OBSERVAȚII: Studiul pe subiecți cu hipersexualitate (dependență de porno / sex) raportează modificări epigenetice care reflectă cele care apar la alcoolici. Modificările epigenetice s-au produs la genele asociate sistemului oxitocin (care este important în dragoste, legătură, dependență, stres etc.). Repere:
- Markerii epigenetici ai dependenței de sex / porno pentru sistemul de oxitocină al creierului arată similar cu alcoolicii
- Rezultatele studiului se aliniază Kuhn și Gallinat, 2014 (celebrul studiu fMRI pe utilizatorii de porno)
- Rezultatele ar putea indica un sistem de stres disfuncțional (care este o schimbare cheie în dependență)
- Alterarea genelor oxitocinei ar putea afecta legarea, stresul, funcționarea sexuală etc.
Pentru mai multe, citiți acest articol laic destul de tehnic: Oamenii de știință identifică hormonul potențial legat de tulburarea hipersexuală
————————————————————————————————————————
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetica, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstract
Tulburarea hipersexuală (HD) a fost propusă ca diagnostic în DSM-5, iar clasificarea „Tulburare de comportament sexual obligatoriu” este prezentată acum ca o tulburare de control al impulsurilor în ICD-11. HD include mai multe mecanisme fiziopatologice; incluzând impulsivitatea, compulsivitatea, disregularea dorinței sexuale și dependența sexuală. Niciun studiu anterior nu a investigat HD într-o analiză de metilare limitată la site-urile CpG asociate cu microARN (miRNA). Modelul de metilare larg al genomului a fost măsurat în sânge întreg de la subiecți 60 cu voluntari sănătoși HD și 33, folosind BeadChip EPIC Illumina. Situsele CpG asociate cu miNNA 8,852 au fost investigate în analize de regresie liniară multiple ale valorilor M de metilare la o variabilă independentă binară a stării de boală (HD sau sănătos voluntar), ajustându-se pentru covariate determinate optim. Nivelurile de expresie ale miRNA-urilor candidate au fost cercetate la aceiași indivizi pentru analiza expresiei diferențiale. Lociurile de metilare candidați au fost studiate în continuare pentru o asociere cu dependența de alcool într-o cohortă independentă de subiecți 107. Două site-uri CpG au fost limită semnificativ în HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) și cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 a fost semnificativ mai mic exprimat în HD atât în analizele univariate (p <0.0001), cât și în cele multivariate (p <0.05). Nivelurile de metilare Cg01299774 au fost invers corelate cu nivelurile de expresie ale MIR4456 (p <0.01) și au fost, de asemenea, metilate diferențial în dependența de alcool (p = 0.026). Predicția țintei genei și analiza căii au relevat că MIR4456 vizează putativ genele exprimate preferențial în creier și care sunt implicate în mecanismele moleculare neuronale majore considerate relevante pentru HD, de exemplu, calea de semnalizare a oxitocinei. Pe scurt, studiul nostru implică o contribuție potențială a MIR4456 în fiziopatologia HD prin influențarea putativă a semnalizării oxitocinei.
DIN SECȚIUNEA DE DISCUȚIE
Într-o analiză a asocierii de metilare a ADN-ului în sângele periferic, identificăm siturile CpG distincte asociate cu MIR708 și MIR4456 care sunt semnificativ diferențiate metilate la pacienții cu HD. În plus, demonstrăm că locația de metilare asociată hsamiR-4456 locus cg01299774 este diferit metilată în dependența de alcool, ceea ce sugerează că poate fi asociată în primul rând cu componenta dependență observată în HD.
După cunoștința noastră, nicio lucrare anterioară nu a descris importanța MIR4456 într-un context al psihopatologiilor. Identificăm că acest miRNA este conservat în mod evolutiv în ceea ce privește compoziția secvenței primare și structurile secundare previzibile ale părului de la apariția primatelor. În plus, furnizăm dovezi că țintele ARNm putative ale MIR4456 sunt exprimate în mod preferențial în amigdala și hipocampus, două regiuni ale creierului sugerate de Kühn et al. să fie implicat în fiziopatologia HD [5].
Implicarea căii de semnalizare a oxitocinei identificată în acest studiu pare a fi implicată în mod semnificativ în multe dintre caracteristicile care definesc HD, propuse de Kafka et al. [1], cum ar fi dereglarea dorinței sexuale, compulsivitate, impulsivitate și dependență (sexuală). Produs în principal de nucleul paraventricular al hipotalamusului și eliberat de hipofiza posterioară, oxitocina joacă un rol important în legătura socială și reproducerea sexuală atât la bărbați, cât și la femei [59]. Murphy și colab. descris niveluri crescute în timpul excitației sexuale [60]. Burri și colab. a descoperit că aplicarea intranazală de oxitocină la bărbați a dus la o creștere a nivelului plasmatic al epinefrinei în timpul activității sexuale și la o percepție modificată a excitației [61]. În plus, oxitocina a fost propusă pentru a inhiba activitatea axei hipotalamice-hipofizar-suprarenale (HPA) în timpul stresului. Jurek și colab. a observat că mecanismele intracelulare receptorizate de oxitocină amână transcrierea factorului de eliberare a corticotropinei (Crf) în nucleul paraventricular, o genă puternic asociată cu răspunsul la stres [62].
Modificările căilor de semnalizare a oxitocinei ar putea explica rezultatele Chatzittofis și colab., Care au observat regregarea axei HPA la bărbații cu tulburare hipersexuală [3]. Mai mult, studiile indică faptul că oxitocina poate fi implicată în fiziopatologia tulburării obsesiv-compulsive [63]. Interacțiunea oxitocinei cu sistemul de dopamină, axa HPA și sistemul imunitar a dus la postularea faptului că diferențele individuale ale nivelului de oxitocină afectează vulnerabilitatea dependenței [64]. În timp ce oxitocina a fost anterior asociată cu reglarea comportamentului social și agresiv, Johansson et al. a demonstrat în plus că variația genetică a genei receptorului de oxitocină (OXTR) a avut impact asupra tendinței de a reacționa la situații cu niveluri crescute de furie sub influența alcoolului [65]. În cele din urmă, Brüne și colab. a ajuns la concluzia că variația genetică a OXTR poate contribui la explicarea fiziopatologiei tulburării de personalitate fără margini [66], o patologie a personalității caracterizată de o regregare a impulsivității severe [66].
MIR4456 poate avea o funcție de reglare suplimentară în HD care nu a fost dezvăluită în studiul actual. În conformitate cu concluziile noastre, studiile anterioare au raportat asociații de comportamente sexuale masculine aberante și gene implicate în sistemul glutamatergic la persoanele cu depresie [67]. Mai mult, un rol potențial al nivelurilor de fosfat de adenozină mono-xNUMX-3-ciclic (cAMP) în receptivitatea sexuală a fost arătat la șobolani de sex feminin, prin modularea fosfoproteinei-5 și conduce la modificări ale receptorilor progestinici [32]. Interesant, cAMP reglează, de asemenea, molecule asociate cu ghidarea axonului [68], cum ar fi gena B69gnt3, care a fost asociată cu un comportament sexual afectat la șoarecii de sex masculin
PRIMUL ARTICOL DESPRE STUDIU:
Oamenii de știință identifică hormonul potențial legat de tulburarea hipersexuală
Un nou studiu asupra bărbaților și femeilor cu tulburări hipersexuale a relevat un posibil rol al hormonului oxitocină, potrivit rezultatelor publicate în jurnal Epigenetics. Constatarea ar putea deschide ușa pentru tratarea tulburării prin inginerie, o modalitate de a-și suprima activitatea.
Tulburarea hipersexuală sau o acțiune sexuală hiperactivă este recunoscută ca o tulburare de comportament sexual compulsiv, listată ca o tulburare de control al impulsurilor de către Organizația Mondială a Sănătății. Poate fi caracterizat prin gânduri obsesive despre sex, o compulsie de a efectua acte sexuale, o pierdere a controlului sau obiceiuri sexuale care prezintă potențiale probleme sau riscuri. Deși estimările prevalenței variază, literatura indică faptul că tulburarea hipersexuală afectează 3-6% din populație.
Controversa înconjoară diagnosticul, deoarece apare adesea alături de alte probleme de sănătate mintală, ceea ce sugerează că ar putea fi o extensie sau o manifestare a unei tulburări mentale existente. Se știe puțin despre neurobiologia din spatele ei.
„Ne-am propus să investigăm mecanismele de reglare epigenetice din spatele tulburării hipersexuale, astfel încât să putem stabili dacă are semnele distinctive care o fac distinctă de alte probleme de sănătate”, spune autorul principal Adrian Boström de la Departamentul de Neuroștiințe de la Universitatea Uppsala, Suedia, care a condus studiu cu cercetători de la Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) de la Karolinska Institutet, Stockholm, Suedia.
„Din cunoștințele noastre, studiul nostru este primul care implică mecanisme epigenetice neregulate atât ale metilării ADN, cât și ale activității microARN și implicarea oxitocinei în creier în rândul pacienților care caută tratament pentru hipersexualitate.”
Oamenii de știință au măsurat tiparele de metilare a ADN-ului în sânge de la pacienții 60 cu tulburări hipersexuale și le-au comparat cu eșantioane de la voluntari sănătoși 33.
Ei au investigat regiunile 8,852 de metilare a ADN-ului asociate microARN-urilor din apropiere pentru a identifica orice variație între probe. Metilarea ADN-ului poate afecta expresia genelor și funcția genelor, care acționează de obicei pentru a reduce activitatea lor. În cazul în care au fost detectate modificări ale metilării ADN-ului, cercetătorii au investigat nivelurile de expresie genică a microARN-ului asociat. MicroRNA-urile sunt deosebit de interesante, deoarece pot trece bariera sânge-creier și modulează sau degradează expresia de până la câteva sute de gene diferite din creier și din alte țesuturi.
De asemenea, au comparat rezultatele lor cu mostrele de la subiecții 107, dintre care 24 erau dependenți de alcool, pentru a explora o asociere cu un comportament adictiv.
Rezultatele au identificat două regiuni de ADN care au fost modificate la pacienții cu tulburări hipersexuale. Funcția normală a metilării ADN-ului a fost perturbată și s-a constatat că un microARN asociat, implicat în reducerea silenței genice. Analiza a relevat faptul că microRNA identificat, microRNA-4456, vizează genele care sunt exprimate în mod normal la niveluri deosebit de ridicate în creier și care sunt implicate în reglarea hormonului oxitocină. În timp ce reducerea silențioasă a genelor este redusă, se poate aștepta ca oxitocina să fie la niveluri ridicate, deși studiul actual nu confirmă acest lucru.
S-a observat că la specii volante și primate specifice, oxitocina neuropeptidică joacă un rol central în reglarea comportamentului de legare a perechilor. Studiile anterioare au demonstrat că oxitocina este asociată cu reglarea legăturii sociale și a perechilor, a reproducerii sexuale și a comportamentului agresiv atât la bărbați, cât și la femei. Comparația cu subiecții dependenți de alcool a arătat că aceeași regiune ADN este semnificativ sub-metilată, ceea ce sugerează că poate fi asociată în primul rând cu componentele dependente ale tulburării hipersexuale, cum ar fi dependența de sex, dorința sexuală dregregată, compulsivitatea și impulsivitatea.
„Vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a investiga rolul microRNA-4456 și al oxitocinei în tulburarea hipersexuală, dar rezultatele noastre sugerează că ar putea fi util să examinăm beneficiile medicamentului și psihoterapiei pentru a reduce activitatea oxitocinei”, spune profesorul Jussi Jokinen de la Umeå Universitatea, Suedia.
Autorii remarcă faptul că o limitare a studiului este că diferența medie în metilarea ADN-ului între pacienții cu tulburări hipersexuale și voluntarii sănătoși a fost de aproximativ 2.6%, astfel încât impactul asupra modificărilor fiziologice ar putea fi pus în discuție. Cu toate acestea, un corp din ce în ce mai mare de sugestii care arată că doar schimbări subtile de metilare pot avea consecințe largi pentru condiții complexe, cum ar fi depresia sau schizofrenia.
# # #
Studiul a fost finanțat printr-un acord regional între Universitatea Umeå și Consiliul Județean Västerbotten (ALF) și prin subvenții oferite de Consiliul Județean Stockholm, precum și de Fundația Suedeză de Cercetare, Fundația Åhlens, Fundația Novo Nordisk și Swedish Brain Research Fundație.
AL DOILEA ARTICOL DESPRE STUDIU:
Modificări epigenetice legate de tulburarea hipersexuală și de comportamentele dependente
MedicalResearch.com Interviu cu: Adrian E. Boström MD, în numele autorilor
Departamentul de Neuroștiință, Universitatea Uppsala, Suedia
MedicalResearch.com: Care este fondul acestui studiu?
Răspuns: În timp ce estimările prevalenței variază, literatura indică faptul că tulburarea hipersexuală (HD) afectează 3-6% din populație. Cu toate acestea, controverse înconjoară diagnosticul și se știe puțin despre neurobiologia din spatele acestuia.
Tulburarea hipersexuală nu a fost investigată anterior în ceea ce privește epigenomica și transcriptomica într-o abordare de studiu fără ipoteze și se știe puțin despre neurobiologia din spatele acestei tulburări. Am investigat dacă au existat modificări epigenetice care afectează activitatea și expresia genelor la pacienții cu tulburare hipersexuală (HD) și am identificat un microARN neregulat care se crede că influențează mecanismul de acțiune al hormonului oxitocină în creier.
Se știe că oxitocina are influențe comportamentale pe scară largă. Din câte știm, niciun studiu anterior nu a furnizat dovezi pentru o asociere între metilarea ADN-ului, activitatea microRNA și oxitocina în tulburarea hipersexuală. Descoperirile noastre merită cercetări ulterioare în rolul MIR4456 și în special al oxitocinei în tulburarea hipersexuală. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma rolul oxitocinei în HD și pentru a investiga dacă tratamentul cu medicamente antagoniste ale oxitocinei ar putea avea efecte benefice pentru pacienții care suferă de tulburare hipersexuală.
MedicalResearch.com: Care sunt principalele descoperiri?
Răspuns: - În acest studiu am investigat peste metilarea ADN-ului diferit de 8000, secvențiat într-o manieră fără ipoteze și, prin urmare, nepărtinitoare. Prin urmare, am fost intrigați și surprinși să identificăm un microRNA puternic dregulat care vizează genele exprimate în primul rând în creier și care sunt implicate în mecanisme moleculare neuronale majore care se consideră relevante pentru tulburarea hipersexuală, de exemplu calea de semnalizare a oxitocinei. Acest microRNA pare, de asemenea, a fi conservator evolutiv în primate, ceea ce este, de asemenea, o descoperire interesantă și neașteptată.
MedicalResearch.com: Ce ar trebui să scoată cititorii din raportul dvs.?
Răspuns: Tulburarea hipersexuală include diferite mecanisme fiziopatologice care includ impulsivitatea, compulsivitatea, dezregularea dorinței sexuale și dependența sexuală. Acest lucru poate fi interpretat astfel încât tulburarea hipersexuală să conțină elemente dependente, dar nu trebuie considerată exclusiv o dependență. Descoperirile noastre, având în vedere încrucișarea cu dependența de alcool, sugerează că MIR4456 și calea de semnalizare a oxitocinei pot fi implicate în primul rând cu componenta dependență a tulburării hipersexuale. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma pe deplin acest lucru.
MedicalResearch.com: Ce recomandări aveți pentru cercetările viitoare ca urmare a acestei lucrări?
Răspuns: Rezultatele noastre motivează cercetări suplimentare în ceea ce privește eficacitatea, de exemplu, a terapiei medicamentoase care reglementează oxitocina în tulburarea hipersexuală, care ar putea contribui la noi opțiuni de tratament pentru a îmbunătăți rezultatul clinic al celor afectați. În plus, identificăm un microARN specific (miARN) pentru care medicamentele potențiale viitoare care reglementează miARN ar putea fi testate în tulburarea hipersexuală.
MedicalResearch.com: Există altceva pe care ai dori să-l adaugi?
Răspuns: ADN-ul nostru este cod genetic pentru gene care se traduc în diferite secvențe de aminoacizi numite proteine. Proteinele, la rândul lor, constituie un element definitoriu principal al tuturor ființelor vii. ADN-ul nostru este moștenit și nu se schimbă în timp. Acest studiu, cu toate acestea, s-a referit la epigenetică, care sunt modificări care afectează activitatea și expresia genelor. Aceste activități epigenetice se schimbă în timp și pot fi neregulate în anumite afecțiuni. Există diferite mecanisme epigenetice.
În acest studiu, am studiat metilarea ADN-ului (un proces cunoscut că influențează expresia genică, adică cantitatea unei gene care este tradusă într-o proteină) și activitatea microARN (segmente de gene scurte necodificatoare care pot influența traducerea a câteva sute diferite gene).
Comparând pacienții cu tulburare hipersexuală cu voluntari sănătoși, am identificat o secvență de metilare a ADN-ului care trebuie modificată semnificativ în tulburarea hipersexuală. Pentru a stabili semnificația acestei descoperiri, aceeași secvență de ADN a fost demonstrată în continuare ca fiind neregulată la subiecții cu dependență de alcool, sugerând că ar putea fi asociată în primul rând cu componenta de dependență a tulburării hipersexuale. Secvența de metilare a ADN-ului identificată a fost asociată cu un microRNA numit (microRNA 4456; MIR4456) și o analiză suplimentară a arătat că această secvență de metilare a ADN influențează cantitatea de MIR4456 care este produsă. Mai mult, în același grup de studiu, demonstrăm că MIR4456 există într-o cantitate semnificativ mai mică în tulburarea hipersexuală în comparație cu voluntarii sănătoși, sugerând cu tărie că modelele modificate de metilare a ADN-ului în influența tulburării hipersexuale și contribuie la explicarea neregulării observate a MIR4456. Întrucât microARN-urile sunt teoretic capabile să vizeze câteva sute de gene diferite, am folosit algoritmi computerizați pentru a dezvălui că MIR4456 vizează gene care sunt exprimate preferențial în creier și care sunt implicate în mecanismele moleculare neuronale majore considerate relevante pentru HD, de exemplu, oxitocina. cale de semnalizare. Descoperirile noastre merită cercetări ulterioare în rolul MIR4456 și în special al oxitocinei în tulburarea hipersexuală. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma rolul oxitocinei în HD și pentru a investiga dacă tratamentul cu medicamente antagoniste ale oxitocinei ar putea avea efecte benefice pentru pacienții care suferă de tulburare hipersexuală.
Cu toate acestea, datele nepublicate, destinate unui studiu de urmărire separat, arată o creștere foarte semnificativă a nivelurilor de oxitocină la pacienții cu tulburare hipersexuală în comparație cu martorii și o reducere semnificativă a nivelurilor de oxitocină după tratamentul terapiei cognitive comportamentale, implicând puternic un rol cauzal al oxitocinei în tulburare hipersexuală și făcând afirmațiile prezentate în acest studiu mult mai puternice. Aceste rezultate preliminare au fost prezentate ca afiș târziu în cadrul întâlnirii Societății de Psihiatrie Biologică din mai 2019 și, de asemenea, prezentate ca afiș în ACNP în decembrie 2019.
Referirea:
Adrian E. Boström și colab., Reglarea în jos a hipermetilării microRNA-4456 în tulburarea hipersexuală cu influență putativă asupra semnalizării oxitocinei: O analiză de metilare ADN a genelor miRNA, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;