Legarea socială scade proprietățile recompensatoare ale amfetaminei prin intermediul unui mecanism dopaminic D1 cu receptor mediată (2011)

J Neurosci. Manuscris de autor; disponibil în PMC la 1 decembrie 2011.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la adresa J Neurosci

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Deși efectele protectoare ale legăturilor sociale asupra consumului / abuzului de droguri au fost bine documentate, știm foarte puțin despre mecanismele neurale subiacente. Folosind prairie vole (Microtus ochrogaster)—un rozător monogam social care formează legături de pereche pe termen lung după împerechere—demonstrăm că condiționarea cu amfetamine (AMPH) a indus o preferință de loc condiționat (CPP) la masculii naivi sexual (SN), dar nu legați de perechi (PB). Deși tratamentul cu AMPH a indus o magnitudine similară a eliberării DA în nucleul accumbens (NAcc) la masculii SN și PB, a avut efecte diferențiate asupra legării receptorului NAcc D1 (D1R). În mod specific, tratamentul cu AMPH a crescut legarea D1R în SN, dar a scăzut legarea D1R la bărbații PB. Antagonismul NAcc D1R, dar nu și D2R, a blocat CPP indus de AMPH la bărbații SN și activarea NAcc D1R înainte de condiționarea AMPH a permis CPP indus de AMPH la bărbații PB. Împreună, datele noastre demonstrează că experiența de legare a perechilor scade proprietățile recompensatoare ale AMPH printr-un mecanism mediat de D1R.

INTRODUCERE

Este bine cunoscut faptul că utilizarea și abuzul de droguri au consecințe profunde asupra unei varietăți de comportamente sociale, inclusiv a legăturilor sociale (Young și colab., 2011a). Reciproc, factorii sociali, cum ar fi prezența sau absența atașamentelor sociale puternice în timpul dezvoltării sau pe parcursul vârstei adulte, pot afecta consumul de droguri și vulnerabilitatea la abuzul de droguri. De exemplu, atașamentele puternice dintre adolescenți și părinți au fost asociate cu șanse scăzute de probleme legate de consumul de substanțe (Ellickson și colab., 1999; Bell și colab., 2000). În plus, la persoanele care sunt deja dependente, relațiile strânse dintre soți ajută la recuperarea de dependența de droguri (Kosten și colab., 1987). În contrast, atașamentele sociale slabe pot crește vulnerabilitatea abuzului de substanțe, întrucât stilurile de atașament nesigure ale adulților sunt asociate pozitiv cu abuzul de alcool și de substanțe ilicite (Brennan și Shaver, 1995; Vungkhanching și colab., 2004; Caspers și colab., 2005).

Mecanismele neuronale care stau la baza interacțiunii dintre legăturile sociale și consumul/abuzul de droguri sunt încă în mare parte necunoscute, cu toate acestea, sistemul de dopamină mezolimbică (DA) - în special neurotransmisia DA în nucleul accumbens (NAcc) - poate fi implicat (Young și colab., 2011a). Studii în prerie (Microtus ochrogaster) - o rozătoare monogamă socială care formează legături între cuplurile adulte (de exemplu, legături de perechi) (Insel și Hulihan, 1995; Mattson și colab., 2001) Au arătat că DAcc DA mediază atât formarea, cât și menținerea legăturilor de perechi (Gingrich și colab., 2000; Aragona și colab., 2003; Aragona și colab., 2006). În plus, neurotransmisia NAcc DA este activată de toate medicamentele cunoscute de abuz (Di Chiara și Imperato, 1988; Bergman și colab., 1990; Koob și Nestler, 1997; Nestler, 2005) și expunerea repetată la medicamente psihostimulante modifică eliberarea DA și sensibilitatea la receptor, precum și morfologia neuronilor NAcc (Henry și colab., 1989; Robinson și Kolb, 1999). Aceste modificări se crede că se bazează pe modificările induse de medicamente în comportamente (Robinson și Becker, 1986), inclusiv comportamentele sociale (Fiorino și Phillips, 1999).

Întrucât atât comportamentul de legare a perechilor, cât și reglarea acestuia prin neurotransmisia DA în cadrul NAcc au fost bine caracterizate la voleul de prerie (Gingrich și colab., 2000; Aragona și colab., 2003; Aragona și colab., 2006), au fost făcute eforturi recente pentru a stabili această specie ca model animal în care să se examineze interacțiunea comportamentală dintre legăturile sociale și consumul/abuzul de droguri, precum și mecanismele neuronale subiacente. S-a demonstrat că AMPH are proprietăți pline de satisfacție la voleii de prerie, deoarece condiționarea AMPH induce o preferință de loc condiționat (CPP) la ambele sexe (Aragona și colab., 2007; Liu și colab., 2010; Young și colab., 2011b), iar acest proces este mediat de neurotransmisia DA în NAcc (Curtis și Wang, 2007; Liu și colab., 2010). Cel mai interesant este că expunerea repetată la AMPH inhibă formarea preferințelor de partener induse de împerechere la masculii de prerie și această afectare indusă de AMPH a legăturii perechilor este reglată – cel puțin parțial – de activarea receptorului de tip NAcc DA D1 (D1R) (Liu și colab., 2010). În studiul de față, am investigat efectele experienței legate de pereche asupra CPP indusă de AMPH. Am emis ipoteza că experiența de legare a perechilor ar scădea efectele recompense ale AMPH și că NAcc DA poate fi implicat în acest fenomen comportamental.

MATERIALE SI METODE

Subiecții

Subiecții au fost bărbați prairie voles (M. ochrogaster) dintr-o colonie de reproducere de laborator. Subiecții au fost înțărcați la vârsta de 21 de zile și găzduiți în perechi de frați de același sex în cuști de plastic (12 × 28 × 16 cm). Au fost furnizate apă și mâncare ad libitum. Toate cuștile au fost menținute sub un ciclu lumină-întuneric 14:10 și temperatura a fost menținută la 20°C. Subiecții în vârstă de aproximativ 75 de zile au fost fie găzduiți în mod continuu cu fratele lor de același sex (și, astfel, ținuți naivi din punct de vedere sexual (SN)), fie împerecheați cu o femeie intactă fără rudenie timp de două săptămâni pentru a deveni uniți de pereche (PB). Atât subiecții SN cât și PB au fost testați la vârsta de aproximativ 90 de zile.

Condiționarea AMPH și testarea CPP

Aceste proceduri au fost realizate așa cum s-a descris anterior (Liu și colab., 2010; Young și colab., 2011b). Pe scurt, aparatul de testare pentru CPP a constat din două cuști (12 × 28 × 16 cm); unul negru cu blat metalic și unul alb cu o plasă, unite printr-un tub gol (7.5 × 16 cm). Deși volbii de prerie tind, în general, să prefere albul decât cușca întunecată (Aragona și colab., 2007), există o mulțime de diferențe individuale în această preferință. Prin urmare, în ziua 1, am testat toți subiecții pentru preferințele lor inițiale în cușcă în timpul unui pretest de 30 de minute. În timpul acestui test, tuturor subiecților li sa permis accesul liber la ambele cuști și am cuantificat timpul petrecut de fiecare individ în fiecare cușcă. În zilele 2-4, subiecții au primit două sesiuni de condiționare de 40 de minute, la 6 ore una de cealaltă. În sesiunea de dimineață, subiecții au primit 1.0 mg/kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, SUA) dizolvate în soluție salină 0.9% (grupurile SN-AMPH și PB-AMPH) sau soluție salină (grupurile SN-salină și PB-salină). ) și au fost plasați în cușcă în care au petrecut mai puțin timp în timpul pretestării (cușcă condiționată). În sesiunea de după-amiază, toți subiecții au primit o injecție cu soluție salină și au fost plasați în cealaltă cușcă. În ziua 5, subiecții au fost testați din nou pentru preferințele cuștii într-un post-test de 30 de minute. Imediat după post-test, subiecții au fost decapitați rapid și creierul lor a fost înghețat pe gheață uscată. Secțiunile creierului au fost ulterior procesate pentru legarea autoradiografică a receptorului de tip D1R și DA D2 (D2R).

Microdializa creierului și analiza HPLC-ECD

Sondele de microdializă s-au construit așa cum s-a descris anterior (Curtis și Wang, 2007) și au fost implantate în NAcc stâng (coordonatele stereotaxice din bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) sub anestezie cu pentabarbitol de sodiu (1 mg/10 kg greutate corporală). Animalele au fost lăsate să-și revină peste noapte și apoi au fost testate în dimineața următoare. Sondele au fost perfuzate continuu la 2.3 µl/min cu o soluție izotonică pentru sodiu, potasiu, calciu și magneziu (144 mM NaCI, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 şi 0.9 mM MgCI2 (Sved și Curtis, 1993)).

După recuperarea peste noapte, au fost colectate patru probe de referință de 20 de minute în flacoane care conțineau 5 ui de acid percloric 0.1 N. Ulterior, subiecții au primit o injecție intraperitoneală (ip) de AMPH (1.0 mg/kg) și probe de dializat au fost colectate continuu la intervale de 20 de minute timp de 3 ore. Probele de dializat au fost imediat congelate la -80°C până la analizare. Cantitățile de DA și DOPAC din fiecare probă au fost determinate utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție electrochimică (HPLC-ECD) așa cum s-a descris anterior (Curtis și Wang, 2007). La sfârșitul perioadei de eșantionare, subiecții au fost sacrificați pentru a evalua plasarea sondei.

Autoradiografia receptorului DA

Secțiunile coronale ale creierului (20 µm) la intervale de 120 µm au fost procesate pentru legarea autoradiografică a receptorului DA folosind o metodă stabilită (Aragona și colab., 2006). Pe scurt, secțiunile au fost clătite în Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) și incubate în tampon ionic Tris-HCI 50 mM care conține 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCl2 şi 1 mM MgCI2 fie cu [125I]SCH23982 (ligand D1R) sau [125I]2'-iodospiperonă (ligand D2R) (PerkinElmer). După aceea, secțiunile au fost fixate în paraformaldehidă 0.1% și clătite bine în tampon ionic Tris-HCI. Lamele au fost scufundate în apă distilată, uscate cu suflare și expuse la film BioMax MR (Kodak) pentru a genera autoradiograme. Densitățile optice ale legării D1R și D2R în NAcc și CP au fost cuantificate în 3 secțiuni ale creierului potrivite anatomic per animal din autoradiograme folosind un program de imagine computerizat (NIH IMAGE 1.64).

Canulație stereotaxică și microinjecție

Subiecții au fost anesteziați cu pentobarbital de sodiu și canule bilaterale din oțel inoxidabil de calibrul 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) au fost implantate stereotaxic și vizate NAcc, așa cum s-a descris anterior (Aragona și colab., 2003). Subiecților li s-a permis să se recupereze timp de 3-7 zile. În fiecare dintre cele 3 zile de condiționare, cu 30 de minute înainte de injecțiile cu AMPH, subiecții au primit microinjecții fie cu lichid cefalorahidian artificial (CSF; 200nl/lateral), fie cu LCR care conținea agonistul D1R, SKF 38393, antagonistul D1R, SCH 23390 sau Antagonist D2R, eticlopridă (Sigma, St. Louis, OH). După testarea CPP, toți subiecții au fost decapitați rapid și creierul lor a fost extras pentru a verifica locurile de injectare din punct de vedere histologic. Subiecții cu canule deplasate au fost excluși din analiza datelor.

Cuantificarea datelor și analiza statistică

CPP a fost determinată de un eșantion asociat t test care compară timpul petrecut subiecții în cușca condiționată între pre- și post-test. Intrările în cușcă între pre- și post-teste au fost, de asemenea, analizate de către a t test pentru a evalua dacă AMPH sau un agonist D1R sau antagonist D1R sau D2R au afectat activitatea locomotorie. Cantitățile absolute de DA inițial și DOPAC în dializate au fost comparate între grupuri folosind a t Test. Pentru evaluarea efectelor AMPH de-a lungul timpului, cantitățile de DA și DOPAC din fiecare probă inițială și post-AMPH au fost exprimate ca procent din cantitatea medie de referință. Aceste valori au fost apoi analizate prin măsuri repetate ANOVA urmate de un test posthoc Student-Neuman-Keuls (SNK). În cele din urmă, diferențele de grup în densitățile legării D1R și D2R în NAcc și CP au fost analizate printr-un ANOVA în două sensuri urmat de un test posthoc SNK.

Proiectare experimentală

Experimentul 1 a fost conceput pentru a dezvălui efectele experienței de legare a perechilor asupra CPP indusă de AMPH. Masculii SN și PB au fost pre-testați în aparatul CPP. Au fost apoi împărțiți în 4 grupuri care au primit injecții cu ser fiziologic (n=5 pentru SN și n=9 pentru bărbați PB) sau AMPH (1.0 mg/kg; n=8 pentru SN și n=8 pentru bărbați PB) în timpul condiționării dimineții. sesiuni în următoarele trei zile (Liu și colab., 2010). Ulterior, toți subiecții au primit un post-test CPP.

Experimentul 2 a comparat eliberarea DA indusă de AMPH în NAcc între masculii SN (n=6) și PB (n=5). Subiecților li s-a implantat o sondă de microdializă îndreptată către NAcc. După recuperarea peste noapte cu perfuzie continuă a unei soluții izotonice prin sonde, au fost colectate patru probe de dializat de 20 de minute de referință. După aceea, subiecții au primit o injecție ip de AMPH (1.0 mg/kg) și probe de dializat au fost colectate continuu la fiecare 20 de minute timp de 3 ore. Aceste probe au fost ulterior analizate pentru concentrațiile de DA și acid 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) utilizând analiza HPLC-ECD (Curtis și Wang, 2007).

Experimentul 3 a examinat efectul interacțiunilor dintre legarea perechilor și tratamentul AMPH asupra legării receptorului DA în NAcc. Secțiunile de creier de la subiecții testați în Experimentul 1 au fost procesate pentru legarea D1R și D2R utilizând autoradiografia receptorului.

Experimentul 4 a testat rolul receptorilor NAcc DA în CPP indusă de AMPH. Masculii SN au fost implantați cu canule de ghidare îndreptate bilateral către NAcc. După o recuperare de 3 zile, subiecții au primit un pre-test CPP și au fost apoi repartizați aleatoriu într-unul dintre cele 5 grupuri experimentale care au primit injecții intra-NAcc de LCR (n=8) sau LCR cu conținut scăzut (4ng/lateral; n=8). ) sau doză mare (100ng/parte; n=6) de antagonist D1R, SCH 23390, sau o doză mică (4ng/parte; n=8) sau mare (100ng/parte; n=7) de antagonist D2R, eticlopridă. Treizeci de minute mai târziu, subiecții au primit o injecție de AMPH (1.0 mg/kg; ip). Această procedură a fost repetată timp de 3 zile consecutiv în timpul condiționării AMPH. Ulterior, subiecții au primit un post-test CPP.

Experimentul 5 a examinat rolul NAcc D1R în medierea CPP indusă de AMPH la bărbații PB. Subiecții PB au fost împărțiți în trei grupuri care au primit injecții intra-NAcc de LCR (n=10) sau LCR care conținea un agonist D1R, SKF 38393 (0.4ng/parte; n=12) sau un antagonist D1R, SCH 23390 (4ng/ lateral, n=10), înainte de condiționarea AMPH. Canularea creierului, injecțiile AMPH și testele CPP au fost aceleași cu cele descrise în Experimentul 4.

REZULTATE

Experiența de legare a perechilor scade proprietățile pline de satisfacții ale AMPH

În studiul nostru anterior, tratamentul cu AMPH a afectat preferințele partenerilor induse de împerechere la masculii de prerie, indicând un efect inhibitor al expunerii AMPH asupra comportamentului de legare a perechilor (Liu și colab., 2010). În studiul de față, am testat relația reciprocă: efectele experienței de îmbinare a perechilor asupra recompensei AMPH. Trei zile de condiționare cu 1.0 mg / kg AMPH au indus un CPP la bărbați SN (t = 2.45, p <0.05), dar nu la bărbații care au fost împerecheați cu o femeie timp de 2 săptămâni (de exemplu, bărbații PB) (Figura 1a). Injecțiile cu soluție salină nu au avut efect în niciunul dintre grupuri. Foarte important, nu s-au găsit diferențe în frecvența încrucișării cuștilor animalelor între teste pre- și post-test, ceea ce sugerează că afectarea CPP la masculii PB nu s-a datorat activității locomotorii modificate în timpul testului comportamental.Figura 1b).

Figura 1  

Condiționarea cu amfetamine (AMPH) induce o preferință de loc condiționat (CPP) la masculii de prerie naivi sexual (SN), dar nu în pereche (PB). (a) masculi SN sau PB care au primit soluție salină (SN-salină sau, respectiv, PB-salină) pe parcursul a 3 zile de condiționare ...

Tratamentul cu AMPH induce eliberarea DA în NAcc atât la bărbații SN, cât și la cei cu PB

Nu au existat diferențe semnificative între bărbații SN și PB în cantitățile absolute de DA sau DOPAC în probele de bază pentru microdializă (Figura 2, inserții). Administrarea AMPH a produs creșteri semnificative ale DA extracelulară (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Cu toate acestea, amploarea și durata acestor creșteri nu au diferit între bărbații SN și PB - nivelurile DA au fost semnificativ mai mari decât valoarea inițială în ambele grupuri pentru fiecare dintre primele două perioade de eșantionare (40 min în total) și apoi au revenit încet la valoarea inițială (Figura 2, panoul de sus). Administrarea AMPH a scăzut semnificativ DOPAC extracelular în NAcc atât la bărbați SN, cât și la PB (F(12, 108) = 13.54, p < 0.001) și, din nou, aceste efecte au fost similare în ambele grupuri. Nici bărbații SN, nici PB nu au recăpătat nivelurile de referință înainte de sfârșitul eșantionării (Figura 2, panoul inferior).

Figura 2  

Nivelurile de dopamină extracelulară (DA) și acid 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) în nucleul accumbens (NAcc) la bărbați naivi sexual (SN) și perechi (PB) în urma tratamentului cu amfetamine. Cantități absolute de DA și DOPAC în dializatele inițiale ...

Tratamentul cu AMPH modifică în mod diferențial legarea D1R în NAcc a masculilor SN și PB

Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul cu AMPH sporește exprimarea genei și proteinei NAcc D1R (Liu și colab., 2010). În plus, experiența de legare a perechilor crește legarea D1R (Aragona și colab., 2006) în NAcc de prele de sex masculin voles. Prin urmare, am emis ipoteza că modificările legării receptorului DA în NAcc pot sta la baza interacțiunii comportamentale dintre legarea perechilor și recompensa AMPH. Am procesat secțiuni de creier de la subiecții folosiți în testele CPP pentru legarea autoradiografică a receptorului DA. Analiza ANOVA în două sensuri a indicat o interacțiune semnificativă între experiența socială (SN sau PB) și tipul de injecție (salină sau AMPH) pe legarea D1R în NAcc (F(1, 29) = 17.63, p < 0.01). Testul posthoc a arătat că densitățile legării D1R în NAcc ale grupurilor SN-AMPH și PB-salină au fost comparabile și semnificativ mai mari decât cele ale grupurilor SN-salină și PB-AMPH (Figura 3a). Nici tratamentul cu AMPH, nici experiența de legare a perechilor nu au modificat densitatea legării D2R în NAcc (Figura 3b). În plus, nu s-au găsit diferențe de grup în legarea D1R sau D2R în putamenul caudat (datele nu sunt prezentate).

Figura 3  

Legarea perechilor și AMPH interacționează pentru a afecta legarea receptorului DA. (a) Condiționarea AMPH a crescut semnificativ densitatea legării NAcc D1R la masculii SN (SN-AMPH), comparativ cu martorii injectați cu soluție salină (SN-salină). Cu toate acestea, bărbații PB au fost injectați cu ser fiziologic ...

Activarea NAcc D1R mediază recompensa AMPH la bărbații SN

La prerile de sex masculin, injecțiile subcutanate ale unui antagonist D1R, dar nu D2R, înaintea sesiunilor de condiționare a AMPH, au eliminat CPP indus de AMPH (Liu și colab., 2010). Având în vedere rolul stabilit al NAcc DA în recompensarea AMPH la alte specii de rozătoare (Yokel și Wise, 1975; Kehoe și colab., 1996), am emis ipoteza că accesul la D1R în NAcc în timpul condiționării este esențial pentru CPP indusă de AMPH la voleii de prerie masculi SN. Am descoperit că bărbații SN care au primit injecții cu lichid cefalorahidian (LCR) în NAcc au prezentat CPP indusă de AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Figura 4). Cu toate acestea, administrarea intra-NAcc a unui antagonist D1R, SCH 23390, fie la o doză mică (4 ng/lateral) fie la o doză mare (100 ng/parte) înainte de sesiunile de condiționare, a eliminat CPP indus de AMPH (Figura 4). Spre deosebire de aceasta, administrarea intra-NAcc a unui antagonist D2R, eticloprid, fie la un nivel scăzut (4 ng / lateral; t = 3.25, p <0.01) sau ridicat (100 ng / lateral; t = 2.30, p < 0.05), nu a blocat CPP indusă de AMPH (Figura 4). Nu s-au găsit diferențe în frecvențele încrucișărilor în cușcă între testele pre și post-test în niciun grup, indicând nici un efect al tratamentului asupra activității locomotorii (datele nu sunt prezentate).

Figura 4  

Implicarea receptorilor de tip NAcc DA D1 (D1R) și de tip D2 (D2R) în CPP indusă de AMPH la volei de prerie masculin naivi sexual. Toți subiecții au primit AMPH în timpul sesiunilor de condiționare. În fiecare dintre cele 3 zile de condiționare, cu 30 de minute înainte de AMPH ...

Activarea D1R în NAcc permite CPP-ul indus de AMPH la bărbații PB

Studiile anterioare au arătat că activarea NAcc D1R este esențială pentru CPP indusă de AMPH și agresiunea selectivă și afectează formarea preferințelor partenerului la masculii de prerie (Aragona și colab., 2006; Liu și colab., 2010). Având în vedere rolul D1Rs în acele comportamente și constatarea că legarea NAcc D1R este mai scăzută la bărbații PB-AMPH decât la bărbații PB-salină și SN-AMPH (Figura 3a), am emis ipoteza că scăderea activității D1R în NAcc poate fi responsabilă pentru lipsa CPP indusă de AMPH la bărbații PB. Pentru a testa această ipoteză, am injectat CSF sau CSF care conține un agonist sau antagonist D1R în mod specific în NAcc înainte de fiecare dintre cele trei sesiuni de condiționare și apoi am testat prezența CPP indusă de AMPH. După cum era de așteptat, bărbații PB care au primit injecții cu LCR nu au prezentat CPP indusă de AMPH (Figura 5). Cu toate acestea, bărbații PB care au primit injectări intra-NAcc ale agonistului D1R (t = 4.69, p <0.001), dar nu antagonist, a afișat CPP indus de AMPH (Figura 5). Nu au existat diferențe în frecvențele încrucișărilor în cuști între pre- și post-test pentru niciun grup (datele nu sunt afișate).

Figura 5  

Activarea receptorului de tip DA D1 (D1R) în NAcc permite CPP indusă de AMPH în perechile masculi de volei de prerie. Toți subiecții au fost legați de perechi și au primit AMPH în timpul sesiunilor de condiționare. În fiecare dintre cele 3 zile de condiționare, cu 30 de minute înainte de AMPH ...

DISCUŢIE

Studiile efectuate la om și la modelele animale au demonstrat o relație puternică între consumul / abuzul de droguri și comportamentul social (Young și colab., 2011a). Datorită rolului său bine cunoscut în generarea comportamentelor motivate, sistemul DA mezolimbic se află într-o poziție cheie pentru a media interacțiunea dintre drogurile de abuz și comportamentul social. Am demonstrat recent că expunerea repetată la AMPH afectează formarea legăturilor de pereche la masculii de prerie și că NAcc DA mediază acest efect (Liu și colab., 2010). În studiul de față, demonstrăm că experiența de legare a perechilor afectează CPP indus de AMPH și că acest efect este mediat și de NAcc DA. Luate împreună, aceste studii demonstrează o interacțiune reciprocă între legarea perechilor și recompensa AMPH și sugerează un rol pentru NAcc DA în reglarea unor astfel de interacțiuni.

În studiul actual, am folosit o paradigmă CPP stabilită anterior (Liu și colab., 2010; Young și colab., 2011b) pentru a investiga efectele experienței legate de perechi asupra proprietăților pline de satisfacție ale AMPH. Folosim termenul ambiguu „proprietăți de recompensă” pentru a descrie impactul AMPH asupra condiționării locului, deoarece ne permite să abordăm simultan componentele individuale ale recompensei – inclusiv hedonismul, învățarea asociativă și motivația stimulativă (Berridge și Robinson, 2003) - care au fost implicate în procesele care stau la baza condiționării (Hnasko și colab., 2005; White și colab., 2005; Cunningham și Patel, 2007), fără a face distincție între ele. Rezultatele noastre demonstrează că condiționarea AMPH a indus un CPP în SN, dar nu PB, volei de sex masculin și, ca atare, oferă prima dovadă empirică că experiența de legare a perechilor scade proprietățile pline de satisfacție ale AMPH. Deși acesta este singurul studiu care investighează efectele experienței legate de pereche asupra proprietăților de recompensă ale drogurilor de abuz, studiile anterioare au demonstrat că și alte experiențe/factori sociali pot influența, de asemenea, recompensa pentru droguri. De exemplu, șobolanii crescuți cu mai multe cohorte sociale și-au autoadministrat mai puțin AMPH (Bardo și colab., 2001) și cocaină (Schenk și colab., 1987) în timpul sesiunilor repetate decât șobolanii crescuți singuri. În mod similar, șobolanii crescuți într-un mediu îmbogățit, care conținea obiecte noi și cohorte sociale, au administrat mai puțin AMPH, au stins mai devreme comportamentul de autoadministrare și au necesitat doze mai mari de AMPH pentru a restabili căutarea de droguri decât au avut sobolani adăpostiți singuriBardo și colab., 2001; Green și colab., 2002; Stairs și colab., 2006; cf, Schenk și colab., 1988; Bardo și colab., 1995). Mai mult, șobolanii femele instruiți să cedeze pentru cocaină au prezentat răspunsuri mult mai reduse după ce au rămas însărcinate și după naștere (Hecht și colab., 1999), sugerând că procesul de reproducere și schimbările neurobiologice implicate în experiența maternă pot scădea proprietățile de întărire ale cocainei. Această noțiune este susținută și de constatarea că șobolanii virgini preferă un mediu asociat cu cocaină și exprimă ușor un CPP indus de cocaină (Seip și colab., 2008), în timp ce digurile de lactație au preferat puternic un mediu asociat cu puii peste unul asociat cu cocaina (Mattson și colab., 2001). Împreună, aceste studii implică faptul că factorii sociali pot reduce proprietățile de recompensă ale psihostimulanților. Rezultatele noastre extind aceste constatări și demonstrează că experiența de legare a perechilor afectează recompensa AMPH la voleii de prerie.

Proprietățile pline de satisfacție ale medicamentelor psihostimulante de abuz, cum ar fi AMPH, depind de creșterile induse de droguri ale eliberării NAcc DA și de activarea ulterioară a receptorilor DA (Yokel și Wise, 1975; Di Chiara și Imperato, 1988; Bergman și colab., 1990; Kehoe și colab., 1996). Prin urmare, modificările oricăruia dintre acești factori pot sta la baza efectelor experienței legate de pereche asupra recompensei AMPH. Nivelurile de DA eliberat au fost strâns corelate cu efectele subiective pozitive ale drogurilor de abuz (Volkow și colab., 1999; Drevets și colab., 2001; Leyton, 2010) și eliberarea NAcc DA indusă de psihostimulant a fost modificată de experiența socială în unele cazuri (de exemplu, izolarea timpurie în viață: (Kehoe și colab., 1996; Kosten și colab., 2005)), dar nu și altele (de exemplu, locuințe sociale îmbogățite: (Bardo și colab., 1995)). În studiul de față, tratamentul cu AMPH a crescut nivelul de DA extracelular în NAcc, ceea ce este în concordanță cu rapoartele anterioare (Di Chiara și Imperato, 1988; Curtis și Wang, 2007; McKittrick și Abercrombie, 2007). Mai mult, AMPH a determinat o scădere imediată și prelungită a nivelului DOPAC extracelular în ambele grupuri. Această constatare este în concordanță cu cele din studiile anterioare și rolul cunoscut al AMPH în inhibarea monoaminooxidazei - o enzimă implicată în degradarea DA (Verde și el Hait, 1978; Jones și colab., 1998; Curtis și Wang, 2007). În ambele cazuri, magnitudinea și modelul temporal al modificărilor extracelulare în NAcc au fost comparabile între bărbații SN și PB, sugerând că este puțin probabil ca efectele legării perechilor de recompensa AMPH să fie legate de eliberarea sau metabolismul DAcc DA.

Deși experiența de legare a perechilor nu a influențat eliberarea sau metabolismul DA indus de AMPH, ea a influențat efectele AMPH asupra legării receptorului NAcc DA (adică expresia și/sau afinitatea receptorului DA). De exemplu, în concordanță cu studiile anterioare, tratamentul cu AMPH a crescut expresia NAcc D1R la bărbații SN (Liu și colab., 2010) și experiența de legare a perechilor a crescut, de asemenea, legarea NAcc D1R (Aragona și colab., 2006). Cu toate acestea, efectul AMPH asupra legării NAcc D1R a fost inversat la masculii PB în comparație cu bărbații SN, deoarece masculii PB au arătat o scădere semnificativă a legării D1R după tratamentul cu AMPH. Nu s-au găsit diferențe de grup în legarea NAcc D2R nici în studiile curente, nici în cele anterioare (Aragona și colab., 2006; Liu și colab., 2010). Împreună, aceste date demonstrează că experiența de legare a perechilor și expunerea la AMPH conduc fiecare la modificări specifice D1R în NAcc la bărbații SN. În plus, deoarece AMPH a afectat în mod opus legarea NAcc D1R în volei SN și PB, datele noastre indică faptul că legătura socială poate fi un factor important de mediere în efectele AMPH asupra sistemului DA mezolimbic. În mod corespunzător, s-a descoperit că cocaina induce o schimbare pozitivă a semnalului dependent de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) în întregul sistem mezolimbic DA la femelele virgine, dar un răspuns BOLD în mare parte negativ la femelele care alăptează, măsurat prin imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (Ferris și colab., 2005) — indicând în continuare că experiența socială/sexuală poate juca un rol important în răspunsul neurobiologic la abuzul de droguri. Modificările legării receptorilor, cum ar fi cele descrise mai sus, pot avea efecte profunde asupra comportamentului, deoarece modifică capacitatea de răspuns a creierului la neurotransmițătorii eliberați. La bărbații SN, de exemplu, creșterile induse de AMPH în legarea D1R pot juca un rol important în timpul condiționării AMPH, deoarece blocarea intra-NAcc a D1R, dar nu și D2R, a inhibat CPP indus de AMPH - o constatare în concordanță cu cele de la alte specii (Baker și colab., 1998; Pitchers și colab., 2010). În consecință, la bărbații PB, scăderea legării NAcc D1R poate sta la baza lipsei unui CPP indus de AMPH, deoarece activarea NAcc D1R în timpul condiționării AMPH a permis CPP indus de AMPH la bărbații PB. În mod colectiv, aceste date indică faptul că scăderile induse de AMPH ale expresiei/afinității NAcc D1R pot sta la baza efectelor experienței de legare a perechilor asupra recompensei AMPH.

Două paralele interesante între constatările noastre și cele din alte studii care au investigat relația dintre drogurile de abuz și comportamentul social merită menționate. În primul rând, legarea perechilor și expunerea repetată la AMPH au dus, în mod independent, la schimbări similare în sistemul DA mezolimbic al voleilor masculi din prerie (adică legarea D1R îmbunătățită (Aragona și colab., 2006) și expresie (Liu și colab., 2010) în NAcc). În mod similar, experiența sexuală și expunerea repetată la psihostimulanți au crescut fiecare densitatea spinilor dendritici pe neuronii spinoși medii din învelișul NAcc la șobolani (Robinson și Kolb, 1999; Pitchers și colab., 2010). Mai mult, alăptarea de pui în barajele de lactație și administrarea de cocaină la femele virgine au indus modele similare de activare BOLD pozitivă în sistemul mezocorticolimbic (Ferris și colab., 2005). Împreună, aceste date susțin ideea că drogurile de abuz uzurpă mecanismele neuronale și circuitele care mediază comportamentele adaptative (Panksepp și colab., 2002). În al doilea rând, datele noastre sugerează că răspunsurile neurobiologice diferențiale la AMPH la bărbații SN și PB pot sta la baza diferențelor de grup în comportamentul indus de AMPH. În mod similar, șobolanii care alăptează au arătat o suprimare a activității în sistemul DA mezocorticolimbic ca răspuns la cocaină (spre deosebire de creșterea activității observată la femelele virgine) (Ferris și colab., 2005) și o reducere a autoadministrării cocainei (Hecht și colab., 1999), susținând în continuare ideea că modificările fiziologice asociate cu experiența socială pot atenua proprietățile recompensatoare ale medicamentelor de abuz.

Prezența unor legături sociale puternice la vârsta adultă poate reduce vulnerabilitatea la abuzul de droguri (Kosten și colab., 1987). Cu toate acestea, mecanismele neuronale care stau la baza acestui fenomen comportamental sunt relativ necunoscute - poate din cauza lipsei unui model animal adecvat. În studiul de față, am stabilit volea de prerie ca model animal pentru a investiga mecanismele neuronale care stau la baza efectelor protectoare ale legăturii sociale adulților asupra vulnerabilității la abuzul de droguri. Descoperirile noastre indică faptul că experiența de legare a perechilor scade proprietățile pline de satisfacție ale AMPH și că sistemul mezolimbic DA - în special neurotransmisia DA în NAcc - mediază acest efect. Aceste constatări, împreună cu cele din studiile noastre anterioare (Liu și colab., 2010), să stabilească o bază pentru investigarea viitoare a mecanismelor neuronale care stau la baza relației reciproce dintre consumul / abuzul de droguri și legătura socială, ceea ce poate oferi în cele din urmă o perspectivă importantă asupra prevenirii sau tratării abuzului de droguri.

Mulţumiri

Mulțumim Claudiei Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin și Adam Smith pentru lectura critică a acestui manuscris. În plus, îi mulțumim lui Terry E. Robinson pentru că a citit prima versiune a acestui manuscris și pentru că a oferit sugestiile sale valoroase. Această lucrare a fost susținută de National Institutes of Health acordă DAF31-25570 către KAY, HDR01-48462 către JTC și DAR01-19627, DAK02-23048 și MHR01-58616 către ZXW.

REFERINȚE

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamină recompensă în preul monogam. Neurosci Lett. 2007; 418: 190-194. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Un rol esențial pentru dopamina nucleului accumbens în formarea preferințelor partenerului la volei de prerie masculin. J Neurosci. 2003;23:3483–3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Dopamina Nucleus accumbens mediază diferențial formarea și menținerea legăturilor de perechi monogame. Nat Neurosci. 2006;9:133–139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Efectele administrării intraaccumbens a SCH-23390 asupra locomoției induse de cocaină și a preferinței locului condiționat. Sinapsa. 1998;30:181–193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Îmbogățirea de mediu scade administrarea intravenoasă a amfetaminei la șobolani de sex feminin și de sex masculin. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Îmbogățirea de mediu atenuează sensibilizarea locomotorie, dar nu și eliberarea in vitro a dopaminei, indusă de amfetamină. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Atașamentul, competențele adolescenților și consumul de substanțe: considerente de dezvoltare în studiul comportamentelor cu risc. Utilizare secundară Utilizare greșită. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismul autoadministrarii cocainei de către antagoniştii selectivi ai dopaminei D(1) şi D(2). Behav Pharmacol. 1990;1:355–363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsarea recompensării. Tendințe Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Dimensiunile atașamentului adult, reglarea afectelor și funcționarea relațiilor romantice. Buletinul Personalității și Psihologiei Sociale. 1995;21:267–283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Contribuții ale stilului de atașament și suportului social perceput la utilizarea pe tot parcursul vieții a substanțelor ilicite. Comportament de dependent. 2005;30:1007–1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rapid inducerea abordării Pavlovian la un tactic vizual asociat etanol la șoareci. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Efectele amfetaminei la rozătoarele microtine: un studiu comparativ folosind specii de vole monogame și promiscue. Neuroștiință. 2007;148:857–866. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Pret JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Pret JL, Mathis CA. Amfetamina indusă de eliberare a dopaminei în striatum ventral uman se corelează cu euforia. Biol Psihiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Consumul adolescenților de droguri ilicite, altele decât marijuana: cât de importantă este legătura socială și pentru ce grupuri etnice? Utilizare secundară Utilizare greșită. 1999;34:317–346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Alăptarea puilor este mai plină de satisfacții decât cocaina: dovezi din imagistica prin rezonanță magnetică funcțională și analiză computațională tridimensională. J Neurosci. 2005;25:149–156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitarea comportamentului sexual și îmbunătățirea efluxului de dopamină în nucleul accumbens al șobolanilor masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de D-amfetamină. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptorii de dopamină D2 din nucleul accumbens sunt importanți pentru atașamentul social la femelele volei de prerie (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000;114:173–183. [PubMed]
  20. Green AL, el Hait MA. Inhibarea monoaminoxidazei creierului de șoarece de către (+)-amfetamina in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978;30:262–263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Îmbogățirea mediului scade autoadministrarea intravenoasă a amfetaminei la șobolani: funcții doză-răspuns pentru programe cu raporturi fixe și progresive. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:373–378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Modificări ale raportului progresiv de răspuns la cocaina intravenoasă pe tot parcursul procesului de reproducere la femelele de șobolan. Dev Psychobiol. 1999;35:136–145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Efectele electrofiziologice ale cocainei în sistemul dopaminergic mezoaccumbens: administrare repetată. J Pharmacol Exp Ther. 1989;251:833–839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Recompensa cu morfină la șoarecii cu deficit de dopamină. Natură. 2005;438:854–857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Un mecanism specific de gen pentru legarea perechilor: oxitocină și formarea preferințelor partenerului la volei monogame. Behav Neurosci. 1995;109:782–789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mecanismele de acțiune a amfetaminei au fost descoperite la șoarecii care nu au transportor de dopamină. J Neurosci. 1998;18:1979–1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Izolarea repetată la șobolanul neonatal produce modificări ale comportamentului și eliberării de dopamină striatală ventrală la tineri după provocarea cu amfetamine. Behav Neurosci. 1996;110:1435–1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologia dependenței de droguri. J Neuropsihiatrie Clin Neurosci. 1997;9:482–497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Răspunsuri neurochimice și comportamentale la cocaină la șobolani masculi adulți cu experiență de izolare neonatală. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:661–667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Relația dintre structura conjugală și interacțiunile cu recidiva abuzului de opiacee. Am J Abuz de droguri de alcool. 1987;13:387–399. [PubMed]
  31. Leyton M. Neurobiologia dorinței: dopamina și reglarea stărilor de dispoziție și motivaționale la oameni. În: Kringelback ML, Berridge KC, editori. Plăcerile creierului. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. p. 222–243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediates amfetamine-induced deterioring social linking in a monogamous rozatoare specie. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1217–1222. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Comparația a doi stimuli pozitivi de întărire: pui și cocaină pe parcursul perioadei postpartum. Behav Neurosci. 2001;115:683–694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Cartografierea catecolaminei în nucleul accumbens: diferențe în efluxul bazal și stimulat de amfetamine de norepinefrină și dopamină în coajă și miez. J Neurochem. 2007;100:1247–1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Rolul sistemelor emoționale ale creierului în dependențe: o perspectivă neuro-evolutivă și un nou model animal de „auto-raportare”. Dependenta. 2002;97:459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticitatea în sistemul mesolimbic indusă de recompensa naturală și abstinența recompensă ulterioară. Biol Psihiatrie. 2010; 67: 872-879. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Modificări continue în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Modificări în morfologia dendritelor și a spinilor dendritici în nucleul accumbens și cortexul prefrontal în urma tratamentului repetat cu amfetamină sau cocaină. Eur J Neurosci. 1999;11:1598–1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Condițiile de locuit nu reușesc să afecteze autoadministrarea intravenoasă a amfetaminei. Pharmacol Biochem Behav. 1988;31:59–62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Autoadministrarea cocainei la șobolani influențați de condițiile de mediu: implicații pentru etiologia abuzului de droguri. Neurosci Lett. 1987;81:227–231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Stimularea importanței cocainei în perioada postpartum a femelei de șobolan. Psychopharmacology (Berl) 2008;199:119–130. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  43. Stairs DJ, Klein ED, Bardo MT. Efectele îmbogățirii mediului asupra dispariției și restabilirii autoadministrarii amfetaminei și a răspunsului menținut cu zaharoză. Behav Pharmacol. 2006;17:597–604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Neurotransmițători de aminoacizi în nucleul tractus solitarius: un studiu de microdializă in vivo. J Neurochem. 1993;61:2089–2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Efectele de întărire ale psihostimulanților la oameni sunt asociate cu creșterea dopaminei cerebrale și cu ocuparea receptorilor D(2). J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:409–415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Relația dintre stilul de atașament și istoricul familial de alcoolism și tulburări de consum de alcool la vârsta adultă timpurie. Dependență de alcool. 2004;75:47–53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Învățarea preferinței morfinei condiționate: configurația cue determină efectele leziunilor. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Apăsare crescută a pârghiei pentru amfetamină după pimozidă la șobolani: implicații pentru o teorie a recompensei dopaminei. Ştiinţă. 1975;187:547–549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Rolul dopaminei mezocorticolimbic în reglarea interacțiunilor dintre drogurile de abuz și comportamentul social. Neurosci Biobehav Rev. 2011a;35:498–515. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamina modifică comportamentul și expresia receptorului de dopamină mezocorticolimbic la femelele monogam de prerie. Brain Res. 2011b;1367:213–222. [Articol gratuit PMC] [PubMed]