OBSERVAȚII: Premisa de bază este că dependențele abuză mecanismele de legare a perechilor împărțite de circuitele de recompensă. Prin urmare, dependența pornografică afectează mecanismele de legare a perechilor din creierul nostru.
Amfetamina recompensa în Monogamous Prairie Vole
Neurosci Lett. Manuscris de autor; disponibil în PMC Jul 10, 2009.
Publicat în formularul final modificat ca:
Neurosci Lett. Mai 17, 2007; 418 (2): 190-194.
Publicat online Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neurosci Lett
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Studiile recente au arătat că regulamentul neural al lipirii perechilor în preul monogam (Microtus ochrogaster) este similară cu cea a consumului de droguri în rozătoarele de laborator mai tradiționale. Prin urmare, se pot aștepta interacțiuni puternice între comportamentul social și recompensa de droguri. Aici, am stabilit prairie vole ca un model pentru studiile de droguri, prin demonstrarea robuste preferate amfetamina locul preferat locul de preferinta in aceasta specie. Pentru bărbați și femei, efectele amfetaminei au fost dependente de doză, femeile fiind mai sensibile la tratamentul medicamentos. Acest studiu reprezintă prima dovadă a recompensării de droguri la această specie. Studiile viitoare vor examina efectele comportamentului social asupra recompensei de droguri și neurobiologia care stă la baza acestor interacțiuni.
Există mulți factori care contribuie la abuzul de droguri. Printre acestea se numără predispoziția genetică și disponibilitatea medicamentelor, variabile care au fost bine modelate cu rozătoarele tradiționale de laborator și care s-au dovedit a influența în mare măsură comportamentul de căutare a drogurilor [1, 18, 22, 59]. Cu toate acestea, există și alte complexități cunoscute care influențează consumul de droguri la om, cum ar fi mediul social [31]. Această variabilă este mai dificil de studiat în laborator deoarece subiecții tradiționali de rozătoare nu prezintă o organizare socială analogă celei prezentate de oameni [4]. Studiile efectuate în primate neumane demonstrează importanța ierarhiei sociale privind consumul de droguri [39]. Cu toate acestea, experimentele cu primate nu sunt practice pentru cele mai multe laboratoare și, prin urmare, înțelegerea neurobiologiei interacțiunilor dintre comportamentul social și abuzul de droguri ar fi facilitat foarte mult dacă ar fi studiat pe modele de rozătoare. Aici am făcut un pas inițial în acest scop prin stabilirea unei specii de rozătoare deosebit de socială, a prunelor monogame (Microtus ochrogaster), pentru studii de droguri.
Prairie vole este un model puternic pentru studiul atașamentului social [13, 23]. Bărbați și femele din această specie prezintă împerechere preferențială cu un partener [20], prezintă un nivel ridicat de comportament parental [36-38, 43] și formează legături de lungă durată, care sunt menținute chiar dacă un membru al perechii este pierdut [57]. Formarea perechilor de legături este studiată în mod obișnuit în laborator utilizând un test de preferință al partenerului [60, 61] și astfel de studii au oferit o perspectivă excelentă asupra reglementării neuronale a lipirii perechilor [62]. În special, studii recente au arătat că formarea legăturilor de perechi și întreținerea depind în mod critic de componentele-cheie ale circuitelor de recompensare a creierului, incluzând nucleul accumbens și pallidum ventral [2, 3, 24, 33-35]. Aceste regiuni ale creierului sunt esențiale pentru prelucrarea informațiilor despre alte recompense naturale, cum ar fi alimentele și sexul [9, 29, 46, 47], iar acest circuit este o țintă primordială a tuturor drogurilor de abuz [42].
Având în vedere că legarea perechilor și recompensa de droguri implică aceleași sisteme neuronale, este probabil să existe o interacțiune semnificativă între comportamentul social și căutarea de droguri. Pentru a facilita investigarea acestor interacțiuni am stabilit prairie vole ca un model viabil pentru studiile de droguri prin stabilirea preferințelor locului condiționat de amfetamină (AMPH) condiționate (CPP) la această specie. Datele noastre arată că doza de AMPH determină în mod dependent CPP la bărbați și femei, iar femelele sunt mai sensibile la tratamentul medicamentos. Aceste descoperiri oferă fundamentul pentru studii viitoare axate pe interacțiunea dintre legarea perechilor și recompensa de droguri.
Materiale și metode
animale
Subiecții au prezentat prerile de sex masculin naiv de sex masculin (n = 37) și femei (n = 36) de la o colonie de reproducere la laborator. La vârsta de 21, subiecții au fost înțărcați și adăpați în perechi de frate de același sex în cuști de plastic (12cm înălțime × 28cm lungime × 16cm lățime). Au fost furnizate apă și alimente ad libitum, a fost menținut un ciclu 14: 10 lumină-întuneric și temperatura a fost de aproximativ 20 ° C. Toți subiecții au avut vârsta cuprinsă între 80-120 zile de vârstă când au fost testați și cântăriți între 35-50g. Procedurile experimentale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea de Stat din Florida și au fost efectuate în conformitate cu Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (NIH Publications No. 80-23) al Institutului Național de Sănătate.
Condiție preferată de locație
Subiecții au fost inițial pretestați într-un aparat de preferință pentru locația camerei 2 pentru 30 min. Acest aparat a constat dintr-o colivie din plastic negru (20 × 25 × 45 cm) cu un capac metalic solid și o cușcă de plastic albă identică (20 × 25 × 45 cm) cu un capac din plasă de sârmă. Capacul plaselor de sârmă permite o mai mare luminozitate în cuștile albe în comparație cu capacele metalice solide folosite pentru cuștile negre, ceea ce a creat un mediu mai întunecat. La începutul pretestării, jumătate dintre subiecți au fost inițial plasați în cușca albă, cealaltă jumătate au fost inițial plasați în cușca neagră (aceeași procedură a fost utilizată la începutul testului CPP). Cuștile au fost conectate printr-un tub de plastic (7.5 × 16 cm) care permitea animalului să se miște liber între cele două camere. Cresterea cagei si timpul petrecut in fiecare cusca au fost masurate prin pauze de fotobeam cu un program de analiza locomotorie (Ross Henderson, FSU). Obiectivul testului pre-test a fost de a determina dacă există o preferință inerentă fie pentru cutia neagră, fie pentru cea albă. Surprinzător, testele pilot cu bărbați au sugerat că această specie preferă cutia albă. Prin urmare, am încercat să inversăm această preferință prin împerecherea mediilor de coș negru cu AMPH; adică un test părtinitor.
La o zi după pretest, o jumătate dintre subiecți au primit injecții intraperitoneale (IP) de soluție salină și au fost plasate într-o cușcă albă cu un capac de plasă de sârmă timp de două ore. Subiecților rămași li s-a administrat soluție salină cu 0.1, 0.5, 1.0 sau 3.0 mg / kg d-amfetamin sulfat și s-au plasat într-o cușcă neagră cu capac metalic solid, de asemenea timp de două ore. Condițiile de condiționare au fost alternate consecutiv pentru zilele 8, oferind astfel perechi asociative 4 pentru salină și AMPH. În ziua imediat următoare ultimei zile de condiționare, subiecții aflați într-o stare fără drog au avut acces la aparatul de preferință pentru locația 30 min. Pre-testele, sesiunile de condiționare și testele de preferință pentru locația condiționată au fost efectuate în timpul fazei ușoare; între 10: 00 și 14: 00h.
Analiza datelor
Un CPP a fost definit prin modificarea duratei timpului petrecut în colivia pereche AMPH înainte și după condiționarea [5]. Aici, prezentăm datele ca variații procentuale față de pre-test atât pentru AMPH, cât și pentru tratamentul cu soluție salină: timpul total petrecut în cușca AMPH (sau salină) după condiționare împărțită la timpul total petrecut în cuști AMPH (sau salină) înainte de condiționare pre-test), înmulțită cu 100. Au fost efectuate testele testelor asociate pentru a determina dacă au existat diferențe semnificative în timpul petrecut în cusca pereche AMPH înainte și după condiționare. Deoarece se aștepta o creștere a cuștii pereche AMPH, au fost utilizate teste unice pentru a determina valorile p.
REZULTATE
În concordanță cu testele noastre pilot (vezi Metode), bărbații au prezentat mult mai mult timp petrecut în cușca albă (16.7 ± 1.2 min) comparativ cu cușca neagră (11.7 ± 1.1 min) după condiționarea controlului cu injecții saline (t = 4.29; p < 0.05) (Fig. 1a). Astfel, cușca nepreferată a servit ca mediu asociat AMPH în experimentele ulterioare, în încercarea de a inversa această preferință. O doză mică de AMPH (0.1 mg / kg) nu a dus la nicio preferință pentru ambele medii (t = 0.78; p> 0.2) (Fig. 1a). Cu toate acestea, condiționarea cu doze mai mari de AMPH (0.5 până la 3.0 mg / kg), la bărbați, a dus la preferințe solide pentru mediul asociat medicamentului (t = 2.49, 2.11 și respectiv 4.95; p <0.05) (Fig. 1a).
Femelele de prerie nu au arătat nici o preferință inerentă pentru ambele camere, deoarece nu a existat nicio preferință pentru ambele camere după condiționarea martorului cu soluție salină (t = 0.52; p> 0.3) (Fig. 1b). Administrarea de doze mici de AMPH (0.1 mg / kg) a dus la o tendință către o preferință pentru mediul asociat medicamentului (t = 1.60; p = 0.07), în timp ce 0.5 mg / kg a indus un CPP robust (t = 4.07; p <0.05 ) (Fig. 1b). Spre deosebire de bărbați, dozele mai mari de AMPH (1.0 și 3.0 mg / kg) nu au reușit să inducă CPP (t = 1.25 și, respectiv, 0.59; p> 0.1) (Fig. 1b).
Având în vedere că dozele mai mari de AMPH (1.0 și 3.0mg / kg) induse CPP la bărbați, dar nu la femei, iar cea mai mică doză de AMPH (0.1mg / kg) pare să fie mai eficace la femei, se pare că femeile sunt mai sensibile la droguri în comparație cu bărbații. Aceste diferențe nu se datorează diferențelor în nivelurile de activitate, deoarece nu există diferențe între bărbați și femei în numărul de intrări în cuști în aparatul CPP (masculi 22.2 ± 1.4, femele 20.1 ± 1.3, medie ± eroare standard). Mai mult, activitatea locomotorie nu sa schimbat înainte și după condiționarea fiecărui bărbat sau femela (Tabelul 1).
Discuție
Acest studiu reprezintă prima demonstrație a recompensei de droguri în preul monogam. Similar cu alte specii de rozătoare, CPP indus de AMPH în preleuri este dependent de doză [5, 58]. Majoritatea studiilor privind CPP indusă de AMPH au fost efectuate pe șobolani masculi și aceste studii arată că dozele cele mai eficiente de AMPH se situează între 0.3 și 3.0 mg / kg [25, 55], o gamă în concordanță cu rezultatele actuale din preleiul de sex masculin voles. Pentru bărbați, doza cea mai mare utilizată (3.0mg / kg) pare să fie mai puțin eficace decât dozele medii (0.5 și 1.0mg / kg). Acest lucru este în concordanță cu studiile care arată că dozele mai mari de AMPH sunt mai puțin eficiente sau, de fapt, aversive [11].
Pentru femele, răspunsul la doză a fost deplasat spre stânga, cu cea mai mică doză utilizată (0.1mg / kg) indicând o tendință spre CPP și doze mai mari, care au fost eficiente la bărbați (1.0 și 3.0mg / kg), nedepinând CPP. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare efectuate la alte specii, care au arătat că femelele erau mai sensibile la psihostimulante [7, 49]. Deplasări similare spre stânga au fost evidențiate pentru CPP indusă de AMPH la șoareci de sex feminin [16, 32] și CPP indusă de cocaină la șobolani femele [51]. AMPH și cocaina determină, de asemenea, o sensibilizare comportamentală mai mare, precum și creșteri mai mari ale eliberării dopaminei în striat și nucleul accumbens la șobolani femele [6]. Prin urmare, studiul nostru furnizează dovezi suplimentare că femeile, în general, sunt mai sensibile la efectele drogurilor decât bărbații [50].
Un factor major care contribuie la diferențele de sex în sensibilitatea psihostimulant la șobolani este nivelul de estrogen seric [12]. Femelele sunt cele mai sensibile în timpul estrogenului estrogen și exogenul crește, de asemenea, comportamentele induse de AMPH și eliberarea de dopamină indusă de AMPH în nucleul accumbens [7, 8]. Cu toate acestea, prairie voles sunt induși ovulatori [14, 27] și au niveluri bazale scăzute ale serului și estradiolului creierului [53]. Estradiolul bazal inferior poate explica de ce diferențele sexuale la această specie nu sunt mai pronunțate, deoarece este în concordanță cu studiile la șobolani, arătând că în timp ce femelele ovariectomizate sunt încă mai sensibile la AMPH decât la bărbați, diferențele sunt mai puțin robuste decât cele cu intact cicluri de estrus [8].
Alte sisteme hormonale pot contribui, de asemenea, la diferențele de sex în sensibilitatea la psihostimulante. De exemplu, corticosteronul (CORT) joacă un rol important în medierea recompensei de droguri [48] și adrenalectomia elimină diferențele de sex în CPP induse de AMPH la șobolani [51]. Prairie voles au niveluri foarte ridicate de CORT seric în comparație cu rozătoarele tradiționale de laborator [56], iar bărbații și femeile diferă în mod semnificativ în ceea ce privește modificările în nivelurile CORT ca răspuns la o varietate de tratamente [19]. Mai mult, diferențele genetice între bărbați și femei [17] pot contribui, de asemenea, la sensibilitatea la tratamentul medicamentos. Studiile viitoare sunt necesare pentru a aborda biologia care stă la baza diferențelor sexuale față de tratamentul de droguri în prerile voles.
Stabilirea platformei prerie pentru studiile de droguri oferă fundamentul pentru investigații viitoare ale interacțiunilor dintre legarea perechilor și recompensa de droguri. Deși a fost cunoscut de peste două decenii că legarea maternă este dependentă de semnalizarea opioidului [44], rolul opiaceelor în legarea perechilor monogame este în mare măsură necunoscut [54]. Cu toate acestea, a apărut o înțelegere detaliată a reglementării dopaminei de legare a perechilor [3] și este foarte interesant faptul că legătura dintre perechi și autoadministrarea psihostimulanților au mecanisme neuronale similare [3, 52]. Acest lucru este în concordanță cu ideea că medicamentele abuzate controlează comportamentul puternic, deoarece acestea uzurp circuitele creierului au evoluat pentru a media comportamentul esențial pentru supraviețuire [10, 21, 28, 41], inclusiv legătura socială [15, 26, 45]. De fapt, sa sugerat că persoanele cu medii sociale sărace pot fi mai susceptibile de a stimula artificial aceste căi neurale [40, 45] și că sprijinul social poate reduce impulsurile de dependență [44]. Acest lucru este susținut de studii care arată că un mediu social pozitiv este benefic pentru recuperarea de dependența de droguri [30, 31]. Studiile viitoare vor testa în mod direct dacă voele cu legături pereche sunt "protejate" împotriva recompensei de droguri și sperăm că vor îmbunătăți tratamentul și prevenirea dependenței de droguri.
recunoasteri
Autorii ar dori să-i mulțumească dr. Yan Liu pentru citirea critică a manuscrisului. Această lucrare a fost susținută de granturile naționale pentru instituțiile de sănătate MH-67396 către BJA și DA-19627 și MH-58616 la ZXW.
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte
;
