Amfetamina modifică comportamentul și expresia mezocorticolimbică a receptorilor dopaminici în monogamul feminin de prerie (2011)

Brain Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC Jul 25, 2011.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Brain Res

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Am înființat recent preierul social monogamic (Microtus ochrogaster) ca model animal cu care să investigheze implicarea dopaminei mesocorticolimbice (DA) în amfetamina (AMPH), indusă de afectarea comportamentului social. Deoarece majoritatea muncii noastre, până în prezent, s-au concentrat asupra bărbaților, iar diferențele de sex sunt raportate frecvent în răspunsurile comportamentale și neurobiologice la AMPH, studiul actual a fost conceput pentru a examina efectele comportamentale și neurobiologice ale tratamentului cu AMPH la prerile de sex feminin. Am folosit o paradigmă de preferință a locului condiționat (CPP) pentru a determina o curbă doză-răspuns pentru efectele comportamentale ale AMPH la prerile de sex feminin și a constatat că condiționarea cu valori scăzute până la intermediare (0.2 și 1.0 mg / kg), dar nu foarte scăzută 0.1 mg / kg), dozele de AMPH au indus un CPP. De asemenea, am constatat că expunerea la o doză de AMPH (1.0 mg / kg) relevantă din punct de vedere comportamental a determinat o creștere a concentrației DA în nucleul accumbens (NAcc) și caudate putamen, dar nu cortexul prefrontal medial sau zona tegmentală ventrală (VTA). În cele din urmă, expunerea repetată la AMPH (1.0 mg / kg o dată pe zi pentru zilele consecutive 3; o paradigmă de injectare care a demonstrat recent că modifică expresia receptorului DA și afectează legătura socială la prerile de sex masculin) a crescut D1, dar nu D2, NAcc și mRNA de receptor D2 scăzut și legarea receptorului de tip D2 în VTA. Împreună, aceste date indică faptul că AMPH modifică neurotransmisia DA mesocorticolimbică într-o manieră specifică regiunii și receptorului, ceea ce, la rândul său, ar putea avea consecințe profunde asupra comportamentului social la preleiul femeilor volare.

Cuvinte cheie: Psychostimulant, Nucleus accumbens, zona tegmentală ventrală, autoreceptor, legarea perechilor, preferința locului condiționat

1. Introducere

Se crede că medicamentele de abuz exercită controlul puternic asupra comportamentului, parțial, prin efectele lor asupra sistemului dopaminic mezocorticolimbic (DA) (Kelley și Berridge, 2002; Nesse și Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp și colab., 2002), un circuit neuronal care constă în celule producătoare de DA care provin din zona tegmentală ventrală (VTA) și se proiectează în diferite regiuni ale creierului anterior, incluzând cortexul prefrontal medial (PFC) și nucleul accumbens (NAcc). Acest circuit neural foarte conservat, care joacă un rol important în generarea de comportamente adaptate scopului (Zahm, 2000) - inclusiv comportamente omniprezente pentru toate animalele (de ex.Narayanan și colab., 2010; Palmiter, 2007)) și cele care sunt specifice speciilor (de exemplu, legarea perechilor la speciile monogame (Aragona și Wang, 2009; Curtis și colab., 2006; Young și colab., 2010)) - este modificată semnificativ prin expunerea la medicamente de abuz. De exemplu, expunerea acută și / sau repetată la medicamente psihostimulante de abuz, cum ar fi cocaina sau amfetamina (AMPH), are ca rezultat eliberarea DA modificată, expresia și sensibilitatea receptorului DA și morfologia neuronală în regiunile creierului mezocorticolimbicHenry și colab., 1989; Henry și White, 1995; Hu și colab., 2002; Nestler, 2005; Pierce și Kalivas, 1997; Robinson și colab., 2001, 1988; Robinson și Kolb, 1997; Alb și Kalivas, 1998). Se crede că aceste neuroadaptări pot sta la baza modificărilor induse de medicament în comportamentul animalelor (Robinson și Becker, 1986), inclusiv comportamentele sociale (pentru revizuire, a se vedea (Young și colab., 2011)).

Lucrările recente din laboratorul nostru au stabilit modelul prerie ca model animal pentru a investiga implicarea DA mezocorticolimbic în efectele drogurilor de abuz asupra comportamentului social (Liu și colab., 2010). Prairie voles sunt rozătoare din punct de vedere social monogam, care formează preferințe pentru un partener familiar (de exemplu, preferințele partenerilor) după conviețuire extinsă și / sau împerechere (Insel și colab., 1995; Williams și colab., 1992; Winslow și colab., 1993) și DA mesocorticolimbic - în special neurotransmisia DA în NAcc - este esențială pentru acest proces (Aragona și colab., 2003, 2006; Aragona și Wang, 2009; Curtis și colab., 2006; Gingrich și colab., 2000; Liu și Wang, 2003; Wang și colab., 1999; Young și colab., 2010). Interesant, expunerea la AMPH modifică semnificativ activitatea mezocorticolimbică DA și neurotransmisia la preleuri de sex masculin. De exemplu, o singură injecție AMPH a crescut semnificativ nivelele DA extracelulare în NAcc (Curtis și Wang, 2007). În plus, expunerea la AMPH de trei zile, care a indus formarea unei preferințe de locație condiționată (CPP) atunci când a fost asociată cu un context de mediu, a modificat expresia receptorului DA în NAcc într-un mod specific receptorului (Liu și colab., 2010). Este important faptul că acest tratament cu același medicament a inhibat formarea preferințelor partenerului indus de împerechere, ceea ce indică faptul că modificările induse de AMPH în neurotransmisia DA mezocorticolimbică pot să se bazeze pe afectarea indusă de AMPH a legării perechilor la această specieLiu și colab., 2010).

Deși studiile descrise mai sus au stabilit prairie vole ca un model excelent cu care să examineze deteriorarea indusă de AMPH a legăturilor sociale și mecanismele sale neuronale subiacente, ele au fost efectuate exclusiv la bărbați. În consecință, știm foarte puține despre efectele comportamentale și neurobiologice ale AMPH la femeile prerie. Există dovezi care să sugereze faptul că prerile de sex feminin sunt mai sensibile la AMPH decât la prerile de sex masculin (Aragona și colab., 2007), iar studiile efectuate la alte specii raportează în mod obișnuit diferențele sexuale atât în ​​ceea ce privește efectele comportamentale, cât și cele neurobiologice ale AMPH și alte medicamente psihostimulante de abuz (Becker și Hu, 2008; Fattore și colab., 2008; Lynch, 2006). De exemplu, șobolanii femele prezintă o activitate locomotorie mai mare și o inducere mai rapidă a sensibilizării comportamentale ca răspuns la AMPH (Camp și Robinson, 1988), dobândesc mai rapid administrarea de cocaină și metamfetamină (Hu și colab., 2004; Lynch, 2006; Lynch și Carroll, 1999; Roth și Carroll, 2004) și să demonstreze un grad mai mare de motivație pentru a obține psihostimulante (Roberts și colab., 1989; Roth și Carroll, 2004) decât bărbații. În plus, diferențele sexuale au fost observate în răspunsul neurobiologic la psihostimulante, incluzând diferențele în eliberarea DA indusă de AMPH (Becker, 1990; Becker și Ramirez, 1981), Metabolismul DA (Camp și Robinson, 1988) și expresia imediată a genei timpurii (Castner și Becker, 1996). Investigarea efectelor neurobiologice ale AMPH la femeile de prerie este, prin urmare, esențială pentru a stabili pe deplin modelul prairie vole pentru studii care examinează relațiile dintre drogurile de abuz, comportamentul social și DA mezocorticolimbic.

Studiul actual a fost conceput pentru a examina efectele comportamentale și neurobiologice ale expunerii la AMPH în femelele de primăvară. Am folosit o paradigmă CPP stabilită anterior în prerile de sex masculin (Liu și colab., 2010) pentru a examina relevanța comportamentală a diferitelor doze de AMPH la femei. Deoarece femeile au tendința de a prezenta o mai mare sensibilitate comportamentală față de AMPH decât bărbații (Aragona și colab., 2007; Becker și colab., 2001; Camp și Robinson, 1988), am presupus că prerile de sex feminin voles ar forma un CPP la doze mai mici de AMPH decât cele raportate la bărbați. Am examinat, de asemenea, efectele expunerii AMPH asupra concentrației DA și exprimării genei receptorului DA și legării în diferite regiuni ale creierului mezocorticolimbic. Am presupus că expunerea la AMPH ar modifica concentrația de DA și expresia receptorului DA într-o manieră specifică receptorului și regiunii. Rezultatele studiului actual vor oferi o perspectivă utilă pentru activitatea viitoare care examinează efectele AMPH asupra comportamentului social la femele din această specie.

2. Rezultate

2.1. Experimentul 1: AMPH condiționează CPP

Experimentul 1 a stabilit o curbă doză-răspuns pentru CPP indusă de AMPH la preleuri de sex feminin. Pentru a compara în cele din urmă curba doză-răspuns a femelelor la masculi, am folosit o paradigmă de condiționare identică cu cea dezvoltată recent la prerile de sex masculin voles (Liu și colab., 2010). Subiecții au fost repartizați aleatoriu într-una din cele patru grupuri experimentale care au fost diferențiate prin concentrația de AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) sau 1.0 mg / kg (n= 13)] pe care le-au primit în timpul sesiunilor de condiționare AMPH (consultați procedurile experimentale pentru detalii). Toți subiecții au fost testați pentru prezența unui CPP într-o stare fără medicament în ziua următoare sesiunii de condiționare finală. Un CPP a fost definit printr-o creștere semnificativă a timpului petrecut în colivia asociată medicamentului în timpul testului post-test în comparație cu pretestul.

Subiecții tratați numai cu soluție salină [0.0 mg / kg; T(19)= 1.65; p<0.12] sau soluție salină care conține cel mai mic [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] concentrația de AMPH a petrecut cantități de timp statistic egale în camera asociată medicamentului înainte și după condiționare și, prin urmare, nu a format CPP (Fig. 1A). În schimb, subiecții tratați cu 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] sau 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH a afișat un CPP robust, deoarece au petrecut mult mai mult timp în camera asociată cu medicamentele în timpul post-testului decât pre-testul (Fig. 1A). Nu s-au observat diferențe în activitatea locomotorie în cadrul grupurilor sau între grupuri, fie înainte, fie după tratamentul medicamentos (Fig. 1B).

Fig. 1 

Amfetamina (AMPH) indusă de preferința locului condiționat (CPP) și activitatea locomotorie la prerile de sex feminin voles. Femelele care au primit 0.0 (numai soluție salină) sau 0.1 mg / kg AMPH în timpul zilelor de condiționare 3 nu au format un CPP, deoarece au petrecut cantități egale de timp ...

2.2. Experimentul 2: tratamentul AMPH a modificat concentrația de mezocorticolimbic DA

Experimentul 2 a examinat efectul unui singur tratament AMPH asupra concentrației de DA în anumite zone ale creierului, inclusiv PFC, NAcc, caudate putamen (CP) și VTA (Fig. 2A). Subiecții au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupe experimentale care au primit fie o singură injecție ip de soluție salină 0.9% (n= 6) sau 1.0 mg / kg AMPH dizolvat în soluție salină (n= 6). Această doză a fost aleasă deoarece a fost suficientă inducerea unui CPP la femela (Experiment 1) și la prerile de sex masculin (Aragona și colab., 2007; Liu și colab., 2010), indicând relevanța sa comportamentală pentru ambele sexe. Toți subiecții au fost sacrificați 30 min după injectare și concentrația de DA în țesutul lor cerebral a fost măsurată utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție electrochimică (HPLC-ECD).

Fig. 2 

Efectele unei singure injecții AMPH (1 mg / kg) asupra concentrației DA în regiunile creierului mezocorticolimbic. O ilustrație schematică a locațiilor de punch-țesut pentru cortexul prefrontal medial (PFC), nucleul accumbens (NAcc), caudate putamen (CP) și ventral ...

Un singur tratament AMPH a modificat concentrația de DA într-o manieră specifică regiunii în cadrul sistemului DA mezocorticolimbic (Fig. 2B). Subiecții tratați cu AMPH au avut o concentrație semnificativ mai mare de DA în NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] și CP [t(10)= 2.07, p<0.03] decât martorii injectați cu soluție salină. Cu toate acestea, nu s-au găsit diferențe de grup în PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] sau VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Experimentele 3 și 4: expunerea repetată la AMPH modifică expresia și legarea mRNA a receptorului DA

Experimentele 3 și 4 au examinat efectele tratamentului AMPH repetat asupra receptorului D1 și a expresiei mRNA a receptorului D2 și a legării receptorului de tip D1 și a receptorului de tip D2. Experimentele anterioare efectuate la prerile de sex masculin au demonstrat că expunerea repetată la AMPH (1.0 mg / kg o dată pe zi pentru zilele 3 consecutive) modifică semnificativ expresia receptorului DA în NAcc 24 h după injecția finală și că această modificare poate fi însoțită de deprecierea indusă de AMPH de legătură socială (Liu și colab., 2010). Prin urmare, am folosit această paradigmă de injectare a medicamentelor pentru a investiga efectele neurobiologice ale expunerii repetate la AMPH la femei. Subiecții au fost repartizați aleatoriu într-una din cele două grupe care au primit ip injecții de soluție salină (control, n= 6) sau cu soluție salină conținând 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), o dată pe zi timp de trei zile consecutive. Toți subiecții au fost sacrificați 24 h în urma injecției finale. Densitățile receptorului D1 mRNA și legării receptorului de tip D1 au fost măsurate în NAcc și CP în timp ce mARN-ul receptorului D2 și legarea receptorului de tip D2 au fost măsurate în NAcc, CP și VTA. Receptorul mRNA D1R și legarea receptorului de tip D1 nu au fost măsurate în VTA datorită lipsei prezenței lor în această regiune a creierului (Weiner și colab., 1991).

Expunerea AMPH repetată a modificat expresia mRNA a receptorului DA într-o manieră specifică receptorului și regiunii. Subiecții care au primit tratament AMPH repetat au prezentat un nivel semnificativ mai mare de marcare a ARNm receptorului D1 în NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], dar nu CP [t(12)= 1.96; p <0.07], decât martorii injectați cu soluție salină (Fig. 3A și B). Nu au fost identificate diferențe de grup în marcarea ARNm receptorului D2 fie în NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] sau CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Fig. 3C și D). Cu toate acestea, tratamentul repetat cu AMPH a scăzut semnificativ nivelul ARNm receptorului D2 în VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Fig. 3E și F).

Fig. 3 

Efectele administrării repetate de AMPH (1 mg / kg / zi pentru 3 zile consecutive) pe etichetarea mRNA a receptorilor de dopamină în laptele matern. Tratamentul AMPH repetat a marcat marcarea mRNA a receptorului D1 (D1R) în nucleul accumbens (NAcc), dar nu ...

Expunerea repetată la AMPH nu a avut niciun efect asupra receptorilor asemănători cu D1 (Fig. 4A și B) sau receptori asemănători cu D2 (Fig. 4C și D) în NAcc [D1-like: t(12)= 0.40; p <0.35, asemănător D2: t(12)= 0.77; p<0.23] sau CP [ca D1: t(12)= 0.63; p<0.27, asemănător D2: t(12)= 0.91; p<0.19]. Cu toate acestea, subiecții tratați cu AMPH au avut un nivel semnificativ mai scăzut de legare a receptorilor asemănători D2 în VTA decât au avut controale injectate cu soluție salină [t(12)= 1.91; p<0.04] (Fig. 4E și F).

Fig. 4 

Efectele administrării repetate de AMPH (1 mg / kg / zi pentru zile consecutive 3) asupra nivelelor de legare a receptorului dopaminei în lapte prairie de sex feminin. Tratamentul AMPH repetat nu a modificat nivelele de legare a receptorilor de tip D1 (A și B) sau D2 (C și D) în ...

3. Discuţie

Studiul actual a investigat efectele comportamentale și neurobiologice ale expunerii AMPH la femeile de prerie. În mod colectiv, datele noastre demonstrează că AMPH are efecte dependente de doză asupra comportamentului, crește concentrația de DA în NAcc și CP și modifică expresia genei receptorului DA și se leagă într-o manieră specifică receptorului și regiunii. Aceste date pot oferi în cele din urmă o perspectivă utilă pentru studiile viitoare care investighează efectele AMPH asupra comportamentului social la femele din această specie.

Un CPP reflectă o preferință pentru un context de mediu care a fost asociat cu un prim întăritor (Bardo și Bevins, 2000) - în acest caz, AMPH - și este adesea folosit ca o măsură de recompensă a drogurilor relevantă, dar indirectă, din punct de vedere comportamental. Rezultatele noastre demonstrează că preleiul femeilor volare formează un CPP după tratamentul cu doze mici până la intermediare de AMPH. În comparație cu rezultatele recente obținute la prerile de sex masculin, care au fost obținute utilizând aceeași paradigm CPP (Liu și colab., 2010), aceste date, împreună, demonstrează o schimbare spre stânga a curbei doză-răspuns pentru CPP la preleiul de sex feminin voles. În mod specific, 0.2 mg / kg sau doze mai mari de AMPH au indus un CPP la femele, în timp ce 1.0 mg / kg sau doze mai mari de AMPH au fost necesare pentru inducerea unui CPP la bărbațiLiu și colab., 2010). Această schimbare spre stânga în curba doză-răspuns a femeilor este în concordanță cu un studiu anterior din preleiul voles care folosește o altă paradigmă de condiționare (Aragona și colab., 2007) și sugerează că femelele sunt mai sensibile la efectele comportamentale și, probabil, mai vulnerabile la efectele de recompensare ale AMPH decât la bărbați - o constatare demonstrată în mod constant în alte specii (Camp și Robinson, 1988; Hu și colab., 2004; Lynch, 2006; Lynch și Carroll, 1999; Roberts și colab., 1989; Roth și Carroll, 2004) și care pot avea implicații importante asupra efectelor AMPH asupra comportamentului social al femeilor prerie.

În studiul de față am constatat că administrarea AMPH - la o doză relevantă din punct de vedere comportamental (1.0 mg / kg) pentru prerile de sex feminin voles - a crescut concentrația de DA în NAcc și CP, dar nu și PFC sau VTA. Aceste rezultate indică o creștere a concentrației DA care provoacă AMPH specifică. Deoarece studiile anterioare într-o serie de specii au demonstrat inducerea eliberării DA extracelulare în NAcc și CP la scurt timp după injectarea AMPH (Cho și colab., 1999; Clausing și Bowyer, 1999; Curtis și Wang, 2007; Di Chiara și colab., 1993; Drevets și colab., 2001), concentrația crescută de DA în aceste regiuni în studiul de față se poate datora unei ameliorări induse de AMPH a eliberării DA. Cu toate acestea, deoarece concentrația DA este de asemenea afectată de sinteza și metabolismul DA, această speculație trebuie testată în alte experimente. În plus, a existat o tendință demnă de remarcat spre o scădere a concentrației de DA în VTA ca urmare a expunerii AMPH la prerile de sex feminin voles. Deși acest efect nu a fost semnificativ (p <0.09), este necesară o experimentare suplimentară pentru a exclude sau exclude un efect al AMPH asupra concentrației de DA în această regiune a creierului.

Pentru a înțelege în continuare consecințele neurobiologice ale expunerii AMPH la prerile de sex feminin, am investigat efectele tratamentului repetat cu AMPH asupra expresiei mRNA a receptorului DA și legării în diferite regiuni ale creierului. Am folosit o doză de AMPH și o paradigmă de injectare care recent a demonstrat că modifică expresia receptorului DA și de a distorsiona comportamentul social în preleiul de sex masculin voles (Liu și colab., 2010). Datele noastre indică faptul că expunerea repetată la AMPH a crescut semnificativ nivelul ARNm receptorului D1 în NAcc. Un aspect similar, dar nu semnificativ (p <0.07), efectul a fost observat în CP, indicând faptul că AMPH poate avea efecte și asupra expresiei ARNm D1R și în această regiune. În ciuda acestor schimbări în expresia genelor, expunerea la AMPH nu a modificat nivelul legării receptorului asemănător D1 în NAcc sau CP. Există două tipuri de receptori asemănători D1 - receptori D1 și receptori D5 - ambii având potențialul de a fi etichetați de ligandul asemănător D1 utilizat în experimentul nostru de legare a receptorilor. Cu toate acestea, deoarece receptorii D5 sunt practic inexistenți în NAcc și CP (Missale și colab., 1998; Tiberi și colab., 1991), datele noastre sugerează o lipsă de schimbare, în mod specific, în nivelurile proteinei receptorului D1. În mod similar, rapoartele anterioare din alte specii de rozătoare au arătat că expunerea repetată la AMPH sau alte psihostimulante nu modifică în mod fiabil afinitatea sau densitatea receptorului D1 în aceste regiuni ale creierului (pentru revizuire a se vedea (Pierce și Kalivas, 1997; Alb și Kalivas, 1998)), în ciuda creșterii capacității de răspuns a neuronilor NAcc la agoniștii receptorilor D1 timp de până la o lună după tratamentul cu medicamente (Henry și colab., 1989; Henry și White, 1991, 1995). De asemenea, nu raportăm modificări ale nivelurilor de legare a receptorului D2 sau a nivelurilor de legare a receptorilor de tip D2 în NAcc sau CP la preleuri de sex feminin după tratamentul cu AMPH, o concordanță cu cele la șobolani și șoareci (Richtand și colab., 1997; Sora și colab., 1992) și sugestia că receptorii NAcc D1 joacă un rol mai important în răspunsul la expunerea repetată la AMPH (Berke și Hyman, 2000).

O constatare interesantă în studiul de față este că tratamentul repetat cu AMPH a redus în mod semnificativ nivelele de exprimare a genei receptorului D2 și de legare a receptorilor de tip D2 în VTA de preleuri feminine voles. Receptorii D2 din VTA sunt localizați pe regiuni somatodendritice ale neuronilor A10 DA (neuroni de proiecție DA care provin din VTA și din zonele de tip mezocorticolimbic) (Aghajanian și Bunney, 1977; Mercuri și colab., 1997; Oades și Halliday, 1987; White și Wang, 1984b). Acești receptori funcționează ca autoreceptori și activarea lor conduce la hiperpolarizarea membranei celulare și inhibarea arderii celulare (Mercuri și colab., 1997) (pentru revizuire a se vedeaMercuri și colab., 1992)), diminuarea cantității de DA eliberată în regiuni țintă cum ar fi NAcc (Usiello și colab., 2000). În consecință, blocarea receptorului D2 sau deleția genei are ca rezultat o lipsă de inhibare a celulelor A10 și o depășire ulterioară a DA în NAcc ca răspuns la o varietate de stimuliMercuri și colab., 1997; Rouge-Pont și colab., 2002). Prin urmare, scăderea receptorilor D2 din VTA, menționată în studiul de față, poate indica o reglare în jos a autoreceptorilor somatodendritici, indusă de AMPH, în laptele de porc feminin. Datorită faptului că densitatea auto-receptorului este invers proporțională cu rata de activitate a neuronilor A10 DA (White și Wang, 1984a), acest efect poate duce la eliberarea DA și neurotransmisia îmbunătățită în NAcc. În mod similar, cercetările anterioare au demonstrat o subesensibilitate a autoreceptorilor somatodendritici la neuronii A10 DA după expunerea repetată la psihostimulant, având ca rezultat creșterea activității spontane și rata de ardere bazală a celulelor A10 DA (Henry și colab., 1989) care pot persista câteva zile după terminarea tratamentului medicamentos (Ackerman și White, 1990). Este important de observat totuși că atât receptorii D2, cât și receptorii D3 sunt exprimați în VTA și localizați presinaptic pe neuronii dopaminergici (Diaz și colab., 1995; Mercuri și colab., 1997), indicând faptul că scăderea actuală a legării receptorilor de tip D2 poate fi atribuită schimbărilor în oricare dintre subtipurile receptorului sau ale ambelor receptori. Cunoașterea subtipului receptor specific afectat de expunerea AMPH este importantă pentru interpretarea datelor noastre, deoarece receptorii D2, dar nu D3, sunt necesari pentru inhibarea autoreceptorului neuronilor DA (Mercuri și colab., 1997; Rouge-Pont și colab., 2002). Totuși, deoarece expresia receptorului D3 este extrem de scăzută în VTA față de cea a receptorilor D2 (Bouthenet și colab., 1991), și spiperona prezintă o afinitate mai mare pentru D2 decât receptorul D3 (Missale și colab., 1998), este posibil ca efectele actuale asupra legării receptorilor de tip D2 să reprezinte o scădere specifică a nivelurilor de D2, mai degrabă decât a receptorilor D3.

Deși efectele neurobiologice ale expunerii repetate la AMPH la femei prezintă unele asemănări cu cele observate anterior la prerile de sex masculin (Liu și colab., 2010), două diferențe importante sunt evidente. În primul rând, deși experiența AMPH a crescut ARNm receptorul D1 la NAcc la ambele sexe, consecințele funcționale ale acestei transcripții de creștere au fost reținute numai la bărbați (adică femele nu au prezentat nicio modificare a nivelurilor de legare a receptorilor de tip D1, în timp ce AMPH a crescut nivelurile de proteine ​​ale receptorului NAcc D1 în bărbați). Aceste diferențe se pot datora utilizării diferitelor tehnici cantitative pentru a detecta aceste consecințe funcționale (de exemplu, legarea la receptor a fost utilizată la femei, în timp ce Western blotting a fost utilizat la bărbați) sau poate indica efectele specifice ale sexului tratamentului AMPH repetat asupra receptorilor D1 din NAcc de prairie voles. În al doilea rând, tratamentul cu AMPH nu a avut niciun efect asupra expresiei mRNA a receptorului D2 în VTA la prerile de sex masculin prele (Liu și colab., 2010), dar a scăzut semnificativ, precum și nivelurile de legare la receptorii D2 la femei - sugerând în plus că efectele neurobiologice ale AMPH sunt specifice sexului. Această idee este susținută de constatările din alte specii care indică diferențe sexuale în expresia genelor după tratamentul AMPH (Castner și Becker, 1996).

Modificările induse de AMPH în sistemul DA mesocorticolimbic pot avea consecințe importante asupra comportamentului social în prerile voles. După cum sa menționat mai sus, adulții de sex masculin și de sex feminin adulți formează legături perechi durabile după împerechere (Carter și colab., 1995; Williams și colab., 1992; Winslow și colab., 1993) și DAcc DA reglează acest comportament la ambele sexe într-un mod specific receptorului: facilitarea activării receptorului de tip D2 și activarea receptorului de tip D1 inhibă formarea preferinței partenerului (Aragona și colab., 2003, 2006; Aragona și Wang, 2009; Gingrich și colab., 2000; Liu și Wang, 2003; Wang și colab., 1999). Astfel, modificările induse de AMPH în regiunile creierului mezocorticolimbic, inclusiv cele raportate aici, ar putea avea consecințe profunde asupra comportamentului de îmbinare a perechilor în prerie. La bărbați, de exemplu, creșterile induse de AMPH în receptorii asemănători cu D1 din NAcc se crede că stau la baza deprecierii induse de AMPH a formării preferinței partenerului (Liu și colab., 2010), deoarece activarea receptorului NAcc D1 inhibă preferințele partenerului indus de împerechere (Aragona și colab., 2006). În plus, blocarea farmacologică a receptorilor D1 în timpul tratamentului cu AMPH a înlăturat dependența de AMPH indusă de formarea preferinței partenerului, indicând în continuare că AMPH poate afecta legarea perechilor printr-un mecanism mediat de receptorul D1 (Liu și colab., 2010). În cazul femelelor, datorită lipsei de inhibare a autoreceptorului implicată de constatările actuale (adică scăderea expresiei receptorului D2 în VTA), eliberarea DA indusă de împerechere în NAcc ar fi probabil crescută la volile tratate cu AMPH. Deoarece creșterile robuste ale concentrației DA activează receptorii D1 cu afinitate scăzută (Richfield și colab., 1989), această neuroadaptare poate avea consecințe comportamentale importante asupra legăturilor sociale la femei.

În concluzie, studiul actual demonstrează că o doză de AMPH pertinentă din punct de vedere comportamentală modifică concentrația de DA și expresia receptorului în sistemul DA mesocorticolimbic de la preleuri feminine voles, un circuit cheie implicat în comportamentul social monogamic al acestei specii. Aceste rezultate oferă o bază pentru studiile viitoare la prerile de sex feminin pentru examinarea efectelor AMPH asupra legării perechilor și a mecanismelor neurochimice implicate.

4. Proceduri experimentale

4.1. animale

Caprele de sex feminin prerie voles (Microtus ochrogaster) provenite din populațiile din sudul Illinois au fost înțărcate la vârstele 21 și apoi au fost adăpostite în perechi de frate de același sex în cuști de plastic (29 × 18 × 13 cm) care conțin așternut cedru. Acestea au fost menținute pe un 14: 10 lumină: ciclu întunecat (luminile sunt aprinse la 0700 h) cu ad libitum accesul la hrană și apă. Temperatura a fost menținută la 21 ± 1 ° C. Toate animalele utilizate în acest studiu au fost între 90 și 120 zile de vârstă. Experimentele au fost efectuate în conformitate cu orientările Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea instituțiilor animale la Universitatea de Stat din Florida.

4.2. Paradigma preferată pentru locația preferată

Aparatul CPP a fost identic cu cel descris anterior și a constat din două cuști plastice care au fost distincte din punct de vedere vizual (alb vs. negru) și conectate una la alta printr-un tub gol (Aragona și colab., 2007; Liu și colab., 2010). Am folosit o paradigmă de condiționare recent dezvoltată în preleiul de sex masculin voles (Liu și colab., 2010). Pe scurt, tuturor subiecților li sa dat un pre-test 30 min în ziua 1 și cantitatea de timp petrecută în fiecare cușcă a fost cuantificată. Colivia în care o persoană a petrecut mai puțin timp în timpul testului prealabil a fost desemnată drept cuști cu perechi de medicamente, iar cealaltă a fost desemnată drept cușcă în pereche salină. Condiționarea a avut loc în timpul a două sesiuni de minute 40 în fiecare zi pentru următoarele trei zile (zile 2-4). În timpul sesiunilor de dimineață (0900 h), subiecții au primit injecții intraperitoneale (ip) de sulfat d-AMPH 0.0, 0.1, 0.2 sau 1.0 mg / kg (Sigma, St. Louis, MO, SUA) în cusca de medicamente. În timpul sesiunilor de după-amiază (1500 h), subiecții au primit o injecție ip de soluție salină imediat înainte de a fi plasați în cușca salin salbă. Această schemă de pregătire pe zi a fost utilizată la șobolani (Campbell și Spear, 1999; Zhou și colab., 2010) și a fost utilizat în studiul nostru anterior la prerile de sex masculin (Liu și colab., 2010). În plus, această paradigmă a fost aleasă deoarece datele noastre pilot nu au indicat diferențe de comportament între subiecții tratați cu paradigme contra-echilibrate și fixe de injectare / condiționare (date nepublicate) și deoarece programele standard de injectare și de colectare a țesuturilor au fost importante pentru măsurarea expresiei markerului DA în experimente ulterioare precum și pentru comparații directe cu datele provenite de la prerile de sex masculin (Liu și colab., 2010). În ziua 5, toți subiecții au fost testați pentru prezența unui CPP într-un test 30 min post-test. De câte ori animalele au fost încrucișate între cuști au fost înregistrate în timpul pretestului și post-test și utilizate ca un indice al activității locomotorii.

4.3. Pregătirea țesuturilor

Subiecții au fost rapid decapitați 30 min după injectare în experimente 2 și 24 h după injectarea finală din experimentele 3 și 4. Creierul lor a fost îndepărtat rapid și înghețat imediat pe gheață uscată, înainte de a fi păstrat la -80 ° C. Creierii din experimentul 2 au fost tăiați coronar la 300 μm, iar secțiunile au fost dezinfectate pe suprafețe Superfrost / plus. Atlasul cerebral creier Paxinos și Watson (Paxinos și Watson, 1998) a fost utilizată pentru identificarea diferitelor regiuni ale creierului, incluzând PFC (Plăci 8-10), NAcc (Plăci 9-11), CP (Plăci 10-12) și VTA (Plăci 40-43) Au fost luate un diametru 1 mm (Fig. 2A) și depozitate la -80 ° C până la procesare. Deși nu a fost o regiune creierului mezocorticolimbic, CP a fost inclusă în analiza noastră, deoarece, la fel ca și NAcc și PFC, primește intrare DAergic din VTA (Oades și Halliday, 1987), dar nu pare să fie implicată în reglementarea DAergic a formării preferințelor partenerului de prerie (Aragona și colab., 2003, 2006; Liu și Wang, 2003). Pentru experimentele 3 și 4, creierii au fost tăiați coronar în seturi 10 ale secțiunilor 14 μm care au fost dezghețate pe slide-uri Superfrost / plus.

4.4. Extragerea DA și analiza HPLC-ECD

Extracția DA a fost realizată așa cum s-a descris anterior (Aragona și colab., 2002), cu excepția faptului că probele de țesut au fost sonicate în 50 uL de acid percloric 0.1 M cu 0.02% EDTA. Concentrația DA a fost evaluată utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție electrochimică (HPLC-ECD) așa cum s-a descris anterior (Curtis și colab., 2003) cu următoarele excepții. Faza mobilă a fost constituită din 75 monohidrat de sodiu monohidrat de sodiu 1.7, sare de sodiu 1 mM 0.01-octansulfonic, 25% trietilamină, 7 um EDTA și 3.0% acetonitril și pH-ul a fost ajustat la 85 cu acid fosforic 0.5%. Viteza de curgere a fost XNUMX ml / min. Curba standard și suprafața picului au fost calculate așa cum s-a descris anterior (Aragona și colab., 2003). Limita de detecție a fost de ~ 10 pg pe probă.

4.5. Hibridizarea in situ pentru ARNm receptorul D1 și D2

Seturi alternative de secțiuni ale creierului din experimentul 3 au fost prelucrate pentru in situ de etichetare cu hibridizare a ARNm receptorului DA. S-au folosit ribo-mozoare antisens și sens (furnizate cu generozitate de Dr. O. Civelli de la Universitatea din California, Irvine, CA) pentru etichetarea ARNm receptorului D1 și D2 și preparate așa cum s-a descris anteriorLiu și colab., 2010). Probele au fost etichetate individual la 37 ° C pentru 1 h într-un tampon optimizat pentru transcriere, constând din 0.5 μg / μl din șablonul ADN respectiv,35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP și GTP, 0.2 M ditiotreitol (DTT), RNasin (40 U / μl) și ARN polimerază (20 U / μl). Șablonul ADN a fost apoi digerat cu 1 U / pl DNaseI. Probele au fost purificate folosind coloane de cromatografie (Bio-Rad, Hercules, CA) și apoi diluate în tampon de hibridizare format din 50% formamidă deionizată, 10% sulfat de dextran, 3 × SSC, tampon fosfat de sodiu 10 mM (PB, pH 7.4), 1 × soluția Denhardt, 0.2 mg / ml drojdie ARNt și 10 mM DTT pentru a produce 5 × 106 cpm / ml.

Secțiunile creierului au fost fixate în paraformaldehidă 4% în soluție salină tamponată cu fosfat 0.1 M (PBS) la 4 ° C pentru 20 min, spălată în PBS timp de 10 min și tratată cu 0.25% anhidridă acetică în trietanolamină (pH 8.0) legarea nespecifică. Diapozitivele au fost apoi spălate cu 15 × citrat de sodiu salin (SSC), deshidratat prin concentrații crescătoare de etanol (ETOH) (2, 70 și 95%), și uscate în aer.

Fiecare diapozitiv a primit soluție de hibridizare 100 μl conținând soluția corespunzătoare 35Marcat cu S, a fost alunecat și apoi incubat la 55 ° C într-o cameră umedă peste noapte. După incubare, suprapunerile de acoperire au fost îndepărtate în 2X SSC, culorile au fost spălate de două ori în 2X SSC timp de 5 min și apoi spălate la 37 ° C pentru 1 h în tampon RNase (8 mM Tris-HCI, 0.8 mM EDTA și 0.4 M NaCl, pH 8.0) conținând 25 mg / ml RNaseA. Apoi, diapozitivele au fost spălate în concentrații descrescătoare de SSC (2X SSC, 1X SSC și 0.5X SSC) pentru fiecare 5 min și au fost incubate în 0.1X SSC la 65 ° C pentru 60 min. În final, diapozitivele au fost aduse la temperatura camerei, deshidratate prin creșterea concentrațiilor de ETOH și uscate la aer. S-au folosit secțiuni pentru filmul BioMax MR (Kodak, Rochester, NY) pentru diferite perioade de timp, în funcție de sonda și regiunea de interes, pentru a genera autoradiograme optime. Pentru secțiunile marcate cu NAcc și CP, D1R și D2R mRNA s-au folosit filme pentru 14 și respectiv 60 h, în timp ce secțiunile marcate pentru legarea receptorului de tip D1 și D2-like au fost aplicate pentru 15 și 6.5 h, respectiv. Pentru VTA, s-au folosit secțiuni marcate pentru mRNA D2R pentru 60 h, iar pentru 2 h s-au folosit cele marcate pentru legarea de tip D40. S-a testat, de asemenea, controlul RNA sensibil pentru fiecare probă și nu a rezultat nici o etichetare, așa cum era de așteptat.

4.6. Autoradiografia receptorului DA

Pentru experimentul 4, au fost procesate seturi alternative de secțiuni ale creierului pentru autoradiografia receptorului similar cu D1 și D2. Ligandul tip D1 [125I] SCH23982 și ligandul tip D2 [125I] 2'-iodospiperonă s-au obținut de la PerkinElmer (Waltham, MA). Receptorul de DA a fost realizat așa cum s-a descris anterior (Aragona și colab., 2006).

4.7. Analiza datelor

Pentru experimentul 1, un CPP a fost definit printr-o creștere semnificativă a timpului petrecut în cuștile asociate medicamentului în timpul testului post-test în comparație cu testul pre-test, măsurat printr-o pereche t-Test. Activitatea locomotorie a fost analizată utilizând o metodă repetată cu două sensuri ANOVA, care a comparat locomoția pre-față și după test (variabila intra-subiect) și locomoția prin tratament (variabilă între subiect). Pentru experimentul 2, concentrația de DA a fiecărei probe a fost normalizată utilizând concentrația totală de proteină a respectivei probe pentru a controla cantitatea de țesut colectată. Valoarea normalizată a concentrației DA (pg / μg țesut) a fost apoi convertită în procente din concentrația DA medie a controlului salinei. Pentru fiecare regiune a creierului, concentrația de DA dintre grupuri a fost comparată cu a t-Test. În experimentele 3 și 4 au fost analizate autoradiograme pentru densitățile optice ale marcării mRNA sau legării receptorului în NAcc, CP și VTA utilizând un program de imagine computerizat (NIH IMAGE 1.60) (PFC nu a fost inclus în analiză, deoarece această regiune nu a prezentat nici un răspuns la tratamentul AMPH în experimentul 2). Extinderea rostral / caudală a analizei imaginii pentru NAcc, CP și VTA a fost aceeași cu cea descrisă pentru experimentul 2. Distincția neuroanatomică dintre NAcc și CP a fost făcută folosind atlasul Paxinos și Watson creier de șobolan (Paxinos și Watson, 1998) ca ghid, referindu-se atât la forma etichetei, cât și la locul comisiei anterioare. Secțiunile pentru fiecare zonă a creierului au fost potrivite anatomic între subiecți și mijloace individuale pentru fiecare subiect au fost obținute prin măsurarea bilaterală a densității optice în trei secțiuni din fiecare regiune creier per animal. Densitatea de fond a fost scăzută din măsurarea fiecărei secțiuni. Densitățile optice finale au fost convertite în procente din media controlului salin. Diferențele de grup în ARNm sau nivelurile de legare în regiunea creierului au fost analizate pentru fiecare receptor DA utilizând a t-Test. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p

recunoasteri

Îi mulțumim lui Kevin Young și lui Adam Smith pentru citirea critică a manuscrisului. Această lucrare a fost susținută de subvențiile DAF31-25570 la KAY, MHF31-79600 la KLG și DAR01-19627, DAK02-23048 și MHR01-58616 la ZXW.

Note de subsol

Abrevieri: AMPH, amfetamină; ANOVA, analiza varianței; CP, caudate putamen; CPP, preferința locului condiționat; DTT, ditiotreitol; DA, dopamină; ETOH, etanol; HPLC, cromatografie lichidă de înaltă performanță; ip, intraperitoneal; PCF, cortex prefrontal medial; NAcc, nucleul accumbens; PBS, soluție salină tamponată cu fosfat; SSC, citrat de sodiu salin; PB, tampon fosfat de sodiu; VTA, zona tegmentală ventrală

REFERINȚE

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 sensibilitatea autoreceptorului dopamina somatodendritică după retragerea din tratamentul repetat cu cocaină. Neurosci. Lett. 1990; 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. "Autoreceptorii dopaminei": caracterizarea farmacologică prin studii microiontoforetice de înregistrare a celulelor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977; 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Reglementarea dopaminei a alegerii sociale într-o specie de rozătoare monogame. Față. Behav. Neurosci. 2009; 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Analiza comportamentală și neurochimică a învățării circadiane temporale la șobolan. J. Biol. Ritmuri. 2002; 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Un rol esențial pentru nucleul accumbens dopamină în formarea partener-preferință în preleiul de sex masculin voles. J. Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediază diferențiat formarea și menținerea obligațiunilor pereche monogame. Nat. Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamină recompensă în preul monogam. Neurosci. Lett. 2007; 418: 190-194. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Condiția preferată a locului: ce adaugă la înțelegerea noastră preclinică a recompensei de droguri? Psihofarmacologie (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  9. Becker JB. Efectul direct al beta-estradiolului 17 asupra striatului: diferențe sexuale în eliberarea dopaminei. Synapse. 1990; 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Diferențe sexuale în abuzul de droguri. Față. Neuroendocrinol. 2008; 29: 36-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Diferențele sexuale în amfetamina au determinat eliberarea catecolaminelor din țesutul striatal de șobolan in vitro. Brain Res. 1981; 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Diferențele de gen în răspunsurile comportamentale la cocaină și amfetamină. Implicații pentru mecanismele care mediază diferențele de gen în consumul de droguri. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Dependența, dopamina și mecanismele moleculare ale memoriei. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Localizarea receptorului mRNA al dopaminei D3 în creierul de șobolan utilizând histochimie hibridizantă in situ: comparație cu ARNm al receptorului de dopamină D2. Brain Res. 1991; 564: 203-219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Susceptibilitatea la sensibilizare. I. Diferențele sexuale în efectele durabile ale tratamentului cronologic D-amfetaminic asupra locomoției, comportamentului stereotip și monoaminele creierului. Behav. Brain Res. 1988; 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Efectele manipulării timpurii asupra activării locomotorii induse de amfetamină și preferării locului condiționat la șobolanul adult. Psihofarmacologie (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Substraturi fiziologice ale monogamiei de mamifere: modelul de prairie vole. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995; 19: 303-314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Diferențele sexuale în efectul amfetaminei asupra expresiei genetice imediate imediate în striatul dorsal de șobolan. Brain Res. 1996; 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudate-putamen dopamină și profiluri de răspuns stereotipic după amfetamine intravenoase și subcutanate. Synapse. 1999; 31: 125-133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Cursul de timp al temperaturii creierului și nivelurile de microdializă caudate / putamen ale amfetaminei și dopaminei la șobolani după doze multiple de D-amfetamină. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Efectele amfetaminei în rozătoarele microintetizate: un studiu comparativ care utilizează speciile de specii monogame și promiscuite. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Efectele diferențiate ale interacțiunilor intraspecifice asupra sistemului dopaminei striatale în voles social și non-social. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamina și monogamia. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Cu privire la eliberarea preferențială a dopaminei în nucleul accumbens de către amfetamină: dovezi suplimentare obținute prin sonde verticale implantate de dializă concentrică. Psihofarmacologie (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Caracterizarea fenotipică a neuronilor care exprimă receptorul dopaminei D3 în creierul de șobolan. Neuroscience. 1995; 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Pret JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Pret JL, Mathis CA. Amfetamina indusă de eliberare a dopaminei în striatum ventral uman se corelează cu euforia. Biol. Psihiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Diferențele sexuale în dependența de droguri: o revizuire a studiilor la animale și la om. Femeile Sănătate (Londra Engleză) 2008; 4: 51-65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptorii dopaminici D2 din nucleul accumbens sunt importanți pentru atașamentul social în prerile de sex feminin (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Administrarea repetată de cocaină determină o creștere persistentă a sensibilității receptorului dopaminei D1 în nucleul accumbens de șobolan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 882-890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Persistența sensibilizării comportamentale la paralelele de cocaină a determinat o inhibare sporită a neuronilor nucleului accumbens. J. Neurosci. 1995; 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Efectele electrofiziologice ale cocainei în sistemul de dopamină mesoacumbeni: administrare repetată. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Administrarea repetată a ventriculului ventral tegmental al amfetaminei modifică semnalizarea receptorului de dopamină D1 în nucleul accumbens. Synapse. 2002; 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Baza biologică a diferențelor sexuale în tendința de autoadministrare a cocainei. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Împerecherea în masculul monogam: consecințe comportamentale. Physiol. Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J. Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxitocina și dopamina interacționează pentru a regla formarea legăturilor perechilor în preleiul de sex feminin. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediază deteriorarea indusă de amfetamină a legăturilor sociale într-o specie de rozătoare monogame. Proc. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217-1222. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Diferențele sexuale în vulnerabilitatea față de administrarea de droguri. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Diferențe sexuale în obținerea cocainei și heroinei administrate pe cale intravenoasă la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Acțiunile electrofiziologice ale medicamentelor dopaminice și dopaminergice asupra neuronilor substanței nigra pars compacta și a zonei tegmentale ventrale. Life Sci. 1992; 51: 711-718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Pierderea funcției autoreceptorului în neuronii dopaminergici de la șoarecii cu deficit de receptor dopaminic D2. Neuroscience. 1997; 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Receptorii dopaminei: de la structură la funcție. Physiol. Rev. 1998; 78: 189-225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Hormoni metabolici, circuite de dopamină și hrană. Față. Neuroendocrinol. 2010; 31: 104-112. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Utilizarea drogurilor psihoactive în perspectivă evolutivă. Ştiinţă. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Mecanisme moleculare ale dependenței de droguri. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Sistemul tegmental ventral (A10): neurobiologie. 1. Anatomie și conectivitate. Brain Res. 1987; 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Este dopamina un mediator relevant din punct de vedere fiziologic al comportamentului alimentar? Tendințe Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Rolul sistemelor emoționale ale creierului în dependențe: o perspectivă neuro-evolutivă și un nou model animal de „auto-raportare”. Dependență. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Brainul de șobolan în coordonatele stereotaxice. Academic Press; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Un model de expresie a sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetaminic. Brain Res. Brain Res. Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Comparații statale anatomice și de afinitate între receptorii dopaminici D1 și D2 în sistemul nervos central al șobolanului. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Cuantificarea dozei de dopamină D1 și receptorul D2 mRNA asociată cu dezvoltarea sensibilizării comportamentale la șobolanii tratați cu amfetamină. Neurochem. Int. 1997; 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Ciclul estrogen afectează autoadministrarea cocainei într-un program progresiv al raportului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Modificări continue în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Modificări structurale persistente în nucleul accumbens și neuronii cortexului prefrontal produs de experiența anterioară cu amfetamină. J. Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Sensibilizarea persistentă a neurotransmisiei dopaminei în striat ventral (nucleus accumbens) produsă de experiența anterioară cu (+) - amfetamină: un studiu de microdializă la șobolani în mișcare liberă. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Administrarea de cocaină autoadministrează modificarea morfologiei dendritelor și a coloanei dendritice în nucleul accumbens și neocortex. Synapse. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Diferențe sexuale în achiziționarea administrării de metamfetamină IV și de întreținere ulterioară în cadrul unui program progresiv de creștere la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Schimbări în dopamina extracelulară indusă de morfină și cocaină: control crucial de către receptorii D2. J. Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Lipsa efectului tratamentului cu haloperidol sau metamfetamina asupra nivelurilor mRNA ale a două izoforme ale receptorilor de dopamină D2 în creierul de șobolan. Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1992; 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Clonarea, caracterizarea moleculară și asignarea cromozomală a unei gene care codifică un al doilea subtip de receptor de dopamină D1: model de expresie diferențială în creierul de șobolan comparativ cu receptorul D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1991; 88: 7491-7495. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funcțiile distincte ale celor două izoforme ale receptorilor dopaminergici D2. Natură. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamina D2-mediată de reglementare a preferințelor partenerului în prerile de sex feminin voles (Microtus ochrogaster): un mecanism de legare a perechilor? Behav. Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. ARNm receptorului dopaminei D1 și D2 în creierul șobolanului. Proc. Natl. Acad. Știință. SUA 1991; 88: 1859–1863. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  66. White FJ, Kalivas PW. Neuroadaptările implicate în dependența de amfetamină și cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 1998; 51: 141-153. [PubMed]
  67. White FJ, Wang RY. Neuronii dopaminei A10: rolul autoreceptorilor în determinarea ratei de ardere și sensibilitatea la agoniștii dopaminergici. Life Sci. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. White FJ, Wang RY. Caracterizarea farmacologică a autoreceptorilor dopaminici în zona tegmentală ventrală a șobolanului: studii microiontoforetice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Dezvoltarea preferințelor partenerilor în prerile de sex feminin (Microtus ochrogaster): rolul experienței sociale și sexuale. Horm. Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. rolul vasopresinei centrale în legarea perechilor în preleuri monogame. Natură. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
  71. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Neurobiologia legării perechilor: perspective de la un rozătoare monogam social. Față. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  72. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Rolul dopaminei mezocorticolimbici în reglarea interacțiunilor dintre drogurile de abuz și comportamentul social. Neurosci. Biobehav. Rev. 2011; 35: 498-515. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  73. Zahm DS. O perspectivă neuroanatomică integrativă asupra unor substraturi subcortice de răspuns adaptiv cu accent pe nucleul accumbens. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 85-105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Efectul de rhinchofilină asupra nivelelor neurotransmițătorului central în creierul de șobolan preferat de locul amfetaminic condiționat. Fitoterapia. 2010; 81 (7): 844-848. [PubMed]