Neurobiologia atașamentului social: O abordare comparativă a studiilor comportamentale, neuroanatomice și neurochimice (2008)

Du-te la:

Abstract

1. Introducere

Comportamentul social implică interacțiuni complexe între indivizi și se manifestă, în grade diferite, în tot regnul animal. Împerecherea și agresivitatea, de exemplu, sunt comune speciilor care prezintă strategii de viață disparate, în timp ce formarea de legături puternice între adulți și îngrijirea biparentală a urmașilor sunt, în general, afișate doar de speciile care urmează strategii de viață monogame, inclusiv a noastră. Formarea de legături sociale puternice este esențială pentru bunăstarea individuală și, la oameni, este o componentă critică a sănătății mintale. Ca atare, incapacitatea de a face acest lucru este folosită ca o componentă de diagnosticare a diferitelor tulburări psihologice, inclusiv autismul, anxietatea socială și schizofrenia (Volkmar, 2001). Studiul neurobiologiei care stă la baza legăturii sociale poate oferi o perspectivă asupra cauzelor și tratamentului unor astfel de tulburări.

Deși au fost dezvoltate diverse modele animale pentru a studia comportamentele sociale omniprezente pentru speciile de mamifere, inclusiv împerecherea, îngrijirea maternă și agresivitatea (Seay și colab., 1962; Coe și colab., 1978; Kendrick și colab., 1992; Nelson și colab., 2001; Weller și colab., 2003; Levy și colab., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull și colab., 2006; Hull și colab., 2007; Nelson și colab., 2007), formarea de legături puternice între perechile de împerechere (legarea perechilor) și comportamentele asociate cu aceste legături, cum ar fi paza partenerului (agresiune selectivă) și îngrijirea paternă, au fost puțin studiate, poate din cauza lipsei unor modele animale adecvate. Aceste comportamente sunt relativ neobișnuite în regnul animal, iar la mamifere sunt afișate doar de 3-5% dintre speciile care sunt monogame (Kleiman, 1977). În ultimii ani, rozătoarele din gen Microtus au fost utilizate în studii de laborator pentru a explora aceste comportamente sociale mai puțin obișnuite și mecanismele lor neurobiologice subiacente. Studii care se concentrează asupra voleiului monogam de prerie (Microtus ochrogaster) și alte specii de vole înrudite au oferit o perspectivă asupra reglării hormonale, neuroanatomice, neurochimice, celulare și moleculare a legăturii perechilor, a agresiunii selective și a îngrijirii paterne.

În această recenzie vom prezenta mai întâi Microtus rozătoare și discutați despre utilizarea potențială a acestora în studii comparative. Vom discuta apoi despre organizarea socială a voleului de prerie și modul în care acest model animal este utilizat pentru studiul comportamentului social. În cele din urmă, vom discuta studiile neuroanatomice și neurochimice care au elucidat unele mecanisme centrale importante care stau la baza legăturii perechilor și comportamentele asociate acesteia.

2. Microtus rozătoare pentru studii comparative

Genul Microtus este compus dintr-o varietate de specii de vole care împărtășesc o relație taxonomică strânsă, dar diferă destul de mult în organizarea socială. Această similitudine filogenetică, cuplată cu strategia de viață divergentă, face ca aceste rozătoare să fie extrem de valoroase pentru studiile comparative care investighează comportamentul social. De exemplu, volei de prerie și pin (M. pinetorum) sunt foarte afiliative (Figura 1A), rozătoare monogame care formează legături durabile după împerechere (FitzGerald și colab., 1983; Getz și colab., 1986; Carter și colab., 1993). La ambele specii, masculii și femelele uniți în pereche împart un cuib și un teritoriu de origine și atât mama, cât și tatăl participă la creșterea descendenților (Figura 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald și colab., 1983; McGuire și colab., 1984; Gruder-Adams și colab., 1985; Getz și colab., 1986; Oliveras și colab., 1986; Carter și colab., 1993). Alternativ, luncă (M. pennsylvanicus) și montană (M. montanus) volbii sunt mai puțin sociale (Figura 1A), rozătoare promiscue care nu formează legături de pereche sau nu împart un cuib după împerechere (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel şi colab., 1995b; Young și colab., 1998). La aceste specii, așa cum este obișnuit pentru alte mamifere promiscue, doar mama participă la îngrijirea părinților (Figura 1B) (Wilson, 1982; McGuire și colab., 1984; Gruder-Adams și colab., 1985; Oliveras și colab., 1986). Este interesant de observat că aceste specii de vole, în ciuda strategiilor lor diferite de viață și a comportamentului social, prezintă comportamente non-sociale similare. De exemplu, ei prezintă modele similare de activitate ritmică ultradiană, comportament locomotoriu-explorator, săpături și construirea cuiburilor (Tamarin, 1985). Prin urmare, diferențele lor în comportamentul social sunt legate de strategiile de viață specifice speciei lor.

  

Figura 1

Comparația comportamentului social al volilor de prerie și luncă

Pe lângă comportamentul social, speciile de vole au oferit și un model comparativ pentru studiul altor procese de dezvoltare și fiziologice. De exemplu, s-a descoperit că volei monogame și promiscui diferă în ceea ce privește rata de dezvoltare a creierului (Gutierrez și colab., 1989), modelul dimorfismului sexual în anumite zone ale creierului (Shapiro și colab., 1991), expresia regională a neurotransmițătorilor în timpul dezvoltării și la vârsta adultă (Wang și colab., 1996b; Wang și colab., 1997b; Wang şi colab., 1997c; Wang şi colab., 1997d; Liu și colab., 2001b), capacitatea spațială (Jacobs și colab., 1990), răspunsul la stres social și comportamentul legat de anxietate (Shapiro și colab., 1990; Stowe și colab., 2005). Împreună, aceste date demonstrează marea utilitate a rozătoarelor microtine pentru studii comparative.

3. Volumul de prerie și atașamentul social

Volul de prerie este o specie de mictrotină, găsită în pajiştile din centrul Statelor Unite (Tamarin, 1985), care este folosit în mod obișnuit pentru a studia atașamentul social. Studiile de teren au arătat că volbii de prerie sunt monogame, deoarece masculii și femelele formează legături de pereche pe termen lung după împerechere, împărtășesc un cuib și un domeniu de locuit pe tot parcursul sezonului de reproducere și tind să călătorească împreună (Getz și colab., 1981; Tamarin, 1985; Getz și colab., 1986). Odată încheiată, un adolescent de sex masculin și de sex feminin va rămâne, de obicei, împreună până când un partener moare, și chiar și atunci, va forma rareori o nouă legătură de perechi (Getz și colab., 1996; Pizzuto și colab., 1998).

A devenit posibil să se studieze comportamentul social al voleilor de prerie în laborator, deoarece aceste animale se adaptează ușor, se înmulțesc bine și continuă să prezinte o strategie de viață monogamă în captivitate (Dewsbury, 1987). O caracteristică comportamentală a monogamiei, îngrijirea biparentală a urmașilor, a fost bine studiată la această specie. Atât mama, cât și tatăl volbilor de prerie participă la creșterea puilor, iar tații contribuie atât direct, cât și indirect la supraviețuirea puilor lor, afișând toate aspectele comportamentului parental, cu excepția alăptării (vezi recenziile Dewsbury, 1985; Wang și colab., 1996a). De exemplu, masculii volbii de prerie adună și pregătesc materiale pentru construirea cuiburilor, participă la construcția pistelor și la acumularea de hrană și în mod direct curățează, îngrijesc și recuperează puii (Thomas și colab., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams și colab., 1985; Oliveras și colab., 1986).

Formarea atașamentelor adulților între masculii și femelele volei de prerie a fost, de asemenea, studiată într-un mediu controlat. Un indice comportamental de încredere al formării legăturilor de pereche în laborator este dezvoltarea unei preferințe pentru un partener familiar (preferința partenerului) (Williams şi colab., 1992b; Winslow și colab., 1993; Insel și colab., 1995a). Această afiliere preferenţială poate fi cuantificată utilizând un test de preferinţă a partenerului, dezvoltat mai întâi în laboratorul Dr. Sue Carter (Williams şi colab., 1992b). În general, aparatul de testare cu trei camere constă dintr-o cușcă centrală conectată prin tuburi goale la două cuști identice, fiecare conținând un animal stimul. Fiecare animal stimul, dintre care unul este partenerul familiar și celălalt un străin conspecific, este prins în cușca respectivă și nu poate interacționa cu celălalt. Subiectul este apoi plasat în cușca centrală și lăsat să alerge liber în întregul aparat pe durata testului de trei ore înregistrat pe casetă video. În unele variante ale acestui aparat, inclusiv în cel al laboratorului nostru, senzorii de lumină cu fascicul foto din tuburile de conectare monitorizează timpul petrecut subiectul în fiecare cușcă și frecvența intrărilor în cușcă. Preferința unui partener este dedusă atunci când subiectul petrece mult mai mult timp în contact unul lângă altul cu partenerul său familiar decât cu străinul conspecific. Formarea preferințelor partenerului este observată în mod fiabil atât la masculi, cât și la femelele șobiilor de prerie în laborator, după 24 de ore de împerechere și coabitare (Figura 1C) (Williams şi colab., 1992b; Winslow și colab., 1993; Insel şi colab., 1995b). Trebuie remarcat faptul că, în timp ce împerecherea este în general considerată necesară pentru dezvoltarea preferințelor de partener la volei de prerie (Winslow și colab., 1993; Insel şi colab., 1995b), un studiu a demonstrat că femelele volei de prerie ovariectomizate au fost capabile să formeze preferințe de partener în timpul unei conviețuiri prelungite cu un mascul în absența împerecherii (Williams şi colab., 1992b). Preferințele partenerului, odată formate, s-au dovedit a rezista timp de cel puțin două săptămâni chiar și în absența expunerii continue la partener (Insel și colab., 1995a).

Coincidentă cu formarea preferințelor partenerului, comportamentul agresiv se dezvoltă și la masculii de câmp din prerie după 24 de ore de împerechere (Winslow și colab., 1993; Insel şi colab., 1995b; Wang și colab., 1997a). În timp ce bărbații adulți naivi din punct de vedere sexual explorează de obicei, dar prezintă un comportament mic de atac față de un animal necunoscut, un mascul cu experiență sexuală va ataca agresiv un străin conspecific (Winslow și colab., 1993; Insel şi colab., 1995b; Wang și colab., 1997a; Aragona și colab., 2006), inclusiv o femeie receptivă sexual (Figura 1D) (Gobrogge și colab., 2007). Această agresiune este selectivă, deoarece masculii rămân afiliați față de partenerul lor familiar (Winslow și colab., 1993; Gobrogge și colab., 2007), și se crede că funcționează în paza partenerului și în menținerea legăturii de pereche deja stabilite, deoarece previne formarea viitoarelor legături cu alți conspecifici. Agresiunea selectivă, cum ar fi legătura de pereche, este un comportament de durată care durează cel puțin două săptămâni după formarea preferințelor partenerului (Winslow și colab., 1993; Aragona și colab., 2006; Gobrogge și colab., 2007). În laborator, acest comportament este studiat folosind un test de intruși rezident. În general, subiecților li se permite să se împerecheze și să coabiteze cu o femelă în cușca de acasă a subiectului pentru o perioadă de timp. Apoi, în timpul testului de intrus rezident, partenerul familiar este îndepărtat și înlocuit cu un intrus conspecific, iar răspunsul comportamental al subiectului față de intrus este înregistrat și cuantificat. Pot fi cuantificate diferite tipuri de comportament, inclusiv mușcături de atac, afișaje laterale, amenințări de lungi, urmărire, poziție defensivă și afiliere (Winslow și colab., 1993; Aragona și colab., 2006; Gobrogge și colab., 2007). Studiile asupra agresiunii selective s-au concentrat pe volei masculi de prerie (Winslow și colab., 1993; Insel şi colab., 1995b; Wang și colab., 1997a), cu toate acestea, femelele din această specie prezintă și o anumită agresivitate indusă de împerechere (Getz și colab., 1980; Getz și colab., 1981).

S-a demonstrat că 24 de ore de împerechere și conviețuire între un mascul adult și o femelă de vole din prerie au ca rezultat formarea unei preferințe de partener, așa cum este indicat de afilierea preferențială a subiectului cu partenerul său familiar față de un străin conspecific. (Williams şi colab., 1992b; Insel și colab., 1995a; Insel şi colab., 1995b; Aragona și colab., 2003). În schimb, 1-6 ore de coabitare fără împerechere sunt insuficiente pentru a produce o preferință de partener la această specie (Williams şi colab., 1992b; Insel și colab., 1995a; Insel şi colab., 1995b; Cho și colab., 1999). Această paradigmă a devenit utilă în studiile farmacologice care investighează reglarea neurochimică a legăturii perechilor. De exemplu, dacă blocarea unui receptor neurochimic are ca rezultat incapacitatea animalelor de a forma o preferință de partener după 24 de ore de împerechere, se poate deduce că accesul la acest receptor este necesar pentru formarea legăturii de pereche. Alternativ, dacă activarea farmacologică a unui receptor neurochimic în timpul conviețuirii sociale de 1-6 ore induce preferințe pentru partener, se poate deduce că activarea acestui receptor este suficientă pentru a induce legarea perechii. Folosind această paradigmă, mai multe substanțe neurochimice au fost implicate în legăturile sociale de prerie, inclusiv oxitocina (OT), arginina vasopresină (AVP), dopamina (DA), factorul de eliberare a corticotrofinei (CRF), acidul gamma-aminobutiric (GABA) și glutamatul (Williams şi colab., 1992a; Winslow și colab., 1993; Williams și colab., 1994; Carter și colab., 1995; Wang și colab., 1998; Wang și colab., 1999; Gingrich și colab., 2000; Liu şi colab., 2001a; Aragona și colab., 2003; Liu și colab., 2003; Lim şi colab., 2004c; Curtis și colab., 2005b; Aragona și colab., 2006). În această revizuire, ne vom concentra asupra implicării și interacțiunilor neuropeptidelor AVP și OT și neurotransmițătorului DA în reglarea comportamentului de legare a perechilor la volei monogami din prerie.

4. Reglarea neuropeptidergică a atașamentului social

Studiile timpurii care investighează neurobiologia atașamentului social de volei din prerie s-au concentrat pe cele două neuropeptide AVP și OT din cauza rolului lor cunoscut în procesele cheie asociate cu legăturile sociale. De exemplu, AVP și OT au fost mult timp implicate în învățare și memorie (de Wied și colab., 1974; Hamburger-Bar și colab., 1985; Hamburger-Bar și colab., 1987; Engelmann și colab., 1996), doi factori esențiali pentru recunoașterea individuală și, în cele din urmă, legătura de pereche între volei adulți de prerie (Carter și colab., 1995). În plus, ambele peptide au fost implicate în comportamentul sexual (Argiolas și colab., 1988; Argiolas și colab., 1989; Carter și colab., 1995) iar împerecherea este importantă pentru formarea unei legături de pereche. În cele din urmă, OT și AVP erau cunoscute ca fiind importante pentru legătura dintre mamă și descendenți. Într-adevăr, s-a descoperit că administrarea centrală a OT îmbunătățește comportamentul matern la oi (Kendrick și colab., 1987) și șobolani (Pederson și colab., 1979).

Studiile comparative între speciile de volei monogame și promiscui au dezvăluit modelele de distribuție ale sistemelor centrale de AVP și OT în creierul de vole. Folosind imunocitochimia și in situ hibridizare, celulele AVP pozitive au fost găsite în mai multe regiuni ale creierului, inclusiv nucleii hipotalamici, nucleul pat al striei terminale (BNST) și nucleul medial al amigdalei (MeA) (Bamshad și colab., 1993; Wang, 1995; Wang și colab., 1996b). Fibrele dense AVP-imuoreactive (AVP-ir) sunt prezente în septul lateral (LS), nucleul habenular lateral, banda diagonală, BNST, zona preoptică medială (MPOA) și MeA (Wang și colab., 1996b). Celulele OT pozitive se găsesc în mai multe zone ale creierului, inclusiv nucleii hipotalamici, MPOA, BNST și zona hipotalamică laterală (LH) (Wang și colab., 1996b). Deși sunt prezente unele diferențe subtile de specii (Wang, 1995; Wang și colab., 1996b), în general, modelele de distribuție ale celulelor pozitive AVP și OT și proiecțiile lor par a fi foarte conservate între speciile de vole, în ciuda strategiilor lor de viață disparate. Acest lucru este susținut și de faptul că aceste căi neuropeptidice împărtășesc unele caracteristici cu cele găsite la alte specii de rozătoare care urmează strategii de viață non-monogame. De exemplu, calea AVP la volei, ca la șobolani (De Vries și colab., 1990; Szot și colab., 1993), arată un grad impresionant de dimorfism sexual în BNST și LS. Mai exact, bărbații au mai multe celule AVP pozitive și o densitate mai mare de proiecții AVP-ir în aceste regiuni decât femelele (Bamshad și colab., 1993; Wang, 1995; Wang și colab., 1996b), iar această expresie a AVP la bărbați este reglată de testosteronul circulant (Wang și colab., 1993).

Studii folosind autoradiografia receptorului și in situ hibridizarea a arătat diferențe uimitoare între specii în modelele de distribuție a receptorilor AVP și OT și densitatea regională la volei care urmează strategii de viață diferite (Insel și colab., 1992a; Insel și colab., 1994; Young și colab., 1996; Young și colab., 1997b; Lim şi colab., 2004a; Smeltzer și colab., 2006). De exemplu, volbii de prerie au o etichetare mai densă a receptorului AVP V1a (V1aR) sau o expresie a ARNm mai dens decât voleii montani în mai multe zone ale creierului, inclusiv bulbul olfactiv accesoriu, banda diagonală, talamusul laterodorsal și paraventricular și BNST (Insel și colab., 1994; Young și colab., 1997b). Pe de altă parte, volei de munte au densități mai mari ale V1aR decât voleii de prerie în alte zone ale creierului, inclusiv cortexul prefrontal medial (mPFC) și LS (Figurile 2A și B) (Insel și colab., 1994; Smeltzer și colab., 2006). Este interesant de remarcat faptul că volei monogame de prerie și pin prezintă un model similar de etichetare V1aR în creier, în timp ce volei de munte promiscui și de luncă prezintă un alt model, sugerând că astfel de diferențe în distribuția V1aR nu sunt neapărat specifice speciei, ci sunt legate de organizarea socială. (Insel și colab., 1994; Wang şi colab., 1997d; Young, 1999). Într-adevăr, etichetarea densă a V1aR a fost găsită în pallidum ventral (VP) al volilor monogame de prerie și pin (Insel și colab., 1994; Lim şi colab., 2004a) în timp ce voleii promiscui de luncă și munte prezintă o legare mică a V1aR în această regiune (Figurile 2A și B) (Insel și colab., 1994), indicând o relație între cantitatea de V1aR din VP și afișarea unei strategii de viață monogame.

  

Figura 2

Implicarea AVP și OT în legarea perechilor la volei de prerie

În mod similar, se găsesc diferențe în modelul de distribuție și densitatea regională a etichetării receptorului OT (OTR) și expresia ARNm la speciile de vole cu strategii de viață și comportament social diferite. Volii monogame au densități mari ale OTR în NAcc, PFC și BNST, regiuni ale creierului care arată puțină legare la volei promiscui (Figurile 2C și D), în timp ce speciile promiscue au în schimb o densitate OTR mai mare în LS, nucleul ventromedial al hipotalamusului și nucleul cortical al amigdalei (Insel şi colab., 1992b; Young și colab., 1996; Smeltzer și colab., 2006). Trebuie remarcat faptul că aceste diferențe în distribuțiile V1aR și OTR în creierul vole sunt prezente nu numai la vârsta adultă, ci și în timpul dezvoltării postnatale timpurii. (Wang şi colab., 1997c; Wang şi colab., 1997d). În plus, aceste diferențe sunt specifice sistemelor AVP și OT, deoarece nu se găsesc diferențe de specie pentru etichetarea receptorilor de benzodiazepene sau opiacee (Insel și colab., 1992a). Împreună, aceste date oferă dovezi care susțin ipoteza că diferențele în cantitatea de expresie a receptorilor în anumite zone ale creierului determină trăsăturile comportamentale. (Hammock și colab., 2002). La volei, aceste modele diferențiale de V1aR și/sau OTR au ca rezultat o reacție alterată a creierului la neuropeptidele eliberate și pot fi responsabile pentru diferențele dintre specii în comportamentul social.

Împerecherea și conviețuirea socială, care induc formarea de legături de pereche, s-au descoperit că modifică activitatea centrală AVP și/sau OT. La masculii volei de prerie, de exemplu, ttrei zile de experiență socială și împerecherea cu o femelă au indus o creștere a numărului de celule marcate cu ARNm AVP în BNST (Wang și colab., 1994) și o scădere a densității fibrelor AVP-ir în LS (Bamshad și colab., 1994). Ca celule AVP din proiectul BNST la LS (De Vries și colab., 1983), aceste date sugerează o sinteză îmbunătățită de AVP în BNST asociată cu o eliberare crescută de AVP în LS indusă de experiența cu o femeie (Wang și colab., 1998). Având în vedere natura dimorfă sexuală a acestei căi AVP (Bamshad și colab., 1993; Wang, 1995; Wang și colab., 1996b) și lipsa unor modificări similare ale activității AVP la femelele volei (Wang și colab., 1994), aceste date oferă dovezi corelaționale cu privire la potențiala implicare a AVP centrală în procesele fiziologice și comportamentale asociate cu împerecherea și formarea legăturilor de pereche la masculii de prerie (Bamshad și colab., 1994; Wang și colab., 1994; Wang și colab., 1998). La femelele volei de prerie, expunerea la indicii chimiosenzorial masculin a indus o creștere a legării OTR în nucleul olfactiv anterior (Witt și colab., 1991), indicând faptul că comportamentul social poate afecta și OTR-urile.

Dovezile directe ale reglării AVP și OT a comportamentului de legare a perechilor au venit din studii neurofarmacologice. La masculii volei de prerie, administrarea intracerebroventriculară (icv) a unui antagonist V1aR a prevenit formarea preferinței partenerului după 24 de ore de împerechere, în timp ce administrarea de AVP a indus preferințele partenerului fără împerechere, implicând AVP central în legarea perechilor.Figura 2E) (Winslow și colab., 1993; Cho și colab., 1999). Această noțiune a fost susținută în continuare de date care arată că administrarea icv a AVP a facilitat, în timp ce administrarea unui antagonist V1aR a inhibat, agresiunea selectivă la masculii de prerie. (Winslow și colab., 1993). Mai departe, site manipularea specifică a AVP în LS sau VP, prin administrarea de AVP sau a unui antagonist V1aR, a influențat formarea preferințelor partenerului, indicând rolul acestor regiuni ale creierului într-un circuit AVP important pentru legarea perechilor (Liu şi colab., 2001a; Lim şi colab., 2004c). Trebuie remarcat faptul că manipulările centrale ale AVP nu au efecte similare asupra comportamentului voleilor promiscui (Young și colab., 1997b; Young, 1999). La femelele volei de prerie, perfuzia OT în ventriculul lateral a indus formarea preferinței partenerului, în timp ce perfuziile unui antagonist OTR au blocat acest comportament după împerechere sau perfuzie OT (Figura 2F), indicând necesitatea OT centrală în legarea perechilor (Williams și colab., 1994; Insel și colab., 1995a; Cho și colab., 1999). NAcc s-a dovedit, de asemenea, a fi important pentru reglarea OT a legăturii perechilor, deoarece manipularea OT în formarea preferințelor de partener modificate NAcc la femelele volei de prerie (Liu și colab., 2003).

În studiile timpurii, efectele AVP asupra legăturii perechilor au fost examinate aproape exclusiv la bărbați, în timp ce cele ale OT au fost examinate în primul rând la femei. Această împerechere a sexului cu peptidă a fost probabil aleasă din cauza dimorfismului sexual cunoscut și a sensibilității la testosteron a căii BNST-LS AVP și a implicării OT în legătura mamă-copil (Pederson și colab., 1979; De Vries și colab., 1983; Kendrick și colab., 1987; De Vries și colab., 1990; Kendrick și colab., 1992). Thus, AVP și OT au fost considerate a avea efecte specifice genului; AVP care reglează legarea perechilor la masculii volei de prerie și OT reglează același comportament la femelele volei de prerie (Winslow și colab., 1993; Williams și colab., 1994; Insel și colab., 1995a). Cu toate acestea, printr-o manipulare farmacologică atentă, a devenit mai târziu evident că AVP și OT au fost fiecare importante pentru legarea perechilor la ambele sexe.. De exemplu, administrarea icv a fiecărei AVP, fie OT la masculi sau femele de volei din prerie a indus preferințele partenerilor după doar o oră de conviețuire, deși dozele eficiente ale fiecărei neuropeptide au diferit între sexe (Cho și colab., 1999). În plus, administrarea unui antagonist OTR în LS a fost eficientă pentru a bloca formarea preferințelor de partener la masculii volbi de prerie (Liu şi colab., 2001a). Tprin urmare, deși AVP și OT pot avea încă roluri specifice genului în legarea perechilor (de exemplu, bărbații și femelele sunt mai sensibili la AVP și, respectiv, OT), este probabil ca ambele neuropeptide să fie implicate în reglarea legăturii perechilor atât la bărbați, cât și la OT. volei femele. În cele din urmă, este important de reținut că, în studiile farmacologice menționate mai sus, administrarea de AVP, OT sau agoniștii/antagoniștilor lor receptori nu a modificat în general împerecherea subiectului, interacțiunile sociale sau activitatea locomotorie, indicând faptul că efectele AVP și OT au fost specific comportamentului de legare a perechilor.

O abordare comparativă a fost, de asemenea, utilizată pentru a examina baza moleculară a comportamentului social și a strategiei de viață. Studiile care se concentrează pe structurile genice ale V1aR și OTR la speciile de rozătoare microtine au descoperit că regiunile de codificare a receptorilor sunt foarte conservate între volei monogame și promiscui (Young și colab., 1996; Young și colab., 1997a; Young și colab., 1999). Cu toate acestea, analiza regiunii de flancare 5’ a genei V1aR și OTR a dezvăluit unele diferențe între specii în potențialele elemente de reglare (Young și colab., 1996; Young și colab., 1997a; Young și colab., 1999). În mod specific, volei monogame de prerie și pin au o secvență de ADN microsatelit repetitiv în regiunea promotoare a genei V1aR, care nu este prezentă în câmpii promiscui de luncă și munte (Young și colab., 1999; Hammock și colab., 2002; Hammock și colab., 2004).

S-a emis ipoteza că diferențele dintre specii în structura regiunii promotoare V1aR sunt responsabile pentru expresia genelor specifice speciei și comportamentul social asociat (Hammock și colab., 2004). Această idee este susținută de date din mai multe studii transgenice (Pitkow și colab., 2001; Landgraf și colab., 2003; Lim și colab., 2004b). De exemplu, șoarecii transgenici care au primit gena V1aR de vole de prerie au avut un model de distribuție a V1aR în creier similar cu cel al șoarecilor de prerie, dar diferit de cel al șoarecilor netransgenici. În plus, acești șoareci transgenici V1aR au răspuns la injectarea AVP cu o creștere a comportamentului afiliativ în comparație cu tovarășii lor de tip sălbatic (Young și colab., 1999). În plus, expresia crescută a V1aR, prin transferul de gene a vectorului viral, în VP-ul masculilor de prerie a îmbunătățit comportamentul afiliativ și a facilitat formarea preferințelor partenerului (Pitkow și colab., 2001). Într-un studiu mai recent, un vector viral a fost folosit pentru a transfera volei de prerie V1aR la VP-ul masculilor de luncă (Lim și colab., 2004b). În mod interesant, acești șorici transgenici de luncă nu numai că au arătat densități V1aR asemănătoare șoarecilor de prerie în VP (Figurile 3A-C), dar a afișat și o formare îmbunătățită a preferințelor partenerului (Figura 3D), o trăsătură caracteristică unei strategii de viață monogame (Lim și colab., 2004b). Este important de remarcat, totuși, că variația genei V1aR nu este suficientă pentru a determina organizarea socială. De fapt, un studiu recent a constatat că diverse specii de rozătoare, inclusiv alte specii de volei nemonogame, prezintă, de asemenea, regiuni promotoare V1aR cu secvențe repetitive de microsateliți similare cu cele ale volilor monogame de prerie și pin (Fink și colab., 2006). Această descoperire recentă evidențiază complexitatea legăturii perechilor și probabilitatea ca mai multe sisteme neurochimice să contribuie la acest comportament. Într-adevăr, volei transgenici de luncă descriși mai sus nu au format preferințe pentru partener în prezența unui antagonist al receptorului dopaminergic (Lim și colab., 2004b), indicând în continuare că efectele comportamentale ale transferului genei V1aR se pot baza pe interacțiunea acestei gene cu alte sisteme neurochimice, cum ar fi sistemul dopaminergic mezolimbic.

  

Figura 3

Distribuția V1aR poate contribui la organizarea socială

5. Reglarea dopaminergică a atașamentului social într-adevăr

Dopamina centrală (DA) joacă un rol important în majoritatea, dacă nu în toate, procesele cognitive și comportamentale cheie asociate cu legăturile de pereche, inclusiv olfactiv, comportament sexual, învățare, memorie și condiționare. (Mitchell și colab., 1992; Cheng și colab., 2003; Hull și colab., 2004; Hull și colab., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson și colab., 2006; El-Ghundi și colab., 2007). DA, în special în regiunile creierului mezolimbic, a fost, de asemenea, implicat în medierea unei varietăți de recompense naturale (Wise și colab., 1989; Bozarth, 1991) inclusiv împerecherea (Everitt, 1990) care facilitează legarea perechilor (Carter și colab., 1990; Williams şi colab., 1992b; Insel şi colab., 1995b; Curtis şi colab., 2003a; Wang și colab., 2004). Din aceste motive, s-a emis ipoteza că DA joacă un rol în legarea perechilor, iar reglarea DAergică a atașamentului social a devenit de atunci un punct important al domeniului.

Distribuția celulelor DA și proiecțiile în creierul volei din prerie a fost cartografiată prin diferite studii imunocitochimice. O celulă poate fi determinată a fi DAergică dacă etichetează tirozin-hidroxilaza (TH), enzima care limitează viteza în sinteza catecolaminelor, în absența etichetării pentru dopamină beta hidroxilază (DBH), enzima care transformă DA în norepinefrină. Folosind această metodă, studiile au arătat că celulele DAergice sunt prezente în mai multe regiuni ale creierului relevante pentru legarea perechilor, inclusiv BNST, MPOA, zona tegmentală ventrală (VTA), MeA și LH (Aragona, 2004; Gobrogge și colab., 2007; Northcutt și colab., 2007). În plus, NAcc, putamenul caudat (CP) și tuberculul olfactiv prezintă o colorare intensă atât pentru TH, cât și pentru transportorul de dopamină (DAT), indicând prezența terminalelor DA dense în aceste regiuni (Aragona și colab., 2003).

Studiile comparative au arătat că, deși modelele de distribuție presinaptică DA sunt în general similare între volei monogame și promiscui (Liu și colab., în prep), există unele diferențe de specii în densitatea celulară. De exemplu, s-a constatat că voleii de prerie au o etichetare calitativ mai densă a celulelor TH-imuoreactive (TH-ir) în BNST și MeA decât voleii de luncă (Northcutt și colab., 2007). Aceste aceleași celule nu au exprimat etichetarea DBH, ceea ce indică faptul că au fost DAergice. Deoarece BNST și MeA funcționează în procesarea indiciilor chimiosenzoriale și în mediarea comportamentelor asociate cu legarea perechilor la volei de prerie (Kirkpatrick și colab., 1994; Wang și colab., 1994; Wang, 1995; Curtis și colab., 2003b), tAceste date indică diferențe importante specifice speciilor în regiunile DAergice ale creierului asociate cu organizarea socială.

În plus, s-au găsit diferențe în densitatea receptorilor DA între voleii de luncă și prerie. Receptorii DA pot fi clasificați în două familii principale, receptori de tip D1 (D1R) și receptori de tip D2 (D2R). Atât la volei de luncă, cât și la cel de prerie, D1R și D2R sunt prezenți în NAcc, CP, mPFC și amigdală și D2R sunt, de asemenea, prezenți în substanța nigra și VTA. (Aragona și colab., 2003; Liu și colab., în prep). WDacă acest model de distribuție a receptorilor este similar între voleii de luncă și de prerie, există diferențe între specii în densitatea receptorilor. Volabii masculi de luncă au semnificativ mai multă legare D1R în NAcc și mPFC decât volii masculi de prerie, în timp ce volbii de prerie au mai multă legare D2R în mPFC (Aragona și colab., 2006; Smeltzer și colab., 2006). Aceste diferențe în densitatea subtipurilor specifice de receptor DA ar putea avea efecte profunde asupra răspunsului creierului la DA eliberat și efecte corespunzătoare asupra comportamentului. Într-adevăr, s-a dovedit că nivelul ridicat de D1R din NAcc al voleilor masculi de luncă este responsabil pentru scăderea comportamentului lor social în comparație cu voleii de prerie (vezi mai jos) (Aragona și colab., 2003; Aragona și colab., 2006).

Împerecherea facilitează legarea perechilor (Carter și colab., 1990; Williams şi colab., 1992b; Insel şi colab., 1995b; Wang și colab., 2004) și crește activitatea DA în NAcc atât la masculi cât și la femele de volei de prerie (Gingrich și colab., 2000; Aragona și colab., 2003; Curtis şi colab., 2003a). Prin urmare, s-a sugerat că DA joacă un rol important în comportamentul legat de pereche. Manipulările farmacologice la voleul de prerie au furnizat dovezi directe pentru a susține această ipoteză. De exemplu, injectarea periferică a unui agonist nespecific al receptorului DA a determinat formarea preferințelor partenerului în absența împerecherii, în timp ce injectarea unui antagonist nespecific al receptorului DA a blocat preferințele partenerului induse de împerechere (Figura 4A) (Wang și colab., 1999; Aragona și colab., 2003). Aceste constatări indică faptul că DA este necesar pentru formarea preferințelor partenerului (Wang și colab., 1999; Aragona și colab., 2003). Studiile atât la masculi, cât și la femele de volei din prerie indică faptul că reglarea DA a legăturii perechilor este atât specifică receptorului, cât și a locului.. De exemplu, activarea D2R-urilor, dar nu a D1R-urilor, în NAcc, dar nu CP, a facilitat formarea preferințelor partenerului la femelele și masculii volei din prerie, în timp ce blocarea D2R-urilor în NAcc a inhibat formarea preferințelor partenerului. (Figura 4B) (Gingrich și colab., 2000; Aragona și colab., 2003; Aragona și colab., 2006). În plus, administrarea unui agonist D1R în NAcc a blocat formarea preferințelor de partener indusă fie prin împerechere (Figura 4C) sau prin activarea D2R (Aragona și colab., 2006). Aceste date sugerează un efect opus al receptorilor NAcc DA asupra legăturii perechilor, astfel încât activarea D2R facilitează și activarea D1R inhibă formarea preferințelor partenerului. FMai mult, reglarea DA a legăturii perechilor este specifică subregiunii în cadrul NAcc, deoarece activarea D2R în învelișul NAcc, dar nu în miez, induce formarea preferințelor partenerului. (Aragona și colab., 2006). Interesant este că această reglementare DA specifică receptorilor și regiunii este cunoscută și că mediază alte comportamente, cum ar fi copulația și comportamentul de căutare de droguri. (Hull și colab., 1992; Self și colab., 1996; Graham și colab., 2007).

  

Figura 4

Reglarea DA a legăturii perechilor la voleii masculi din prerie

Reglarea DA specifică receptorului a legăturii perechilor este susținută în continuare de date recente dintr-un studiu farmacologic care implică manipulări ale unei căi de semnalizare a receptorului DA. D1R și D2R sunt receptori cuplati cu proteina G care modulează în mod opus semnalizarea intracelulară a adenozinei ciclice 3', 5'-monofosfat (cAMP) prin subunitățile lor alfa-proteinei G (Missale și colab., 1998; Neve și colab., 2004). D1R sunt cuplate la proteinele G cu subunități alfa stimulatoare care cresc activitatea adenilat-ciclazei (AC) atunci când sunt activate, producând o creștere a formării cAMP, fosforilarea proteinei kinazei dependente de cAMP (PKA) și activarea celulară ulterioară. Alternativ, D2R sunt cuplate la proteine ​​G cu subunități alfa inhibitoare. Când sunt activate de D2R, aceste subunități scad activitatea AC, nivelurile de cAMP, activarea PKA și, în cele din urmă, activitatea celulară post-sinaptică. Într-un studiu recent, activarea proteinelor G stimulatoare sau a activității PKA în învelișul NAcc a prevenit formarea preferințelor partenerului (Aragona și colab., 2007), același rezultat comportamental observat atunci când D1R-urile înșiși au fost activate (Aragona și colab., 2006). În schimb, scăderea semnalizării cAMP în învelișul NAcc, mimând astfel efectele moleculare ale activării D2R, a indus formarea preferințelor partenerului (Aragona și colab., 2007). Aceste date au furnizat primele dovezi intracelulare că D1R și D2R reglează în mod opus legarea perechilor.

În cele din urmă, DA nu este doar critică pentru formarea preferințelor partenerului, ci joacă și un rol în menținerea legăturilor de pereche (Aragona și colab., 2006; Gobrogge și colab., 2007). După cum s-a discutat mai devreme, perechile de volei de prerie atacați agresiv intrușii nefamiliari și resping potențialii pereche chiar și atunci când partenerul lor este îndepărtat (Winslow și colab., 1993; Pizzuto și colab., 1998; Aragona și colab., 2006; Gobrogge și colab., 2007). Această agresiune selectivă previne formarea unei a doua legături de pereche, menținându-se astfel pe cea inițială. Se știe că AVP este importantă pentru acest comportament (Winslow și colab., 1993). Cu toate acestea, dovezile recente au implicat și implicarea DA (Aragona și colab., 2006; Gobrogge și colab., 2007). În mod specific, voleii de prerie masculi legați în pereche prezintă substanțial mai multă legare a D1R în NAcc decât voleii de prerie naivi sexual (Figurile 4D și E). Treorganizarea lui accumbal nu se datorează expunerii sau împerecherii femelelor, ci este specifică legăturii de perechi (Aragona și colab., 2006). S-a descoperit că D1R din NAcc mediază agresiunea selectivă la animalele legate în pereche, deoarece blocarea intra-NAcc a D1R, dar nu și a D2R, elimină comportamentul (Figura 4F) (Aragona și colab., 2006). Prin urmare, o creștere a numărului de NAcc D1R la animalele legate de perechi poate fi direct responsabilă pentru menținerea legăturii de pereche. Studiile comparative au susținut această ipoteză, deoarece, în comparație cu voleii de prerie, voleii de luncă masculi promiscui au un nivel bazal mai ridicat de D1R în NAcc, iar blocarea acestor receptori are ca rezultat un comportament afiliat crescut (Aragona și colab., 2006).

6. Interacțiuni neurochimice în reglarea legăturilor de perechi

Comportamentele sociale complexe, cum ar fi legarea de perechi, necesită multe aspecte ale funcțiilor fiziologice, cognitive și comportamentale. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că mai multe sisteme de neurotransmițători sunt implicate în reglarea comportamentului social. Datele prezentate mai sus au implicat trei sisteme neurochimice separate, AVP, OT și DA, în legarea perechilor. Nu este surprinzător că aceste sisteme interacționează în reglarea legăturii perechilor. În plus, alte substanțe neurochimice, inclusiv factorul de eliberare a corticotropinei, GABA și glutamatul sunt, de asemenea, implicate în reglarea legăturii perechilor.

Una dintre primele interacțiuni neurochimice observate în reglarea legăturii perechilor a implicat AVP și OT. În timp ce administrarea centrală fie a AVP, fie a OT a facilitat formarea preferințelor partenerului, blocarea oricărui receptor neuropeptidic a fost eficientă pentru a inhiba preferințele partenerului induse fie de AVP, fie de OT (Cho și colab., 1999). Aceste date sugerează că AVP și OT pot interacționa pentru a media legarea perechilor. Celulele AVP și OT și receptorii lor se suprapun în multe regiuni ale creierului de volei, inclusiv LS (Insel și colab., 1992a; Insel și colab., 1994; Wang și colab., 1996b). De fapt, administrarea AVP specifică locului direct în preferințele partenerului indus de LS, iar acest comportament a fost inhibat de administrarea concomitentă de AVP cu un antagonist V1aR sau un antagonist OTR (Liu şi colab., 2001a). Această descoperire sugerează că accesul la receptorii AVP și OT din LS este important pentru legarea perechilor și că aceste două neuropeptide pot coopera în medierea acestui comportament social.

De asemenea, s-a descoperit că AVP și OT interacționează cu DA în reglarea legăturii perechilor. Administrarea intra-NAcc a unui antagonist OTR la femelele volei de prerie a blocat preferințele partenerilor induse de activarea D2R (Liu și colab., 2003). În același studiu, blocarea D2R în NAcc a prevenit preferințele partenerilor induse de administrarea OT (Liu și colab., 2003). Aceste date indică faptul că activarea concomitentă a OT și D2R în această regiune este necesară pentru legarea perechilor. În sprijinul acestei ipoteze, s-a constatat că administrarea intra-NAcc a unui antagonist D1R nu a blocat preferințele partenerului induse de OT (Liu și colab., 2003), un rezultat în concordanță cu medierea formării preferințelor partenerului de către D2R, dar nu cu activarea D1R în NAcc (Aragona și colab., 2003; Aragona și colab., 2006). Studiile au arătat, de asemenea, că AVP și DA interacționează pentru a media legarea perechilor. Volbii de luncă masculi care au primit transferul vectorului viral al genei V1aR de volab de prerie în VP au arătat o expresie crescută a V1aR specifică regiunii, însoțită de formarea preferințelor de partener indusă de împerechere (care nu ar apărea în mod natural la volei de luncă) (Lim și colab., 2004b). Interesant, administrarea unui antagonist D2R a abolit această formare a preferințelor de partener, indicând faptul că DA și AVP interacționează pentru a media comportamentul de legare a perechilor (Lim și colab., 2004b). Ideea că DA și AVP interacționează în VP este în concordanță cu literatura actuală. Într-adevăr, această regiune este îmbogățită cu V1aR (Insel și colab., 1994), implicat în medierea AVP a preferințelor partenerilor (Pitkow și colab., 2001; Lim și colab., 2004b), și primește cea mai mare parte a ieșirii acumulatorului (Heimer și colab., 1991).

În cele din urmă, NAcc primește proiecții DAergic de la VTA (Swanson, 1982). Prin urmare, glutamatul și GABA din VTA pot modifica activitatea celulelor DAergice și astfel influențează eliberarea DA în NAcc (Xi și colab., 1998; Takahata și colab., 2000). În mod interesant, blocarea fie a receptorilor de glutamat de tip AMPA, fie a receptorilor GABAA în VTA induce formarea preferințelor de partener fără împerechere la masculii de prerie. (Curtis şi colab., 2005a), sugerând o interacțiune între GABA, glutamat și DA în reglarea comportamentului de legare a perechilor. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina natura specifică a acestor interacțiuni.

7. Concluzie

Pe scurt, studiile comparative care utilizează rozătoarele microtine oferă o oportunitate unică de a explora neurobiologia comportamentelor sociale complexe. Modelul volei de prerie, în special, a fost extrem de util în studiul atașamentelor sociale ale adulților. Informațiile obținute din aceste studii au potențialul de a îmbunătăți considerabil înțelegerea noastră a mecanismelor care stau la baza tulburărilor umane, care anterior au fost dificil de studiat din cauza lipsei de modele animale adecvate, cum ar fi autismul, anxietatea socială și schizofrenia. Într-adevăr, incapacitatea de a forma legături sociale este o componentă majoră de diagnosticare a acestor tulburări (Volkmar, 2001). Mai mult, date recente din laboratorul nostru au arătat că legăturile sociale și recompensa pentru droguri la voleul de prerie pot interacționa, indicând o utilizare inovatoare a modelului de vole de prerie în studiul dependenței de droguri. Se speră că cercetările continue folosind rozătoarele microtine vor îmbunătăți și mai mult înțelegerea noastră asupra comportamentelor normale și anormale la oameni.

Mulţumiri

Note de subsol

Referinte