Rolul hipotalamusului lateral și a orexinei în comportamentul ingerator: un model pentru traducerea experienței anterioare și a deficitelor percepute în comportamente motivaționale (2014)

Hipotalamusul a fost recunoscut pentru implicarea sa atât în ​​menținerea homeostaziei, cât și în mediarea comportamentelor motivate. Prezentul articol discută o regiune a hipotalamusului cunoscută sub numele de zona hipotalamică laterală (LHA). Se propune ca nucleii creierului din LHA, inclusiv regiunea dorsală a hipotalamusului lateral (LHAd) și zona perifornică (PeF) să ofere o legătură între sistemele neuronale care reglează homeostazia și cele care mediază comportamentele motivate apetitiv. Datele funcționale și imunohistochimice indică faptul că LHA promovează multe comportamente motivate, inclusiv aportul de alimente, aportul de apă, aportul de sare și comportamentul sexual.. Experimentele de urmărire anatomică demonstrează că LHA este poziționat pentru a primi inputuri din zonele creierului implicate în reglarea fluidelor corporale și a homeostaziei energetice. Regiunile din cadrul LHA trimit proiecții dense către zona tegmentală ventrală (VTA), oferind o cale pentru ca LHA să influențeze sistemele dopaminergice recunoscute în general a fi implicate în comportamente motivate și întărirea lor. În plus, LHA conține neuroni care sintetizează orexină/hipocretină, o neuropeptidă care promovează multe comportamente motivate apetitiv. LHA primește, de asemenea, inputuri din zonele creierului implicate în învățarea legată de recompensă, iar activarea neuronului orexină poate deveni condiționată de stimulii de mediu care sunt asociați cu recompense. Prin urmare, se presupune că LHA integrează semnalizarea din zonele care reglează echilibrul fluidului corporal și energetic și învățarea legată de recompensă. La rândul lor, această informație este „alimentată” în circuitele mezolimbice pentru a influența performanța comportamentelor motivate. Această ipoteză poate stimula experimente care vor avea ca rezultat o înțelegere îmbunătățită a funcției LHA. O înțelegere îmbunătățită a funcției LHA poate ajuta la tratarea tulburărilor care sunt asociate cu un exces sau o deteriorare în exprimarea comportamentului ingestiv, inclusiv obezitatea, anorexia, tulburările de sete, lăcomia de sare și deficiența de sare.

Introducere

Pentru a supraviețui, animalele trebuie să mențină energia și homeostazia fluidă. Caloriile se pierd continuu prin procese care mențin funcțiile de bază ale vieții și ca urmare a comportamentului. În mod similar, animalele terestre pierd în mod continuu apă și sodiu în mediu din cauza proceselor fiziologice și de mediu normale, inclusiv respirația, transpirația, transpirația, urinarea și defecarea. Unele circumstanțe mai puțin obișnuite reprezintă o amenințare semnificativă atât pentru energie, cât și pentru homeostazia fluidelor corporale. De exemplu, bolile pot evoca stări de hipofagie cuplate cu diaree și vărsături care epuizează corpul de apă și sodiu. Odată ce organismul a devenit deficitar de calorii, apă sau sodiu, este esențial ca un animal să caute și să ingereze substanțe din mediu pentru a restabili homeostazia.

Sistemul nervos central generează stări motivaționale pentru a promova căutarea și ingestia de substanțe în mediu. Starea motivațională de foame, sau căutarea și ingestia de hrană, este necesară pentru ca un animal să restabilească deficitele în homeostazia energetică. Setea și apetitul de sodiu (cunoscut și ca [AKA] apetit de sare), sau achiziția și consumul de apă și sodiu, sunt necesare pentru a restabili echilibrul fluidelor. Aceste stări motivate sunt însoțite de procese ale sistemului nervos central care energizează comportamentul (adică produc o stare de excitare psihologică și încurajează comportamentul locomotor) și promovează comportamentul direcționat către un scop (Bindra, 1959; Bolles, 1975). S-a demonstrat că multe stări motivaționale sunt însoțite de o schimbare hedonică în care răspunsurile plăcute sau aversive evocate de stimuli specifici sunt îmbunătățite sau inhibate (Garcia și colab., 1974; Fanselow și Birk, 1982; Berridge și colab., 1984; Mehiel și Bolles, 1988; Berridge și Schulkin, 1989). De exemplu, atunci când șobolanii plini de sodiu primesc perfuzii intra-orale de soluții saline hipertonice, ei prezintă răspunsuri comportamentale specifice speciei care indică aversiune (Grill și Norgren, 1978; Berridge și colab., 1984) și șobolanii plini de sodiu vor evita, în general, soluțiile saline hipertonice (Robinson și Berridge, 2013). Cu toate acestea, atunci când șobolanii devin deficienți de sodiu, ei manifestă comportamente de abordare față de soluțiile saline și vor efectua răspunsuri care sunt esențiale pentru a obține sodiu (AKA răspunsuri operante; Berridge și colab., 1984; Clark și Bernstein, 2006; Robinson și Berridge, 2013). În condiții de deficit de sodiu, ei manifestă chiar răspunsuri comportamentale care indică plăcere, mai degrabă decât aversiune, atunci când soluțiile saline hipertonice sunt perfuzate intra-oral (Berridge et al., 1984). În mod similar, oamenii apreciază alimentele sărate ca fiind mai gustoase atunci când au deficit de sodiu (McCance, 1936; Beauchamp și colab., 1990).

Stările motivate de foame, sete și apetit de sare sunt puternic influențate de starea curentă de energie și echilibrul fluidelor (adică, starea homeostatică) a unui animal. Este rezonabil să conceptualizăm aparatul neuronal care monitorizează energia și homeostazia fluidelor ca sisteme senzoriale în sine. În ceea ce privește echilibrul energetic, nucleul arcuat al hipotalamusului (ARH) a primit o atenție semnificativă pentru rolul său în detectarea semnalelor periferice legate de foame și sațietate (Schwartz et al., 2000). Un ansamblu de nuclei ale creierului anterior situati de-a lungul laminei terminale (LT) sunt importante pentru detectarea semnalelor legate de starea fluidelor corporale (Denton et al., 1996; Johnson și Thunhorst, 1997). Structurile specifice de-a lungul LT sunt organul subfornic (SFO), zona preoptică mediană (MnPO) și organul vasculosum al laminei terminale (OVLT). Pentru a facilita expunerea, aceste structuri sunt denumite colectiv LT. SFO și OVLT sunt organe senzoriale circumventriculare sau zone ale creierului cărora le lipsește o adevărată barieră hemato-encefalică (Johnson și Gross, 1993), care le permite să monitorizeze substanțele din sânge care acționează ca indicatori ai stării fluidelor corporale (Johnson și Thunhorst, 1997, 2007). De asemenea, este demn de remarcat aici că există în prezent o dezbatere dacă ARH nu are o barieră hematoencefalică și este un adevărat organ circumventricular (Mimee et al., 2013). Ca atare, s-a propus că LT poate funcționa și pentru a detecta semnale legate de echilibrul energetic (Mimee și colab., 2013; Smith și Ferguson, 2014).

Este important să ne dăm seama că ingerarea de alimente, apă și sodiu necesită activitate coordonată între circuitele neuronale care simt starea energiei și fluidelor și circuitele neuronale implicate în mobilizarea comportamentelor motivate (Garcia și colab., 1974; Roitman și colab., 1997; Kelley și Berridge, 2002; Liedtke și colab., 2011). Prin urmare, zonele creierului care monitorizează starea fluidelor și a energiei trebuie să se poată proiecta asupra zonelor care reglează motivația și recompensa. O ultimă cale comună care este implicată în generarea tuturor comportamentelor motivate apetitiv investigate până acum este proiecția dopaminergică din zona tegmentală ventrală (VTA) la nucleul accumbens (AKA sistemul dopaminergic mezolimbic și grupul de celule dopaminergice A10; Mogenson și colab. ., 1980; Bozarth, 1994). ARH și LT, care sunt implicate în detectarea energiei și a echilibrului fluidelor, nu par să inerveze direct VTA (Phillipson, 1979; Geisler și Zahm, 2005; cu toate acestea, ARH se proiectează direct către nucleul accumbens; Yi și colab., 2006; van den Heuvel și colab., 2014). Deoarece nu există proiecții directe către VTA, este probabil ca zonele din hipotalamus să ajute la „reducerea decalajului” dintre homeostazie și sistemele de motivație și recompensă (Mogenson și colab., 1980; Swanson și Mogenson, 1981; Swanson și Lind, 1986). De exemplu, studiile de urmărire retrogradă au arătat că o regiune mare a hipotalamusului conține neuroni care se proiectează către VTA (Geisler și Zahm, 2005). Această regiune se extinde de la hipotalamusul dorsomedial (DMH) până la regiunea dorsală a hipotalamusului lateral (LHAd) și pare să fie prezentă pe întreaga extindere antero-posterior a hipotalamusului.

Dovezile care susțin rolul LHA în integrarea stării homeostatice cu sistemele de motivație și recompensă

Într-o lucrare clasică, Stellar (1954) a propus o teorie a motivației centrată pe hipotalamus. Stellar a teoretizat că hipotalamusul conține „centri” disociabili anatomic și fiecare centru a jucat un rol critic în promovarea unor comportamente motivate specifice. De exemplu, el a postulat că hipotalamusul conținea centri care controlează în mod specific sexul, sațietatea, foamea și somnul. Propunerea lui Stellar a fost analizată experimental cu atenție și s-a dovedit a fi inadecvată pentru a explica datele emergente (Miller și colab., 1964; Miller, 1965; Hoebel și Teitelbaum, 1966; Booth și colab., 1969). În ciuda faptului că teoria lui Stellar nu a elucidat rolul hipotalamusului în comportamentele motivate specifice, dovezi considerabile sugerează acum că zonele din hipotalamus joacă, de fapt, un rol important în promovarea comportamentelor motivate apetitiv în general.

Experimentele clasice care au folosit rafale scurte de stimulare electrică îndreptate către zona hipotalamică laterală (LHA) au demonstrat că LHA este implicată în procesele de motivare și recompensă. Olds și Milner (1954) a descoperit inițial că șobolanii vor efectua un operant pentru a obține stimularea electrică acută a LHA, o paradigmă experimentală denumită uneori autostimulare sau recompensă pentru stimularea creierului. Ei au interpretat descoperirea lor ca însemnând că stimularea electrică a LHA a fost plină de satisfacții (adică, stimularea cu LHA a evocat o stare subiectivă de plăcere). Dacă această evaluare este corectă, ar sugera că unii neuroni din LHA sunt importanți funcțional pentru codificarea plăcerii din consumul de recompense. Cu toate acestea, alții au sugerat că stimularea cu LHA poate produce de fapt o stare subiectivă de poftă, mai degrabă decât de plăcere în sine (Berridge și Valenstein, 1991). Dacă această interpretare este adevărată, ar sugera că un subset de neuroni localizați în LHAd sunt implicați în pofta care determină animalele să caute recompense. Este probabil ca proprietățile motivaționale și pline de satisfacție ale stimulării LHA să fie rezultatul activării neuronilor din LHA care se proiectează în sistemul dopaminergic mezolimbic (Phillipson, 1979; Geisler și Zahm, 2005). Experimente recente care utilizează cartografierea anatomică a „punctelor fierbinți hedonice” sau zone ale creierului care par să codifice plăcerea (Peciña și Berridge, 2000), arată că neuronii localizați în LHA anterior proiectează către un punct fierbinte hedonic în coaja nucleului dorsomedial accumbens (Thompson și Swanson, 2010), și este posibil ca stimularea LHA să activeze acești neuroni de proiecție pentru a evoca o senzație de plăcere. Interesant este că, dacă LHA este stimulat pentru intervale suficiente (~10-30 s), șobolanii vor avea comportamente motivate, inclusiv comportamente de băut, mâncare și copulație (Wise, 1968). În plus, leziunile LHA elimină aportul de alimente și apă, copularea și afectează sau elimină apetitul de sodiu (Anand și Brobeck, 1951; Montemurro și Stevenson, 1957; Teitelbaum și Epstein, 1962; Lup, 1964; Wolf and Quartermain, 1967; Cagguila și colab., 1973; Grossman și colab., 1978; Hansen și colab., 1982).

Perturbarea echilibrului energetic sau fluidelor modifică răspunsul la autostimulare (Bătrâni, 1958; Morris și colab., 2006, 2010). Olds (1958) a constatat inițial că șobolanii care lipsesc de hrană și induc starea motivațională de foame au crescut răspunsul la autostimulare. Mai mult, răspunsul crescut la autostimulare în timpul privării de alimente poate fi prevenit prin administrarea de leptine, un hormon care promovează sațietatea (Fulton și colab., 2000). Spre deosebire de privarea de alimente, epuizarea sodiului reduce răspunsul la autostimulare (Morris et al., 2010). Răspunsul redus la autostimulare este observat chiar și atunci când șobolanii sunt înfometați de sare prin administrarea unui hormon exogen care promovează apetitul de sare; în ciuda faptului că șobolanii mențin echilibrul de sodiu în timpul acestui tratament (Morris și colab., 2006). Nu este clar de ce stările motivaționale de foame și apetit de sare produc efecte opuse asupra autostimularii. Cu toate acestea, aceste studii demonstrează că foamea și apetitul de sare modifică răspunsul la autostimulare și acest efect pare să fie independent de perturbările reale ale homeostaziei energetice sau fluidelor. De exemplu, leptina normalizează răspunsul la autostimulare fără a corecta caloriile pierdute (Fulton et al., 2000), iar răspunsul la autostimulare poate fi scăzut prin manipulări care evocă foamea de sare fără a induce efectiv un deficit de sodiu (Morris et al., 2006). Foarte important, aceste experimente susțin ipoteza prezentă, arătând că LHA este sensibil la starea motivațională a unui animal.

Unele dintre cele mai puternice dovezi care susțin rolul hipotalamusului în promovarea comportamentului motivat provin din studiile care examinează orexina (AKA hypocretin). Orexina este o neuropeptidă care este exprimată în principal în jumătatea caudală a hipotalamusului, unde este distribuită într-un arc care se extinde de la DMH la LHAd (Figura (Figure1) .1). Orexina pare să fie singurul sistem de neurotransmițători peptidici centralizat cunoscut, deoarece neuronii orexinei dintr-o zonă relativ circumscrisă trimit proiecții distale către diverse zone ale creierului (Peyron și colab., 1998). Din punct de vedere funcțional, neuronii orexinei au fost puternic implicați într-o varietate de comportamente motivate (Harris și colab., 2005; Borgland și colab., 2009). Orexin a primit o atenție semnificativă pentru capacitatea sa de a provoca un aport alimentar robust (de unde și numele de orexin; Sakurai și colab., 1998; Choi și colab., 2010), dar este implicat și în promovarea setei, a apetitului de sare (Kunii și colab., 1999; Hurley și colab., 2013a), și comportamentul reproductiv (Muchamp și colab., 2007; Di Sebastiano și colab., 2010). Neuronii orexini pot fi organizați în trei grupuri de celule în hipotalamus: un grup în DMH, zona perifornică (PeF) și LHAd (Figura (Figure1) .1). Atât PeF cât și LHAd sunt regiuni situate în LHA, în timp ce DMH se află medial acolo unde se înconjoară cu cel de-al treilea ventricul. Fiecare grup de celule de orexină conține un subset de neuroni de orexină care se proiectează către VTA (Figura (Figure1; 1; Fadel și Deutch, 2002), iar orexina este capabilă să depolarizeze neuronii din VTA (Korotkova și colab., 2003). Prin urmare, neuronii orexinei oferă un mecanism pentru zonele din LHA pentru a accesa sistemele concepute în mod tradițional ca fiind implicate în motivație și recompensă. Dovezile indică, de asemenea, că neuronii orexinei au proiecții directe către învelișul nucleului accumbens (Peyron și colab., 1998; Kampe și colab., 2009) unde pot acționa pentru a promova comportamente motivate (Thorpe și Kotz, 2005).

 

Figura 1

Date nepublicate de la autori. Co-etichetarea între orexină și neuronii de proiecție VTA din hipotalamus. Trasorul retrograd Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) a fost microinjectat (2% în 250 nl) în VTA, creierele au fost colectate și tăiate la 40 µm, ...

Alte funcții majore ale orexinei includ promovarea excitării (Hagan și colab., 1999) și răspunsurile sistemului nervos simpatic, inclusiv creșterea tensiunii arteriale (Samson și colab., 1999; Ferguson și Samson, 2003; Kayaba și colab., 2003) și eliberarea hormonilor de stres (Kuru et al., 2000; Spinazzi și colab., 2006). Este posibil ca neuronii orexinei să fie activați în timp ce un animal se confruntă cu deficiență calorică, hidratantă sau de sodiu sau este într-o stare de excitare sexuală. Eliberarea ulterioară de orexină în întregul ax nevral încurajează performanța comportamentului direcționat către un scop prin activarea sistemelor cerebrale implicate în promovarea excitării, a atenției, a activității simpatice și a comportamentului motivat. Activarea simpatică sprijină mobilizarea energiei (de exemplu, creșterea tensiunii arteriale și a nivelurilor disponibile de glucoză și eliberarea hormonului de stres), precum și redistribuirea sângelui necesară pentru a susține o activitate locomotorie crescută. Împreună, aceste răspunsuri centrale și periferice servesc la creșterea probabilității ca un animal să caute și să consume cu succes întăritori de mediu care restabilesc energia și homeostazia hidratantă.

Studiile anatomice și imunohistochimice susțin ideea că LHA ajută la integrarea semnalizării de la peptidele orexigenice cu neurocircuitele implicate în motivație și recompensă. Neuropeptida Y (NPY) este exprimată în neuronii ARH (Hahn și colab., 1998) și această neuropeptidă induce hrănirea (Schwartz și colab., 2000). Interesant este că neuronii NPY trimit proiecții dense care sunt în apoziție cu neuronii orexini localizați în LHA (Broberger și colab., 1998). Tratamentele care induc foamea, cum ar fi hipoglicemia sau administrarea de peptide orexigenice, inclusiv grelina și NPY, induc c-FOS expresia în neuronii care conțin orexină (Moriguchi și colab., 1999; Niimi și colab., 2001; Toshinai și colab., 2003). În plus, compromiterea neurotransmisiei orexinei atenuează hrănirea indusă de administrarea fie de NPY, fie de grelină. Neuronii din ARH dorsomedial, o regiune a ARH care conține majoritatea neuronilor NPY, se proiectează, de asemenea, către PeF și posibil către LHAd (Figura (Figure2; 2; Hahn și Swanson, 2010).

 

Figura 2

Date nepublicate de la autori. Etichetarea retrogradă de la LHAd și PeF la LT și nucleul arcuat al hipotalamusului. 2% Fluor-Aur în soluție salină fiziologică a fost iontoforizat în PeF și LHAd (A). Etichetarea retrogradă a fost observată pe tot ...

Spre deosebire de studiile privind aportul alimentar, s-a făcut relativ puțină muncă pentru a delimita modul în care LT poate influența motivația și recompensa circuitele neuronale. LT nu pare să proiecteze direct nici către VTA (Phillipson, 1979; Geisler și Zahm, 2005) sau nucleul accumbens (Brog et al., 1993), dar cumva zonele care detectează și procesează informații legate de homeostazia fluidelor corporale trebuie să atingă motivația și să recompenseze neurocircuitele. S-a demonstrat că SFO trimite proiecții către DMH, PeF și LHAd (Swanson și Lind, 1986; Hurley și colab., 2013a). Mai mult, experimentele recente din laboratorul nostru au arătat că aplicarea iontoforetică a trasorului retrograd Fluoro-Gold în porțiunea posterioară a DMH, PeF și LHAd dezvăluie etichetarea retrogradă pe întregul LT (un exemplu de etichetare retrogradă dintr-o injecție care răspândirea de la PeF la LH este prezentată în figură Figure2) .2). Alții au arătat că PeF primește proiecții de la întregul LT (Hahn și Swanson, 2010). În plus, am descoperit recent că neuronii orexinei sunt activați atunci când șobolanii sărăciți de apă și sodiu li se permite să ingereze apă și soluție salină hipertonică și că microinjectarea unui antagonist al receptorului de orexină în VTA a atenuat aportul combinat de apă și sodiu la șobolanii sărăciți (Hurley și colab. ., 2013a). Prin urmare, este probabil ca LT să proiecteze către DMH, PeF și LHAd care, la rândul lor, trimit proiecții orexinergice către VTA. Eliberarea de orexină în VTA favorizează ingestia de apă și sodiu. Aceste experimente oferă suport atât anatomic, cât și funcțional ipotezei că LHA integrează informații despre starea homeostatică cu sistemele de motivație și recompensă.

Dovezile care susțin rolul LHA în învățarea legată de recompensă

Experimentele care au examinat efectul stimulării susținute cu LHA asupra comportamentelor motivate au oferit unele dintre cele mai timpurii dovezi că LHA poate fi implicat în învățarea legată de recompensă. Când șobolanii individuali primesc stimulare cu LHA, ei prezintă inițial un comportament motivat specific (Valenstein și colab., 1970). Unii șobolani vor mânca, în timp ce alții vor bea sau se vor angaja în comportamente de copulare. Comportamentul motivat în care se angajează fiecare șobolan este denumit comportament prepotent. Foarte important, comportamentul prepotent efectuat în timpul stimulării LHA poate fi modificat de experiență (Valenstein și colab., 1970). Dacă obiectul obiectiv preferat este îndepărtat în timpul stimulării LHA, șobolanii își vor direcționa comportamentul motivat către un alt obiect obiectiv care este prezent în mediu. De exemplu, dacă un șobolan mănâncă în timpul stimulării cu LHA, mâncarea poate fi îndepărtată în timp ce rămâne un gura de băut. În această situație, șobolanul stimulat va bea acum din gura de scurgere. Important, atunci când LHA este stimulat în studiile viitoare când sunt prezente atât hrana, cât și apa, șobolanul își va împărți timpul între mâncat și băut. Prin urmare, împerecherea stimulării LHA cu prezența unui obiect obiectiv nepreferat inițial determină un șobolan să își direcționeze o parte din comportamentul către obiectul obiectiv ignorat anterior. Se pare că stimularea LHA și consumul ulterior al unui obiect scop are ca rezultat o formă de învățare asociativă care se exprimă prin modificări ale comportamentelor prepotente.

Activarea neuronului orexină poate deveni, de asemenea, condiționată de stimulii din mediu. În paradigmele de preferință a locului condiționat, un nou context de mediu este asociat cu o recompensă. După împerecheri repetate ale unui context de mediu cu o recompensă, șobolanii vor prezenta o preferință pentru contextul care a fost asociat cu recompensă. Preferința care se dezvoltă în paradigmele preferinței locului condiționat pare să fie asociată cu activarea neuronului orexină. Neuronii orexinei exprimă c-FOS ca răspuns la contextele de mediu care au devenit asociate cu drogurile de abuz și sex (Harris et al., 2005; Di Sebastiano și colab., 2011). În plus, leziunea neuronilor orexinei cu o saporină conjugată cu orexină împiedică șobolanii masculi să prezinte o preferință de loc condiționat pentru un context de mediu asociat cu copulația (Di Sebastiano și colab., 2011).

Alte dovezi care susțin implicarea LHA în formele asociative de învățare prin recompensă provin din fenomenul de hrănire indusă de indicii. În paradigma de hrănire indusă de indicii, șobolanii lipsiți de hrană li se permite să mănânce în prezența unui indiciu de mediu. Acest indiciu devine în esență un stimul condiționat (CS+) care este capabil să inducă aportul de alimente. Când CS+ este prezentat șobolanilor, chiar și atunci când aceștia sunt într-o stare de sațietate, aceștia vor începe să mănânce (Petrovich și colab., 2007). Interesant, șobolanii vor ingera doar cantități semnificative din hrana specifică asociată cu CS+, dar nu și alimente noi sau familiare (Petrovici și Gallagher, 2007). Prin urmare, se pare că prezentarea CS+ evocă o poftă specifică de mâncare asociată cu CS+, mai degrabă decât foamea. în sine. LHA este o zonă critică pentru performanța hrănirii induse de indicii (Petrovici și Gallagher, 2007; Petrovici și colab., 2005). LHA primește contribuții din zonele implicate în forme asociative de învățare prin recompensă, inclusiv amigdala (Krettek și Price, 1978; Everitt și colab., 1999) și cortexul prefrontal (Gallagher și colab., 1999). Neuronii care se proiectează la LHA din amigdala bazolaterală/bazomedială și cortexul prefrontal orbitomedial sunt activați ca răspuns la prezentarea CS+ (Petrovich și colab., 2005). În plus, leziunile asimetrice contralaterale ale amigdalei bazolaterale și ale LHA previn hrănirea indusă de indicii (Petrovich și colab., 2005). Orexina pare, de asemenea, să joace un rol în hrănirea indusă de indicii, deoarece șobolanii expuși la CS+ exprimă semnificativ mai mult c-FOS neuroni orexini pozitivi în PeF (Petrovici și colab., 2012).

În cele din urmă, LHA a fost implicată în forme non-asociative de învățare legată de recompensă. Când șobolanii sunt epuizați în mod repetat de sodiu, ei prezintă o creștere a aportului de sodiu (Falk, 1965; Sakai și colab., 1987, 1989), un fenomen numit sensibilizarea apetitului de sodiu (Hurley et al., 2013b). Sensibilizarea apetitului de sodiu este probabil o formă de învățare non-asociativă (Falk, 1966; Frankmann și colab., 1986) care este dependentă de plasticitatea neuronală dependentă de receptorul glutamatergic NMDA (Hurley și Johnson, 2013). Dovezile sugerează că sensibilizarea apetitului la sodiu implică plasticitatea neuronală în două circuite neuronale: un circuit care guvernează homeostazia fluidelor corporale și un alt circuit care mediază motivația și recompensa (Roitman și colab., 2002; Na și colab., 2007). c-FOS expresia indusă de epuizarea sodiului este crescută la șobolanii cu antecedente de depleții de sodiu în SFO, amigdala bazolaterală, cortexul prefrontal medial și nucleul accumbens în comparație cu șobolanii fără antecedente de depleții de sodiu (Na et al., 2007). În plus, șobolanii cu o istorie de epuizare a sodiului prezintă arborizare și lungime dendritică îmbunătățite în nucleul accumbens (Roitman și colab., 2002). Multe dintre zonele care par să sufere sensibilizare în timpul epuizării sodiului trimit și proiecții către LHA, inclusiv SFO, cortexul prefrontal și amigdala bazolaterală. LHA trimite proiecții către VTA, care, la rândul său, este capabil să inducă plasticitate neuronală în neuronii nucleului accumbens (Mameli și colab., 2009). În cele din urmă, dovezi suplimentare susțin posibilitatea ca neuronii orexinei să sufere plasticitate neuronală din cauza epuizării sodiului (Liedtke et al., 2011). Proteina asociată citoscheletului reglată de activitate, care joacă un rol critic în plasticitatea neuronală (Tzingounis și Nicoll, 2006; Păstor și urs, 2011), este suprareglată în neuronii orexinei PeF în timpul epuizării sodiului (Liedtke et al., 2011).

Sinteză și concluzii

Experimentele revizuite susțin ipoteza că LHA contribuie la integrarea informațiilor legate de starea homeostatică și experiența trecută cu sistemele de motivație și recompensă. Un rezumat al datelor anatomice și funcționale este prezentat în figură Figure3.3. Nucleii din LHA, inclusiv PeF și LHAd, primesc proiecții din zonele creierului care reglează energia și homeostazia fluidelor corporale, în plus față de zonele implicate în învățarea asociativă (Broberger și colab., 1998; Petrovici și colab., 2005; Hurley și colab., 2013a). La rândul lor, aceste zone ale LHA trimit proiecții către VTA unde promovează comportamente motivate, cel puțin parțial prin eliberarea de orexină în VTA (Phillipson, 1979; Fadel și Deutch, 2002; Geisler și Zahm, 2005). Deși Figura Figure33 afișează un model ierarhic de funcționare a LHA dominat de conexiuni eferente la zonele din aval ale creierului, este posibil ca acest circuit să fie de fapt o rețea neuronală care constă din intrări bidirecționale între zonele implicate în învățare, homeostazie și motivație și recompensă. În acest sens, utilizarea co-injecțiilor de trasoare anterograde și retrograde ar oferi utilitate în identificarea dacă aceste zone formează o rețea neuronală (de exemplu, vezi Thompson și Swanson, 2010).

 

Figura 3

Un rezumat schematic al experimentelor analizate. Domeniile implicate în învățarea asociativă (verde) și menținerea homeostaziei (albastru) proiect la LHA. LHA trimite proiecții către zonele de motivație și recompensă (roșu) pentru a iniția comportamente motivate. The ...

Deoarece orexina nu este implicată exclusiv în medierea unui singur comportament motivat, este probabil ca orexina să acționeze pentru a întări răspunsurile direcționate către obiective asociate cu mai multe stări motivate (Borgland et al., 2009). Indiciile legate de prezentarea și consumul recompensei pot, de asemenea, induce activarea neuronilor orexinei (Harris și colab., 2005; Di Sebastiano și colab., 2011; Petrovici și colab., 2012), sugerând că experiența trecută influențează activitatea neuronilor orexinei. Prin urmare, există cel puțin două condiții care induc activitatea neuronilor orexinei: (1) căutarea și consumul efectiv de recompense; și (2) asocieri învățate cu recompense. În ceea ce privește cel de-al doilea punct, este important de subliniat că orexina poate induce plasticitate neuronală în VTA în sine (Borgland și colab., 2006). Este puțin probabil ca orexina să medieze toate efectele asupra comportamentelor motivate observate prin manipulări ale LHA, deoarece multe proiecții de la hipotalamus la VTA sunt non-orexinergice.

Lucrările viitoare care urmăresc să investigheze cu atenție rolul nucleelor ​​situate în LHA se vor dovedi fructuoase. LHA constă de fapt dintr-o colecție de zone ale creierului eterogene care au conexiuni neuroanatomice și citoarhitectură unice (Swanson și colab., 2005; Hahn și Swanson, 2010). În plus, se pare că grupurile separate de neuroni de orexină sunt activate în diferite condiții experimentale (Harris și colab., 2005; Harris și Aston-Jones, 2006; Petrovici și colab., 2012). Manipulările optogenetice oferă o metodă pentru a testa dacă aceste grupuri de celule de orexină au o proiecție semnificativă funcțional către VTA sau nucleul accumbens. În plus, inactivarea clusterelor de celule de orexină ar trebui să influențeze activitatea VTA și a neuronilor nucleus accumbens. În cele din urmă, este de remarcat faptul că multe dintre experimentele discutate nu au disociat și nu au definit rolurile nucleelor ​​cerebrale în cadrul LHA și nu au discutat rolul DMH în comportamentele motivate. DMH primește, de asemenea, proiecții din zonele de homeostazie a fluidelor corporale (Swanson și Lind, 1986), trimite proiecții către VTA (Geisler și Zahm, 2005), și conține neuroni orexină (Fadel și Deutch, 2002), toate care sunt potențial implicate în comportamentele homeostatice.

Implicații asupra sănătății

Din punct de vedere comportamental, unele tulburări pot fi concepute ca probleme de ingestie. De exemplu, anorexicii nu reușesc să ingereze cantități suficiente de alimente, în timp ce cei care suferă de obezitate ingerează prea multe alimente. În mod similar, unii indivizi ingerează mult prea mult sodiu; un fenomen denumit uneori lăcomie la sare (Schulkin, 1986), în timp ce alții ingeră prea puțin sodiu și, în consecință, devin deficit de sodiu, determinându-i să experimenteze disfuncție autonomă și cardiovasculară (Bou-Holaigah și colab., 1995). În plus, persoanele în vârstă pot prezenta o sete redusă și o deshidratare ulterioară (Rolls și Phillips, 1990; Warren și colab., 1994). O abordare a înțelegerii acestor afecțiuni care sunt marcate de un surplus sau exces în comportamentul ingestiv este de a le concepe ca probleme de funcționare a sistemului nervos central legate de menținerea homeostaziei și implicarea adecvată într-un comportament motivat. Deoarece LHA este implicat în mod critic atât în ​​menținerea homeostaziei, cât și în mediarea comportamentelor motivate, o înțelegere îmbunătățită a LHA poate ajuta la diagnosticarea și tratarea tulburărilor de ingestie.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Referinte