Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Important de subliniat
- • Pacienții cu tulburare hipersexuală au avut niveluri reduse de metilare într-un locus al genei CRH.
- • Pacienții cu tulburare hipersexuală au avut niveluri mai mari (TNF)-α în comparație cu voluntarii sănătoși.
Abstract
Tulburarea hipersexuală (HD), definită ca tulburare de dorință sexuală non-parafilă, cu componente de compulsivitate, impulsivitate și dependență comportamentală, și propusă ca diagnostic în DSM 5, împărtășește unele caracteristici care se suprapun cu tulburarea de consum de substanțe, inclusiv sistemele de neurotransmițători comune și hipotalamo-hipofizarul dereglat. -funcția axei suprarenale (HPA). În acest studiu, care cuprinde 67 de pacienți de sex masculin HD și 39 de voluntari sănătoși de sex masculin, ne-am propus să identificăm site-urile CpG cuplate pe axa HPA, în care modificările profilului epigenetic sunt asociate cu hipersexualitatea.
Modelul de metilare la nivelul întregului genom a fost măsurat în sânge integral utilizând Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, măsurând starea de metilare a peste 850 K site-uri CpG. Înainte de analiză, modelul global de metilare a ADN-ului a fost preprocesat conform protocoalelor standard și ajustat pentru eterogenitatea tipului de globule albe. Am inclus situsurile CpG situate la 2000 bp de la locul de început transcripțional al următoarelor gene cuplate pe axa HPA: hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH), proteina de legare a hormonului de eliberare a corticotropinei (CRHBP), receptorul 1 al hormonului de eliberare a corticotropinei (CRHR1), hormonul de eliberare a corticotropinei receptorul 2 (CRHR2), FKBP5 și receptorul glucocorticoid (NR3C1). Am efectuat modele multiple de regresie liniară ale valorilor M de metilare la o variabilă categorică a hipersexualității, ajustând pentru depresie, dexametazona starea de non-supresie, scorul total al Chestionarului de traumă în copilărie și nivelurile plasmatice ale TNF-alfa și IL-6.
Din 76 de situsuri CpG individuale testate, patru au fost semnificative nominal (p < 0.05), asociate cu genele CRH, CRHR2 și NR3C1. Cg23409074 – situat la 48 bp în amonte de site-ul de începere a transcripției a genei CRH – a fost hipometilat semnificativ la pacienții hipersexuali după corecții pentru teste multiple folosind metoda FDR. Nivelurile de metilare ale cg23409074 au fost corelate pozitiv cu expresia genei a genei CRH într-o cohortă independentă de 11 subiecți de sex masculin sănătoși. Nivelurile de metilare la locul CRH identificat, cg23409074, au fost corelate semnificativ între sânge și patru regiuni diferite ale creierului.
CRH este un integrator important al răspunsurilor la stres neuroendocrin din creier, cu un rol cheie în procesele de dependență. Rezultatele noastre arată modificări epigenetice ale genei CRH legate de tulburarea hipersexuală la bărbați.
Discuție
În acest studiu, am descoperit că pacienții de sex masculin cu tulburare hipersexuală au avut niveluri reduse de metilare într-un loc de metilare (cg23409074) situat la 48 bp în amonte de locul de începere a transcripției al genei CRH. În plus, acest locus de metilare a fost corelat semnificativ pozitiv cu expresia genei CRH într-o cohortă independentă de subiecți de sex masculin sănătoși. Din câte știm, acesta este primul raport despre modificările epigenetice legate de tulburarea hipersexuală. Am folosit cipuri de metilare la nivelul întregului genom cu peste 850K site-uri CpG, cu toate acestea, pe baza constatărilor noastre anterioare privind dereglarea HPA la bărbații cu tulburare hipersexuală (Chatzittofis et al., 2016), am aplicat o abordare țintită asupra genelor candidate ale axei HPA.
CRH este un integrator important al răspunsurilor la stres neuroendocrin din creier, modulând comportamentul și sistemul nervos autonom (Arborelius et al., 1999), precum și în neuroplasticitate (Regev&Baram, 2014). Luând în considerare tulburarea hipersexuală în cadrul neurobiologiei dependenței, este bine stabilit că CRH are un rol cheie în procesul de dependență (Zorrilla et al., 2014). În modelele de rozătoare, sistemul CRF determină dependența prin acțiuni în amigdala centrală extinsă, producând un comportament asemănător anxietății, deficite de recompensă, auto-administrare de droguri compulsive și comportament de căutare a drogurilor indus de stres (Zorrilla et al., 2014). În plus, activarea neuronilor CRF în cortexul prefrontal medial poate contribui la pierderea controlului observată la subiecții HD. S-a demonstrat că consumul cronic de droguri duce la o axă hiperactivă HPA cu niveluri crescute de ACTH, în timp ce CRH joacă un rol central în mediarea răspunsurilor afective negative la stres în timpul sevrajului de droguri (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). În mod similar, o axă hiperactivă HPA cu niveluri mai ridicate de ACTH și modificări epigenetice ale genei CRH la pacienții de sex masculin cu tulburare hipersexuală poate duce la un cerc de poftă și recădere, cu o nouă stare emoțională alostatică negativă, menținând comportamentul hipersexual într-un efort zadarnic de a compensează o stare emoțională disforică. A se angaja în mod repetitiv în fantezii, îndemnuri sau comportamente sexuale ca răspuns la stările de dispoziție disforice și/sau ca răspuns la evenimente de viață stresante sunt simptome cheie în criteriile de diagnosticare propuse pentru tulburarea hipersexuală (Kafka, 2010). Descoperirile noastre de hipometilare a unui cuplu de locus de metilare asociat genei CRH care era asociat cu expresia genelor într-o cohortă independentă, se adaugă la constatările anterioare ale dereglării axei HPA la pacienții de sex masculin cu tulburare hipersexuală la nivel molecular. Comportamentul de autoadministrare a heroinei a fost asociat cu expresia diferențială a genei de semnalizare a CRH, parțial reglată de schimbările de metilare într-un model animal (McFalls și colab., 2016), iar metilarea promotorului a fost raportată că are un impact asupra modelului de expresie a CRH (Chen și colab., 2012). XNUMX). Cu toate acestea, amploarea diferenței de metilare în locusul genei CRH (cg23409074) a fost destul de scăzută (diferența medie de aproximativ 1.60 %), iar relevanța fiziologică a modificările subtile de metilare nu sunt pe deplin elucidate. Există totuși un corp de literatură în creștere gene specifice, sugerând consecințe transcripționale și translaționale variate ale subtilului modificări de metilare (1-5%), în special în sindroamele multifactoriale complexe precum depresia sau schizofrenie (Leenen et al., 2016).
În acest studiu, am luat în considerare cei mai relevanți factori de confuzie, cum ar fi depresia, starea de non-supresie a DST, scorul total CTQ și nivelurile plasmatice de TNF-alfa, în analizele de asociere dintre metilarea genelor legate de axa HPA și tulburarea hipersexuală. . Interesant este că pacienții cu tulburare hipersexuală au avut niveluri semnificativ mai mari (TNF)-α în comparație cu voluntarii sănătoși (Jokinen și colab., 2016). Două la interacțiunea dintre glucocorticoizi și inflamație și diferențele de grup în TNF-alfa și nivelurile de IL-6 între pacienți și controalele sănătoase, am folosit markeri inflamatori ca covariabile luați în considerare potențiala confuzie a neuroinflamației de grad scăzut. Dereglarea imună este de importanță în patofiziologia care stă la baza mai multor tulburări psihiatrice, inclusiv depresia majoră, tulburarea bipolară și schizofrenia (Danzer et al., 2008). Neuroinflamația de grad scăzut este adesea observată la pacienții cu dereglare a axei HPA (Horowitz și colab., 2013), iar ipoteza inflamatorie subliniază rolul disfuncțiilor psiho-neuroimunologice (Zunszain și colab., 2013). Este posibil ca inflamația și semnalizarea glucocorticoizilor să acționeze independent asupra acelorași structuri și procese, fără ca interacțiunea directă să aibă ca rezultat un efect de deteriorare aditiv; în această cohortă, pacienții de sex masculin cu HD au avut niveluri mai mari de TNFα în comparație cu voluntarii de sex masculin sănătoși, indiferent de dereglarea axei HPA (Jokinen și colab., 2016). As raportate anterior (Chatzittofis et al., 2016), medicamentele antidepresive sau severitatea depresiei nu au fost asociat semnificativ cu măsurile funcției HPA în această populație de studiu.
În continuare, în acest studiu, datorită faptului că pacienții au raportat mai multe adversități timpurii în viață în comparație cu controalele sănătoase și efectele binecunoscute ale traumei din copilărie asupra epigenomului, am folosit adversitatea timpurie a vieții în modelele de regresie pentru a lua în considerare posibilul efect de confuzie al copilăriei. traume asupra modelelor de metilare. Dereglarea axei HPA legată de adversitatea timpurie a vieții reflectă vulnerabilitatea și efortul de compensare a efectelor adversității din copilărie (Heim și colab. 2008), iar adversitatea timpurie a vieții este legată de modificările epigenetice ale genelor legate de axa HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Conceptualizarea tulburării hipersexuale a fost dezbătută intens și chiar dacă diagnosticul nu a fost inclus în DSM-5, domeniul de studiu a demonstrat un grad ridicat de fiabilitate și validitate pentru criteriile de diagnostic propuse pentru tulburarea hipersexuală (Reid et al. , 2012).
Punctele forte ale studiului sunt o populație de pacienți relativ omogenă, cu diagnosticare amănunțită a tulburării hipersexuale, grupul de control potrivit vârstei de voluntari sănătoși, fără tulburări psihice prezente sau trecute, precum și fără antecedente familiale de tulburări psihice majore și experiențe traumatice severe. Mai mult, luarea în considerare a posibililor factori de confuzie, cum ar fi adversitatea copilăriei, depresia, markerii neuroinflamatori și rezultatele testelor cu dexametazonă poate fi văzută ca putere.
Câteva limitări: auto-raportarea adversității timpurii a vieții și designul transversal al studiului, care nu permite nicio concluzie despre cauzalitate. Mai mult, deoarece acesta este primul studiu care investighează epigenomica la bărbații cu tulburare hipersexuală, ar fi util să reproducem constatările noastre într-o cohortă independentă de subiecți HD. În plus, deși s-a demonstrat că cg23409074 se corelează cu expresia genei a genei CRH la martorii sănătoși, încă nu este demonstrat în ce măsură acest lucru ar putea reflecta modificările care apar la subiecții HD și o măsură a CRF ar fi fost de valoare pentru studiu. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga modelul potențial de expresie diferențială a CRH la bărbații cu HD. An întrebarea importantă este dacă metilarea componentei CRH din sângele întreg reflectă efectele asupra creierului. Folosind un instrument de încredere pentru a compara metilarea dintre sângele întreg și creier, nivelurile de metilare la site-ul CRH identificat, cg23409074, au fost corelate semnificativ între sânge și patru diferite regiunile creierului, cu cea mai puternică corelație pentru cortexul prefrontal, un regulator cheie al răspunsului la stres. Acest lucru oferă o anumită susținere pe care starea de metilare diferențială observată în sângele integral poate reflectă modificările care apar în anumite regiuni ale creierului. Mai mult, analiza de asociere a metilării și expresiei a fost efectuată într-un grup relativ mic de voluntari sănătoși și a fost semnificativă în modelele robuste, dar nu prin corelațiile Pearson. Acest rezultat contradictoriu ar putea fi explicat prin faptul că se recomandă utilizarea modelelor liniare robuste în cazul unei dimensiuni reduse a eșantionului, pentru a lua în considerare orice valori aberante sau heteroscedasticitatea datelor care ar putea influența rezultatele (Joubert și colab., 2012). În plus, efectuând analize de corelație intra-individuală, reducem foarte mult probabilitatea de confuzie din cauza variației interindividuale. Alți factori potențiali de confuzie necontabili ar putea, de asemenea, induce modificări în modelele de metilare, de exemplu, modelele alimentare sau stările prandiale (Rask-Andersen și colab., 2016) si nu controlul concentrațiilor plasmatice de dexametazonă în timpul DST (Menke și colab., 2016).
În concluzie, descoperirea noastră de epigenetică de stat în gena CRH, conectarea la literatura de specialitate privind neurobiologia dependenței, la bărbații cu tulburare hipersexuală, poate contribui la elucidarea mecanismelor biologice fiziopatologice ale tulburării hipersexuale.
;
