Neurobiologia lipirii perechilor: date despre o rozătoare socială monogamă (2011)

Kimberly A. Young, Kyle L. Gobrogge, Yan Liu, și Zuoxin Wang^*

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Formarea de relații de durată între partenerii adulți (adică, legăturile de pereche) este un aspect integral al comportamentului social uman și a fost implicată atât în ​​sănătatea fizică, cât și în cea psihologică. Cu toate acestea, datorită complexității inerente a acestor legături și rarității relative cu care se formează la alte specii de mamifere, știm surprinzător de puține despre neurobiologia lor subiacentă. În ultimele decenii, voleul de prerie (Microtus ochrogaster) a apărut ca un model animal de legături de perechi. Cercetările la acest rozător monogam din punct de vedere social au oferit informații valoroase asupra mecanismelor neurobiologice care reglează comportamentele de legare a perechilor. Aici, trecem în revistă aceste studii și discutăm despre reglarea neuronală a trei comportamente inerente legăturii de perechi: formarea preferințelor partenerului, dezvoltarea ulterioară a agresiunii selective față de conspecifici nefamiliari și îngrijirea biparentală a tinerilor. Ne concentrăm asupra rolului vasopresinei, oxitocinei și dopaminei în reglarea acestor comportamente, dar discutăm și despre implicarea altor neuropeptide, neurotransmițători și hormoni. Aceste studii pot contribui nu numai la înțelegerea legăturilor de perechi la propria noastră specie, dar pot oferi și o perspectivă asupra cauzelor care stau la baza deficitelor sociale observate în mai multe tulburări de sănătate mintală.

2.1. Studii de teren ale comportamentului

Volibul de prerie este o specie de rozătoare monogamă din punct de vedere social, care trăiește în principal în pajiștile din centrul Statelor Unite.106]. S-a sugerat că adaptarea la acest mediu aspru, cu surse limitate de hrană și surse limitate de apă [27, 92, 159], poate să fi contribuit la evoluția unei strategii de viață monogame social la această specie [38, 218].¹ Studiile timpurii de teren care utilizează capcane cu captură multiplă au oferit dovezi că volei de prerie formează legături pe termen lung și călătoresc împreună în sălbăticie, deoarece perechile de masculi și femele au fost capturate în mod repetat împreună.94]. În plus, utilizarea radiotelemetriei combinată cu capcana repetată a permis observarea faptului că perechile de masculi și femele coocupă cuiburi și împart zonele de locuit atât în ​​timpul sezoanelor de reproducere, cât și în afara celui de reproducere.69, 94, 95]. Studii suplimentare au demonstrat că astfel de perechi de reproducere rămân în mod obișnuit împreună până când un membru moare și, în multe cazuri, partenerul supraviețuitor nu se împerechează cu un nou partener.38, 96, 97]. În plus, masculii de prerie contribuie la paza cuiburilor, excluzând masculii și femelele nefamiliare din vecinătatea cuibului și a zonei de locuit și, de asemenea, contribuie la construirea cuibului.97, 205]. Deși comportamentele parentale masculi au fost greu de observat în condiții naturale, din cauza constatărilor descrise mai sus și a gradului ridicat de investiție paternă găsit la alte specii monogame, s-a prezis că voleii masculi de prerie au fost foarte paterni.205, 230], iar această predicție a fost confirmată în studii comportamentale ulterioare în condiții de laborator.

2.2. Studii de laborator ale comportamentului

Comportamentele de legare a perechilor de vole din prerie au fost caracterizate pe larg în laborator. Volbii de prerie naivi din punct de vedere sexual sunt extrem de sociali și manifestă un comportament afiliativ neselectiv față de conspecifici.194]. După o conviețuire extinsă și/sau împerechere, volei de prerie dezvoltă preferințe sociale și sexuale pentru partenerul lor familiar.68, 69, 102, 229]. Această afiliere selectivă (Fig 1A) este însoțită de agresiune selectivă față de conspecifici necunoscuti [8, 99, 100, 124, 223, 224, 231]. În plus, perechea împerecheată împarte un cuib, rămâne împreună în timpul gestației și manifestă îngrijire biparentală pe tot parcursul alăptării.158, 174]. Mai jos, descriem în detaliu aceste comportamente și paradigmele comportamentale folosite pentru a le măsura.

 

Figura 1

Caracterizarea de laborator a comportamentelor asociate cu legarea de perechi. (A) Fotografia ilustrează un mascul și o femelă de vole de prerie care afișează contact unul lângă altul. (B) Aparat cu trei camere folosit pentru a testa preferințele partenerului. Sunt conectate trei cuști identice ...

Formarea preferințelor partenerului este un indice de încredere al legăturii de pereche și se caracterizează prin contact selectiv, afiliere și copulație cu partenerul față de un străin [105]. Într-un mediu controlat, acest comportament este studiat folosind un test de preferință a partenerului cu trei camere dezvoltat pentru prima dată în laboratorul Dr. Sue Carter [229] și adoptat ulterior de multe alte laboratoare. Aparatul de testare constă dintr-o cușcă centrală care este conectată prin tuburi goale la două cuști identice, una care conține un animal familiar (partener) și cealaltă un animal necunoscut (străin) (Fig 1B). Aceste două animale stimulente sunt legate lejer în cuștile lor respective și nu au voie să interacționeze între ele. În timpul unui test de preferință partener de 3 ore, subiectul este plasat în camera centrală și este lăsat să se miște liber prin aparatul de testare. În unele laboratoare, un program de calculator personalizat - în combinație cu senzori de lumină fotoradiu plasați peste tuburile goale care conectează cuștile - este utilizat pentru a monitoriza timpul pe care subiectul îl petrece în fiecare cușcă și frecvența intrărilor în cușcă. Comportamentele sociale, inclusiv împerecherea și contactul unul lângă altul, sunt înregistrate video în timpul acestui test și ulterior cuantificate. Formarea preferințelor partenerului este dedusă atunci când subiectul petrece mult mai mult timp în contact unul lângă altul cu partenerul decât cu străinul. Atât la masculi, cât și la femelele volaburilor de prerie, 24 de ore de conviețuire cu împerechere induce în mod fiabil formarea preferințelor partenerului, în timp ce 6 ore de conviețuire socială în absența împerecherii nu induce acest comportament.124, 125, 229] (Fig. 1C). Această paradigmă comportamentală a fost folosită cu succes în studii neuroanatomice, neurochimice și farmacologice pentru a examina neurobiologia formării preferințelor partenerului.216, 237, 245].

Un alt comportament care apare după împerechere la volei de prerie este agresiunea față de străini conspecifici. Această agresiune este îndreptată către bărbați și femei nefamiliare, dar nu către partenerul familiar și, prin urmare, a fost numită „agresiune selectivă”. Agresivitatea selectivă la volei de prerie este evaluată în laborator folosind o paradigmă rezident-intrus similară cu cea utilizată la șoareci.162, 231]. În această paradigmă, un animal conspecific nefamiliar (intrus) este plasat în cușca de acasă a subiectului (rezident). Interacțiunile comportamentale dintre rezident și intrus sunt înregistrate video în timpul unui test de 6-10 minute, iar frecvența și durata unei varietăți de comportamente agresive sunt ulterior cuantificate. Studiile care folosesc această paradigmă au demonstrat că vâlcii de prerie masculi naivi din punct de vedere sexual prezintă niveluri foarte scăzute de agresivitate față de intruși.124, 224, 231]. Cu toate acestea, după 24 de ore de conviețuire cu împerecherea, comportamentele agresive față de intruși sunt dramatic crescute.124, 224, 231]. În timp ce această agresiune este îndreptată atât asupra bărbaților, cât și asupra femeilor, comportamentele de atac ofensive intense sunt observate doar față de bărbații străini, dar nu față de femele străine, în acest moment.224]. Agresiunea selectivă este de asemenea durabilă; durează cel puțin două săptămâni după formarea preferințelor partenerului [8, 99, 100]. În plus, masculii împerecheți pentru această perioadă prelungită de timp (adică masculii legați în pereche), spre deosebire de cei împerecheați pentru doar 24 de ore, prezintă comportamente intense de atac față de femelele străine, chiar și cele care sunt receptive sexual, respingând astfel potențialii noi pereche (Fig 1D) [8, 99, 100]. Prin urmare, s-a sugerat că agresiunea selectivă nu joacă doar un rol important în protejarea partenerului și a teritoriului.37, 38], dar poate funcționa și pentru a menține legătura de pereche existentă [8, 10] și pentru a limita copulările extra-perechi. Deși agresiunea selectivă a fost testată sistematic doar la masculii de prerie, există dovezi care sugerează că și femelele pot prezenta acest tipar comportamental.94]. Expresia fiabilă atât a preferinței partenerului, cât și a agresiunii selective de către volei de prerie în condiții de laborator atent controlate evidențiază utilitatea acestui model animal în studiile comportamentale neuroendocrine.

Voli de prerie, similar cu majoritatea speciilor care formează legături de pereche între perechii adulți [86], afișează îngrijirea biparentală a tinerilor (adică, atât mama, cât și tatăl ajută la creșterea urmașilor) (Fig 1E). Deoarece îngrijirea maternă este omniprezentă în speciile de mamifere, ne vom concentra discuția despre îngrijirea biparentală asupra rolului tatălui (adică îngrijirea paternă). Comportamentul patern la volei de prerie a fost observat în laborator folosind incinte semi-naturaliste.104, 158, 174]. După nașterea puiului, tații prezintă toate tiparele de comportament parental manifestate de femele, cu excepția alăptării.174, 205]. Acestea includ comportamente directe ale părinților, cum ar fi înghesuirea (de exemplu, ghemuirea), îngrijirea, contactul și recuperarea puilor, precum și comportamente indirecte, cum ar fi construirea cuiburilor și tezaurizarea hranei.104, 174, 205, 230]. Tații continuă chiar să dea dovadă de grijă paternă față de descendenții lor minori după nașterea puiilor ulterioare [218, 220]. Cu toate acestea, în prezența tinerilor, părinții șobilor de prerie petrec mai puțin timp în cuibul natal, manifestând un comportament patern și mai mult timp căutând hrană.93, 218]. Prezența tinerilor poate reduce nevoia de îngrijire paternă directă de către tată, deoarece tinerii care rămân în cuibul natal după înțărcare contribuie adesea la îngrijirea puiilor ulterioare – un comportament numit „aloparenting”104, 198, 218, 220, 222]. Comportamentul aloparental la bărbații adulți din preerie juvenili și naivi din punct de vedere sexual seamănă calitativ cu îngrijirea paternă la tați [198, 218, 220], iar aceste comportamente paterne sunt îmbunătățite de experiența socială/sexuală cu o femeie neînrudită [18]. Important, s-a dovedit că prezența tatălui și manifestarea comportamentului patern facilitează dezvoltarea fizică și comportamentală a urmașilor [1].4, 218, 220], o constatare similară cu efectele benefice menționate mai sus ale îngrijirii paterne asupra propriilor noștri copii. Astfel, înțelegerea mecanismelor care reglează comportamentele paterne ar putea oferi informații importante despre îngrijirea parentală optimă la speciile de mamifere care formează legături de pereche, inclusiv a noastră.

4.1 Activarea creierului asociată cu formarea preferințelor partenerului

O abordare folosită în mod obișnuit în studiul interacțiunilor dintre creier și comportament este de a mapa expresia imediată timpurie a genelor în creier în urma unui test comportamental. De exemplu, Fos este produsul proteic al genei timpurii imediate, FOS, care este exprimat rapid în neuroni după activare și poate fi vizualizat cu ușurință prin imunocitochimie. Prin urmare, colorarea Fos imunoreactivă (Fos-ir) a fost utilizată în experimente neuroendocrine comportamentale pentru a identifica activarea neuronală regională în creier asociată cu afișarea unor comportamente specifice.

La volei de prerie, împerecherea heterosexuală, conviețuirea și/sau împerecherea au indus colorarea Fos-ir în mai multe zone ale creierului, inclusiv MeA, BNST și MPOA, atât la bărbați, cât și la femele.56, 169]. Împerecherea, în special, a fost legată de niveluri crescute de Fos-ir în MeA, BNST, MPOA și nucleul gracil al medulei oblongata, implicând aceste zone ale creierului ca componente funcționale ale unui circuit de împerechere care pot contribui la formarea preferințelor partenerului.50, 51, 169]. Un rol pentru MeA în preferința partenerului din prerie a fost implicat în continuare de studiile de leziuni, deoarece leziunile MeA care economisesc axonii la masculii de prerie și-au scăzut comportamentul afiliativ față de o femelă familiară, dar nu au avut niciun efect asupra comportamentului explorator, locomoției sau olfactiv. ancheta [133].

4.2. Reglarea neuropeptidică a formării preferințelor partenerului

Primele dovezi care indică faptul că AVP și OT pot juca un rol important în formarea preferințelor partenerului a venit din studiile care investighează efectele experienței sociale și sexuale - condiții prealabile pentru formarea preferințelor de partener indusă în mod natural - asupra acestor sisteme neuropeptidice din creierul volei din prerie. La masculii volei de prerie, coabitarea cu împerecherea a crescut numărul de celule marcate cu ARNm AVP în BNST.214] și a scăzut densitatea fibrelor AVP-ir în LS [18]. Pe măsură ce neuronii BNST-AVP se proiectează în LS [60], aceste date sugerează că împerecherea facilitează sinteza AVP în BNST și eliberarea de AVP în LS de masculi de volei de prerie [216]. Deoarece împerecherea este esențială pentru formarea preferințelor de partener la masculi [124], aceste date oferă dovezi corelative ale implicării AVP în formarea preferințelor partenerului. La femele, în schimb, expunerea la indicii chimiosenzoriali masculini a modificat densitatea OTR în AOB, indicând faptul că OT poate juca un rol în formarea preferințelor partenerului la femelele volei de prerie [1].233].

Dovezile directe ale rolului AVP și OT în formarea preferințelor partenerilor au fost furnizate de manipularea farmacologică a acestor sisteme. Administrarea intracerebroventriculară (icv) a unui antagonist V1aR a blocat formarea preferințelor partenerului la masculii de prerie, în timp ce administrarea centrală de AVP a indus preferințele partenerilor în absența împerecherii.43, 231]. În mod similar, administrarea icv a AVP a indus preferințele partenerului la femelele volei din prerie după doar 1 oră de coabitare cu un mascul, iar acest efect a fost blocat de administrarea concomitentă a unui antagonist V1aR, indicând faptul că AVP reglează formarea preferințelor partenerului la ambele sexe.43]. Tratamentul OT a influențat, de asemenea, formarea preferințelor partenerului la ambele sexe. În mod specific, administrarea ICv OT a indus preferințe pentru parteneri atât la bărbați, cât și la femei, iar aceste efecte au fost blocate prin administrarea concomitentă cu un antagonist OTR.43]. În timp ce aceste date indică faptul că atât AVP, cât și OT reglează formarea preferințelor partenerului la ambele sexe, este important de reținut că dozele eficiente de neuropeptide diferă între bărbați și femei.43].

De atunci, manipulările specifice site-ului au demonstrat mai multe regiuni ale creierului importante pentru reglarea AVP și OT a formării preferințelor partenerului. La bărbați, administrarea unui antagonist V1aR direct în LS sau VP, dar nu în alte câteva regiuni ale creierului, a inhibat formarea preferințelor de partener induse de împerechere, în timp ce administrarea de AVP direct în LS a indus preferințe de partener în absența împerecherii (Fig 2B) [146, 149]. În plus, administrarea unui antagonist OTR în LS de masculi de volei de prerie a prevenit, de asemenea, formarea preferințelor de partener indusă de împerechere [1].149]. La femele, în schimb, cortexul prelimbic (PLC; o parte a mPFC) și NAcc au fost implicate în reglarea neuropeptidergică a formării preferințelor partenerului.150, 244]. Nivelurile OT au crescut în NAcc în timpul experienței sociosexuale cu un bărbat [187]. În plus, injectarea OT direct în preferințele partenerelor induse de NAcc în absența împerecherii, în timp ce blocarea OTR-urilor în această regiune sau PLC a prevenit formarea preferințelor pentru parteneri induse de împerechere (Fig 2E) [150, 244].

Mai multe studii care utilizează transferul de gene mediat de vectori virali pentru a furniza și regla expresia genelor de interes pentru anumite regiuni ale creierului au susținut constatările că neurotransmisia AVP în neurotransmisia VP și OT în NAcc reglează preferințele partenerilor la masculi și, respectiv, femele de volei din prerie. . La bărbați, de exemplu, un vector viral asociat adeno-asociat a fost folosit pentru a livra gena V1aR în VP.183]. După cum era de așteptat, această manipulare a dus la o densitate crescută a V1aR în această regiune. Interesant, acești masculi și-au format preferințe de partener în absența împerecherii, susținând constatările că neurotransmisia îmbunătățită a AVP în VP poate facilita formarea preferințelor de partener la masculii de prerie.183] (Fig. 2C). În plus, supraexprimarea V1aR în VP masculilor de luncă a indus formarea preferințelor de partener la această specie promiscuă din punct de vedere social.145]. În mod similar, supraexprimarea OTR în NAcc al femeilor naive din punct de vedere sexual, a accelerat formarea preferințelor partenerului în comparație cu martorii (Fig 2F), dar acest tratament nu a modificat formarea preferințelor partenerului la femelele volei de luncă [188]. Luate împreună, aceste studii evidențiază importanța și efectele specifice locului ale AVP și OT asupra formării preferințelor partenerului la masculi și femele de volei din prerie.

4.3. Reglementarea DA privind formarea preferințelor partenerului

Lucrările recente au demonstrat că formarea preferințelor de partener la volei de prerie este, de asemenea, reglementată de DA centrală, în special de sistemul mezolimbic DA - un grup de celule producătoare de DA care își au originea în VTA și se proiectează către NAcc, mPFC și alte regiuni ale creierului anterior. Se crede că acest circuit neuronal este implicat integral în atribuirea valorii motivaționale stimulilor de mediu, rezultând în generarea de comportamente adaptative direcționate către un scop.120, 232]. De exemplu, DA mezolimbic a fost mult timp implicat în atribuirea importanței stimulentelor, cum ar fi hrana și partenerii receptivi, mediand astfel comportamente precum hrănirea și reproducerea, care sunt esențiale pentru supraviețuire.120, 232]. În mod similar, DA mezolimbic a fost propus pentru a facilita alegerea partenerului, permițând efortului de împerechere să se concentreze asupra conspecificilor preferați.80], ipoteză susținută de datele descrise mai jos. Implicarea acestui sistem în formarea preferințelor partenerului are sens într-un context evolutiv, deoarece presiunile de selecție care necesită formarea unui parteneriat între parteneri ar duce probabil la o valoare motivațională sporită atribuită partenerului și la afilierea selectivă care este caracteristică unui parteneriat. legătura de pereche.

Dovezile experimentale timpurii care sugerează implicarea DA în formarea preferințelor partenerului au provenit din manipulări farmacologice periferice. Amintiți-vă că 24 de ore de conviețuire cu împerechere induce în mod fiabil preferințele de partener la masculii și femelele volei de prerie. În timp ce formarea preferințelor partenerului nu a fost afectată de injecția cu soluție salină înainte de împerechere, tratamentul cu antagonistul neselectiv DAR, haloperidol, a blocat preferințele pentru partener induse de împerechere la ambele sexe [XNUMX].7, 217]. În plus, tratamentul cu doze mici de apomorfină, un agonist DAR neselectiv, a facilitat formarea preferințelor partenerului după doar 6 ore de coabitare în absența împerecherii.7, 217]. Luate împreună, aceste constatări sugerează că activarea DAR este esențială pentru formarea preferințelor de partener la volei de prerie.

Prima dovadă funcțională care a implicat DA mezolimbică în formarea preferințelor partenerului a fost constatarea că împerecherea crește activitatea DA în NAcc atât la masculi, cât și la femele de volei din prerie [2].7, 98]. La femele, de exemplu, nivelurile extracelulare de DA au crescut cu aproape 51% peste valoarea inițială în timpul împerecherii.98]. În mod similar, masculii împerecheați au avut cu 33% mai multă cifră de afaceri DA în această regiune în comparație cu masculii neîmperecheați.7]. Dovezile directe pentru rolul NAcc DA în formarea preferințelor partenerului au provenit din manipulări farmacologice specifice site-ului ale neurotransmisiei DA. Microinjecția de haloperidol în NAcc a prevenit formarea preferințelor de partener induse de împerechere, în timp ce microinjecția de apomorfină în această regiune a facilitat formarea preferințelor de partener în absența împerecherii.7]. Aceste efecte au fost specifice site-ului, deoarece manipularea DAR în CP, o regiune adiacentă NAcc care primește, de asemenea, inervație DAergică din regiunile mezencefalului, nu a modificat formarea preferințelor partenerului.7].

Experimente suplimentare au folosit agoniști/antagoniști specifici receptorilor pentru a demonstra că D1R și D2R din NAcc reglează diferențial formarea preferințelor partenerului (Fig. 3A & B). În mod specific, activarea NAcc D2R a facilitat, iar blocarea D2R a prevenit, formarea preferințelor partenerului atât la masculi, cât și la femelele volei din prerie, indicând faptul că activarea NAcc D2R este atât necesară, cât și suficientă pentru formarea preferințelor partenerului.8, 98]. Spre deosebire de aceasta, activarea NAcc D1R a prevenit formarea preferințelor de partener indusă de agonistul D2R și de împerechere la voleii masculi din prerie, indicând un rol inhibitor al NAcc D1R asupra acestui comportament.8]. Este important că aceste manipulări au fost eficiente numai atunci când au fost livrate în shell-ul NAcc, dar nu și nucleul, indicând o reglementare subregională a preferințelor partenerilor în cadrul NAcc.8].

 

Figura 3

Dopamina (DA) din nucleul accumbens (NAcc) reglează formarea preferințelor de partener la volei de prerie. (A) Desen animat ilustrează circuitul DA mezolimbic. Celulele DA-ergice din zona ventrală tegmentală (VTA) se proiectează către NAcc și cortexul prefrontal (PFC), ...

Reglarea specifică DAR a formării preferințelor partenerului în NAcc a fost examinată recent la nivel intracelular. D2R și D1R sunt ambii receptori 7-transmembranari ale căror efecte intracelulare sunt mediate de proteinele heterotrimerice de legare a GTP (proteine ​​G) (pentru recenzii, vezi [163, 166]). În timp ce D2R și D1R au efecte similare asupra unor căi de semnalizare, ele reglează în mod diferențial cascada de semnalizare intracelulară a adenozinei ciclice 3′, 5′-monofosfat (cAMP) prin subunitatea alfa a proteinelor G cu care interacționează.163, 166](Fig. 3C). D2R se leagă de proteinele G inhibitoare (Gα_i și Gα_o). Când D2R sunt activate, subunitatea alfa a Gα_{i / o} inhibă activitatea adenilat-ciclazei (AC), ducând la inhibarea producției de cAMP și la o scădere a activității proteinei kinazei A (PKA) [163, 166]. D1R, în schimb, se leagă de proteinele G stimulatoare (Gα_s și Gα_OLF). Activarea D1R duce la o creștere a activității AC, a producției de cAMP și a activării PKA.163, 166]. Deoarece activarea D1R și D2R afectează în mod diferențial semnalizarea cAMP, s-a sugerat că această cale de semnalizare poate sta la baza reglementării specifice DAR a formării preferințelor partenerului.9]. În sprijinul acestei ipoteze, reducerea activității PKA în învelișul NAcc, dar nu în nucleu, a facilitat formarea preferințelor de partener la voleii masculi din prerie, un rezultat în concordanță cu efectele activării D2R.8, 9] (Fig 3D). Mai mult, în două experimente separate, activarea proteinelor G stimulatoare și activarea PKA în coaja NAcc au prevenit fiecare formarea preferințelor pentru parteneri induse de împerechere, în concordanță cu efectele activării D1R.8, 9] (Fig 3D). Este important că aceste manipulări nu au modificat împerecherea sau durata contactului în timpul celor 24 de ore de împerechere, sugerând că semnalizarea crescută a cAMP interferează direct cu formarea preferințelor partenerului. Luate împreună, aceste experimente demonstrează că semnalizarea intracelulară cAMP în învelișul NAcc reglează formarea preferințelor partenerului și poate sta la baza efectelor specifice DAR asupra acestui comportament.

5.1. Activarea creierului asociată cu agresivitatea selectivă

O varietate de regiuni ale creierului au fost implicate în agresiunea selectivă. De exemplu, afișarea acestui comportament a fost asociată cu Fos-ir crescut în MeA, BNST, MPOA, LS și AH (Fig 4A) [99, 224]. Într-una dintre aceste regiuni, AH, s-a observat activarea diferențială între expunerea la partenerul familiar și un străin necunoscut.99]. În mod specific, volei de prerie masculi care au fost împerecheați cu o femelă timp de două săptămâni (adică, legați în pereche) și apoi au fost expuși la un bărbat sau o femeie străin conspecific, au avut o densitate semnificativ mai mare de celule Fos-ir în AH decât masculii legați în pereche. reexpus la partenerul lor. În mod interesant, bărbații expuși fie la intruși de sex masculin, fie de sex feminin au avut, de asemenea, o densitate semnificativ mai mare de celule dublu-etichetate pentru AVP-ir și Fos-ir în această regiune a creierului decât bărbații reexpuși la partenerii lor, ceea ce sugerează că AH AVP poate regla agresivitatea selectivă. [99] (Fig 4B).

 

Figura 4

Implicarea vasopresinei (AVP) și a dopaminei (DA) în agresiunea selectivă la masculii volei de prerie. (A) Fotomicrografia arată corpuri și fibre celulare AVP-imuoreactive (AVP-ir) (colorare maro citoplasmatică), colorare Fos-imuoreactive (Fos-ir) (nuclear întunecat) ...

5.2. Reglarea neuropeptidică a agresiunii selective

Datorită rolului cunoscut al AVP în afișările teritoriale [79], și diferențele în distribuția receptorului AVP în regiunile prosencefalului între volei monogame și poligame [123, 225], s-a emis ipoteza că AVP este implicată în reglarea agresiunii selective. În primul experiment de testare a acestei ipoteze, Winslow et al. (1993) au descoperit că injectarea unui antagonist V1aR, dar nu a lichidului cefalorahidian (LCR), în ventriculul lateral pe parcursul a 24 de ore de împerechere a prevenit afișarea ulterioară a agresiunii selective induse de împerechere la masculii de prerie. În plus, infuzia de AVP în ventriculii laterali a indus agresiune față de un intrus la bărbații expuși sexual naivi, non-femei. Manipulări similare ale sistemului OT nu au alterat comportamentele agresive, indicând faptul că neurotransmisia AVP centrală, dar nu OT, reglează agresivitatea selectivă la masculii de prerie.231].

Manipulările specifice locului din AH au susținut în continuare această ipoteză [100]. Bărbații naivi din punct de vedere sexual care au primit infuzie de AVP direct în AH au arătat niveluri semnificativ mai mari de agresivitate față de o femeie nouă decât bărbații tratați cu vehicul sau cu AVP și un antagonist V1aR, indicând faptul că neurotransmisia AVP în AH poate induce agresivitate la volei de prerie.Fig 4E). În plus, la voleii de prerie masculi legați în pereche, eliberarea de AVP în AH a fost semnificativ mai mare la subiecții expuși la un animal mai străin decât cei expuși la partenerii lor (Fig. 4C). Interesant, amploarea eliberării AVP la aceste animale a fost corelată pozitiv cu frecvența lor de agresiune și negativ cu durata afilierii. În plus, blocarea V1aR în AH, dar nu și în alte regiuni ale creierului, a împiedicat afișarea agresiunii selective la bărbații legați de perechi, implicând direct AH AVP în acest comportament (Fig 4E). În același studiu, s-a constatat că bărbații legați în pereche aveau densități semnificativ mai mari de V1aR, dar nu OTR, în AH decât bărbații naivi sexual (Fig 4D), sugerând că experiența de legare a perechilor poate provoca modificări neuroplastice în sistemul AH AVP care stau la baza apariției agresiunii selective.100]. Această ipoteză a fost susținută de constatarea că supraexprimarea artificială a V1aR prin transferul de gene mediat de vectori virali, la volei de prerie naivi din punct de vedere sexual, a sporit agresivitatea față de femele noi (Fig 4F)[100]. Luate împreună, aceste date indică faptul că AVP în AH joacă un rol esențial în reglarea agresiunii selective la masculii de prerie.

5.3. Reglarea DA a agresiunii selective

Mezolimbic DA a fost, de asemenea, implicat în agresiunea selectivă, în special, agresivitatea manifestată de masculii legați în pereche față de femelele străine.8]. În două experimente separate, densitățile DAR din creierul masculilor de volei de prerie care erau naivi din punct de vedere sexual au fost comparate cu cele ale masculilor fie împerecheți cu o femelă timp de 24 de ore sau două săptămâni (adică legați în pereche) [8]. Deși nu s-au observat diferențe în densitățile DAR între masculii naivi sexual și cei care s-au împerecheat cu o femelă timp de 24 de ore, masculii legați în pereche au avut niveluri semnificativ mai mari de D1R, dar nu și D2R, în NAcc, dar nu și CP, decât în ​​cazul lor sexual. omologii naivi (Fig. 4G și H). Deoarece două săptămâni, dar nu 24 de ore, de conviețuire și împerechere au crescut NAcc D1R, aceste rezultate indică faptul că această modificare neuroplastică nu este necesară pentru formarea inițială a preferințelor partenerului - un rezultat care este în concordanță cu D2R, dar nu D1R, reglarea formarea preferințelor partenerului menționată mai sus — dar este în schimb un indicator al experienței sociosexuale extinse cu partenerul (adică stabilirea completă a unei legături de pereche) [8]. Interesant este că această creștere a nivelurilor D1R la bărbații legați în pereche coincide cu apariția comportamentală a agresiunii ofensive față de o femeie străină (bărbații care sunt împerecheți cu o femeie timp de două săptămâni manifestă o agresivitate ofensivă robustă față de femelele străine.8, 99, 100], în timp ce masculii care sunt naivi sexual sau cărora li se permite să se împerecheze cu o femelă timp de 24 de ore nu [224]). Prin urmare, s-a emis ipoteza că nivelurile crescute de D1R în NAcc la bărbații legați de perechi pot regla agresivitatea selectivă față de femelele străine. Blocarea farmacologică specifică locului a NAcc D1R a fost utilizată pentru a testa această ipoteză. În timp ce bărbații legați în pereche tratați cu LCR au manifestat o agresivitate ofensivă puternică față de o femeie intrusă, injectarea intra-NAcc a unui antagonist D1R a abolit această agresiune (Fig 4I). Luate împreună, aceste date sugerează că suprareglarea NAcc D1R poate sta la baza tranziției comportamentale importante care are loc la masculii volei de prerie, pe măsură ce aceștia progresează de la starea de a fi naiv din punct de vedere sexual la a fi complet legat de pereche, ceea ce duce la agresiune ofensivă față de femelele străine și menținerea legătura de pereche stabilită [8]. Într-o paralelă interesantă cu această descoperire, expunerea repetată la un drog comun de abuz, amfetamine, a crescut agresivitatea față de conspecifici și a prevenit formarea preferințelor partenerului [2].100, 151]. Foarte important, aceste schimbări comportamentale au coincis cu o reglare în sus a D1R în NAcc și V1aR în AH, indicând faptul că drogurile de abuz pot deturna forme naturale de neuroplasticitate care au evoluat pentru a menține legăturile de pereche.100, 151].

6.1. Activarea creierului asociată cu comportamentul patern

Ca și în studiul formării preferințelor partenerului și al agresiunii selective, studiile timpurii care au examinat comportamentul patern vole au folosit Fos-ir pentru a mapa zonele creierului care sunt activate de expunerea puilor și de afișarea comportamentului patern. După expunerea la un pui conspecific, voleii masculi de prerie au prezentat o colorare Fos-ir crescută în unele zone ale creierului anterior, inclusiv AOB, MeA, BNST, MPOA și LS, implicând implicarea acestor regiuni în procesarea indicațiilor asociate puiului și/sau în reglarea comportamentului patern [134, 222]. Rolul sistemului olfactiv și MeA în comportamentul patern a fost confirmat în continuare de studiile de leziuni la volei de prerie. Bărbații care au primit bulbectomie bilaterală au prezentat o scădere semnificativă a comportamentului patern, împreună cu alte comportamente sociale, comparativ cu bărbații care au primit o operație simulată.135]. În plus, leziunile MeA care economisesc axonii au scăzut comportamentul patern la masculii de prerie fără a afecta alte comportamente, cum ar fi explorarea, locomoția și investigația olfactivă.133]. În cele din urmă, spre deosebire de volei de prerie, expunerea puilor nu a crescut în mod semnificativ etichetarea Fos-ir în MeA, BNST, MPOA sau LS ale voleilor de luncă masculi, sugerând și mai mult importanța acestor regiuni ale creierului în reglementarea îngrijirii parentale masculine.222].

6.2. Reglarea neuropeptidică a comportamentului patern

Pe lângă acele comportamente menționate anterior, AVP centrală și OT au fost, de asemenea, implicate în comportamentele parentale, în special la femei. Injecțiile de AVP în ventriculul lateral al femelelor de șobolan induce un comportament parental persistent.177]. În plus, șobolanii Long-Evans prezintă un comportament parental superior în comparație cu variantele lor mutante cu deficit de AVP, strâns legate de șobolani Brattleboro.227]. OT, atât la periferie, cât și la nivelul creierului, joacă, de asemenea, un rol important în comportamentele asociate cu îngrijirea maternă, inclusiv contracția uterină la naștere, ejecția laptelui în timpul alăptării.87, 211] și reglarea comportamentului matern la femei [142, 177]. Deoarece OT și AVP au fost, prin urmare, implicate în comportamentul parental la femei și în alte comportamente sociale atât la femei, cât și la bărbați, cercetătorii au început să evalueze rolul pe care aceste neuropeptide l-au jucat în reglarea comportamentului parental masculin.

Primele dovezi care sugerează un rol pentru aceste neuropeptide în comportamentul patern au fost furnizate de studiile care investighează relația dintre experiența paternă și densitatea fibrelor AVP-ir sau expresia ARNm AVP/OT în creier. Volbii de prerie care au fost împerecheți cu o femelă timp de două săptămâni sau au fost tați pentru prima dată au demonstrat comportamente paterne semnificativ mai mari și au avut densități mai mici de fibre AVP-ir în LS, dar nu și MPOA, decât omologii lor naivi din punct de vedere sexual.17, 18]. În mod interesant, această modificare a densității fibrelor LS AVP-ir nu a fost găsită la tații volabului de luncă – care în mod natural prezintă puține sau deloc comportamente paterne față de pui – sugerând că schimbările în LS AVP ar putea juca într-adevăr un rol în comportamentul patern al volilor de prerie.17]. AVP în PVN a fost, de asemenea, implicat în comportamentele paterne ale volelor de prerie, deoarece etichetarea mRNA AVP în această regiune a fost crescută la voleii de prerie de sex masculin care deveniseră recent tată, dar nu s-a schimbat la tații de volei de munte masculi în mod natural non-paterni.226]. Deși se știe puțin despre rolul OT în comportamentul patern la volei de prerie, există unele dovezi că această neuropeptidă poate fi implicată. De exemplu, puii de vole de prerie crescuți de mame - doar au primit mai puțin lins/îngrijire și s-au maturizat mai lent, în comparație cu puii crescuți de ambii părinți. La vârsta adultă, primul a arătat un comportament parental mai puțin direcționat către pui și o expresie crescută a ARNm OT în hipotalamus decât cel din urmă, dar astfel de efecte au fost observate în principal la femele.4]. Luate împreună, aceste date indică faptul că AVP și OT în diferite regiuni ale creierului pot regla comportamentul patern.

Puține studii au evaluat direct semnificația funcțională a AVP și OT centrale în comportamentul patern. Într-unul dintre aceste studii, s-au observat modificări subtile în comportamentul patern al bărbaților naivi sexual după administrarea icv de AVP sau OT, în timp ce tratamentul icv combinat al unui antagonist OTR și V1aR a afectat comportamentele paterne într-o manieră dependentă de doză.13]. La doze mici (1 ng fiecare), antagoniștii OTR/V1aR au avut tendința de a crește latența pentru apropierea și îngrășarea puilor, în timp ce la doze mari (10ng fiecare) comportamentul patern a fost semnificativ redus și apariția atacurilor de pui a fost semnificativ crescută [XNUMX].13]. În timp ce acest studiu demonstrează că AVP și OT centrale au într-adevăr efecte funcționale asupra comportamentului patern, sunt necesare experimente suplimentare pentru a înțelege în continuare rolul fiecărei neuropeptide asupra comportamentelor paterne specifice și a locurilor lor de acțiune în creier. În singurul studiu care a făcut acest lucru până în prezent, Wang și colab. (1994) au examinat efectele manipulării AVP în LS asupra a patru dintre cele mai comune comportamente paterne, inclusiv linsul/îngrijirea, ghemuirea/înghesuirea, contactul și recuperarea puilor. Volbii de prerie masculi naivi din punct de vedere sexual injectați cu AVP direct în LS au petrecut mult mai mult timp exprimând activități paterne, în special contactând și ghemuindu-se peste pui, decât voleii injectați cu soluție salină. Aceste efecte au fost blocate prin pre-injectarea unui antagonist V1aR în LS, sugerând că LS AVP este atât necesar, cât și suficient în reglarea comportamentului patern.213].

Deși efectele specifice locului ale OT asupra comportamentului patern nu au fost niciodată testate, există dovezi care sugerează că NAcc OT poate fi implicat. Această dovadă provine din studii comparative care demonstrează diferențele dintre specii în densitățile NAcc OTR care se corelează cu diferențele dintre specii în comportamentul patern.122], importanța activării OTR în alte comportamente asociate cu legarea de perechi la bărbați (de exemplu, formarea preferințelor partenerului) [150, 244] și diverse studii care documentează rolul OTR-urilor NAcc în comportamentul parental feminin. De exemplu, densitățile NAcc OTR au fost legate de comportamentul matern spontan la femelele adulte naive din preerie. În mod specific, femelele care au prezentat comportament matern au avut densități mai mari de OTR în NAcc decât femelele care nu au prezentat comportamente materne sau au atacat puii.173]. O corelație pozitivă similară a fost observată între densitatea NAcc OTR și îngrijirea aloparentală la femelele juvenile de volei de prerie [1].172]. În plus, densitatea OTR în NAcc a fost asociată pozitiv cu alte comportamente afiliative, inclusiv formarea preferințelor partenerului [1].188]. Deși nu au fost niciodată testate direct la bărbați, aceste date indică potențialul ca NAcc OT să fie implicat în comportamentul patern.

6.3. Reglarea DA a comportamentului patern

În timp ce o mare parte de cercetări au documentat importanța DA centrală în comportamentele materne (vezi [171] pentru revizuire), mai puține studii au investigat un rol pentru DA centrală în comportamentul patern. Deși limitat ca număr, aceste studii au furnizat dovezi preliminare convingătoare că DA este, de asemenea, implicată în îngrijirea parentală masculină.

În singurul experiment farmacologic care a examinat reglarea DAergică a comportamentului patern la volei de prerie, Lonstein (2002) a ilustrat că blocarea DAR are efecte diferențiate asupra aspectelor distincte ale comportamentului patern (de exemplu contactul, linsul și ghemuirea peste pui). Mai exact, blocarea DAR cu antagonistul neselectiv al DAR, haloperidol, a afectat unele comportamente paterne, inclusiv contactarea și linsul puilor, dar le-a îmbunătățit pe altele, cum ar fi ghemuirea peste pui. Deși haloperidolul perturbă activitatea motorie generală la anumite doze [195], efectele haloperidolului asupra unor comportamente paterne, în special linsul puilor, au fost observate la doze care nu au modificat scorurile totale ale activității, indicând faptul că activarea DAR are efecte primare asupra comportamentului patern. Prin urmare, aceste date nu numai că demonstrează un rol pentru DA în comportamentul patern, dar ilustrează și faptul că reglarea DAergică a comportamentului patern este specifică comportamentului.153]. Nu au fost încă utilizate manipulări specifice locului pentru a dezvălui regiunile creierului implicate în reglarea DAergică a comportamentului patern. Cu toate acestea, un experiment de cartografiere a activării neuronale ca răspuns la pui a oferit o perspectivă asupra acestei chestiuni. Amintiți-vă că creierul volei din prerie conține un grup de celule DAergice în pBNST și MeApd care este dimorfă sexual - bărbații au mai multe celule DAergice în aceste zone decât femelele.168]—și aceste celule sunt potențial sensibile la androgeni și estrogeni [40]. Interesant este că aceste populații de celule sunt activate (indicate prin etichetarea dublă Fos/TH) în creierul masculului de volei din prerie după interacțiuni cu puii conspecifici.168] și, prin urmare, poate fi implicat în comportamentul patern.

Deși nu au fost încă efectuate studii în acest scop, se sugerează că NAcc DA poate juca, de asemenea, un rol în comportamentul patern. Așa cum s-a descris anterior, voleiul NAcc conține terminale și receptori DA denși, iar NAcc DA joacă un rol important în reglarea altor comportamente sociale asociate cu legarea perechilor, inclusiv formarea preferințelor partenerului și agresiunea selectivă la masculii de prerie.7, 8]. În plus, NAcc DA joacă un rol binecunoscut în comportamentul matern la alte specii de rozătoare. La șobolani, de exemplu, DA este eliberat în NAcc ca răspuns la stimulii puilor [109] și modificările activității NAcc DA în perioadele postpartum sunt corelate cu modificări ale unei varietăți de comportamente parentale, de la recuperarea puilor, alăptare, lins/îngrijire și memoria maternă.3]. Prin urmare, ar putea fi util ca investigațiile viitoare ale comportamentului parental masculin să examineze posibilitatea ca NAcc DA să joace un rol important.

Dorim să mulțumim lui C. Lieberwirth, K. Lei, MM Martin și AS Smith pentru lectura critică a manuscrisului. De asemenea, îi mulțumim lui AS Smith pentru discuțiile sale utile în timpul scrierii acestui manuscris și pentru contribuțiile sale fotografice. Mulțumim cu recunoștință lui C. Badland și J. Chalcraft pentru ajutorul acordat cu figurile. Finanțarea pentru această lucrare a fost oferită de subvențiile National Institutes of Health DAF31-25570 către KAY, MHF31-79600 către KLG și MHR01-58616, MHR21-83128, DAR01-19627 și DAK02-23048 către ZW.

¹În timp ce volei de prerie care provin din Illinois prezintă comportamente care indică o strategie de viață monogamă în teren și prezintă în mod fiabil comportamente de legătură induse de pereche induse de împerechere în condiții de laborator, este important de reținut că volei de prerie din Kansas [1]55, 186] și Tennessee [175, 235] prezintă diferențe subtile în unele aspecte ale comportamentului și fiziologiei lor [185] Aceste diferențe susțin teoria conform căreia o varietate de condiții ecologice pot influența comportamentul animalului și strategiile de împerechere între populațiile din cadrul aceleiași specii [73]. Ca rezultat al acestei variații, volei de prerie din Illinois sunt cel mai frecvent utilizate în studiul de laborator al neurobiologiei legăturii perechilor. Datele din aceste studii sunt în centrul analizei actuale.

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.