Cocaina Cues și dopamina în Dorsal Striatum: Mecanismul de poftă în dependența de cocaină (2006)

Comentarii: Activarea Cue la fel de mare ca și consumul de cocaină (striatum dorsal)

  1. Christopher Wong3

+Afișați afilieri

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstract

Capacitatea drogurilor de abuz de a crește dopamina în nucleul accumbens subliniază efectele lor de întărire. Cu toate acestea, studiile preclinice au arătat că, odată cu stimularea neutră a expunerii la medicament asociată cu medicamentul (stimuli condiționați), încep să crească dopamina, ceea ce este un efect care ar putea sta la baza comportamentului care caută consumul de droguri. Aici testăm dacă creșterile de dopamină apar la stimulii condiționați la subiecții umani dependenți de cocaină și dacă acest lucru este asociat cu pofta de droguri. Am testat optsprezece subiecți dependenți de cocaină folosind tomografie cu emisie de pozitroni și [11C] racloprida (dopamina D2 receptor radio-ligand sensibil la competiție cu dopamina endogenă). Am măsurat modificările în dopamină prin compararea legării specifice a [11C] raclopride atunci când subiecții au vizionat un videoclip neutru (scenele naturale) versus atunci când au vizionat un videoclip cu cocaina-tac (scene de subiecți care fumează cocaină). Legarea specifică a [11C] racloprida în dorsal (caudat și putamen), dar nu în striatum ventral (în care este localizat nucleul accumbens) a fost semnificativ redusă în starea cocainei și magnitudinea acestei reduceri a fost corelată cu rapoartele de autoapărare. Mai mult, subiecții cu cele mai mari scoruri asupra măsurilor de simptome de sevraj și de severitate a dependenței care s-au dovedit a prezice rezultatele tratamentului au avut cele mai mari modificări ale dopaminei în striatul dorsal. Aceasta dovedește că dopamina în striatumul dorsal (regiunea implicată în învățarea obișnuită și în inițierea acțiunii) este implicată în dorința și este o componentă fundamentală a dependenței. Deoarece pofta este un factor cheie pentru recadere, strategiile care vizează inhibarea dopaminei cresc de la răspunsurile condiționate sunt susceptibile de a fi benefice terapeutic în dependența de cocaină.

Introducere

Drogurile de abuz cresc dopamina (DA) în nucleul accumbens (NAc), un efect despre care se crede că subliniază efectele lor de întărire (Di Chiara și Imperato, 1988; Koob și Bloom, 1988). Cu toate acestea, acest efect acut nu explică dorința intensă a medicamentului și utilizarea compulsivă care apare atunci când subiecții dependenți sunt expuși la indicii de droguri, cum ar fi locurile în care au luat medicamentul, persoanele cu care s-au folosit droguri anterioare și să administreze medicamentul. Cravarea provocată de Cue este critică în ciclul de recădere în dependență (O'Brien și colab., 1998). Cu toate acestea, după mai mult de un deceniu de studii de imagistică în poftă provocată de poftă, neurochimia creierului subiacente este încă necunoscut (Childress și colab., 2002). Deoarece DA este un neurotransmițător implicat cu recompensă și cu prezicerea recompensei (Wise și Rompre, 1989; Schultz și colab., 1997), Eliberarea DA prin indicii de droguri este un substrat puternic candidat pentru poftă provocată de poftă. Studiile la animalele de laborator susțin această ipoteză: atunci când stimulii neutri sunt combinați cu un medicament plin de satisfacție, aceștia, cu asociații repetate, dobândesc capacitatea de a crește DA în NAc și în striatul dorsal (devenind indicii condiționați) și aceste răspunsuri neurochimice sunt asociate cu medicamentele - comportament de căutare la rozătoare (Di Ciano și Everitt, 2004; Kiyatkin și Stein, 1996; Phillips și colab., 2003; Vanderschuren și colab., 2005; Weiss și colab., 2000). Măsura în care stimulii condiționați pot conduce la creșteri ale DA în creier și creșterile corelate ale experiențelor subiective de poftă de droguri nu au fost investigate la subiecții umani. Tehnologiile imagistice ne permit acum să testați dacă aceste constatări din studiile preclinice se traduc în experiența subiecților dependenți de droguri atunci când sunt expuși la indicii de droguri.

Aici analizăm ipoteza că creșterile în DA stau la baza poftei experimentate de subiecții dependenți atunci când sunt expuși la indicii legate de consumul de droguri. Am emis ipoteza că indicii de cocaină ar crește DA extracelular în striatum proporțional cu creșterile de poftă de cocaină și că subiecții cu dependență mai severă ar avea creșteri mai mari ale DA ca răspuns la stimulii condiționați decât subiecții cu dependență mai puțin severă. Pentru a testa această ipoteză, am studiat subiecții dependenți de cocaină 18 cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și [11C] raclopridă, o DA D2 ligand sensibil la competiție cu DA endogen (Volkow și colab., 1994). Subiectele au fost testate în zile separate de 2 în două condiții contrabalansate: în timpul prezentării unui videoclip neutru (peisaj natural) și în timpul prezentării unui videoclip cu cocaina-tac (scene care arată pregătirea și simularea fumatului de cocaină de crack);Childress și colab., 1999). [11C] legătura de raclopridă este foarte reproductibilă (Volkow și colab., 1993) și s-a arătat că diferențele în legarea specifică dintre două stări reflectă în mod predominant schimbările induse de medicamente sau comportamentale în DA extracelular (Breier și colab., 1997).

Materiale și metode

Subiecte.

Au fost studiate 6 subiecți activi dependenți de cocaină care au răspuns la o reclamă. Subiecții au îndeplinit criteriile DSM-IV (Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale, ediția a patra) pentru dependența de cocaină și au fost consumatori activi pentru cel puțin ultimele 30 luni (free-base sau crack, cel puțin „patru grame” pe săptămână). Criteriile de excludere includeau boli psihiatrice actuale sau trecute, altele decât dependența de cocaină; istoric trecut sau prezent de boli neurologice, cardiovasculare sau endocrinologice; istoric de traumatism cranian cu pierderea cunoștinței> XNUMX min; și bolile medicale actuale și dependența de droguri, altele decât cocaina sau nicotina. Tabelul 1 furnizează informații demografice și clinice despre subiecți. Consimțământul informat în scris a fost obținut la toți subiecții.

 

Tabelul 1. 

Caracteristica demografică și clinică a subiecților

Cântare comportamentale.

Pentru a evalua dorința de cocaină, am folosit o scurtă versiune a Chestionarului de Cravă Cravată (CCQ) (Tiffany și colab., 1993), care evaluează dorința cocainei actuale (dorința de a folosi, intenția și planificarea utilizării, anticiparea rezultatului pozitiv, anticiparea ameliorării retragerii sau a simptomelor dureroase și lipsa controlului asupra consumului de droguri) pe o scală analogică vizuală în șapte puncte. Scorul mediu a fost folosit ca măsură a dorinței de cocaină. CCQ a fost obținut înainte și la finalul videoclipului.

Pentru a evalua severitatea dependenței de cocaină, am folosit indexul de severitate a dependenței (ASI) (McLellan și colab., 1992) și Scala de evaluare a severității selective a cocainei (CSSA) (Kampman și colab., 1998). ASI evaluează severitatea în șapte domenii (droguri, alcool, psihiatrie, familie, legal, medical și ocuparea forței de muncă) și a fost obținută la interviul inițial. Evaluarea medie a intervievatorului pe aceste șapte domenii a fost utilizată ca o măsură a severității dependenței. CSSA măsoară 18 simptome de abstinență timpurie la cocaină care sunt evaluate pe o scară analogică de la 0 la 7. CSSA a fost obținut înainte de fiecare scanare.

Scanarea PET.

Am folosit o tomografie cu rezoluție înaltă (rezoluție 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, jumătate maximă maximă, secțiuni 63) cu [11C] racloprid utilizând metodele descrise anterior (Volkow și colab., 1993). Pe scurt, scanările de emisie au fost inițiate imediat după injectarea 4-8 mCi (activitate specifică 0.5-1.5 Ci / μm la sfârșitul bombardamentului). Douăzeci de scanări dinamice de emisie au fost obținute din momentul injecției până la 54 min. Eșantionarea arterială a fost utilizată pentru a cuantifica total carbon-11 și neschimbată [11C] racloprid în plasmă. Subiecții au fost scanați pe 2 zile diferite cu [11(1) în timpul vizionării unui videoclip cu scene naturale (stare neutră) și (2) în timp ce vizionați un videoclip care descrie subiecții care fumează cocaină (starea cocainei). Videoclipurile au fost începute cu 10 min înainte de injectarea [11C] racloprid și au fost continuate timp de 30 min după injectarea radiotracerului. Videoclipul neutru a prezentat segmente nonrepeating de povestiri naturale, iar videoclipul cu cocaina-cue a prezentat segmente nereproductive care ilustrează scene care au simulat cumpărarea, pregătirea și fumatul de cocaină.

Analiza imaginilor.

Pentru identificarea regiunii, am însumat cadrele de timp din imaginile preluate din 10-54 min și le-am deplasat de-a lungul planului intercomisual. Planurile au fost adăugate în grupuri de câte două, pentru a obține planuri 12 care cuprind caudate, putamen, striatum ventral și cerebel, care au fost măsurate pe patru, trei, una și două planuri. Regiunile din dreapta și din stânga au fost mediatizate. Aceste regiuni au fost proiectate pentru scanarea dinamică pentru a obține concentrații de C-11 față de timp. Aceste curbe de activitate a timpului pentru concentrația țesuturilor, împreună cu curbele de timp-activitate pentru markerul nemodificat în plasmă, au fost utilizate pentru a calcula constanta de transfer a [11C] raclopridă de la plasmă la creier (K1) și volumele de distribuție (DV), care corespund măsurării echilibrului raportului concentrației de țesut cu concentrația plasmatică, în striat și cerebel, utilizând o tehnică de analiză grafică pentru sistemele reversibile (Logan și colab., 1990). Raportul dintre DV în striatum și cel din cerebelă corespunde [concentrației receptorului (Bmax) / afinității (Kd)] + 1 și este insensibil la modificările fluxului sanguin cerebral (Logan și colab., 1994). Efectul videoclipului cu cocaina-tac asupra DA a fost cuantificat ca schimbare procentuală în Bmax / Kd în raport cu videoclipul neutru.

Pentru a corobora locația în striatum, în care au apărut modificările DA, am analizat și imaginile DV folosind maparea parametrică statistică (SPM) (Friston și colab., 1995). împerecheat t au fost efectuate teste pentru a compara starea neutră și cea a cocainei (p <0.05 necorectat, prag> 100 voxeli).

Analize statistice.

Diferențele dintre condițiile privind măsurile comportamentale și PET au fost evaluate cu perechi t teste (cu două coadă). Momentele de corelație a produselor au fost utilizate pentru a evalua corelația dintre modificările DA și măsurile comportamentale (CCQ, ASI și CSSA).

REZULTATE

Efectele indicilor de cocaină asupra [11C] măsuri de raclopridă

Deoarece nu au existat diferențe între regiunile stângi și cele drepte, vom raporta rezultatele pentru scorurile medii în regiunile striatale și cerebeloase din stânga și din dreapta. K1 măsura nu a fost diferită între condițiile pentru oricare dintre regiunile creierului (Tabelul 2). Acest lucru indică faptul că livrarea de trasor nu a fost afectată de starea cocainei.

 

Tabelul 2. 

K1 (constanta de transport de la plasmă la țesut) și măsurători DV pentru condițiile video neutre și de cocaina-cue și t și p valori pentru comparațiile lor (pereche dublu coadă t Test)

DV a fost semnificativ mai scăzut în tactul de cocaină decât în ​​starea neutră din putamen (p <0.05) și a arătat o tendință în caudat (p <0.06), dar nu diferă în striatul ventral sau în cerebel (Tabelul 2). Analiza SPM a confirmat reducerea semnificativă a DV la nivelul dorsal (caudat și putamen), dar nu în striat ventral (Fig. 1).

 

Figura 1. 

Hărțile creierului obținute prin SPM care arată diferența în volumul de distribuție a [11C] racloprid între condițiile neutre și cele ale cocainei (p <0.05, necorectat, prag> 100 voxeli). Rețineți că nu au existat diferențe în striatul ventral (-8 plan canthomeatal).

Măsurile Bmax / Kd, care reflectă D2 receptori care nu sunt ocupați de DA endogen, au fost semnificativ mai mici în tactul de cocaină decât în ​​starea neutră în caudat (t = 2.3; p <0.05) și în putamen (t = 2.2; p <0.05), dar nu diferă în ceea ce privește striatul ventral (t = 0.37; p = 0.71) (Fig. 2A). Acest lucru indică faptul că indicii de cocaină au indus eliberarea DA în striatumul dorsal.

 

Figura 2. 

A, Dopamina D2 disponibilitatea receptorilor (Bmax / Kd) în caudat, putamen și striatum ventral pentru condițiile neutre și cocaină. B, Măsuri de dorință (evaluate cu CCQ) înainte de (pre) și după (post) prezentarea videoclipurilor neutre și de cocaină. C, Pante de regresie pentru corelația dintre schimbările în DA (modificări procentuale în Bmax / Kd din starea neutră) și modificările în dorința de cocaină (diferențele pre și post în scorurile CCQ). Valorile reprezintă mijloace ± SD. Comparațiile corespund perechilor t teste (cu două ochiuri) *p <0.05; **p <0.01.

Efectele indicilor de cocaină asupra poftei și corelației cu măsurile comportamentale

Videoclipul cu cocaina a crescut semnificativ scorul de poftă (CCQ) de la 2.9 ± 1.4 la 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), în timp ce videoclipul neutru nu; scorurile înainte de videoclip au fost de 2.8 ± 1.6 și după video au fost de 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig. 2B). Corelațiile dintre schimbările de poftă și schimbările DA nu au fost diferite pentru regiunile stângi și drepte și, prin urmare, raportăm corelațiile măsurilor medii. Aceste corelații au fost semnificative în putamen (r = 0.69; p <0.002) și în caudat (r = 0.54; p = 0.03), dar nu în striatum ventral (r = 0.36; p = 0.14) (Fig. 2C).

Analiza de corelație între modificările DA și scala clinică a evidențiat o asociere semnificativă între modificările CSSA și DA în caudate (r = 0.55; p <0.01) și o tendință în putamen (r = 0.40; p = 0.10). În mod similar, scorurile pe ASI au fost corelate în mod semnificativ cu modificările DA în putamen dreapta (r = 0.47; p <0.05), striatul ventral stâng și drept (r = 0.50; <0.04) și o tendință a caudatului stâng (r = 0.41; p = 0.09). Cu cât este mai mare severitatea pe CSSA și ASI, cu atât mai mare se schimbă DA.

Corelația dintre măsurile lui D2 disponibilitatea receptorilor obținută în timpul videoclipului neutru și a scalelor clinice (CCQ, CSSA și ASI) nu au fost semnificative.

Discuție

Efectele indicilor de cocaină asupra DA în striatum

Aici vom arăta creșteri ale DA în striatul dorsal la subiecții dependenți de cocaină urmărind un film care arăta indicii de cocaină. Aceste rezultate sunt în concordanță cu studiile de microdializă care evidențiază creșteri ale DA extracelulare în striatumul dorsal la rozătoare care răspund la indicii de cocaină (Ito și colab., 2002). Cu toate acestea, studiile de microdializă au raportat creșteri ale DA în striatul dorsal numai atunci când indicațiile de cocaină au fost prezentate în mod contingent (Ito și colab., 2002), în timp ce prezentarea necondiționată a crescut DA în loc de NAc (Neisewander și colab., 1996). În studiul nostru, indicii de cocaină nu au fost condiționați deoarece subiecții nu au fost obligați să emită răspunsuri pentru a viziona videoclipul, totuși indicii de cocaină au provocat creșteri semnificative ale DA în striat dorsal și nu în striat ventral (în care este localizat NAc). Acest lucru ar putea reflecta diferențele dintre paradigmele preclinice și cele clinice; în special, rozătoarele sunt instruite că răspunsul la indicii prezice furnizarea de droguri, în timp ce pentru subiecții dependenți de cocaină, expunerea la scene cu "indicii de cocaină" nu prezice eliberarea de droguri, ci îi încurajează pe aceștia să se angajeze în comportamentele necesare pentru procurarea medicamentului. Asta înseamnă că livrarea de cocaină nu se va produce automat, dar, așa cum ar fi cazul prezentării contingente la rozătoare, este necesară emiterea comportamentelor. Astfel, activarea DA a striatumului dorsal de către indicii de cocaină apare atunci când răspunsurile comportamentale sunt necesare pentru procurarea medicamentului, spre deosebire de indicii de cocaină care prezic consumul de droguri indiferent de răspunsul comportamental emis (Vanderschuren și colab., 2005). Acest lucru este în concordanță cu rolul striatumului dorsal în selectarea și inițierea acțiunilor (Graybiel și colab., 1994).

Dopamina în striatum dorsal și pofta

În acest studiu, prezentăm o asociere între dorința de cocaină și creșterea DA în striatum dorsal (caudat și putamen). Deoarece proiecția principală de la celule DA la striat dorsal apare din substantia nigra (Haber și Fudge, 1997), aceasta implică calea DA nigrostriatal în experiența subiectivă a poftei. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare privind imagistica care arată că activarea putamenului în consumatorii de cocaină a fost asociată cu pofta indusă de cocaina intravenoasă, evaluată prin modificări ale nivelului de oxigenare a sângelui (BOLD) cu imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI)Breiter și colab., 1997), precum și asocierea pozitivă (Risinger și colab., 2005)] sau prin administrarea intravenoasă de metilfenidat, evaluată prin schimbări în metabolismul glucozei creierului cu PET [asociere pozitivă (Volkow și colab., 1999)]. Cravarea declanșată de stres la consumatorii de cocaină a fost, de asemenea, asociată cu activarea striatumului dorsal (inclusiv a caudatului), evaluat cu fMRI (Sinha și colab., 2005). În mod similar, un studiu fMRI care a comparat răspunsurile dintre un videoclip neutru și un cocaină a asociat semnalarea BOLD îmbunătățită în striatum dorsal în timpul videoclipului cu cocaină la pofta indusă de videoclip (Garavan și colab., 2000).

Striatul dorsal este implicat în selectarea și inițierea acțiunilor (Graybiel și colab., 1994), iar studiile recente îl implică acum în medierea stimulării-răspuns (obicei), inclusiv în ceea ce privește administrarea cronică a medicamentului (White și McDonald, 2002). Astfel, asocierea dintre activitatea dopaminergică striatală dorsală și pofta indusă de cocaina indusă de tacut ar putea reflecta natura (automatizată) a obiceiului de poftă în dependență (Tiffany, 1990). Mai multe studii preclinice și clinice au evidențiat implicarea striatumului dorsal cu expunerea cronică la cocaină (Letchworth și colab., 2001; Porrino și colab., 2004; Volkow și colab., 2004). De fapt, la animalele de laborator, regiunile dorsale ale striatumului devin din ce în ce mai mult angajate de cocaină, pe măsură ce cronica progresează (Letchworth și colab., 2001; Porrino și colab., 2004). Într-adevăr, se presupune că striatumul dorsal mediază natura obișnuită a căutării de droguri compulsive în dependența de cocaină (Tiffany, 1990; Robbins și Everitt, 1999).

DA este implicat în reglementarea motivației și recompensării (sau predicției recompensei) (Wise și Rompre, 1989; Schultz și colab., 1997). În studiul actual, expunerea la filmul de cocaină a fost un "predictor de recompensă" puternic (prin istoricul său lung de condiționare), dar subiecții din studiu erau conștienți de faptul că recompensa cu droguri (cocaina actuală) nu ar fi disponibilă. În acest sens, aceste constatări sunt similare cu cele din studiile privind subiecții sănătoși care au evidențiat indicii de alimente pe care nu le puteau consuma, ceea ce a evidențiat creșterea DA în striatumul dorsal asociat cu "dorința pentru alimente". Deși creșterile DA au fost mai mici după expunerea la stimuli alimentari decât după expunerea la indicii de cocaină, direcția corelației a fost similară: cu cât DA crește, cu atât este mai mare dorința (Volkow și colab., 2002). S-ar părea că activarea DA a striatumului dorsal este implicată în "dorința" (dorința), ceea ce ar duce la pregătirea de a se angaja în comportamentele necesare pentru procurarea obiectului dorit. Aceste constatări paralele sugerează ipoteza intrigantă că, în creierul uman, dependența de droguri poate implica aceleași procese neurobiologice care motivează comportamentele necesare pentru supraviețuire care sunt declanșate de indicii alimentari.

Reactivitatea striatului și severitatea dependenței

Modificările DA provocate de semne au fost, de asemenea, asociate cu estimările gravității dependenței (evaluate cu ASI și CSSA); cu cât este mai mare severitatea dependenței, cu atât crește numărul DA. Deoarece striatumul dorsal este implicat în învățarea obișnuită, această asociere ar putea reflecta întărirea obiceiurilor pe măsură ce cronica progresează. Deoarece CSSA este o măsură care sa dovedit a prezice rezultatele tratamentului la subiecții dependenți de cocaină (Kampman și colab., 2002), acest lucru sugerează că reactivitatea sistemului DA la indicii de droguri poate fi un biomarker pentru rezultate negative la subiecții dependenți de cocaină. De asemenea, sugerează că perturbațiile neurobiologice de bază ale dependenței sunt răspunsurile neurobiologice condiționate care duc la activarea căilor DA care declanșează obiceiurile comportamentale care duc la consumarea și consumul compulsiv de droguri. Este posibil ca aceste răspunsuri neurobiologice condiționate să reflecte adaptările glutamatergice corticostriatale și corticomesencefalice (Kalivas și Volkow, 2005).

Nucleus accumbens și pofta

Acest studiu nu a găsit o asociere între dorința și modificările DA în striatum ventral (în care se află NAc). Acest lucru a fost neașteptat, deoarece studiile efectuate pe animale de laborator au arătat că NAc face parte din circuitele neuronale care mediază recidiva indusă de tac cu privire la căutarea cocainei (Fuchs și colab., 2004). Acest lucru ar putea implica faptul că implicarea NAc în pofta este nedondopaminergică. Într-adevăr, proiecțiile glutamatergice în NAc au fost implicate direct în comportamentul care caută consumul de droguri, care este un efect care nu este blocat de antagoniștii DA (Di Ciano și Everitt, 2004). Cu toate acestea, unii investigatori (Gratton și Wise, 1994; Kiyatkin și Stein, 1996; Duvauchelle și colab., 2000; Ito și colab., 2000; Weiss și colab., 2000), deși nu toate (Brown și Fibiger, 1992; Bradberry și colab., 2000), au arătat creșteri ale DA în NAc cu prezentarea indicilor de cocaină. După cum sa discutat, acest lucru ar putea reflecta condițiile în care au fost prezentate indicii (contingent vs noncontingent). De asemenea, stimulii din studiile preclinice au o funcție diferită de cele din studiul actual; deoarece ele semnalează disponibilitatea cocainei, ele acționează ca un stimul discriminativ, în timp ce dacă sunt asociate sau asociate cu prezentarea cocainei (așa cum au fost indicii în studiul de față), ele sunt stimuli condiționați. Totuși, ele ar putea reflecta și diferențele dintre specii (oameni vs. rozătoare), paradigme experimentale (filme care arată indiciile față de prezența fizică a indicilor) și metode de măsurare a DA (PET vs microdializă și voltammetrie).

Limitări ale studiului

Rezoluția spațială limitată a metodologiei PET ne-a constrâns să măsuram striatum ventral mai degrabă decât NAc. De asemenea, rezoluția sa temporară relativ redusă ne-a permis să detectăm modificările DA pe o perioadă minimă 20-30, limitându-ne capacitatea de a detecta creșteri ale DA de scurtă durată, raportate pentru indicii de cocaină cu voltammetriePhillips și colab., 2003). In plus [11C] metoda de raclopridă este cea mai potrivită pentru a detecta eliberarea DA în regiuni de înaltă D2 cum ar fi striatum, dar nu o densitate redusă a receptorilor, cum ar fi regiunile extrasteriale, care ar putea explica de ce nu am prezentat DA modificări în amigdală, în care studiile efectuate de animale au arătat creșteri ale DAWeiss și colab., 2000).

Cu toate că demonstrăm că variabilitatea amplorii modificărilor DA induse de tactul de cocaină este asociată cu severitatea procesului de dependență, ea ar putea reflecta, de asemenea, diferențele în reactivitatea celulelor DA care ar fi putut preceda abuzul de substanțe. În acest studiu, 17 a subiecților 18 au fost masculi și, prin urmare, sunt necesare studii viitoare pentru a examina diferențele de gen.

Concluzii

Deoarece DA crește în striatumul dorsal provocat de indicii de droguri, se prevede o severitate a dependenței, aceasta dovedește o implicare fundamentală a căii DA nigrostriatale în dorința și în dependența de cocaină la om. De asemenea, sugerează că compușii care pot inhiba creșterile DA striate induse de tac, ar fi ținte logice pentru dezvoltarea intervențiilor farmacologice pentru tratarea dependenței de cocaină.

Notă adăugată în dovadă.

Constatări similare ale creșterii dopaminei în striatul dorsal în timpul poftei de cocaină au fost raportate ca date preliminare de către Wong și colab. (2003).

Note de subsol

  • A primit aprilie 10, 2006.
  • Revizia a fost primită în mai 8, 2006.
  • Acceptat mai 14, 2006.

  • Această lucrare a fost susținută de Programul Național de Cercetare Intramural al Institutului Național de Sănătate (Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism), de către Departamentul de Energie al Statelor Unite DE-AC01-76CH00016 și de Institutul Național pentru Subvenționarea Abuzului de Drog DA06278-15. Îi mulțumim lui David Schlyer, lui David Alexoff, lui Paul Vaska, lui Colleen Shea, lui Youwen Xu, lui Pauline Carter, lui Kith Pradhan, lui Karen Apelskog, lui Cheryl Kassed și lui Jim Swanson pentru contribuțiile lor.

  • Corespondența trebuie adresată Dr. Nora D Volkow, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, 6001 Executive Boulevard, Camera 5274, Bethesda, MD 20892. E-mail: [e-mail protejat]

Referinte

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Impactul cocainei și cocainei autoadministrate asupra dopaminei extracelulare în striatum mezolimbic și senzorimotor la maimuțele rhesus. J Neurosci 20: 3874-3883.
  2. ↵
    Breiz A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, De Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofrenia este asociată cu concentrații de dopamină sinaptică indusă de amfetamină o nouă metodă de tomografie cu emisie de pozitroni. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 94: 2569-2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollum RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) emoţie. Neuron 19: 591-611.
  4. ↵
    Brown EE, Fibiger HC (1992) Locomoție condiționată indusă de cocaină: absența creșterilor asociate de eliberare a dopaminei. Neuroștiință 48: 621-629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Activare limbică în timpul poftei de cocaină indusă de tac. Am J Psychiatry 156: 11-18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T. În: Neuropsihofarmacologie: a cincea generație de progres. 2002–1575. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 85: 5274-5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Interacțiunile directe dintre amigdala bazolaterală și nucleul nucleului accumbens stau la baza comportamentului de căutare a cocainei de către șobolani. J Neurosci 24: 7167-7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Creșterea condiționată a activității comportamentale și a concentrațiilor de dopamină accumbens produse de cocaina intravenoasă. Behav Neurosci 114: 1156-1166.
  10. ↵
    Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Hărți parametrice statistice în imagistică funcțională: o abordare liniară generală. Hum Brain Mapp 2: 189-210.
  11. ↵
    Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, A se vedea RE (2004) Implicarea diferențială a subregiunilor cortexului orbitofrontal în restabilirea cocainei indusă de cocaină și de cocaină la șobolani. J Neurosci 24: 6600-6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cueină indusă de cue: specificitatea neuroanatomică pentru utilizatorii de droguri și stimulii de droguri. Am J Psihiatrie 157: 1789-1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Modificări legate de consumul de droguri și comportamentul asociate semnalelor electrochimice legate de dopamină în timpul administrării intravenoase de cocaină la șobolani. J Neurosci 14: 4130-4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Ganglionii bazali și controlul adaptiv al motorului. Știință 265: 1826-1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Principiul substantia nigra si VTA: circuit integrat si functie. Crit Rev Neurobiol 11: 323-342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Disocierea în eliberarea condiționată a dopaminei în nucleul nucleului accumbens și coajă ca răspuns la indicii de cocaină și în timpul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. J Neurosci 20: 7489-7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Eliberarea de dopamină în striatul dorsal în timpul comportamentului care caută cocaina sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J Neurosci 22: 6247-6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psihiatrie 162: 1403-1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Fiabilitatea și validitatea evaluării severității selective a cocainei. Addict Behav 23: 449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002). Addict Behav 27: 251-260.
  21. ↵
    Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Modificări condiționate ale semnalului dopaminei nucleu accumbens stabilite de cocaina intravenoasă la șobolani. Neurosci Lett 211: 73-76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Știință 242: 715-723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progresia schimbărilor în densitatea situsului de legare a transportorului de dopamină ca urmare a autoadministrării cocainei la maimuțele rhesus. J Neurosci 21: 2799-2807.
  24. ↵
    Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) metil] - (-) - cocaină la subiecți umani. J Cereb fluxul de sânge Metab 11: 10-740.
  25. ↵
    Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Efectele fluxului sanguin asupra legării raclopridei [11C] în creier: analiza datelor PET. J Cereb fluxul de sânge Metab 14: 995-1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Cea de-a cincea ediție a Indexului de severitate a dependenței. J Abuz abuz Tratarea 9: 199-213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Revărsarea dopaminei în nucleul accumbens în timpul dispariției și reintegrării comportamentului de autoadministrare a cocainei. Neuropsihofarmacologie 15: 506-514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Factori de condiționare în abuzul de droguri: pot explica compulsia? J Psychopharmacol 12: 15-22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Eliberarea dopaminei subsecunde promovează căutarea de cocaină. Natura 422: 614-618.
  30. ↵
    Porcino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Administrarea de cocaină autoadministrează o implicare progresivă a domeniilor striatale limbic, de asociere și senzorimotor. J Neurosci 24: 3554-3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Corelații neurale de înaltă și poftă în timpul administrării cocainei prin utilizarea BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097-1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Dependența de droguri: obiceiurile proaste se adaugă. Natura 398: 567-570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Un substrat neural de predicție și recompensă. Știință 275: 1593-1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Activitatea neuronală asociată cu dorința de cocaină indusă de stres: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Psihofarmacologie (Berl) 183: 171-180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) Un model cognitiv de droguri și comportamentul consumului de droguri: rolul proceselor automate și neautomatice. Psychol Rev 97: 147-168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Dezvoltarea unui chestionar de poftă de cocaină. Alcoolul de droguri depinde de 34: 19-28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Implicarea striatumului dorsal în căutarea cocainei controlate de cue. J Neurosci 25: 8665-8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reproductibilitatea măsurărilor repetate ale legării carbon-11-racloprid în creierul uman. J Nucl Med 34: 609-613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Concurența imaginară a dopaminei endogene cu racloprida [11C] în creierul uman. Synapse 16: 255-262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Asociația de poftă indusă de metilfenidat cu schimbări în metabolismul drept-orbitofrontal drept la abuzatorii de cocaină: . Am J Psihiatrie 156: 19-26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C., Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) Motivația alimentară "nonedonică" la oameni implică dopamina în striatum dorsal și metilfenidat amplifică acest efect. Synapse 44: 175-180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultate din studiile de imagistică și implicațiile tratamentului. Mol Psihiatrie 9: 557-569.
  43. ↵
    Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, KerrTM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Controlul comportamentului căutător de cocaină prin stimulente asociate medicamentului la șobolani: efecte asupra recuperării nivelurilor de dopamină în amigdala și nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 97: 4321-4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Mai multe sisteme de memorie paralelă în creierul șobolanului. Neurobiol Aflați Mem 77: 125-184.
  45. ↵
    Wise RA, Rompre PP (1989) Dopamina creierului și recompensa. Annu Rev Psychol 40: 191-225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) poftă și eliberare de dopamină: metodologie și se corelează. J Nucl Med 44: 67.

articole care citeaza acest articol

  • Nipping Reactivity Cue în Bud: Baclofen previne activarea Limbic provocat de Subliminal Drug Cues Journal of Neuroscience, 2 aprilie 2014, 34 (14): 5038-5043
  • Dopamina și dezavantajul cognitiv al unui bonus promis Știință psihologică, 1 aprilie 2014, 25 (4): 1003-1009
  • Cravarea indusă de Cue mărește impulsivitatea prin schimbări în semnalele de valoare strică în gamblerele de probleme Jurnalul de Neuroștiințe, 26 Martie 2014, 34 (13): 4750-4755
  • Măsurarea scalei dependenței de alimentație în cohortele 2 ale femeilor de vârstă mijlocie și ale femeilor în vârstă Jurnalul American de Nutriție Clinică, 1 Martie 2014, 99 (3): 578-586
  • Reprezentarea cerebrală a plăcii induse de zgârieturi Journal of Neurophysiology, 1 Februarie 2014, 111 (3): 488-498
  • Role similare ale substanțelor Nigra substanțiale și ale neuronilor dopaminergici ai tegumentului ventral în recompensă și aversiune Journal of Neuroscience, 15 ianuarie 2014, 34 (3): 817-822
  • Modificări dopaminergice extrastriatale la pacienții cu boala Parkinson cu tulburări de control al impulsurilor Jurnalul de Neurologie, Neurochirurgie și Psihiatrie, 1 ianuarie 2014, 85 (1): 23-30
  • „Pofta” de cocaină evocată de indicii: rolul dopaminei în nucleul Accumbens Jurnalul de Neuroștiințe, 28 August 2013, 33 (35): 13989-14000
  • Gene x Abstinență Efecte asupra reactivității drogurilor în dependență: Dovezi multimodale Journal of Neuroscience, 12 iunie 2013, 33 (24): 10027-10036
  • Nivelul neuroplasticității sistemelor la dependența de droguri Cold Spring Harbor Perspective în Medicină, 1 Mai 2013, 3 (5): a011916
  • Interacțiunile dintre Nucleus Accumbens și Cortexul auditiv prezice valoarea recompenselor muzicale Știință, 12 aprilie 2013, 340 (6129): 216-219
  • Rolurile de inervație dopaminergică a cochiliei nucleului accumbens și a caudate-putamen dorsolateral în motivația indusă de morfină după o abstinență prelungită și mecanismele receptorilor sub formă de D1 și D2 la șobolani Journal of Psychopharmacology, 1 Februarie 2013, 27 (2): 181-191
  • O atenție deosebită atenuează pofta indusă neural și auto-raportată de fumat la fumători Neuroștiință socială cognitivă și afectivă, 1 ianuarie 2013, 8 (1): 73-84
  • Răspunsurile la Noutatea și Vulnerabilitatea față de dependența de Cocaina: contribuția unui model animal multi-simptomatic Perspective Cold Spring Harbor în Medicină, 1 Noiembrie 2012, 2 (11): a011940
  • Rolul diferențial al Striatumului Dorsolateral și Midateral în Căutarea Cocainei Jurnalul de Neuroștiințe, 28 Martie 2012, 32 (13): 4645-4650
  • Expresia transgenică a ZBP1 în neuroni suprimă condiționarea asociată cocainei Învățare și memorie, 12 ianuarie 2012, 19 (2): 35-42
  • Addiction: Dincolo de circuitele recompensate cu dopamină PNAS, 13 septembrie 2011, 108 (37): 15037-15042
  • Eliberarea dopaminei striatale indusă de tac în comportamentele impulsive-compulsive asociate bolii Parkinson Brain, 1 aprilie 2011, 134 (4): 969-978
  • Neurofarmacologia dependenței și modul în care aceasta informează tratamentul British Medical Bulletin, 1 decembrie 2010, 96 (1): 93-110
  • Schimbarea de la obiectivul direcționat la căutarea obișnuită a cocainei după o experiență prelungită la șobolani Journal of Neuroscience, 17 Noiembrie 2010, 30 (46): 15457-15463
  • Comorbiditatea ADHD și a tulburărilor de utilizare a substanței (SUD): o perspectivă neuroimagistică Jurnalul tulburărilor de atenție, 1 septembrie 2010, 14 (2): 109-120
  • Calele prefrontal-striatale stau la baza reglementării cognitive a dorinței PNAS, 17 august 2010, 107 (33): 14811-14816
  • Distrugerea memoriei locurilor induse de droguri de abuz slăbește retragerea motivațională într-o manieră dependentă de context PNAS, 6 iulie 2010, 107 (27): 12345-12350
  • Răsplata, dependența și sistemele de reglementare a emoțiilor asociate cu respingerea în dragoste Journal of Neurophysiology, 1 iulie 2010, 104 (1): 51-60
  • Influență percepută asupra dependenței de cocaină: dovezi de laborator și efecte asupra comportamentului care caută cocaina Creier, 1 Mai 2010, 133 (5): 1484-1493
  • Dopamina, recompensa și circuitul frontostriatal în tulburările de control al impulsurilor în boala Parkinson: perspective din imagistica funcțională EEG și neurologie clinică, 1 aprilie 2010, 41 (2): 87-93
  • Călătorind și dorește recompense de droguri și non-drog în cazul utilizatorilor activi de cocaină: chestionarul STRAP-R Journal of Psychopharmacology, 1 Februarie 2010, 24 (2): 257-266
  • Cue-eliberarea de dopamina induse de preferinta de cocaina: Studii de tomografie cu emisie de pozitroni in frezarea de frezare a rozatoarelor Jurnalul de Neuroștiințe, 13 Mai 2009, 29 (19): 6176-6185
  • Răspuns dopaminergic la cuvintele de droguri în dependența de cocaină Jurnalul de Neuroștiințe, 6 Mai 2009, 29 (18): 6001-6006
  • Sporirea eliberării dopaminei striate la pacienții cu Parkinson cu patologie patologică: un studiu cu privire la PET [11C] de raclopridă Creier, 1 Mai 2009, 132 (5): 1376-1385
  • Administrarea auto-cocainei modifică eficacitatea relativă a sistemelor de memorie multiple în timpul dispariției Învățare și memorie, 23 aprilie 2009, 16 (5): 296-299
  • Regiunile creierului legate de utilizarea instrumentelor și de cunoașterea acțiunilor reflectă dependența de nicotină Journal of Neuroscience, 15 aprilie 2009, 29 (15): 4922-4929
  • Dimensiunile majore ale simptomelor tulburării obsesiv-compulsive sunt mediate de sisteme neuronale parțial distincte Brain, 1 aprilie 2009, 132 (4): 853-868
  • Suprapunerea circuitelor neuronale în dependență și obezitate: evidențierea patologiei sistemelor Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice, 12 Octombrie 2008, 363 (1507): 3191-3200
  • Mecanismele neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de căutare a drogurilor și dependență Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice, 12 Octombrie 2008, 363 (1507): 3125-3135
  • Inactivarea Striatului Dorsal lateral dar nu Medial Elimină impactul stimulant al stimulilor Pavlovian asupra reacției instrumentale Journal of Neuroscience, 19 decembrie 2007, 27 (51): 13977-13981
  • Condiționarea eliberării de dopamină la om: o tomografie cu emisie de pozitroni [11C] Studiu cu racloprid cu amfetamină Journal of Neuroscience, 11 aprilie 2007, 27 (15): 3998-4003
  • Nucleus Accumbens și învățarea recompensării Pavlovian Neurologul, 1 aprilie 2007, 13 (2): 148-159
  • Etanol determină facilitarea pe termen lung a activității receptorilor NR2B-NMDA în stresul dorsal: Implicații pentru comportamentul consumului de băuturi alcoolice Jurnalul de Neuroștiințe, 28 Martie 2007, 27 (13): 3593-3602