Am comparat eliberarea de dopamină indusă de amfetamină în nucleul accumbens al speciilor de vlăgare care prezintă sisteme de împerechere diferite pentru a examina posibilele interacțiuni între organizarea socială și abuzul de substanțe. Nu am găsit nici o specie sau diferențe regionale în dopamina extracelulară bazală, cu toate acestea, voile monogame au avut o creștere și o durată mai lungă de creștere a dopaminei extracelulare după tratamentul cu amfetamină decât a făcut voles promiscuu. Apoi am examinat dacă creșterea indusă de amfetamină a dopaminei extracelulare ar putea induce legături de perechi la voile monogame. Am constatat că, în ciuda creșterii dopaminei în nucleul accumbens, administrarea de amfetamină nu a induce legături perechi la prele de sex masculin, cu excepția cazului în care animalele au fost pretratate pentru a împiedica activarea receptorului D1, care este cunoscut că inhibă formarea legăturilor perechi. Aceste rezultate susțin sugestiile potrivit cărora atașamentul social și abuzul de substanțe prezintă un substrat neuronal comun.

Subiecții

Volbii adulți adulți de prerie și luncă naivi din punct de vedere sexual au fost utilizați pentru a evalua efectele tratamentului cu amfetamine asupra nivelurilor extracelulare de dopamină și a metaboliților dopaminei DOPAC și HVA din nucleul accumbens. Subiecții au fost masculi crescuți în captivitate, descendenți din populații din sudul Illinois. Coloniile au fost încrucișate periodic pentru a menține variabilitatea genetică. Puii au fost înțărcați la vârsta de ~21 de zile și găzduiți în perechi de același sex în cuști de plastic tip cutie de pantofi (20 × 50 × 40 cm) cu o fotoperioadă 14L:10D și ad libitum mâncare (Purina rabbit chow suplimentată cu semințe de floarea soarelui cu ulei negru) și apă. Animalele au fost transferate săptămânal în cuști curate. Speciile și sexele au fost adăpostite separat. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea de Stat din Florida.

Construcția și implantarea sondei de microdializă

Sondele de microdializă s-au construit așa cum s-a descris anterior (Curtis și colab., 2003) cu excepția că aria activă a fost de 1.5 mm și limita de greutate moleculară a membranei a fost de 18Kd. Sondele cu acest design au o recuperare a dopaminei de 5-7%. Sondele au fost implantate stereotaxic în nucleul accumbens stâng (coordonatele din bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) sub anestezie cu pentabarbitol de sodiu (1 mg/10 kg greutate corporală) și animalele au fost lăsate să se recupereze peste noapte. Sondele au fost perfuzate continuu la 2.3 ul/min cu o soluție izotonică pentru sodiu, potasiu, calciu și magneziu (144 mM NaCI, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂şi 0.9 mM MgCI₂ (Sved și Curtis, 1993)).

Colectarea probelor și analiza dializatului

Probele de dializat au fost colectate în flacoane care conțin 5 ul de acid percloric 0.1 N și congelate imediat la -80°C până la analizare. Nivelurile de dializat de dopamină, DOPAC și HVA au fost determinate utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, SUA). Pentru fiecare probă, s-au injectat 45 ul de dializat pe coloană. Analiții au fost separați folosind un modul Alliance Separations (Waters, Inc., Milford MA, SUA) și o coloană MD-150 (ESA, Inc.) cu o fază mobilă (debit 0.7 ul/min) constând din 75 mM dihidrogen de sodiu fosfat monohidrat (EM Science, Washington, PA, SUA), 1.7 mM acid 1-octansulfonic sare de sodiu (Sigma, St. Louis, MO, SUA), 0.01% trietilamină (Aldrich, SUA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA) , SUA), pH-ul ajustat la 3.0 cu ~ 2 ml/l de acid fosforic 85% (Fisher). Detectarea analitului a fost realizată prin oxidarea mai întâi a probelor la 400 mV, urmată de reducerea la -350 mV. DOPAC și HVA au fost cuantificate folosind vârfuri de oxidare la câștig scăzut, în timp ce dopamina a fost cuantificată folosind vârfuri de reducere la câștig mare. Zonele de vârf au fost convertite în cantități (pg analit/45 ul, necorectate pentru recuperarea sondei) prin comparații cu vârfurile produse folosind standarde de concentrație cunoscută. Limita de cuantificare pentru dopamină a fost de ~ 2 pg/45 ul injecție, iar limita de detecție a fost de ~ 0.5 pg/45 ul injectare.

Efectele acute ale tratamentului cu amfetamine periferice

După recuperarea peste noapte, au fost colectate patru probe de referință de 20 de minute, după care fiecare bărbat a primit o injecție intraperitoneală (ip) fie de 200 ul/40 g greutate corporală de soluție salină, fie de soluție salină care conține 3 mg/kg amfetamina. Probele au fost apoi colectate la intervale de douăzeci de minute timp de trei ore și analizate utilizând HPLC-ECD.

Efectele amfetaminei în nucleul accumbens

Două grupuri suplimentare de masculi din fiecare specie au fost utilizate pentru a examina efectele amfetaminei administrate direct în NAcc prin microdializă inversă în timp ce se colectau probe pentru analiza dopaminei. În primul grup, după prelevarea inițială, fluidul de dializă a fost schimbat la unul care conține amfetamina 1 mM timp de trei perioade de prelevare de douăzeci de minute, urmate de revenirea la lichidul de dializă standard pentru încă două ore. Acest experiment a fost conceput pentru a evalua răspunsurile pe termen scurt stimulate maxim la tratamentul cu amfetamine. În al doilea grup, după prelevarea inițială, lichidul de dializă a fost înlocuit cu unul care conține 100 uM amfetamină. Ulterior, nivelurile de amfetamine au fost crescute prin creșterea concentrației după fiecare a doua probă. Concentrațiile de amfetamine testate au fost 0, 100, 200, 400 și 800 uM și 1 mM. Deoarece a fost nevoie de aproximativ 12 minute pentru ca o nouă concentrație de amfetamină să ajungă în zona activă a sondei în urma schimbărilor dintre soluții, prima probă la fiecare concentrație a fost o probă de tranziție, în timp ce concentrația țintă de amfetamină a fost prezentă timp de trei minute înainte de, și apoi pe tot parcursul celei de-a doua perioade de prelevare la fiecare concentrație. Acest experiment a fost conceput pentru a testa răspunsuri susținute pe termen lung la tratamentul cu amfetamine.

Evaluarea plasării sondei de microdializă

La sfârșitul perioadei de prelevare de probe prin microdializă, animalelor li s-a administrat o supradoză de pentabarbitol de sodiu și creierul a fost îndepărtat pentru evaluarea plasării sondei. Creierele au fost secționate la 40 µm pe un criostat și secțiunile prin NAcc au fost montate prin dezghețare pe lamele de microscop. Amplasarea sondei a fost evaluată în țesut proaspăt montat sau, în unele cazuri, în țesut colorat cu nissl. Determinarea amplasamentului s-a făcut folosind delimitările regionale descrise de Paxinos și Watson (1998). Genul corpului calos a fost folosit pentru a delimita poziția anterioară de cea posterioară în NAcc. Sondele cu urme mediale față de ventriculul lateral au fost considerate a fi în învelișul NAcc, în timp ce cele cu urme laterale de ventricul au fost considerate a fi în miezul NAcc. Pentru includerea în studiu, cel puțin 80% din suprafața activă trebuia să fie fie în miez, fie în înveliș. Au fost excluse animalele cu sonde care au acoperit porțiuni semnificative din mai mult de o regiune.

Efectele tratamentului cu amfetamine asupra formării preferințelor partenerului

În primul experiment, volei masculi de prerie (n = 7–10/grup) au primit injecții ip de 200 ul/40 g greutate corporală de soluție salină sau de soluție salină care conține 0.5, 1.0 sau 3.0 mg/kg de amfetamina. Fiecare mascul a fost apoi asociat cu o femelă ovariectomizată, non-receptivă din punct de vedere sexual, de dimensiuni și vârstă similare, timp de șase ore de conviețuire non-sexuală. Interacțiunile dintre membrii fiecărei perechi au fost înregistrate video pentru verificarea ulterioară a faptului că împerecherea nu a avut loc în timpul coabitării și pentru a evalua potențialele deficite comportamentale cauzate de tratamentul medicamentos.

Imediat după perioada de conviețuire de șase ore, fiecare bărbat a fost testat pentru o preferință de partener (Williams și colab., 1992). Aparatul pentru testul de preferință a partenerului a constat dintr-o cușcă neutră (20 × 50 × 40 cm) conectată prin tuburi la două cuști identice, dintre care una conținea partenera familiară, în timp ce cealaltă conținea o femelă necunoscută cu care masculul nu a interacționat niciodată. . Femelele erau legate în cuștile lor respective și, prin urmare, nu aveau contact una cu cealaltă, în timp ce subiectul masculin avea acces neîngrădit la toate cele trei cuști. Un program de calculator personalizat (R. Henderson, Universitatea de Stat din Florida) care folosea o serie de fascicule de lumină peste tuburile de legătură a monitorizat mișcarea masculului printre cuști. Testarea a durat 3 ore. Din nou, animalele au fost înregistrate video pentru o analiză comportamentală detaliată. Variabilele evaluate au inclus timpul petrecut în contact strâns cu fiecare femelă stimulatoare ca măsură a comportamentului afiliativ, cantitatea de timp petrecută în cușca neutră ca măsură a comportamentului general non-social și numărul de încrucișări între cuști ca măsură a activitatea de ansamblu.

În cel de-al doilea experiment, li s-au injectat volbi de prerie masculi (ip) cu 100 ug/kg de SCH23390, un antagonist al receptorului de dopamină de tip D1. Treizeci de minute mai târziu, fiecare bărbat a primit fie vehicul, fie 1 mg/kg de amfetamina (ip), a fost asociat cu o femelă timp de 6 ore și apoi a fost testat pentru o preferință de partener așa cum este descris mai sus.

Analiza datelor

Au fost utilizate cantități absolute de dopamină de dializat pentru comparații de specii, regionale și între grupuri de tratament ale cantităților de referință prin Analiza varianței (ANOVA) (Statistica). Pentru aceste comparații, a fost utilizată media celor patru probe de referință pentru fiecare animal. Cu rezultatele sunt prezentate descrieri detaliate ale diferitelor combinații de factori utilizați în ANOVA. Comparațiile de specii pentru DOPAC bazal și HVA au fost făcute folosind teste t independente.

Pentru toate celelalte comparații, cantitățile de dopamină sau metaboliții săi din fiecare eșantion de bază și post-amfetamină au fost exprimate ca procent din cantitatea medie de referință. Aceste valori au fost apoi utilizate în ANOVA cu măsuri repetate cu modificarea cantității de analit în timp ca măsură repetată. Într-un număr mic de cazuri, a fost necesar să se estimeze valorile pentru eșantioanele lipsă pentru a utiliza analize cu măsuri repetate. În aceste cazuri, a fost calculată media tuturor probelor pentru perioada de timp corespunzătoare. Apoi, interpolarea mediană a fost utilizată pentru a genera oa doua estimare a valorii lipsă. Media acestor două valori a fost apoi utilizată pentru a înlocui valoarea eșantionului lipsă. Niciun animal inclus în analize nu a avut mai mult de o valoare eșantion generată în acest mod. Analizele post-hoc Student-Neuman-Keuls (SNK) au fost utilizate pentru a examina în continuare efectele sau interacțiunile principale semnificative (p < 0.05). Din nou, descrierile diferiților factori utilizați în ANOVA sunt prezentate împreună cu rezultatele. Pentru ca un eșantion să fie considerat semnificativ diferit de momentul inițial, respectivul eșantion trebuia să fie semnificativ diferit de cel puțin trei dintre cele patru eșantioane de referință, așa cum au fost evaluate prin analiza post-hoc SNK. Efectele tratamentului asupra preferințelor partenerului au fost evaluate utilizând teste t pereche pentru a compara mediile grupului pentru cantitatea de timp petrecută în contact strâns cu partenerul față de străinul. Examinările altor comportamente în timpul testului de preferință partener au fost făcute folosind ANOVA urmate de analize post-hoc SNK atunci când au fost găsite efecte sau interacțiuni principale semnificative.

Comparații între specii, regiuni și subnuclee ale nivelurilor bazale de dopamină

A fost utilizată un ANOVA cu trei căi pentru a compara nivelurile de dopamină de bază. Un total de 48 de animale au îndeplinit criteriile de plasare a sondei (Figura 1) pentru includerea în comparații între specii (n = 20 volei de luncă; 28 volei de prerie), regiuni (n = 29 rostrale; 19 caudale) și subnuclee (n = 18 miez; 30 scoici). Dopamina extracelulară bazală (Tabelul 1) nu diferă între specii (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), sub-nuclee (F_1,40 = 0.85, p = 0.36), sau niveluri rostrale/caudale (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) și nu au existat interacțiuni semnificative statistic.

Comparații dintre specii după administrarea periferică a amfetaminei

Volabii masculi de luncă și prerie au primit fie 200 ul/40 g greutate corporală de vehicul salin ip (n = 5 pentru fiecare specie) fie soluție salină care conține 3 mg/kg de amfetamina (n = 8 volei de luncă, 6 volei de prerie). ANOVA bidirecțională folosind speciile și tratamentul ca factori nu a evidențiat nicio diferență în nivelurile de dopamină de bază (Tabelul 2) fie între specii (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) sau între grupurile de tratament (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), deși a existat o interacțiune semnificativă (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Evaluarea post-hoc a interacțiunii nu a evidențiat diferențe semnificative între perechi în cadrul speciilor sau între grupurile de tratament, deși a existat o diferență marginală între grupurile cu amfetamine și soluții saline pentru volei de luncă (p = 0.08).

Administrarea periferică a 3 mg/kg de amfetamina a crescut nivelul extracelular de dopamină în NAcc la ambele specii (F_1,15 = 7.27, p < 0.02); cu toate acestea, amploarea și durata creșterii au fost diferite (compararea speciilor F_1,15 = 17.10, p < 0.01; specii în funcție de interacțiunea în timp F_12,180 = 2.24, p < 0.02) între specii (Figura 2). La volei de prerie, amfetamina a crescut dopamina extracelulară la aproximativ 275% din valoarea inițială și, deși a existat o scădere treptată, nivelurile de dopamină au rămas semnificativ peste valoarea inițială pentru cel puțin 5 perioade de prelevare de douăzeci de minute. În contrast, amfetamina a crescut dopamina extracelulară doar la aproximativ 175% din valoarea inițială la volei de luncă, iar nivelurile au fost semnificativ crescute față de valoarea inițială doar timp de 40 de minute. Nivelurile de dopamină au rămas neschimbate după tratamentul cu soluție salină la ambele specii. Modelul a fost observat pentru cantitățile absolute de dopamină, precum și pentru modificarea procentuală față de valoarea inițială. Când cantitățile absolute de dopamină recuperate în fiecare probă au fost comparate între volei de prerie și de luncă care au primit tratament cu amfetamine, a existat un efect semnificativ al speciilor (F_13,117 = 8.09, p < 0.001). Comparând momentele individuale de timp, nu au existat diferențe între specii între nici una dintre valorile de referință, dar voleii de prerie au prezentat cantități absolute mai mari de dopamină extracelulară (30.5 ± 9.8 pg/probă) după administrarea de amfetamine decât voleii de luncă (18.7 ± 4.2 pg/probă) .

Comparații de specii pentru administrarea de amfetamine specifică locului

Administrarea specifică locului de amfetamină 1 mM în NAcc prin microdializă inversă a crescut semnificativ nivelurile extracelulare de dopamină la aproximativ 2000% din valoarea inițială la ambele specii (n = 3 volei de luncă și 6 volei de prerie); Figura 3A). În plus, mărimile și duratele răspunsurilor au fost similare la ambele specii. În mod similar, nu s-au găsit diferențe între specii atunci când concentrația de amfetamine a fost crescută lent pe parcursul mai multor ore (n = 4 volei de luncă și 4 volei de prerie; Figura 3B). În acest experiment, dializa inversă a 100 uM de amfetamina a crescut dopamina extracelulară la aproximativ 700% din valoarea inițială. Acel nivel de eliberare de dopamină a fost susținut, dar nu a crescut în continuare, în ciuda unei eventuale creșteri de zece ori a concentrației de amfetamine. Nu au existat diferențe în dopamina extracelulară bazală nici între grupurile experimentale (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) sau între specii (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Efectele amfetaminei asupra metaboliților dopaminei în NAcc

În general, nu au existat diferențe de specii la nivelurile de bază ale DOPAC (Prairie 1159.7 ± 295.9, pajiște 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) sau HVA (Prairie 1033.5 ± 162.2, Meadow 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = P = P = 0.81). Administrarea periferică a amfetaminei a determinat o scădere semnificativă a nivelurilor extracelulare de DOPAC (F_12,108 = 13.54, p < 0.001) (Figura 4A). Ca și în cazul dopaminei, amploarea răspunsului a fost mai mică și durata mai scurtă la voleii de luncă în comparație cu cea a voleilor de prerie. Administrarea specifică locului a amfetaminei 1 mM în NAcc prin dializă inversă a scăzut semnificativ nivelurile extracelulare de DOPAC (F_12,132 = 23.06, p < 0.001) la ambele specii (Figura 4B). Nivelurile au rămas scăzute pe parcursul testului, în ciuda faptului că soluția de amfetamină a fost înlocuită cu lichid de dializă normal după doar trei probe. Creșterile intense ale amfetaminei în NAcc au produs un model similar de scădere a nivelurilor extracelulare de DOPAC (F_12,48 = 15.70, p < 0.001); cu toate acestea, acest protocol de administrare a produs un efect semnificativ al speciilor (F_1,4 = 17.18, p < 0.02) și o specie prin interacțiunea tratamentului (F_12,48 = 2.24, p < 0.03). Deși ambele grupuri au prezentat o scădere a DOPAC extracelular, efectul a fost mai puternic la volei de luncă (Figura 4C). Nivelurile extracelulare de HVA nu au fost afectate de administrarea periferică sau specifică locului la ambele specii (toate valorile p > 0.20, datele nu sunt prezentate).

Efectele amfetaminei asupra legăturii perechilor

După cum era de așteptat, bărbații tratați cu soluție salină expuși la o femelă ovariectomizată timp de șase ore de contact non-sexual au afișat o afiliere neselectivă (Figura 5A) când ulterior i s-a oferit o alegere între femela familiară și o femelă ovariectomizată necunoscută (t = 0.69, p = 0.51). De asemenea, tratamentul cu amfetamine la oricare dintre cele trei doze nu a reușit să inducă o preferință pentru partener (0.5 mg/kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg/kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg/kg: t = 0.05; , p = 0.96). Cu toate acestea, când s-a administrat 1 mg/kg de amfetamina după pretratament cu antagonistul receptorului de dopamină de tip D1 SCH23390 (Figura 5B), bărbații au afișat o preferință pentru contactul cu partenerul (t = 2.46, p < 0.05). Animalele cărora li sa administrat SCH23390 urmată de o injecție salină au prezentat un comportament afiliativ neselectiv similar cu cel observat pentru alți masculi de control (t = -0.43, p = 0.68). Nu au existat deficite comportamentale aparente asociate cu niciunul dintre tratamente (Tabelul 3). Mai exact, timpul total petrecut în contact strâns cu cele două femele nu a diferit între grupuri (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Comportamente non-sociale, cum ar fi timpul petrecut în cușcă neutră (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) și activitatea locomotorie (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) nu au fost, de asemenea, afectați de tratament.

Diferențele dintre specii în răspunsul la dopamină NAcc la amfetamină

Volii de prerie masculi au avut o creștere mai robustă și de durată a dopaminei extracelulare în NAcc după administrarea periferică a amfetaminei decât voleii de luncă. Această observație sugerează că volei monogame pot fi mai sensibili la efectele amfetaminei decât speciile promiscue. Astfel, la speciile monogame, efectele pozitive de întărire ale medicamentelor precum amfetamina pot fi mai robuste decât cele experimentate de speciile promiscue. Alternativ, diferențele dintre specii în ceea ce privește eliberarea de dopamină indusă de droguri ar putea indica faptul că o doză de amfetamină care este întărită pentru volei promiscui ar putea produce un răspuns atât de intens la volei monogame, încât să fie aversivă (Orsini și colab., 2004). În ambele cazuri, schimbările în căile centrale asociate cu abuzul de substanțe ar putea fi amplificate la speciile monogame.

Nu am găsit diferențe regionale în nivelurile extracelulare bazale de dopamină la volei de prerie și luncă și nici nu am observat diferențe între specii atunci când amfetamina a fost administrată direct în NAcc. Aceste rezultate oferă dovezi suplimentare că diferențele dintre specii în sistemele de împerechere a șobiilor probabil nu rezultă din diferențele fundamentale în neurocircuitul dopaminei (Curtis și colab., 2003). Mai degrabă, diferențele dintre specii apar probabil din diferențe subtile în eliberarea sau clearance-ul dopaminei, în distribuția sau densitatea receptorilor de dopamină sau în interacțiunile dopaminei cu alte sisteme de neurotransmițători (Liu și Wang, 2003; Lim și Young, 2004). Deoarece amfetamina vizează transportatorul de dopamină (Jones și colab., 1998), lipsa diferențelor dintre specii în nivelurile stimulate ca răspuns la administrarea de amfetamine specifice locului sugerează că speciile nu diferă în densitatea sau funcția transportatorilor de dopamină. La suprafață, lipsa diferențelor dintre specii ca răspuns la administrarea susținută de amfetamine sugerează, de asemenea, că speciile nu diferă în capacitatea lor de a produce dopamină. Cu toate acestea, diferența dintre specii în DOPAC extracelular după un tratament susținut cu amfetamine ar putea argumenta împotriva unei astfel de interpretări (Jones și colab., 1998). La fel ca și în cazul dopaminei, efectele amfetaminei asupra DOPAC extracelular au fost mai mari și de durată mai lungă la volei de prerie decât la volei de luncă după administrare periferică, dar când amfetamina a fost administrată direct în NAcc, a existat o scădere mai mare a DOPAC la volei de luncă. Având în vedere lipsa diferențelor de specii în dopamina extracelulară după tratamentul cu amfetamine la aceleași animale, nu este clar cum să interpretăm aceste rezultate. O posibilitate este că o reducere mai mare a DOPAC extracelular după administrarea de amfetaminei specifice locului la volei de luncă poate reflecta niveluri mai scăzute de dopamină intracelulară la volei promiscui. Trebuie remarcat faptul că nu putem exclude posibilitatea ca diferențele de specii observate după administrarea periferică a amfetaminei să reflecte pur și simplu diferențele dintre specii în capacitatea de a metaboliza amfetaminei.

Amfetamina și legarea de perechi

A doua constatare majoră în studiul de față a fost că tratamentul cu amfetamine nu a indus preferințe pentru parteneri în absența blocării receptorului dopaminergic D1. La suprafață, acesta este un rezultat neașteptat. Creșterile dopaminei extracelulare în NAcc sunt corelate cu formarea legăturilor de pereche (Gingrich și colab., 2000), iar activarea pe termen scurt a căii mezolimbice este suficientă pentru a induce preferințele partenerului (Gingrich și colab., 2000; Aragona și colab., 2003; Curtis și Wang, 2005; Aragona și colab., 2006). Întrucât rezultatele microdializei arată că tratamentul cu amfetamine crește eliberarea de dopamină la volei de prerie, a priori s-ar putea prezice că tratamentul cu amfetamine ar induce legături de perechi. Atunci de ce amfetamina nu a reușit să inducă preferințele pentru parteneri?

Răspunsul poate consta în rolurile relative pe care le joacă activarea receptorilor de dopamină de tip D1 și D2 în legarea perechilor (Aragona și colab., 2003). Studiile timpurii ale implicării dopaminei în legarea perechilor au sugerat că, în timp ce activarea receptorilor D2 a facilitat formarea legăturilor perechi, receptorii D1 nu au fost implicați în acest proces (Wang și colab., 1999). Lucrările ulterioare, totuși, au arătat că activarea receptorilor de dopamină de tip D1 previne de fapt formarea preferințelor de partener induse fie de activarea farmacologică a receptorilor D2, fie de împerechere.Aragona și colab., 2006). Această modulare opusă este exemplificată prin faptul că agonistul receptorului dopaminergic apomorfina induce legături de pereche într-un mod dependent de doză (Aragona și colab., 2006). La concentrații scăzute, apomorfina se leagă în principal de receptorii D2, facilitând legarea perechilor. Cu toate acestea, la concentrații mai mari, apomorfina se leagă și de receptorii D1, anulând efectele activării D2. Un rezultat similar ar fi de așteptat pentru medicamente precum amfetamina care produc creșteri esențial globale ale dopaminei extracelulare (Becker, 1990; Young și Rees, 1998; Yurek și colab., 1998). Este puțin probabil ca o astfel de creștere să producă activarea preferențială doar a unui subset specific de receptori de dopamină, ci mai degrabă ar provoca activarea nespecifică a tuturor receptorilor de dopamină. Deoarece activarea concomitentă a receptorilor D1 și D2 este adversă legării perechilor (Aragona și colab., 2006), eliberarea de dopamină indusă de amfetamine nu induce preferințe pentru parteneri în absența blocării D1. Cu toate acestea, tratamentul anterior cu un antagonist D1 are ca rezultat activarea D2 în primul rând după amfetamină și, astfel, preferințele partenerului sunt exprimate după tratamentul concomitent cu ambele medicamente.

Aceste rezultate ajută, de asemenea, la elaborarea rolului receptorilor D1 în legarea perechilor. Deși există dovezi bune că activarea D1 inhibă formarea legăturilor de pereche și joacă un rol important în respingerea potențialilor noi parteneri (Aragona și colab., 2006; Curtis și colab., 2006), anterior, nu se știa dacă blocarea receptorilor D1 singură a fost suficientă pentru a induce legături de pereche. În studiul de față, blocarea D1 singură nu a indus formarea preferințelor partenerului. Astfel, în absența activării D2, simpla reducere a activării D1 nu este suficientă pentru a avea loc legarea perechilor.

Trebuie remarcat faptul că efectele blocării D1 nu au rezultat din suprimarea comportamentală în timpul testului de alegere. Într-un studiu, doza de antagonist D1 utilizată aici a produs o oarecare afectare motrică pe termen scurt (Weatherford și colab., 1990). Cu toate acestea, nu am găsit deficite motorii aparente; bărbații tratați nu au diferit de bărbații de control în comportamente non-sociale în timpul testului de preferință pentru partener. Acest lucru poate reflecta diferențe în timpul testelor. În studiul de față au existat cel puțin 30 de minute între injectarea medicamentului și începutul interacțiunilor comportamentale și variabila dependentă critică nu a fost evaluată decât la 6-9 ore după tratamentul medicamentos. Astfel, creșterea timpului petrecut cu partenerul familiar nu a fost rezultatul schimbărilor în contactul social general, activitatea locomotorie sau timpul petrecut în izolare. Mai degrabă, diferența de comportament afiliativ a fost determinată de trecerea de la afilierea neselectivă la o preferință pentru contactul cu partenerul. De asemenea, este posibil ca blocarea D1 să fi modificat comportamentul în timpul perioadei inițiale de conviețuire. Masculii par să interacționeze în mod normal cu femelele în timpul conviețuirii. Cu toate acestea, comportamentul tipic în această perioadă este ca perechile să se înghesuie în liniște într-un colț al cuștii pentru cea mai mare parte a perioadei de conviețuire. Astfel, suprimarea comportamentală ar fi dificil de detectat fără măsuri mai invazive.

După cum sa menționat mai sus, substanțele care creează dependență vizează adesea aceleași căi centrale care modulează legătura socială. Deși studiul de față s-a concentrat pe sistemul dopaminergic mezolimbic, trebuie remarcat faptul că sistemele centrale de opiacee joacă un rol în legăturile sociale (Panksepp și colab., 1997), și, de asemenea, pot fi ținte ale unor substanțe care creează dependență (De Vries și Shippenberg, 2002) parțial prin interacțiuni cu dopamina (Koob și colab., 1998). Dacă apar efecte reciproce între abuzul de substanțe și legăturile sociale, schimbările în funcționarea centrală asociate cu răspunsurile la medicamente ar putea afecta formarea legăturilor de pereche și invers. De exemplu, drogurile de abuz pot modifica căile de semnalizare asociate cu receptorii D1 (Nestler, 2001), a cărei activare afectează legătura socială (Aragona și colab., 2006). Astfel, la volei monogame, drogurile de abuz pot produce modificări centrale care ulterior fac mai dificilă formarea de legături sociale. Modul în care s-ar putea traduce acest lucru la alte specii nu a fost încă determinat, cu toate acestea, aceste rezultate sugerează că abuzul de substanțe ar putea avea consecințe semnificative pentru legăturile umane.

Această lucrare a fost susținută de granturile NIH HD48462 (JTC) și MH58616 și DA19627 (ZW)

• DOPAC
• acid 3,4-dihidroxi-fenilacetic
• HVA
• acidul homivinilic
• VTA
• zona tegmentală ventrală
• NACC
• nucleul accumbens
• EDTA
• acid etilen-diamină tetraacetic
• ip
• intraperitoneală

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Un rol esențial pentru dopamina nucleului accumbens în formarea preferințelor partenerului la volei de prerie masculin. J Neurosci. 2003;23:3483–3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Dopamina Nucleus accumbens mediază diferențial formarea și menținerea legăturilor de perechi monogame. Nat Neurosci. 2006;9:133–139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Diferențele de sex și specii în inervația cu vasopresină a voleilor de prerie naivi sexual și parentali, Microtus ochrogaster și volei de luncă, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993;5:247–255. [PubMed]
4. Becker JB. Estrogenul potențează rapid eliberarea de dopamină striatală indusă de amfetamine și comportamentul rotațional în timpul microdializei. Neurosci Lett. 1990;118:169–171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Atașamentul, competențele adolescenților și consumul de substanțe: Considerații de dezvoltare în studiul comportamentelor cu risc. Subst Subst Utilizare greșită. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamina si monogamia. Brain Res. 2006;1126:76–90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Efectele diferențiate ale interacțiunilor intraspecifice asupra sistemului dopaminei striatale în voles social și non-social. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Implicarea zonei tegmentale ventrale în legarea perechilor la volei de prerie de sex masculin. Physiol Behav. 2005;86:338–346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Efectele peptidelor asupra formării preferințelor partenerului sunt prezise de habitatul volilor de prerie. Horm Behav. 2001;39:48–58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Sistemele neuronale care stau la baza dependenței de opiacee. J Neurosci. 2002;22:3321–3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Un exercițiu de predicție a monogamiei în teren din datele de laborator pe 42 de specii de rozătoare Muroid. Biolog. 1981;63:138–162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: rol diferențial în comportament și dependență. Behav Brain Res. 2002;137:75–114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Consumul adolescenților de droguri ilicite, altele decât marijuana: Cât de importantă este legătura socială și pentru ce grupuri etice? Utilizare secundară Utilizare greșită. 1999;34:317–346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Sistemul de împerechere al voleului de prerie, Microtus ochrogaster: dovezi de teren și de laborator pentru legarea perechilor. Behav Ecol Sociobiol. 1981;8:189–194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptorii de dopamină D2 din nucleul accumbens sunt importanți pentru atașamentul social la femelele volei de prerie (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000;114:173–183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Comparație între sistemul de împerechere și comportamentul patern la Microtus ochrogaster și Microtus pennsylvanicus. J Mamifer. 1985;66:165–167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Relații sociale și abstinența de la cocaină într-un eșantion de tratament american. Dependenta. 1995;90:699–710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Răspunsurile neurochimice și locomotorii induse de amfetamine sunt exprimate diferențial pe axa anteroposterioră a subteritoriilor nucleului și învelișului nucleului accumbens. Sinapsa. 1998;29:310–322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Suprapunerea zonelor de locuit și coabitarea cuiburilor de volei de prerie masculi și femele. Am Midl Nat. 1984;112:314–319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Deplasarea spre stânga a achiziției de auto-administrare a cocainei la șobolanii crescuți în izolare: relație cu nivelurile extracelulare de dopamină, serotonină și glutamat din nucleul accumbens și expresia FOS amigdala-striatală. Psychopharmacology (Berl) 2000;151:55–63. [PubMed]
21. Insel TR. Este atașamentul social o tulburare de dependență? Physiol Behav. 2003;79:351–357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Împerecherea la masculul monogam: consecințe comportamentale. Physiol Behav. 1995;57:615–627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Distribuția receptorului de oxitocină reflectă organizarea socială la volei monogami și poligami. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:5981–5985. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Plasticitate neuronală profundă ca răspuns la inactivarea transportorului de dopamină. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95:4029–4034. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Kaestner R. Efectele consumului de cocaină și marijuana asupra căsătoriei și stabilității conjugale. Biroul Național de Cercetare Economică Document de lucru nr. 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Administrarea repetată de cocaină modifică glutamatul extracelular în zona tegmentală ventrală. J Neurochem. 1998;70:1497–1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Impactul consumului maternal de droguri și experiențe de viață asupra copiilor preadolescenti născuți de mame adolescente. J Căsătoria Fam. 1994;56:325–340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroștiința dependenței. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Evoluția se întâlnește cu biopsihosocialitatea: o analiză a comportamentului dependent. Dependenta. 2002;97:447–458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Diferențele dintre specii și sex în distribuția cerebrală a subtipurilor 1 și 2 de receptori ai factorilor de eliberare a corticotropinei la speciile de volei monogame și promiscui. J Comp Neurol. 2005;487:75–92. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Circuite neuronale dependente de vasopresină care stau la baza formării legăturilor de pereche în voleul monogam din prerie. Neuroștiință. 2004;125:35–45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxitocina și dopamina interacționează pentru a regla formarea legăturilor perechilor în preleiul de sex feminin. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Susceptibilitatea la preferința locului indusă de amfetamine este prezisă de răspunsul locomotor la noutate și amfetamine la șoarece. Psychopharmacology (Berl) 2004;172:264–270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Rolul sistemelor emoționale ale creierului în dependențe: o perspectivă neuro-evolutivă și un nou model animal de „auto-raportare”. Dependenta. 2002;97:459–469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Sisteme cerebrale pentru medierea separării sociale-distress și a recompensei sociale - Antecedente evolutive și intermediari neuropeptidici. Afilierea Integr Neurobiol. 1997;807:78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. Creierul de șobolan în coordonate stereotaxice. A patra editie. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. Influența familiei, a școlii și a colegilor asupra abuzului de droguri la adolescenți. Int J Addict. 1995;30:1407–1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Modularea opusă a comportamentului căutător de cocaină de către agoniștii receptorilor de dopamină D1 și D2. Ştiinţă. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Auto DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Implicarea protein kinazei dependente de cAMP în nucleul accumbens în autoadministrarea cocainei și recidiva comportamentului care caută cocaina. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Diferențele în comportamentul afiliativ, legarea perechilor și citologie vaginală la două specii de vole (Microtus ochrogaster și M. montanus) J Comp Psychol. 1990;104:268–274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Neurotransmițători de aminoacizi în nucleul tractus solitarius: un studiu de microdializă in vivo. J Neurochem. 1993;61:2089–2098. [PubMed]
44. Wang Z. Diferențele de specii în căile vasopresină-imuoreactive în nucleul patului striei terminale și nucleul amigdaloid medial la volei de prerie (Microtus ochrogaster) și volei de luncă (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995;109:305–311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, major DE, De Vries GJ. Diferențele de sex și specii în efectele conviețuirii asupra expresiei vasopresinei în nucleul patului striei terminale la volei de prerie (Microtus ochrogaster) și volei de luncă (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994; 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Reglarea mediată de receptorul dopamină D2 a preferințelor partenerului la femelele volei de prerie (Microtus ochrogaster): un mecanism pentru legarea perechilor? Behav Neurosci. 1999;113:602–611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Potența antagoniștilor receptorilor D-1 și D-2 este invers legată de valoarea recompensei a uleiului de porumb și a zaharozei alimentate simulat la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1990;37:317–323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Dezvoltarea preferințelor de partener la femelele volei de prerie (Microtus ochrogaster): rolul experienței sociale și sexuale. Horm Behav. 1992;26:339–349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. Despre rezolvarea incompatibilității de rol – o analiză a istoriei unui eveniment de viață a rolurilor familiei și a consumului de marijuana. Am J Sociol. 1985;90:1284–1325.
50. Young AM, Rees KR. Eliberarea de dopamină în complexul amigdaloid al șobolanului, studiată prin microdializă cerebrală. Neurosci Lett. 1998;249:49–52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Zona tegmentală ventrală este necesară pentru răspunsurile de declanșare neuronale comportamentale și ale nucleului accumbens la indicii de stimulare. J Neurosci. 2004;24:2923–2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Scăderea legată de vârstă a eliberării de dopamină striatală și a funcției motorii la șobolanii hibrizi brun Norway/Fischer 344. Brain Res. 1998;791:246–256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Reactivitatea la dopamină la droguri de abuz: o investigație de bază în nucleul accumbens al șoarecelui. Sinapsa. 2003;50:293–302. [PubMed]