alcool la oameni (Bayerlein și colab., 2011; von der Goltz și colab., 2011), susținând ipoteza că sistemul Orx/Hcrt este important pentru schimbările comportamentale asociate cu dependența de droguri și sevrajul la animale și la oameni.

Există un rol central pentru neuronii Orx/Hcrt din hipotalamusul lateral în dependența de droguri (Harris și colab., 2005). Neuronii Orx/Hcrt din hipotalamusul lateral sunt activați de stimuli asociați cu cocaină, etanol, morfină și alimente (Harris și colab., 2005; Dayas și colab., 2008; Martin-Fardon și colab., 2010; Jupp și colab., 2011b), iar microinjecția Orx/Hcrt în hipotalamusul lateral crește aportul voluntar de etanol (Schneider și colab., 2007). Expresia CPP indusă de alimente, morfină și cocaină este asociată cu activarea neuronilor laterali ai hipotalamusului Orx/Hcrt (Harris și colab., 2005). Interesant, CPP indus de cocaină a fost asociat cu o scădere a expresiei ARNm Orx/Hcrt în hipotalamusul lateral, sugerând o formă de feedback compensator care urmează activării neuronale puternice induse de cocaină (Zhou et al., 2008).

Dovezile comportamentale și funcționale indică un rol pentru semnalizarea Orx/Hcrt în efectele neurocomportamentale și motivaționale ale etanolului și ale altor droguri de abuz (Borgland și colab., 2006; Bonci și Borgland, 2009; Thompson și Borgland, 2011). Important, Orx/Hcrt sunt neuropeptide hipotalamice care au fost raportate inițial că reglează hrănirea (Sakurai și colab., 1998a). Blocarea Hcrt-r1 de către SB334867 scade aportul de alimente (Haynes et al., 2000; Rodgers și colab., 2001; Ishii și colab., 2005), iar sistemul Orx/Hcrt pare să fie recrutat în reglarea aportului de alimente foarte gustoase (Nair et al., 2008; Borgland și colab., 2009; Choi și colab., 2010).

Deși sistemul Orx/Hcrt este bine cunoscut că reglează funcția de recompensă (naturală), constatările menționate mai sus indică faptul că sistemul Orx/Hcrt joacă, de asemenea, un rol critic în efectele neurocomportamentale și motivaționale ale drogurilor de abuz. Studii recente au indicat că sistemul Orx/Hcrt este, de fapt, mai puternic implicat de drogurile de abuz decât de întăritorii non-drog. De exemplu, blocarea Hcrt-r1 sau Hcrt-r2 este mai eficientă în reducerea autoadministrarii de etanol decât aportul de zaharoză (Shoblock și colab., 2011; Jupp și colab., 2011a; Brown și colab., 2013). În plus, folosind un model animal de recădere de restabilire condiționată, în care stimulii condiționati la cocaină, etanol și întăritori convenționali provoacă niveluri egale de restabilire, manipularea farmacologică a Hcrt-r1 a inversat selectiv restabilirea condiționată indusă de un stimul legat de cocaină sau etanol, dar nu a avut efecte asupra aceluiași stimul condiționat de un întăritor convențional (Martin-Fardon și Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardon și colab., 2010).

PVT contribuie la comportamentul de căutare de droguri

PVT a fost propus a fi un releu cheie care pornește comunicarea legată de recompensă codificată cu Orx/Hcrt între hipotalamus lateral și striatul ventral și dorsal (Kelley și colab., 2005). Este posibil ca acest neurocircuit hipotalamo-talamo-striat să fi evoluat pentru a prelungi stările motivaționale centrale și pentru a promova hrănirea dincolo de satisfacerea nevoilor imediate de energie, creând astfel rezerve de energie pentru potențialele deficite alimentare viitoare (Kelley și colab., 2005). Se presupune că recrutarea dezadaptativă a acestui sistem de către drogurile de abuz poate „înclina” funcția sa către un comportament excesiv de droguri, ceea ce poate explica sensibilitatea crescută a sistemului Orx/Hcrt la interferența antagonistă cu comportamentul de căutare a drogurilor, spre deosebire de comportament. îndreptată spre recompensă naturală.

Multe dovezi susțin implicarea PVT în restabilirea comportamentului de căutare de droguri declanșat în special de stimuli condiționati de disponibilitatea medicamentului în sine. De exemplu, restabilirea căutării de alcool indusă de context sau de indicii este asociată cu recrutarea semnificativă PVT (Wedzony et al., 2003; Dayas și colab., 2008; Perry și McNally, 2013). În plus, inactivarea PVT previne restabilirea indusă de context a căutării de etanol (Hamlin și colab., 2009; Marchant și colab., 2010), restabilirea indusă de cocaină (James et al., 2010), sensibilizarea la cocaină (Young și Deutch, 1998), și expresia CPP indusă de cocaină (Browning și colab., 2014). În plus, neuronii PVT sunt activați prin reexpunere la cocaină pereche (Brown și colab., 1992; Franklin și Druhan, 2000), pereche de metamfetamine (Rhodes et al., 2005), și pereche de etanol (Wedzony și colab., 2003; Dayas și colab., 2008) stimuli contextuali, în timp ce expunerea la stimuli legați de zaharoză nu induce activarea PVT (Wedzony și colab., 2003).

Pe lângă numeroasele studii care au arătat o contribuție a PVT în diferite aspecte ale dependenței de droguri, contribuția specifică a semnalizării Orx/Hcrt în acest nucleu talamic a atras recent multă atenție. PVT este dens inervat de fibre Orx/Hcrt (Kirouac et al., 2005; Parsons și colab., 2006) și este o sursă majoră de aferente glutamatergice la nucleul accumbens, nucleul pat al striei terminale, nucleul central al amigdalei și cortexul prefrontal medial (Parsons et al., 2007; Li și Kirouac, 2008; Vertes și Hoover, 2008; Hsu și preț, 2009). Aceste regiuni ale creierului fac parte din neurocircuitul dependenței. Descoperirile anterioare au arătat că blocarea receptorilor Hcrt-r1 în PVT nu a produs nicio reducere a restabilirii induse de indicii a căutării de cocaină (James et al., 2011) sugerând că antagonizarea Hcrt-r2 în această regiune a creierului poate fi mai eficientă în blocarea efectelor de abuz de droguri. În acord cu această ipoteză, alte studii au arătat că microinjectarea antagonistului Hcrt-r2 (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1HClorhidratul de )-izochinolinil)-3,3-dimetil-2-[(4-piridinilmetil)amino]-1-butanonă (TCSOX229), dar nu SB334867 în PVT a atenuat semnificativ expresia aversiunii la locul condiționat (CPA) indusă de naloxonă; et al., 2011), implicând un rol specific pentru PVT Hcrt-r2 în mediarea retragerii morfinei. În plus, nicotina acută a crescut expresia Fos în neuronii Orx/Hcrt care se proiectează de la hipotalamus lateral la PVT (Pasumarti și Fadel, 2008), sugerând participarea acestei căi la excitarea nicotinei. Un rol pentru proiecțiile Orx/Hcrt de la hipotalamus lateral la PVT în căutarea etanolului este susținut de descoperiri care au arătat că indicii contextuale legate de alcool activează acești neuroni (Dayas și colab., 2008). Mai exact, mai mulți neuroni Orx/Hcrt hipotalamici Fos-pozitivi au fost observați la șobolani expuși la stimuli contextuali asociați anterior cu disponibilitatea etanolului vs. șobolanii expuși la aceiași stimuli s-au asociat anterior cu non-recompensă, iar stimulii legați de etanol au crescut numărul de neuroni PVT Fos-pozitivi care au fost strâns asociați cu fibrele Orx/Hcrt (Dayas și colab., 2008).

Important este că PVT a fost raportat că participă la reglementarea hrănirii. De exemplu, leziunile PVT (Bhatnagar și Dallman, 1999) sau inhibarea neuronilor PVT cu GABAA antagonist muscimol (Stratford și Wirtshafter, 2013) s-a demonstrat că măresc hrănirea. De asemenea, leziunea electrolitică a PVT a indus o atenuare a locomoției crescute și a nivelurilor de corticosteron din sânge produse în mod normal de anticiparea de a obține hrană (Nakahara și colab., 2004). Doar câteva exemple ale rolului acestui nucleu talamic în reglarea aportului de alimente sunt menționate aici, iar discutarea în continuare a acestei probleme depășește scopul prezentei revizuiri. Următoarele secțiuni discută descoperirile recente din acest laborator care descriu implicarea specifică a PVT (și transmiterea Orx/Hcrt) în comportamentul de căutare de droguri vs. comportament normal motivat față de un întăritor convențional.

PVT este recrutat în mod diferențial de cocaină vs. recompensă naturală: corelație cu căutarea de cocaină

Alte dovezi din acest laborator (Martin-Fardon et al., 2013) a demonstrat un model de recrutare diferențial al PVT prin stimuli legați de cocaină vs. stimuli combinați cu un întăritor convențional foarte gustos, lapte condensat îndulcit (SCM). Scopul acestui studiu a fost de a stabili modelul de recrutare al PVT indus de prezentarea unui stimul discriminativ (SD) condiționată la cocaină sau SCM folosind un model animal de recădere descris mai devreme (de exemplu, Baptista și colab., 2004; Martin-Fardon și colab., 2007, 2009). Pe scurt, șobolanii masculi Wistar au fost dresați să asocieze SD cu disponibilitatea cocainei sau SCM (S+) vs. soluție salină sau non-recompensă (S-). După dispariția răspunsului întărit cu cocaină și SCM, șobolanilor li s-a prezentat respectivul S+ sau S- singur. Prezentarea cocainei S+ sau SCM S+ (dar nu și non-recompensa S-) după extincție, stimulii au provocat niveluri identice de restabilire așa cum este descris în studiile anterioare (Baptista și colab., 2004; Martin-Fardon și colab., 2007, 2009). Creierele au fost etichetate pentru Fos în PVT, iar neuronii Fos-pozitivi au fost numărați după cocaina S+ sau SCM S+ prezentare și comparată cu numărările obținute în urma lui S- prezentare. Prezentarea cocainei S+ dar nu salin S- c-fos activat. În schimb, prezentarea atât a SCM S+ și non-recompensă S- a produs o activare neuronală identică. Un grafic de corelare între răspunsurile de restabilire și numărul de celule Fos-pozitive din PVT a relevat o corelație semnificativă în grupul cu cocaină, dar nu și în grupul SCM (Martin-Fardon și colab., 2013). Aceste date sugerează că PVT este recrutat în mod specific în timpul restabilirii condiționate a căutării de cocaină, dar nu a căutării SCM, susținând în continuare ipoteza că această structură talamică este implicată în circuitele dependenței de droguri.

Orx/Hcrt în pvt mediază comportamentul de căutare a cocainei la șobolani

Corelația semnificativă în grupul cu cocaină, dar nu și în grupul SCM, sugerează cu tărie că cocaina induce dereglarea neurotransmisiei în PVT. Scopul următorului studiu a fost de a investiga rolul specific al transmiterii PVT Orx/Hcrt în căutarea de cocaină. vs. comportament motivat către căutarea SCM. Șobolanii masculi Wistar au fost dresați să-și administreze singur cocaină cu acces scurt (ShA; 2 ore/zi), cocaină cu acces lung (LgA; 6 ore/zi; adică, un model animal de dependență de cocaină) sau SCM (30 min/zi). zi) pentru un total de 21 de zile și apoi supus unui antrenament zilnic de extincție timp de 14 zile. În ziua următoare, șobolanii au primit microinjecții intra-PVT de Orx-A/Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 și 2 μg) și apoi au fost plasați în camere operante în condiții de extincție timp de 2 ore. Orx-A/Hcrt-1 a restabilit căutarea de cocaină ShA și LgA și căutarea SCM, dar cu profiluri doză-răspuns diferite. Efectele reintroducerii induse de Orx-A/Hcrt-1 asupra căutării de cocaină în grupul ShA au fost caracterizate printr-o funcție de efect al dozei în formă de U inversată, cu doze mici, dar nu mari, care determină restabilirea (Matzeu și colab., 2013). În schimb, Orx-A/Hcrt-1 a indus restabilirea în grupul SCM la doze mari, dar nu mici. A fost observată o schimbare spre stânga a funcției Orx-A/Hcrt-1 pentru efectul dozei pentru restabilirea căutării de cocaină ShA în comparație cu căutarea SCM. În plus, restabilirea indusă de Orx-A/Hcrt-1 în grupul LgA a produs o deplasare la stânga în sus a funcției doză-răspuns în comparație cu grupul SCM și o schimbare ascendentă în comparație cu grupul ShA. Aceste descoperiri sugerează că o istorie de dependență de cocaină duce la modificări neuroadaptative la nivelul PVT, ducând la „sensibilizarea” transmiterii LH-PVT-Orx/Hcrt, reflectată de o sensibilitate crescută (adică, o deplasare spre stânga) și răspunsuri comportamentale exacerbate. (adică, o schimbare în sus) la efectele Orx-A/Hcrt-1, implicând în continuare transmiterea Orx/Hcrt-PVT în comportamentul de căutare a cocainei și implicarea specifică a PVT în neurocircuitul asociat cu căutarea cocainei. Știind că Orx/Hcrt participă la reglarea unei multitudini de procese fiziologice, se poate argumenta că administrarea exogenă a Orx/Hcrt în PVT poate produce efecte secundare nespecifice. Recent, sa raportat că administrarea intra-PVT de Orx-A la doze de 1.5 până la 4.5 ori mai mari decât doza maximă utilizată aici a crescut semnificativ comportamentul de înghețare și îngrijire, ceea ce poate interfera cu (adică, reduce) răspunsul operant (Li et al. al., 2010). Cu toate acestea, în studiul de față, administrația Orx-A a restabilit (a crescut) comportamentul de căutare a recompensei; prin urmare, în intervalul de doză selectat, Orx-A nu ar fi trebuit să producă modificări nespecifice în comportamentul „emoțional” care ar putea explica diferitele funcții doză-răspuns produse în diferitele grupuri.

Concluzie

O mai bună înțelegere a neurotransmisiei care stă la baza comportamentelor compulsive asociate cu dependența va oferi un mijloc mai țintit și mai eficient de stabilire și prelungire a abstinenței la droguri și alcool. Datele din acest laborator și din literatura de specialitate indică faptul că transmiterea Orx/Hcrt-PVT joacă un rol distinctiv în comportamentul motivat de stimuli condiționati de droguri vs. recompense naturale și că un istoric de dependență de cocaină modifică sensibilitatea PVT la efectul de amorsare Orx-A. Acest lucru sugerează că drogurile de abuz în general dereglează neurotransmisia în PVT și că, cu consumul de droguri sau alcool pe termen lung, sistemul Orx/Hcrt dobândește un rol preferențial în medierea căutării abuzului de droguri. vs. căutarea naturală a recompensei. Ceea ce rămâne de clarificat sunt neuromecanismele din spatele acestei implicări diferențiate a transmiterii Orx/Hcrt-PVT. O ipoteză este că o istorie de abuz prelungit de droguri induce dereglarea neurotransmisiei hipotalamus lateral-Orx/Hcrt-PVT, reflectată de o modificare a expresiei receptorului Orx/Hcrt în PVT sau o alterare a producției de Orx/Hcrt în hipotalamusul lateral care în turnul este reflectat de o corelație între activarea PVT și comportamentul de căutare a cocainei. O istorie de auto-administrare a medicamentelor poate induce, de asemenea, neuroadaptări (de exemplu, puterea sinaptică îmbunătățită) în PVT care, la rândul său, perturbă funcția sa „normală” către un comportament excesiv de droguri.

Având în vedere importanța prevenirii recidivelor la indivizii postdependenți, ar fi important să se determine dacă efectele instrumentelor farmacologice (de exemplu, antagoniștii Hcrt-r) se modifică la indivizii postdependenți, așa cum s-a descris mai devreme pentru receptorii metabotropi de glutamat (Aujla și colab., 2008; Hao și colab., 2010; Sidhpura și colab., 2010; Kufahl și colab., 2011) și sistemul nociceptin (de exemplu, Economidou și colab., 2008; Martin-Fardon și colab., 2010; Aujla și colab., 2013) și dacă aceste efecte sunt mediate de PVT. Literatura și datele generate de laboratorul nostru susțin cu tărie un mecanism nerecunoscut anterior, și anume dereglarea transmiterii Orx/Hcrt-PVT, în etiologia dependenței de droguri, care poate ajuta la identificarea unor noi ținte terapeutice pentru dependența de droguri.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Aceasta este publicația cu numărul 25036 de la Institutul de Cercetare Scripps. Această cercetare a fost susținută de grantul NIH/NIDA DA033344 (Remi Martin-Fardon). Autorii îi mulțumesc lui M. Arends pentru asistență în pregătirea manuscrisului.

Referinte

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). Recunoașterea distinctă a receptorilor OX1 și OX2 de către peptidele orexină. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 305, 507–514 10.1124/jpet.102.048025 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., et al. (2010). Neuronii laterali hipotalamici orexină/hipocretină: un rol în căutarea recompensei și dependență. Brain Res. 1314, 74–90 10.1016/j.brainres.2009.09.106 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Modificarea comportamentelor asemănătoare anxietății prin FQ nociceptin/orfanină (N/OFQ) și modificări dependente de timp ale expresiei genei N/OFQ-NOP după retragerea etanolului. Dependent. Biol. 18, 467–479 10.1111/j.1369-1600.2012.00466.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Șobolanii cu acces extins la cocaină prezintă reactivitate crescută la stres și sensibilitate la efectele anxiolitice ale agonistului mGluR 2/3 LY379268 în timpul abstinenței. Neuropsihofarmacologie 33, 1818–1826 10.1038/sj.npp.1301588 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Distribuții suprapuse ale fibrelor imunoreactive de orexină/hipocretin- și dopamină-beta-hidroxilază în regiunile creierului de șobolan care mediază excitarea, motivația și stresul. J. Comp. Neurol. 464, 220–237 10.1002/cne.10783 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Efectele preferențiale ale agonistului receptorului metabotropic glutamat 2/3 LY379268 asupra restabilirii condiționate față de întărirea primară: comparație între cocaină și un întăritor convențional puternic. J. Neurosci. 24, 4723–4727 10.1523/jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Expresia orexinei A și metilarea promotorului la pacienții cu dependență de alcool comparând sevrajul acut și prelungit. Alcool 45, 541–547 10.1016/j.alcool.2011.02.306 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Obiceiurile de căutare a cocainei depind de conectivitatea în serie dependentă de dopamină care leagă striatul ventral cu cel dorsal. Neuron 57, 432–441 10.1016/j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Specificitatea talamusului nespecific: nucleele liniei mediane. Prog. Brain Res. 87, 53–80 10.1016/s0079-6123(08)63047-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organizarea proiecțiilor talamostriatale la șobolan, cu accent deosebit pe striatul ventral. J. Comp. Neurol. 299, 187–228 10.1002/cne.902990206 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Câmpuri de terminație corticale restricționate ale liniei mediane și nucleelor ​​talamice intralaminare la șobolan. Neuroscience 42, 73–102 10.1016/0306-4522(91)90151-d [PubMed] [Cross Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Baze neuroanatomice pentru facilitarea răspunsurilor hipotalamo-hipofizo-suprarenale la un nou factor de stres după stresul cronic. Neuroscience 84, 1025–1039 10.1016/s0306-4522(97)00577-0 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). Nucleul paraventricular al talamusului modifică ritmurile temperaturii centrale și echilibrului energetic într-o manieră dependentă de stare. Brain Res. 851, 66–75 10.1016/s0006-8993(99)02108-3 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Rolul orexinei/hipocretinei și CRF în formarea plasticității sinaptice dependente de medicament în sistemul mezolimbic. Neurofarmacologie 56(Suppl. 1), 107–111 10.1016/j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB și colab. (2009). Orexin A/hipocretin-1 promovează selectiv motivația pentru întăritorii pozitivi. J. Neurosci. 29, 11215–11225 10.1523/jneurosci.6096-08.2009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexina A din VTA este esențială pentru inducerea plasticității sinaptice și sensibilizarea comportamentală la cocaină. Neuron 49, 589–601 10.1016/j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF, et al. (2005). Rolul hipocretinei în medierea restabilirii induse de stres a comportamentului de căutare a cocainei. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 102, 19168–19173 10.1073/pnas.0507480102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Modelele de inervație aferentă a miezului și a învelișului în partea „accumbens” a striatului ventral de șobolan: detectarea imunohistochimică a fluoro-aurului transportat retrograd. J. Comp. Neurol. 338, 255–278 10.1002/cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Dovezi pentru activarea neuronală condiționată în urma expunerii la un mediu pereche de cocaină: rolul structurilor limbice ale creierului anterior. J. Neurosci. 12, 4112–4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Antagonismul receptorului de orexină centrală (hipocretină) 2 reduce autoadministrarea etanolului, dar nu căutarea de etanol condiționată de indiciu, la șobolanii preferați etanol. Int. J. Neuropsihofarmacol. 16, 2067–2079 10.1017/s1461145713000333 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inactivarea talamusului paraventricular elimină expresia preferinței locului condiționat de cocaină la șobolani. Dependență de alcool. 134, 387–390 10.1016/j.drogalcdep.2013.09.021 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). Neuronii nucleului paraventricular talamic se colateralizează pentru a inerva cortexul prefrontal și nucleul accumbens. Brain Res. 787, 304–310 10.1016/s0006-8993(97)01373-5 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stresul induce expresia Fos în neuronii nucleului paraventricular talamic care inervează locurile limbice ale creierului anterior. Synapse 32, 13–22 10.1002/(sici)1098-2396(199904)32:1<13::aid-syn2>3.0.co;2-r [PubMed] [Cross Ref]
  24. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Emoție și motivație: rolul amigdalei, striatului ventral și cortexului prefrontal. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 26, 321–352 10.1016/s0149-7634(02)00007-6 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Conexiuni aferente ale nucleilor paraventriculari și parateniali talamici la șobolan - un studiu de urmărire retrograd cu aplicare iontoforetică a Fluoro-Gold. Brain Res. 522, 1–6 10.1016/0006-8993(90)91570-7 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Rolul orexinei-A în motivația alimentară, comportamentul alimentar pe bază de răsplată și activarea neuronală indusă de alimente la șobolani. Neuroștiință 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). Proiecții aferente la talamusul dorsal al șobolanului, așa cum se arată prin transportul retrograd de lectină-I. Nucleul mediodorsal. Neuroscience 24, 1035–1049 10.1016/0306-4522(88)90085-1 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Proiecții aferente către talamusul dorsal al șobolanului, așa cum se arată prin transportul retrograd de lectină. II. Nucleele liniei mediane. Brain Res. Taur. 21, 147–161 10.1016/0361-9230(88)90227-4 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Date Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Orexinele, peptidele hipotalamic orexigenice, interacționează cu sistemele autonome, neuroendocrine și neuroreglatoare. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 96, 748–753 10.1073/pnas.96.2.748 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimulii legați de disponibilitatea etanolului activează CART hipotalamic și neuronii orexinei într-un model de restabilire al recăderii. Biol. Psihiatrie 63, 152–157 10.1016/j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hipocretinele și neurobiologia mecanismelor somn-veghe. Prog. Brain Res. 198, 15–24 10.1016/b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Cross Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). Hipocretinele: peptide specifice hipotalamusului cu activitate neuroexcitatoare. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 95, 322–327 10.1073/pnas.95.1.322 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Dereglarea activității nociceptin/orfaninei FQ în amigdala este legată de consumul excesiv de alcool la șobolan. Biol. Psihiatrie 64, 211–218 10.1016/j.biopsych.2008.02.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Efectul orexinelor asupra aportului alimentar: comparație cu neuropeptida Y, hormonul de concentrare a melaninei și galanin. J. Endocrinol. 160, R7–R12 10.1677/joe.0.160r007 [PubMed] [Cross Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipocretina 1/orexina A din zona tegmentală ventrală îmbunătățește răspunsurile dopaminei la cocaină și promovează auto-administrarea cocainei. Psihofarmacologie (Berl) 214, 415–426 10.1007/s00213-010-2048-8 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Sistemul hipocretină-orexină reglează autoadministrarea cocainei prin acțiuni asupra sistemului dopaminergic mezolimbic. EURO. J. Neurosci. 31, 336–348 10.1111/j.1460-9568.2009.07065.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). Baza neuropsihologică a comportamentului de dependență. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129–138 10.1016/s0165-0173(01)00088-1 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Exprimarea antigenelor înrudite cu Fos în nucleul accumbens și în regiunile asociate după expunerea la un mediu asociat cu cocaină. EURO. J. Neurosci. 12, 2097–2106 10.1046/j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Cross Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Relația neuronilor de proiecție a creierului anterior bazali talamici cu inervația peptidergică a talamusului median. J. Comp. Neurol. 348, 321–342 10.1002/cne.903480302 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Implicarea orexinei peptidei hipotalamice laterale în dependența și sevrajul de morfină. J. Neurosci. 23, 3106–3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psihiatrie 159, 1642–1652 10.1176/appi.ajp.159.10.1642 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Uniunea internațională de farmacologie de bază și clinică. LXXXVI. Funcția receptorului de orexină, nomenclatură și farmacologie. Pharmacol. Rev. 64, 389–420 10.1124/pr.111.005546 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională dezvăluie diferite substraturi neuronale pentru efectele antagoniștilor receptorilor orexin-1 și orexin-2. PLoS One 6:e16406 10.1371/journal.pone.0016406 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). Specificitatea liniei mediane „nespecifice” și a nucleilor talamici intralaminari. Tendințe Neurosci. 17, 52–57 10.1016/0166-2236(94)90074-4 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Talamusul paraventricular mediază restabilirea (reînnoirea) indusă de context a căutării recompensei stinse. EURO. J. Neurosci. 29, 802–812 10.1111/j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Dovezi comportamentale și funcționale ale dereglării receptorului metabotropic de glutamat 2/3 și dereglarea receptorului metabotropic de glutamat 5 la șobolanii cu cocaină: factor de tranziție la dependență. Biol. Psihiatrie 68, 240–248 10.1016/j.biopsych.2010.02.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Un rol pentru neuronii laterali hipotalamici de orexin în căutare de recompense. Natura 437, 556-559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M. și colab. (2002). Activitate anorectică, termogenică și anti-obezitate a unui antagonist selectiv al receptorului orexină-1 la șoarecii ob/ob. Regul. Pept. 104, 153–159 10.1016/s0167-0115(01)00358-5 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA și colab. (2000). Un antagonist selectiv al receptorului orexină-1 reduce consumul de hrană la șobolanii masculi și femele. Regul. Pept. 96, 45–51 10.1016/s0167-0115(00)00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Transmiterea insulară a hipocretinei reglează recompensa de nicotină. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 105, 19480–19485 10.1073/pnas.0808023105 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Hsu DT, Price JL (2009). Nucleul talamic paraventricular: conexiuni subcorticale și inervație de către serotonină, orexină și hormon de eliberare a corticotropinei la maimuțele macac. J. Comp. Neurol. 512, 825–848 10.1002/cne.21934 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Antagonistul receptorului Orexin-1 SB-334867 reduce dobândirea și exprimarea întăririi condiționate de cocaină și exprimarea recompensei condiționate de amfetamine. Comportament. Pharmacol. 22, 173–181 10.1097/fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., et al. (2005). Anorexia și pierderea în greutate la șobolani masculi 24 de ore după tratamentul cu doză unică cu antagonist al receptorului orexin-1 SB-334867. Comportament. Brain Res. 157, 331–341 10.1016/j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Eliberarea dopaminei în striatul dorsal în timpul comportamentului căutător de cocaină sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Funcții de feedback negativ la șobolanii stresați cronic: rolul talamusului paraventricular posterior. Physiol. Comportament. 78, 365–373 10.1016/s0031-9384(03)00014-3 [PubMed] [Cross Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR și colab. (2010). Semnalizarea transcripției reglate cu cocaină și amfetamine (CART) în talamusul paraventricular modulează comportamentul de căutare a cocainei. PLoS One 5:e12980 10.1371/journal.pone.0012980 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW și colab. (2011). Semnalizarea receptorului de orexină-1 în zona tegmentală ventrală, dar nu și în talamusul paraventricular, este esențială pentru reglarea restabilirii induse de indicii a căutării de cocaină. Int. J. Neuropsihofarmacol. 14, 684–690 10.1017/s1461145711000423 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Antagonistul receptorului de orexină SB-334867 disociază proprietățile motivaționale ale alcoolului și zaharozei la șobolani. Brain Res. 1391, 54–59 10.1016/j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Căutarea discretă de alcool condiționată de indicii după abstinența prelungită: model de activare neuronală și implicare a receptorilor de orexină. Br. J. Pharmacol. 162, 880–889 10.1111/j.1476-5381.2010.01088.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psihiatrie 162, 1403–1413 10.1176/appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). O axă hipotalamo-talamo-striatală propusă pentru integrarea echilibrului energetic, a excitării și a recompensei alimentare. J. Comp. Neurol. 493, 72–85 10.1002/cne.20769 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). Neuroștiința recompenselor naturale: relevanță pentru drogurile care creează dependență. J. Neurosci. 22, 3306–3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Inervația cu orexină (hipocretină) a nucleului paraventricular al talamusului. Brain Res. 1059, 179–188 10.1016/j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Inervarea nucleului paraventricular al talamusului din transcrierea reglată cu cocaină și amfetamină (CART) care conține neuroni ai hipotalamusului. J. Comp. Neurol. 497, 155–165 10.1002/cne.20971 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Proiecții ale trunchiului cerebral către linia mediană și nucleele talamice intralaminare ale șobolanului. J. Comp. Neurol. 448, 53–101 10.1002/cne.10236 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Proiecțiile nucleului parabrahial către linia mediană și nucleii talamici intralaminari ai șobolanului. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002/1096-9861(20001218)428:3<475::AID-CNE6>3.0.CO;2-9 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Sensibilitate sporită la atenuarea restabilirii condiționate de către agonistul mGluR 2/3 LY379268 și creșterea activității funcționale a mGluR 2/3 la șobolani cu antecedente de dependență de etanol. Neuropsihofarmacologie 36, 2762–2773 10.1038/npp.2011.174 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Fiziologia sistemului orexinergic/hipocretinergic: o revizuire în 2012. Am. J. Physiol. Fiziol celular. 304, C2–C32 10.1152/ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Sistemul orexinelor reglează căutarea de alcool la șobolani. Br. J. Pharmacol. 148, 752–759 10.1038/sj.bjp.0706789 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Leshner AI (1997). Dependența este o boală a creierului și contează. Science 278, 45–47 10.1126/science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Proiecții de la nucleul paraventricular al talamusului la prosencefal, cu accent deosebit pe amigdala extinsă. J. Comp. Neurol. 506, 263–287 10.1002/cne.21502 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Modificări ale comportamentului emoțional produse de microinjecțiile de orexină în nucleul paraventricular al talamusului. Pharmacol. Biochim. Comportament. 95, 121–128 10.1016/j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., şi colab. (2011). Orexinele din linia mediană a talamusului sunt implicate în exprimarea aversiunii locului condiționat față de retragerea morfinei. Physiol. Comportament. 102, 42–50 10.1016/j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Distribuția și reglarea diferențială a ARN-ului mesager al receptorului de orexină/hipocretină OX1 și OX2 în creier la post. Horm. Comportament. 37, 335–344 10.1006/hbeh.2000.1584 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Roluri multiple pentru orexină/hipocretină în dependență. Prog. Brain Res. 198, 79–121 10.1016/b978-0-444-59489-1.00007-0 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Hipotalamusul dorsal medial mediază inhibarea căutării recompensei după extincție. J. Neurosci. 30, 14102–14115 10.1523/jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., și colab. (2001). Expresia diferențială a receptorilor de orexină 1 și 2 în creierul de șobolan. J. Comp. Neural. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Disociarea efectelor MTEP [3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etinil]piperidină] asupra restabilirii condiționate și întăririi: comparație între cocaină și un întăritor convențional. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 329, 1084–1090 10.1124/jpet.109.151357 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). Nucleul paraventricular al talamusului este recrutat diferențial de cocaină față de recompensa naturală: corelație cu căutarea de cocaină. Programul nr. 350.14. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Efecte diferențiate ale blocării receptorului sigma1 asupra autoadministrarii și restabilirii condiționate motivate de cocaină vs recompensă naturală. Neuropsihofarmacologie 32, 1967–1973 10.1038/sj.npp.1301323 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Efecte diferențiate ale unui antagonist Orx/Hcrt asupra restabilirii induse de un indiciu condiționat de cocaină față de recompensă naturală plăcută. Programul nr. 65.21. 2009 Neuroscience Meeting Planner, Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blocarea receptorului hipocretinei-1 previne preferabil căutarea de cocaină: comparație cu căutarea naturală a recompensei. Neuroraport [Epub înainte de tipărire]. 10.1097/wnr.0000000000000120 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N-(2-metil-6-benzoxazolil)-N'-1,5-naftiridin-4-il uree (SB334867), un antagonist al receptorului hipocretinei-1, previne de preferință căutarea de etanol: comparație cu căutarea naturală a recompensei. Dependent. Biol. 19, 233–236 10.1111/j.1369-1600.2012.00480.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Rolul dereglării înnăscute și induse de medicamente a stresului cerebral și a sistemelor de excitare în dependență: concentrarea asupra factorului de eliberare a corticotropinei, FQ nociceptin/orfanină și orexină/hipocretină. Brain Res. 1314, 145–161 10.1016/j.brainres.2009.12.027 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexina/hipocretina din nucleul paraventricular al talamusului mediază comportamentul de căutare a cocainei la șobolani. Programul nr. 350.19. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Circuitul care mediază restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor indusă de cocaină. J. Neurosci. 21, 8655–8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Dependența de droguri, o boală medicală cronică: implicații pentru tratament, asigurare și evaluarea rezultatelor. JAMA 284, 1689–1695 10.1001/jama.284.13.1689 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Proiecții eferente ale nucleului talamic paraventricular la șobolan. J. Comp. Neurol. 359, 221–238 10.1002/cne.903590204 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Efecte diferențiate ale antagonistului receptorului hipocretinei 1 SB 334867 asupra autoadministrarii alimentelor bogate în grăsimi și restabilirea căutării de hrană la șobolani. Br. J. Pharmacol. 154, 406–416 10.1038/sj.bjp.0707695 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Implicarea nucleului paraventricular talamic în reacția de anticipare sub restricție alimentară la șobolan. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297–1300 10.1292/jvms.66.1297 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Distribuția neuronilor orexinei în creierul șobolanului adult. Brain Res. 827, 243–260 10.1016/s0006-8993(99)01336-0 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Proiecțiile nucleului suprahiasmatic către nucleul talamic paraventricular la șobolanii nocturni (Rattus norvegicus) și șobolanii diurni de iarbă de Nil (Arviacanthis niloticus). Brain Res. 874, 147–157 10.1016/s0006-8993(00)02572-5 [PubMed] [Cross Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Ritmuri zilnice în activitatea Fos în zona preoptică ventrolaterală de șobolan și nucleii talamici de linie mediană. A.m. J. Physiol. 275, R1620–R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Ritmuri în expresia Fos în zonele creierului legate de ciclul somn-veghe în Arvicanthis niloticus diurnă. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278, R1267–R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Factori de condiționare în abuzul de droguri: pot explica ei constrângerea? J. Psihofarmacol. 12, 15–22 10.1177/026988119801200103 [PubMed] [Cross Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mituri despre tratamentul dependenței. Lancet 347, 237–240 10.1016/s0140-6736(96)90409-2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Otake K. (2005). Colecistokinina și proiecțiile imunoreactive ale substanței P la nucleul talamic paraventricular la șobolan. Neurosci. Res. 51, 383–394 10.1016/j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Expresia Fos în aferente la talamusul de linie mediană a șobolanului în urma stresului de imobilizare. Neurosci. Res. 43, 269–282 10.1016/s0168-0102(02)00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Neuroni talamici cu o singură linie mediană proiectând atât la nivelul striatului ventral, cât și la cortexul prefrontal la șobolan. Neuroscience 86, 635–649 10.1016/s0306-4522(98)00062-1 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). Nucleul paraventricular al talamusului ca interfață între orexină și peptidele CART și învelișul nucleului accumbens. Sinapsa 59, 480–490 10.1002/syn.20264 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Legătura funcțională și anatomică între nucleul paraventricular al talamusului și fibrele dopaminergice ale nucleului accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050–1063 10.1002/cne.21224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Activarea proiecțiilor orexinei/hipocretinei către prosencefalul bazal și talamusul paraventricular de către nicotină acută. Brain Res. Taur. 77, 367–373 10.1016/j.brainresbull.2008.09.014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Activarea neuronilor orexinei de către nicotină acută. EURO. J. Pharmacol. 535, 172–176 10.1016/j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). Nucleul paraventricular talamic transmite informații de la nucleul suprachiasmatic la amigdală: un studiu combinat de urmărire anterograd și retrograd la șobolan la niveluri microscopice luminoase și electronice. J. Neurocytol. 33, 101–116 10.1023/b:neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Expresia proteinei legate de Fos în nucleul paraventricular de linie mediană a talamusului de șobolan: oscilația bazală și relația cu eferentele limbice. Exp. Brain Res. 104, 21–29 10.1007/bf00229852 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). Nucleul accumbens ca un complex de ansambluri neuronale distincte funcțional: o integrare a datelor comportamentale, electrofiziologice și anatomice. Prog. Neurobiol. 42, 719–761 10.1016/0301-0082(94)90025-6 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Un rol pentru pallidum ventral în restabilirea indusă și amorsată de context a căutării de alcool. EURO. J. Neurosci. 38, 2762–2773 10.1111/ejn.12283 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol, Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, și colab. (1998). Neuronii care conțin ipocretin (orexin) proiect pentru mai multe sisteme neuronale. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Renunțarea la obicei: baza neuronală a comportamentelor înrădăcinate în dependența de cocaină. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 35, 212–219 10.1016/j.neubiorev.2010.01.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Semnalizarea hipocretinei/orexinei în nucleul paraventricular hipotalamic este esențială pentru exprimarea sevrajului de nicotină. Biol. Psihiatrie 71, 214–223 10.1016/j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hipocretinele reglează efectele anxiogene ale nicotinei și induc restabilirea comportamentului de căutare a nicotinei. J. Neurosci. 30, 2300–2310 10.1523/jneurosci.5724-09.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Antagonistul receptorului orexin-1 SB-334867 reduce fluxul de dopamină evocat de amfetamină în învelișul nucleului accumbens și scade expresia sensibilizării amfetaminei. Neurochema. Int. 56, 11–15 10.1016/j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Modele de activare a creierului asociate cu condiționarea contextuală la metamfetamină la șoareci. Comportament. Neurosci. 119, 759–771 10.1037/0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Inhibarea receptorilor orexin-1/hipocretin-1 inhibă restabilirea indusă de iohimbină a căutării de etanol și zaharoză la șobolanii Long-Evans. Psihofarmacologie (Berl) 199, 109–117 10.1007/s00213-008-1136-5 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, un antagonist selectiv al receptorului orexin-1, îmbunătățește sațietatea comportamentală și blochează efectul hiperfagic al orexinei-A la șobolani. EURO. J. Neurosci. 13, 1444–1452 10.1046/j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Căi aferente viscerale către talamus și tuberculul olfactiv: implicații comportamentale. Brain Res. 799, 159–171 10.1016/s0006-8993(98)00442-9 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998a). Orexinele și receptorii de orexină: o familie de neuropeptide hipotalamice și receptori cuplați cu proteina G care reglează comportamentul de hrănire. Celula 92, 573–585 10.1016/s0092-8674(00)80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998b). Orexinele și receptorii de orexină: o familie de neuropeptide hipotalamice și receptori cuplați cu proteina G care reglează comportamentul de hrănire. Celula 92, 1–697 10.1016/S0092-8674(02)09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., et al. (2005). Introducerea neuronilor orexină/hipocretină dezvăluită de un trasor codificat genetic la șoareci. Neuron 46, 297–308 10.1016/j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). O cale septal-hipotalamică conduce neuronii orexinei, care este necesar pentru preferința condiționată de cocaină. J. Neurosci. 32, 4623–4631 10.1523/jneurosci.4561-11.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Receptori de orexină: farmacologie și oportunități terapeutice. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51, 243-266 10.1146 / anurev-pharmtox-010510-100528 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Antagonismul receptorului hipocreatinei-2, dependent de doză, reduce auto-administrarea de heroină, asemănătoare compulsivă, la șobolani, a permis accesul extins. Programul nr. 257.13. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Peptide orexigene și aportul de alcool: efecte diferențiale ale orexinei, galaninei și grelinei. Alcool. Clin. Exp. Res. 31, 1858–1865 10.1111/j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Cross Ref]
  124. Vezi RE (2002). Substraturile neuronale ale recidivei influențate condiționate la comportamentul de căutare de droguri. Pharmacol. Biochim. Comportament. 71, 517–529 10.1016/s0091-3057(01)00682-7 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexina mediază expresia retragerii morfinei precipitate și activarea concomitentă a învelișului nucleus accumbens. Biol. Psihiatrie 64, 175–183 10.1016/j.biopsych.2008.03.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., et al. (2011). Blocarea selectivă a receptorului orexină-2 atenuează autoadministrarea etanolului, preferința locului și restabilirea. Psihofarmacologie (Berl) 215, 191–203 10.1007/s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Efectele agonistului mGlu2/3 LY379268 și ale antagonistului mGlu5 MTEP asupra căutării și întăririi etanolului sunt modificate diferențiat la șobolanii cu antecedente de dependență de etanol. Biol. Psihiatrie 67, 804–811 10.1016/j.biopsych.2010.01.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Antagonistul receptorului orexină / hipocretină 1 reduce autoadministrarea heroinei și căutarea de heroină indusă de indicii. EURO. J. Neurosci. 35, 798–804 10.1111/j.1460-9568.2012.08013.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexină/hipocretina este necesară pentru căutarea cocainei determinată de context. Neurofarmacologie 58, 179–184 10.1016/j.neuropharm.2009.06.042 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Sistemul talamostriatal: o rețea foarte specifică a circuitelor ganglionilor bazali. Tendințe Neurosci. 27, 520–527 10.1016/j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). De droguri care doresc: sensibilizare comportamentale și recidiva la comportamentul de căutare de droguri. Pharmacol. Rev. 63, 348-365 10.1124 / pr.109.001933 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Injecțiile de muscimol în nucleul talamic paraventricular, dar nu nucleii talamici mediodorsali, induc hrănirea la șobolani. Brain Res. 1490, 128–133 10.1016/j.brainres.2012.10.043 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Populațiile de celule din linia mediană talamică care se proiectează către nucleul accumbens, amigdală și hipocamp la șobolan. J. Comp. Neurol. 297, 582–593 10.1002/cne.902970410 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Swanson LW (2000). Reglarea emisferei cerebrale a comportamentului motivat. Brain Res. 886, 113–164 10.1016/s0006-8993(00)02905-x [PubMed] [Cross Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Un rol al hipocretinei/orexinei în motivație. Comportament. Brain Res. 217, 446–453 10.1016/j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Distribuția ARNm a receptorului orexinei în creierul șobolanului. FEBS Lett. 438, 71–75 10.1016/s0014-5793(98)01266-6 [PubMed] [Cross Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Rolul orexinei în modularea excitării, hrănirii și motivației. Față. Comportament. Neurosci. 7:28 10.3389/fnbeh.2013.00028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Nucleii intralaminari și mediani ai talamusului. Dovezi anatomice și funcționale pentru participarea la procesele de excitare și conștientizare. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 107–140 10.1016/s0165-0173(02)00181-9 [PubMed] [Cross Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Proiecții ale nucleilor paraventricular și paratenial ai talamusului median dorsal la șobolan. J. Comp. Neurol. 508, 212–237 10.1002/cne.21679 [PubMed] [Cross Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., și colab. (2011). Implicarea orexinei în reglarea stresului, depresiei și recompensării în dependența de alcool. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Rolul nucleului de pat al striei terminale față de amigdala în frică, stres și anxietate. EURO. J. Pharmacol. 463, 199–216 10.1016/s0014-2999(03)01282-2 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Model diferit de expresie a creierului c-Fos după reexpunerea la mediul de autoadministrare cu etanol sau zaharoză. Naunyn Schmiedebergs Arh. Pharmacol. 368, 331–341 10.1007/s00210-003-0811-7 [PubMed] [Cross Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiologia poftei, a recompensei condiționate și a recidivei. Curr. Opinează. Pharmacol. 5, 9–19 10.1016/j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN și colab. (2010). Antagonismul receptorilor de orexină previne plasticitatea transcripțională și comportamentală rezultată din expunerea la stimulent. Neurofarmacologie 58, 185–194 10.1016/j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., et al. (2004). Interacțiunea dintre sistemul factorului de eliberare a corticotropinei și hipocretine (orexine): un circuit nou care mediază răspunsul la stres. J. Neurosci. 24, 11439–11448 10.1523/jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  146. CD tânăr, Deutch AY (1998). Efectele leziunilor nucleului paraventricular talamic asupra activității și sensibilizării locomotorii induse de cocaină. Pharmacol. Biochim. Comportament. 60, 753–758 10.1016/s0091-3057(98)00051-3 [PubMed] [Cross Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). Efectele condiționării locului de cocaină, administrarea de cocaină cu doze cronice în creștere și retragerea acută asupra expresiilor genelor de orexină/hipocretină și preprodinorfină în hipotalamusul lateral al șobolanilor Fischer și Sprague-Dawley. Neuroscience 153, 1225–1234 10.1016/j.neuroscience.2008.03.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]