Glutamatergic plasticitatea sinaptică în sistemul mezocorticolimbic în dependență (2015)

Plasticitatea sinaptică în zona tegmentală ventrală (VTA)

Schimbările în transmisia sinaptică au loc deja după prima expunere la un medicament dependent. Un singur in vivo expunerea la un medicament dependenți induce o creștere a rezistenței sinaptice la sinapsele glutamatergice pe neuronii DA ai VTA. A fost administrată o singură injecție de cocaină necontingentă in vivo la șoareci și șobolani și 24 h mai târziu, curenții postsynaptici excitatori (EPSC) au fost înregistrați în neuroni dopaminergici în felii de miez martor ai acestor animale pentru a monitoriza modificările în puterea sinaptică (Ungless și colab. 2001). Raportul EPSC-urilor mediate de AMPAR-vs NMDAR (raportul AMPAR / NMDAR) în neuronii VTA DA a crescut semnificativ. Această creștere poate reflecta o creștere a curenților AMPAR sau o scădere a curenților NMDAR sau o combinație a celor două. De fapt, curentii AMPAR crescuti si curentii NMDAR scazut apar atat si determina cresterea raportului AMPAR / NMDAR dupa expunerea la un medicament dependenta. Ungless și colab. (2001) a demonstrat că transmisia AMPAR a fost amplificată la sinapsele glutamatergice pe neuronii DA ai VTA, deoarece atât amplitudinea, cât și frecvența EPSC-urilor miniaturale AMPAR (mEPSC) au crescut semnificativ după in vivo expunerea la cocaină. Acest lucru a fost susținut în continuare de constatarea că AMPA exogen aplicată la neuronii VTA DA a condus la creșterea curenților AMPA indusă în felii de la șoareci care au primit o injecție de cocaină decât în ​​felii de la șoareci care au fost injectați cu soluție salină. Este important faptul că potențarea pe termen lung indusă de cocaină a curenților mediate de AMPAR a fost demonstrată a fi specifică pentru neuronii DA ai VTA, deoarece nu a fost găsită potențierea în hipocampus sau în neuronii GABA în VTA. Creșterea indusă de cocaină în raportul AMPAR / NMDAR nu a apărut atunci când cocaina a fost administrată concomitent cu un antagonist NMDAR, arătând că creșterea ratei AMPAR / NMDAR depinde de activarea NMDAR. Astfel, o singură expunere la cocaină induce plasticitatea sinaptică la sinapsele excitaționale pe neuronii VTA DA care este similar cu potențarea pe termen lung a dependenței de NMDAR (LTP). În concordanță cu aceasta, plasticitatea sinaptică indusă de medicamente împiedică LTP ulterior, sugerând că aceste două tipuri de plasticitate împărtășesc mecanismele care stau la baza (Ungless et al., 2001; Liu și colab., 2005; Argilli și colab., 2008; Luu și Malenka, 2008).

După descoperirea lui in vivo cocaină a fost investigată dacă alte medicamente de abuz provoacă aceleași schimbări în transmisia excitațională în VTA. Din in vitro studii a fost deja cunoscut faptul că aplicarea chiar a unei doze mici de nicotină induce LTP la sinapse excitatorii asupra neuronilor VTA DA (Mansvelder și McGehee, 2000), sprijinind această idee. Într-adevăr, toate medicamentele dependente testate până în prezent (printre care morfină, nicotină, benzodiazepine și etanol) induc o potențare a transmisiei AMPAR în neuroni DA VTA 24 h după in vivo administrarea unei singure doze (Saal și colab., 2003; Tan și colab., 2010). Rapoartele AMPAR / NMDAR nu au crescut după in vivo administrarea medicamentelor psihoactive non-dependente fluoxetină și carbamazepină (Saal și colab., 2003). Faptul că diferite clase de medicamente, cu mecanisme moleculare diferite de acțiune, induc un tip similar de plasticitate sinaptică în neuronii VTA DA a fost un prim indiciu că această formă de plasticitate sinaptică poate fi legată de proprietățile de dependență a acestor medicamente.

Cercetările ulterioare privind mecanismele care stau la baza rapoartelor AMPAR / NMDAR au arătat că activarea NMDAR necesară pentru plasticitatea sinaptică indusă de medicament are loc prin stimularea DA D₅ deoarece nu s-a găsit potențarea indusă de cocaină după aplicarea unui D₁/D₅ receptor antagonist sau în D₅ șoareci knock-out de receptor (Argilli și colab., 2008). Nicio plasticitate sinaptică indusă de nicotină in vitro De asemenea, depinde de DA D₅ receptori (Mao și colab., 2011). Transmiterea AMPAR îmbunătățită este cauzată de inserția AMPAR-urilor fără GluA2 în sinapse după in vivo expunerea la medicamente dependente (Bellone și Lüscher, 2006; Argilli și colab., 2008). Munca timpurie de către Fitzgerald și colab. (1996) a furnizat deja o indicație că plasticitatea indusă de medicament la sinapsele glutamatergice asupra neuronilor DA ai VTA implică o trecere la AMPAR-uri care nu au GluA2. Expresia subunităților GluA1, dar nu a subunităților GluA2, a fost crescută în neuronii VTA DA după expunerea la cocaină (Fitzgerald și colab., 1996). Pentru a găsi mai multe dovezi directe privind trecerea la AMPAR fără GluA2, Bellone și Lüscher (2006) au folosit caracteristicile biofizice distincte ale AMPAR-urilor fără GluA2. GluA2-lipsite de AMPAR sunt Ca²⁺- sunt permeabile, au conductivitate mai mare, sunt rectificatoare spre interior și sunt blocate de poliamine (Washburn și Dingledine, 1996; Isaac și colab., 2007). Rectificarea EPSCs AMPAR mediate a crescut în urma administrării de cocaină, și administrarea poliaminei toxina toxina Joro păianjenul (JST) parțial blocate EPSCs AMPAR mediate la șoarecii tratați cu cocaină, confirmând inserția AMPARs GluA2-lipsit (Bellone și Luscher, 2006). Acești receptori ar putea fi inserați în partea superioară a grupului existent de AMPAR care conține GluA2 sau ar putea înlocui receptorii care conțin GluA2, păstrând numărul total de AMPAR la constanta de sinapse. Etichetarea imunoglobală a subunităților GluA2 a arătat că gruparea citoplasmatică a AMPAR care conține GluA2 a fost îmbunătățită după expunerea la cocaină, în timp ce etichetarea GluA2 la sinapse a fost redusă (Mameli și colab. 2007). Astfel, expunerea la medicamente dependente provoacă un schimb de GluA2 care conține GluA2 fără AMPAR, ceea ce potențează transmisia AMPAR din cauza conductivității unice a canalului AMPAR care nu are GluA2.

Inițial, studii care au raportat o potențare indusă de medicament de transmisie mediată de AMPAR în neuronii DA VTA au fost efectuate 24 h după administrarea medicamentului, dar care este timpul real al întăririi sinapselor după expunerea la medicament? Argilli și colab. (2008) a constatat că plasticitatea sinaptică a apărut mai rapid după administrare, deoarece potențarea AMPAR sa dovedit a fi prezentă în cadrul 3 h (Argilli și colab., 2008). Coeficiența plastică sinaptică indusă de cocaină este tranzitorie, deoarece potențarea sinaptică a fost observată încă după zile 5, dar nu după zilele 10 (Ungless et al., 2001). Deoarece transmiterea sinapselor glutamatergice pe neuronii VTA DA este normalizată după aproximativ o săptămână, trebuie implicat un proces care contracarează modificările induse de medicament. Interesant, plasticitatea sinaptică indusă de cocaină este inversată prin activarea receptorilor mGluR1 în VTA. Mai precis, injectarea intraperitoneală a unui modulator pozitiv al mGluR1 a redistribuit subunitatea AMPAR inversată de cocaină indusă de cocaină (Bellone și Lüscher, 2006). Distrugerea locală a funcției mGluR1 în neuronii VTA pe de altă parte a prelungit potențarea provocată de cocaină în VTA (Mameli și colab., 2009). Astfel, după expunerea la medicamente, transmisia sinaptică glutamatergică este normalizată de LTD dependentă de mGluR, care constă într-o înlocuire a AMPAR-urilor lipsiți de GluA2 cu AMPAR cu conținut scăzut de conductanță GluA2 (Mameli și colab. 2007).

Până în prezent, a fost discutată o transmisie îmbunătățită AMPAR ca motiv pentru creșterea rapoartelor AMPAR / NMDAR induse de in vivo expunerea la medicament. Cu toate acestea, inserția AMPARs GluA2-ar reduce de fapt lipsit de raportul / NMDAR AMPAR la + 40 mV, deoarece GluA2-lipsit AMPARs efectua slab la potențiale de membrană pozitive datorită blocului poliamine. Prin urmare, ratele AMPAR / NMDAR crescute trebuie parțial cauzate de o scădere a curenților NMDAR. Într-adevăr, s-a constatat că rapoartele AMPAR / NMDAR crescute s-au datorat și unei scăderi a transmisiei NMDAR (Mameli și colab., 2011). Această scădere rezultă dintr-un comutator al compoziției subunității NMDAR. Raporturile GluN2B cu GluN2A sunt crescute după expunerea la cocaină (Yuan și colab., 2013). Mai mult, NMDAR care conțin GluN3A, care au un nivel foarte scăzut de Ca²⁺ permeabilitate, sunt inserate în sinapse după expunerea la cocaină (Yuan și colab., 2013). Impreuna, aceste rezultate sugereaza ca cocaina conduce inserarea sinaptice NMDAR-uri conținând GluN1A-tri-heteromeric GluN2 / GluN3B / care inlocuiesc GluN1 / GluN2As și GluN1 / GluN2A / GluN2Bs. Ambele modificări induse de cocaină în transmisie AMPAR și schimbările induse de cocaină din transmisie NMDAR au dovedit a fi dependentă de inserția GluN3A care conțin NMDAR-uri, deoarece nici plasticitatea indusă de cocaină a fost prezent la șoarecii cu knock-out GluN3A sau după injectarea unui viral adeno-asociate vector care exprimă un ARN anti-GluN3A cu fir de păr scurt (Yuan și colab., 2013). În cele din urmă, activarea mGluR1, care inversează redistribuirea subunității AMPAR indusă de cocaină, a inversat, de asemenea, redistribuirea subunității NMDAR (Yuan și colab., 2013). Astfel, inserția sinaptică a AMPAR-urilor care conțin GluN3A pare a fi esențială pentru exprimarea plasticității induse de cocaină.

În plus față de intrările glutamatergice, neuronii VTA DA primesc, de asemenea, intrări GABAergic, de la interneuronuri locale și de la proiecții din NAc și ventral pallidum (VP; Kalivas și colab. 1993; Steffensen și colab., 1998). Aceste sinapse inhibitoare asupra neuronilor VTA DA se supun și plasticității sinaptice după expunerea la medicamente dependente. Morfina, cocaina și nicotina au arătat că toate au afectat potențarea pe termen lung a sinapselor GABAergice asupra neuronilor VTA DA, deși cu cursuri de timp diferite (Niehaus și colab., 2010). Pe de altă parte, intrările GABAergic la interneuronii inhibitori ai VTA sunt potențiate după in vivo expunerea la medicamente, dezinhibând astfel neuronii DA (Tan și colab., 2010; Bocklisch și colab., 2013). Împreună, creșterea / raportul AMPAR NMDAR la sinapselor glutamatergic pe neuronii VTA DA, pierderea de LTP a sinapselor GABAergic pe neuronii VTA DA, iar desinhibare neuronilor VTA DA prin potențarea sinapse GABAergic pe interneuronii VTA sunt susceptibile de a spori excitabilitatea Neuronii VTA DA. În cazul nicotinei, intrarea GABAergică pe neuronii VTA DA este în continuare redusă prin desensibilizarea receptorilor de acetilcolină nicotinică (nAChRs) pe neuronii GABAergici (Mansvelder și colab., 2002). Deoarece activarea nAChRs depolarizează neuronii GABAergici, această desensibilizare duce la o depresie a transmisiei GABAergic. Acest efect este cel mai mare din subgrupul de neuroni GABAergici care sunt în mod normal excitați de transmisia colinergică endogenă. Depresia intrărilor GABAergice datorită desensibilizării nAChR poate contribui la creșterea excitabilității neuronului VTA DA, deși interacțiunile mai complexe dintre activitatea neuronilor GABA și DA par să joace un rol (Tolu și colab., 2013).

Medicina plastică sinaptică indusă de medicamente în VTA nu apare la nivel global, afectând în mod egal toate neuronii VTA DA. Constatările recente au arătat că medicamentele afectează diferențiat diferiți subpopulații ale neuronilor VTA DA cu proiecții în diferite zone țintă (Lammel și colab., 2013). O singură injecție de sinapse glutamatergice modificate selectiv cu cocaină asupra neuronilor DA care se proiectează în carcasa NAc, dar nu se sinapsează pe neuronii DA proiectați la mPFC (Lammel și colab., 2011). Sinapsele excitatorii asupra neuronilor DA care se proiectează la mPFC s-au schimbat totuși printr-un stimulent aversiv, sugerând că stimulii recompensați și aversivi afectează subpopulațiile diferite ale neuronilor DA în VTA. Neuronii DA care se proiectează în cochilia NAc, care sunt afectați de droguri, primesc contribuția lor de la tegumentul laterodorsal, în timp ce neuronii DA care se proiectează la mPFC, care sunt afectați de stimuli aversivi, primesc contribuția lor din habenula laterală (Lammel și colab. ., 2012).

Singur in vivo expunerile la medicamente de abuz induce modificări sinaptice care sunt încă prezente mult timp după ce medicamentele au fost eliminate din organism, cel puțin 5 zile. Totuși, acest lucru este prea scurt pentru a explica efectele comportamentale de lungă durată care sunt observate în dependență. Eîn urma administrării repetate de cocaină (șapte injecții zilnice), creșterea indusă de cocaină în raportul AMPAR / NMDAR în neuronii VTA DA este tranzitorie și nu mai poate fi observată la zece zile după întreruperea administrării cocainei, la fel ca potențarea sinaptică indusă de o singură injecție (Borgland și colab., 2004). Cu toate acestea, în toate aceste studii s-a utilizat administrarea de droguri neconcludente. Efectul auto-administrării de medicamente dependente este mai lung decât efectul administrării de droguri necondiționate. După 3 luni de abstinență de la autoadministrarea cocainei, potențarea sinaptică indusă de cocaină a fost încă prezentă în neuronii VTA DA la șobolani (Chen și colab., 2008). Această persistență a potențării sinaptice induse de medicamente în neuronii VTA după administrarea de auto-administrare sugerează că acest fenomen ar putea fi un factor fundamental care conduce la dezvoltarea comportamentului de dependență.

Care sunt modificările comportamentale directe care sunt induse de plasticitatea sinaptică indusă de droguri în VTA? Șoarecii cu o deleție genetică a subunității GluA1 sau subunitatea GluN1 selectiv în neuroni DA lipsit de droguri induse de plasticitate in neuronii VTA DA, dar cocaina încă indus preferința normală locul condiționat (CPP) și sensibilizare comportamentale la acești șoareci (Engblom și colab., 2008). Într-un alt studiu, șoarecii cărora le lipsește subunitatea GluN1 exclusiv în neuronii DA au prezentat, de asemenea, o sensibilizare comportamentală normală, dar CPP a fost eliminat la acești șoareci (Zweifel și colab., 2008), în contrast cu rezultatele de la Engblom și colab. (2008). Această discrepanță între studii ar putea fi cauzată de diferențele dintre protocoalele CPP. În ansamblu, dovada că plasticitatea sinaptică indusă de medicament în neuronii VTA DA mediază efectele comportamentale pe termen scurt ale expunerii la medicament este foarte limitată. Cu toate acestea, plasticitatea sinaptică indusă de medicament în neuronii VTA DA poate fi un prim pas important pentru comportamentele de dependență în stadiu avansat. La șoarecii lipsiți de GluN1 în neuronii DA, a fost eliminată reintegrarea comportamentului de căutare a medicamentului în CPP (Engblom și colab., 2008). Mai mult, ameliorarea întârziată a sensibilizării comportamentale care apare după retragerea cocainei prelungită nu a avut loc la șoarecii knock-out GluN1 (Zweifel și colab., 2008). Aceste schimbări de comportament în stadiu avansat nu sunt probabil consecințe directe ale plasticității sinaptice în VTA, dar sunt mai probabil cauzate de modificări sinaptice în alte zone ale creierului care sunt declanșate de plasticitatea sinaptică în VTA. Plasticitatea sinaptică indusă de medicamente în VTA conduce la plasticitate sinaptică ulterioară în alte zone ale creierului, ceea ce este mai important pentru modificările comportamentale observate în dependență decât plasticitatea sinaptică din VTA în sine (a se vedea mai jos). În VTA, medicamentele de abuz modifică regulile pentru plasticitatea dependentă de activitate și, prin urmare, permit modificări ulterioare în aval în circuitul mesocorticolimbic (Creed și Lüscher, 2013). TAceste schimbări în regiunile creierului din aval, în special în NAc și în PFC, sunt considerate a fi asociate cu anomaliile de comportament de lungă durată care sunt văzute în dependență.

Capacitatea plasticității sinaptice induse de medicament în VTA de a inversa regulile pentru plasticitatea dependentă de activitate se bazează pe redistribuirea subunităților AMPAR și NMDAR (Yuan și colab., 2013). În mod normal, LTP este dependent de NMDAR și este indus atunci când eliberarea de glutamat presinaptic coincide cu depolarizarea membranei postsynaptice, deoarece Mg²⁺Blocarea NMDAR-urilor este ușurată la potențialele membranei depolarizate, permițând Ca²⁺ intrare. Cu toate acestea, cocaina induce o schimbare a compoziției subunității NMDAR, creând NMDAR care au un nivel foarte scăzut de Ca²⁺ permeabilitate (Yuan și colab., 2013). Prin urmare, activarea NMDAR nu mai induce LTP. Pe de altă parte, cocaina conduce inserția sinaptică a AMPAR-urilor fără GluA2, care sunt Ca²⁺-permeabil. Prin urmare, după expunerea la cocaină, o formă de LTP poate fi indusă în neuronii VTA care se bazează pe intrarea calciului prin AMPAR și este independent de NMDAR (Mameli și colab., 2011). Cu toate acestea, AMPAR-urile lipsite de GluA2 se comportă prost la potențialele membranare pozitive, datorită blocului de poliamină la potențialul membranelor pozitive. Cu cât hiperpolarizarea este mai mare, cu atât AMPAR-urile care nu au GluA2 mai ușor conțin calciu. Prin urmare, cocaina determină schimbarea regulilor de potențare sinaptică dependentă de activitate, deoarece inducerea LTP necesită acum o asociere a activității presinaptice cu hiperpolarizarea celulei postsynaptice în loc de depolarizare (Mameli și colab., 2011). Dacă acest lucru este valabil pentru toate medicamentele de abuz, rămâne să fie testate.

Așa cum sa menționat mai sus, plasticitatea sinaptică glutamatergică în VTA declanșează plasticitatea sinaptică ulterioară în alte părți ale sistemului mezocorticolimbic. Modificările sinaptice apar mai întâi în VTA înainte de plasticitatea sinaptică în alte regiuni ale sistemului mezocorticolimbic. În plus, schimbările în VTA apar după o singură expunere, în timp ce plasticitatea în zonele din aval necesită, în general, expuneri multiple la medicament (Kourrich și colab., 2007), deși trebuie remarcat faptul că Mato și colab. (2004) a arătat că la șoareci, un singur in vivo administrarea de plasticitate sinaptică modificată THC în NAc (Mato și colab., 2004). În plus, plasticitatea sinaptică evocată de cocaină în NAc apare numai dacă plasticitatea sinaptică din VTA este persistentă (Mameli și colab., 2009). Reversibilizarea plasticității sinaptice în VTA prin injectarea intraperitoneală a unui modulator pozitiv al mGluR1 a împiedicat plasticitatea sinaptică în NAc (Mameli și colab., 2009). Pe de altă parte, după întreruperea locală a funcției mGluR1 în neuronii VTA, care prelungește potențarea provocată de medicament în VTA, o singură injecție de cocaină a fost suficientă pentru a induce plasticitatea sinaptică în NAc, ceea ce nu este în mod normal cazul. Aceste constatări sugerează o organizare ierarhică a plasticității sinaptice induse de medicament, cu VTA ca prima stație de plasticitate, urmată de plasticitatea sinaptică glutamatergică în zonele din aval ale sistemului mezocorticolimbic. Mecanismele care stau la baza acestor etape ulterioare de plasticitate sunt discutate în secțiunea următoare.

De plastic-induced plasticitate sinaptică în nucleul accumbens

Principalii neuroni ai NAc, neuronii spinaci ai mediei GABAergic (MSN), primesc intrari glutamatergice din regiunile creierului cortic si limbic, incluzand PFC si amigdala (Groenewegen și colab., 1999). Rezultatele din mai multe studii indică faptul că transmisia glutamatergică în NAc joacă un rol important în căutarea de droguri. Microinjectarea AMPA în NAc provoacă o reintegrare semnificativă a comportamentului căutător de cocaină, în timp ce microinjectarea unui antagonist AMPAR în NAc previne reintroducerea cocainei (Cornish and Kalivas, 2000; Ping și colab., 2008). Mai mult, se consideră că activitatea în cadrul NAc mediază sensibilizarea comportamentală (Koya și colab., 2009, 2012). Deoarece semnalizarea glutamatergică în NAc joacă un rol important în comportamentul de dependență, plasticitatea sinaptică la sinapsele glutamatergice asupra NAc MSNs este probabil să fie implicată în dependență.

Spre deosebire de VTA, o singură injecție de cocaină nu este suficientă pentru a induce plasticitatea sinaptică în NAc (Kourrich și colab., 2007). Doar după tratamentul repetat cu cocaină, apar modificări ale rezistenței sinaptice la sinapsele glutamatergice la MSNs NAc. Direcția acestei plasticități sinaptice depinde de durata retragerii medicamentului (Kourrich și colab., 2007). Kourrich și colab. (2007) a administrat cinci injecții de cocaină o dată pe zi șoarecilor masculi și a evaluat raportul AMPAR / NMDAR în neuronii NAC de coajă atât 24 h cât și 10-14 zile după ultima injecție. În timpul retragerii timpurii, 24 h după ultima injecție, sa constatat o scădere semnificativă a rapoartelor AMPAR / NMDAR în neuronii NAc coaja de șoareci tratați cu cocaină. Cu toate acestea, după o perioadă fără droguri de zile 10-14, rapoartele AMPAR / NMDAR au fost crescute în neuronii cu coajă NAc. Mai mult, o reexpunere cu un singur medicament a condus la o scădere a numărului de rapoarte AMPAR / NMDAR 1 o zi mai târziu, inversând brusc potențarea sinaptică. Depresia sinaptică în urma unei expuneri suplimentare de cocaină după o perioadă fără medicament a fost descrisă și în studiile anterioare (Thomas și colab., 2001; Brebner și colab., 2005). Thomas și colab. (2001) a arătat în plus că scăderea raportului AMPAR / NMDAR reflectă o reducere a transmisiei AMPAR.

Pentru a determina cauza creșterii rapoartelor AMPAR / NMDAR în neuronii NAc în coajă după retragerea prelungită, Kourrich și colab. (2007) au înregistrat mEPSC mediate de AMPAR. Amplitudinea și frecvența mEPSC mediate de AMPAR au fost semnificativ crescute la șoarecii tratați cu cocaină (Kourrich și colab., 2007), sugerând o potențare a transmisiei sinaptice mediate de AMPAR după o retragere prelungită. Aceste rezultate se potrivesc cu constatările lui Boudreau și Wolf (Boudreau și Wolf, 2005), care au descoperit o creștere a expresiei suprafeței celulare a subunităților AMPAR în NAc la șobolani după 21 zile de retragere. Deși mecanismele exacte care stau la baza acestei potențări sinaptice induse de medicament în carcasa NAc după retragerea prelungită sunt cunoscute, potențarea sinaptică este dependentă de activarea căii de kinază reglată de semnal extracelular (ERK) printr-o fosforilare ERK (Pascoli și colab., 2012). Frecvența crescută a mEPPS AMPAR, combinată cu constatarea că raportul pereche-impuls (o măsură pentru funcția presinaptică) a fost neschimbat, sugerează că expunerea repetată la cocaină poate duce la formarea de noi sinapse pe MSN-urile NAc. Acest lucru este susținut de constatarea că numărul de spini dendritici pe NAc MSNs a crescut după expunerea repetată la cocaină, amfetamină și nicotină (Robinson și Kolb, 2004). Astfel, expunerea repetată la cocaină produce potențierea sinaptică în carcasa NAc care se dezvoltă în timpul retragerii medicamentului, posibil datorită formării de noi sinapselor, care este urmată de o depresie sinaptică bruscă la o singură reexpunere. Cu toate acestea, atât după retragerea prelungită, cât și după reexpunerea unui singur medicament, transmisia NMDAR a fost nemodificată (Kourrich și colab., 2007). Mai mult, nu sa constatat nicio dovadă a unei modificări în prezența AMPAR-urilor lipsiți de GluA2 la sinapsă, deoarece indicele de rectificare al EPSCs mediate de AMPAR a rămas nemodificat la șoarecii tratați cu cocaină după retragerea prelungită și după expunerea suplimentară la cocaină.

Aceste studii au folosit administrarea de droguri necontingente pentru a determina plasticitatea sinaptică. După administrarea cocainei, depresia sinaptică a transmisiei excitaționale a fost găsită în carcasa NAc în timpul retragerii timpurii a cocainei (Schramm-Sapyta și colab., 2006), care a fost urmată de o creștere a transmisiei AMPAR după retragerea prelungită (Conrad și colab., 2008). Totuși, spre deosebire de constatările lui Kourrich și colab. (2007), această creștere sa datorat inserției sinaptice a AMPAR-urilor fără GluA2. Ba nivelului de suprafață și a nivelului intracelular GluA1 au crescut semnificativ în NAc după 45 zile de retragere, și rectificarea în interior a EPSC-urilor mediate de AMPAR a fost semnificativ crescută în nucleul NAc al șobolanilor tratați cu cocaină (Conrad și colab., 2008). Nivelele GluA2 nu au fost modificate, ceea ce sugerează că AMPAR-urile care nu au GluA2 sunt introduse în partea superioară a grupului AMPAR care conține GluA2. Deoarece Kourrich și colab., Au evaluat modificările sinaptice după retragerea zilelor 10-14, în timp ce Conrad și colab. s-au înregistrat modificări sinaptice după 42-47 zile de retragere, este posibil ca inserarea sinaptică a AMPAR-urilor fără GluA2 în NAc să apară numai după o perioadă susținută de retragere. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că nivelurile de NAc GluA1 au crescut doar ușor după zilele de retragere 21, indicând faptul că nivelurile de GluA1 cresc treptat după retragere (Conrad și colab., 2008). Studiul lui Mameli și colab. (2009) susține ideea că GluA2-lipsite de AMPARs sunt inserate în sinapse după retragerea extinsă de la expunerea repetată la cocaină. Un indice de rectificare crescut a fost găsit în NAc MSNs după 35 zile de retragere după administrarea de cocaină și de autoadministrare a cocainei (Mameli și colab., 2009). Astfel, nivelurile de subunități AMAPAR sinaptice în NAn MSN se schimbă pentru câteva săptămâni după expunerea la cocaină.

Atât Thomas și colab. (2001) și Kourrich și colab. (2007) a constatat o scădere semnificativă a rapoartelor AMPAR / NMDAR în neuronii coajălui NAc ai șoarecilor tratați cu cocaină în timpul retragerii timpurii, care a fost atribuită unei scăderi în transmisia AMPAR (Thomas și colab., 2001). Cu toate acestea, un raport AMPAR / NMDAR scăzut poate fi, de asemenea, cauzat de generarea de sinapsă silențioasă. Sinapsele silențioase sunt sinapsele glutamatergice care conțin NMDAR, dar nu AMPAR-uri funcționale (Isaac și colab., 1995). Thomas și colab. (2001) nu a identificat modificări induse de cocaină în transmisia NMDAR, dar acest lucru nu exclude posibilitatea ca numărul de sinapse silențioase să crească prin expunerea la cocaină. Într-adevăr, după expunerea repetată de cocaină necontingentă, numărul sinapselor silențioase a fost crescut în MSN coajă NAc (Huang și colab., 2009). Aceste noi sinapse silențioase au fost generate treptat în timpul expunerii la cocaină, producând o creștere semnificativă a procentului de sinapsă tăcută din a treia zi de tratament cu cocaină. Generarea de sinapse silențioase induse de cocaină a fost mediată prin inserția membranară a NMDAR care conține GluN2B noi (Huang și colab., 2009). Nivelele totale și superioare ale GluN2B, dar nu și GluN2A, au crescut, combinate cu un nivel crescut al suprafeței subunităților obligatorii de GluN1. Mai mult, după inhibarea selectivă a NMDAR care conține GluN2B, nu a putut fi detectată o creștere a sinapselor silențioase. În timpul retragerii, numărul sinapselor silențioase a scăzut din nou (Huang et al., 2009). Totuși, acest lucru nu înseamnă neapărat că sinapsele generate au dispărut din nou. Ar putea de asemenea să însemne că sinapsele silențioase recent generate nu au fost izolate prin inserția sinaptică a AMPAR-urilor (lipsite de GluA2). Acesta ar putea fi unul dintre mecanismele din spatele expresiei suprafeței celulare crescute a subunităților AMPAR și creșterea raportului AMPAR / NMDAR în neuronii NAc coajă după retragerea prelungită. Astfel, schimbările observate în raportul AMPAR / NMDAR și modificările observate în numărul sinapselor silențioase ar putea merge mână în mână. În plus, generarea de sinapse silențioase poate facilita plasticitatea sinaptică ulterioară.

Relevanța comportamentală a scăderilor în rapoartele AMPAR / NMDAR în timpul retragerii timpurii nu este încă clară. Sa sugerat că depresia sinaptică indusă de medicament ar putea determina ca neuronii NAc să fie mai puțin sensibili la stimulii naturali care pot genera sentimente de anhedonie și disfuncție (Van den Oever et al. 2012). Acest lucru ar putea crește dorința de droguri. Consecința comportamentală a depresiei sinaptice după o reexpunere cu un singur medicament este considerată a fi expresia acută a sensibilizării comportamentale (Brebner și colab., 2005). Blocarea inducției depresiei sinaptice prin perfuzia intra-NAc a unei peptide permeabile la membrană care perturbă endocitoza GluA2 a împiedicat creșterea activității locomotorii induse de reexpunerea amfetaminei.

Potențarea treptată a transmisiei AMPAR în timpul unei retrageri prelungite poate să medieze "incubarea dorinței de droguri", fenomenul că poftă indusă de tacut și căutarea de droguri crește progresiv în primele luni după retragerea din medicamente abuzate (Grimm și colab., 2001). Potențarea transmisiei AMPAR sporește capacitatea de reacție a NAc MSNS la indicii asociate consumului de droguri, ceea ce conduce la îmbunătățirea dorinței induse de droguri și la solicitarea de droguri. Insuficiența cocainei indusă de cue după retragerea prelungită de la autoadministrarea cocainei a fost scăzută prin injectarea unui blocant selectiv al AMPAR-urilor fără GluA2 în NAc (Conrad și colab., 2008). Mai mult decât atât, internalizarea absenței de GluA2 AMPARs la sinapsele amygdala-to-NAc prin in vivo stimularea optogenetică după retragerea prelungită a redus incubarea poftei de cocaină (Lee și colab., 2013). Efectul acestei internalizări a fost reemiterea unor sinapselor nesimilare, sugerând că maturizarea sinapselor silențioase contribuie, de asemenea, la incubarea poftei de cocaină.

Modificările sinaptice induse de medicament în NAc au condus Bellone și Lüscher (2012) și Dong și Nestler (2014) pentru a propune o ipoteză de întinerire a transmiterii sinaptice în timpul dependenței de cocaină, creând tipuri de sinapsă care sunt asociate în mod normal cu dezvoltarea creierului timpuriu (Bellone și Lüscher, 2012; Dong și Nestler, 2014). Exemple sunt generarea de sinapse silențioase și inserția sinaptică a AMPAR-urilor fără GluA2. Expunerea la cocaina redeschide o perioadă critică de dezvoltare a sinapsei în sistemul mezocorticolimbic. Sinapsele mai tinere au o capacitate mai mare de a suferi schimbări de plastic dependente de experiența de lungă durată. Acest lucru se ghidează pentru a explica modul în care medicamentele pot provoca schimbări de plastic atât de puternice și neobișnuit de lungi, conducând la amintiri la fel de puternice și durabile legate de droguri (Dong și Nestler, 2014). Ipoteza de întinerire se extinde și la modificările sinaptice ale VTA, cum ar fi reapariția NMDAR-urilor care conțin GluN3A. Faptul că sinapsele mai tinere au o capacitate mai mare de a suferi schimbări de plastic dependente de experiență ar putea, de asemenea, să explice de ce persoanele mai tinere sunt mai vulnerabile la dependență.

Glutamatergia plastică sinaptică nu apare numai în timpul expunerii și retragerii medicamentului. De asemenea, apare în timpul recidivei induse de tac cu privire la căutarea de droguri. Sa constatat că prezentarea indiciilor legate de cocaină în absența cocainei determină creșteri rapide atât în ​​dimensiunea coloanei dendritice, cât și în raportul AMPAR / NMDAR în nucleul NAc al șobolanilor care au avut o istorie de autoadministrare a cocainei (Gipson și colab. . 2013a). Aceste creșteri au fost deja prezente la 15 min după prezentarea tichetei asociate cocainei, iar creșterea raportului AMPAR / NMDAR și diametrul capului coloanei vertebrale la 15 min au fost corelate pozitiv cu intensitatea solicitării de droguri. Acest lucru sugerează că potențarea sinaptică indusă rapid de indicele tactil în MSN-urile de bază NAc ar putea fi un mecanism care declanșează recidiva. Două ore după inițierea reintregirii induse de tac, dimensiunea coloanei dendritice și raportul AMPAR / NMDAR au revenit la nivelurile de pre-recadere. Sa demonstrat că activitatea în cortexul prelimic (PL), subregiunea PFC mediană (mPFC) care trimite proiecții glutamatergice la nucleul NAc, este foarte importantă deoarece microinjectarea agoniștilor GABAR în PL a prevenit ambele modificări sinaptice induse de tac și solicitarea de droguri (Gipson și colab., 2013a). Indiferent dacă activitatea indusă de agregare a sinapselor PL-la-NAc glutamatergice este suficientă pentru a declanșa recadere reală sau dacă sunt necesare modificări sinaptice induse de tacut, precum și pentru determinarea recăderii. Totuși, un studiu recent susține o legătură cauzală între plasticitatea indusă de cocaină a sinapselor glutamatergice mPFC-la-NAc și recadere (Pascoli și colab., 2014).

Impactul activității induse de tac cu sinapsele glutamatergice PL-to-NAc este sporit prin reducerea nivelurilor bazale a glutamatului extracelular în NAc asociate cu retragerea de la medicamente dependente (Gipson și colab., 2014). Nivelurile bazale ale glutamatului extracelular în NAc sunt reduse atât după expunerea contingentă cât și necontingentă de cocaină și nicotină, datorită activității descrescătoare a schimbătorului gistular glutation-glutamat, care transportă glutamatul în spațiul extracelular (Kalivas, 2009). Aceasta determină scăderea tonusului de glutamat asupra receptorilor inhibitori presynaptic mGluR2 și mGluR3, care la rândul lor scade inhibarea eliberării glutamatului presinaptic (Gipson și colab., 2014). Acest lucru duce la o eliberare sinaptică crescută a glutamatului ca răspuns la indicii asociate consumului de droguri. Mai mult, glutamatul eliberat nu este îndepărtat în mod eficient din sinapse, deoarece expresia transportorului glutamat de glutamat 1 (GLT-1), care mediază absorbția de glutamat, este diminuată după expunerea la medicamente (Knackstedt și colab. 2010; Shen și colab., 2014). Astfel, indicii asociate consumului de droguri dau naștere unor cantități excesive de glutamat în sinapsele glutamatergice NAc, ceea ce poate explica de ce aceste indicii pot avea un efect de comportament atât de puternic.

În plus față de modificarea directă a puterii sinaptice în NAc, medicamentele de abuz sunt, de asemenea, considerate că modifică capacitatea sinapselor NAc de a suferi o plasticitate sinaptică ulterioară. Dependența de cocaină este asociată cu o afectare a LTP dependentă de NMDAR și a LTD la sinapsele glutamatergice din nucleul NAc (Martin și colab., 2006; Moussawi și colab., 2009; Kasanetz și colab., 2010). LTD a fost afectată în nucleul NAc, dar nu în carcasa NAc, după zile de abstinență 21 la șobolani care au administrat cocaina (Martin și colab., 2006). Dizabilitățile induse de medicamente în plasticitatea sinaptică pot contribui la comportamente inflexibile, compulsive care sunt caracteristice dependenței și pot explica consumul de droguri în ciuda consecințelor negative asupra sănătății la om. Relevanța persoanelor dependente de NMDAR în ceea ce privește dependența de cocaină a fost accentuată de constatarea că numai șobolanii cu autoadministrare de cocaină care au dezvoltat comportamente asemănătoare dependenței au prezentat LTD cu deficiență persistentă, în timp ce LTD a fost recuperat la animale care au menținut un consum controlat de droguri (Kasanetz și alții, 2010). Rezultate similare s-au constatat după autoadministrarea etanolului. NMDAR-dependent LTD a fost semnificativ afectată după retragerea prelungită la șoarecii sensibili la etanol, dar nu la șoarecii tratați cu etanol care nu au reușit să dezvolte această adaptare comportamentală (Abrahao și colab., 2013). D-serina, un coagonist al NMDAR, ar putea juca un rol în afectarea indusă de medicament în plasticitatea sinaptică dependentă de NMDAR (D'Ascenzo și colab., 2014). D-serina este esențială pentru LTP dependente de NMDAR și LTD în nucleul NAc, iar nivelele de serină D sunt reduse în nucleul NAc al șobolanilor tratați cu cocaină (Curcio și colab., 2013). În felii de șobolani tratați cu cocaină, perfuzia cu D-serină a reînnoit complet inducerea LTP și LTD. Astfel, deficitele induse de cocaină în plasticitatea sinaptică dependentă de NMDAR în NAc se datorează, cel puțin parțial, la nivelurile reduse de serină D.

Ca și în VTA, există unele dovezi că medicamentele nu provoacă numai schimbări sinaptice globale în NAc, ci pot afecta, de asemenea, diferențiat diferitele subpopulații ale MSN (Wolf și Ferrario, 2010; Creed și Lüscher, 2013). Potențarea sinaptică în carcasa NAc care se dezvoltă în timpul retragerii medicamentului este considerată a se produce în mod selectiv la sinapse pe MSNs care exprimă receptorul D1 și nu la sinapse pe MSNs care exprimă receptorul D2 (Pascoli și colab. 2012). Recent, s-a descoperit că această potențare sinaptică la sinapse pe MSN-urile care exprimă receptorul D1 este dependentă de formarea complexelor D1R / GluN1 (Cahill și colab., 2014). Blocarea asocierii D1R / GluN1, păstrând în același timp semnalizarea D1R și NMDAR dependentă, a împiedicat activarea ERK, care este necesară pentru potențarea sinaptică.

Plasticitate sinaptică în cortexul prefrontal medial

O altă țintă principală a proiecțiilor DA provenite din VTA este cortexul prefrontal medial (mPFC). Neuronii piramidali ai mPFC primesc proiecții glutamatergice din multe zone diferite ale creierului, incluzând nucleul bazolateral al amigdalei (BLA) și trimit proiecții glutamatergice la VTA, NAc și înapoi la BLA (Gabbott și colab. 2005; Hoover și Vertes, 2007; Van den Oever și colab., 2010). Dependența este asociată cu scăderea activității neuronale a PFC bazală sau a "hipofrontalității" (Volkow și colab., 2003), care poate fi observat și la șobolani după administrarea repetată de cocaină (Sun și Rebec, 2006). MPFC poate fi împărțit într-o formă dorsală (incluzând PL) și o parte ventrală (incluzând cortexul infralimbic) care au caracteristici anatomice și funcționale diferite (Van den Oever et al. 2012). Anatomic, mPFC dorsal este considerat a inerva in principal nucleul NAc, in timp ce mPFC ventral trimite proiectii la coaja NAc (Heidbreder si Groenewegen, 2003). MCPFC dorsal și ventral sunt de asemenea considerate a juca roluri diferite în dependență. Activitatea în mPFC dorsal se crede că inițiază căutarea de droguri și este crucială pentru recidiva indusă de tac cu privire la căutarea de droguri (Gipson și colab., 2013b). Pe de altă parte, activitatea în mPFC ventral poate suprima răspunsurile de căutare a drogurilor (Peters et al., 2008; LaLumiere și colab., 2012). În ansamblu, mPFC este considerat a juca un rol important în controlul comportamentului recidivelor.

Au fost efectuate numai câteva studii care investighează plasticitatea sinaptică evocată de droguri în mPFC. Prin urmare, avem doar cunostinte limitate despre rolul plasticitatii sinaptice induse de droguri in mPFC. In vitro studiile au arătat că nicotina poate crește pragul pentru inducerea potențierii dependente de temporizarea vârfului la sinapsele glutamatergice asupra neuronilor piramidali ai stratului mPFC de șoarece de șoarece prin creșterea intrărilor GABAergice la acești neuroni (Couey și colab., 2007). Dimpotrivă, după 5 zile după retragerea din expunerea repetată de cocaină necontingentă (șapte injecții zilnice), inducerea LTP a fost facilitată la sinapse excitatorii pe neuronii piramidali ai stratului mPFC de șobolan V, datorită intrării GABA reduse (Lu et al. 2010). Aceasta a fost mediată de o reducere indusă de expresia de suprafață a GABA a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF)_A receptori în mPFC, conducând la suprimarea inhibării GABAergice. Deși relevanța comportamentală a acestei plasticități sporite nu a fost investigată pe larg, există unele dovezi indirecte că facilitarea inducției LTP în mPFC ar putea contribui la sensibilizarea comportamentală după retragerea cocainei (Lu și colab., 2010).

În ciuda reducerii LTP de mPFC prin aplicarea acută a nicotinei, inducerea potențării sinaptice în mPFC este facilitată de retragerea nicotinei, similar cu cocaina. În timpul și imediat următor in vivo tratamentul cu nicotină, potențarea sinaptică glutamatergică a fost redusă în mPFC la șobolanii adolescenți, în timp ce acest LTP a fost semnificativ crescut în mPFC la șobolani adulți 5 săptămâni după ce au primit tratament cu nicotină în timpul adolescenței (Goriounova și Mansvelder, 2012). Efectele bidirecționale ale expunerii la nicotină în timpul adolescenței asupra potențării sinaptice sunt cel mai probabil mediate de modificările bidirecționale ale nivelelor sinaptice ale receptorului inhibitor al glutamatului metabotropic 2 (mGluR2). În urma expunerii la nicotină în timpul adolescenței, nivelurile de proteine ​​ale mGluR2 în membranele sinaptice de mPFC de șobolan au fost crescute în prima zi de retragere, dar au scăzut săptămânile 5 după expunerea la nicotină (Counotte și colab. 2011). Folosind agoniștii mGluR2, amplificarea indusă de nicotină a potențării sinaptice ar putea fi blocată, în timp ce antagoniștii mGluR2 au facilitat potențarea sinaptică (Goriounova și Mansvelder, 2012).

Blocul pe termen scurt al inducției LTP este probabil să fie cauzat de o creștere tranzitorie a expresiei nAChR conținând subunități α4 și β2 în mPFC acut după expunerea la nicotină în timpul adolescenței, care este mecanismul din spatele inhibiției GABAergice îmbunătățită care provoacă această bloc de LTP (Counotte și colab., 2012). Interesant, creșterea expresiei nAChRs care conține subunități α4 și β2 la mPFC de șobolan se găsește numai după expunerea la nicotină în timpul adolescenței și nu după expunerea la nicotină în timpul maturității (Counotte și colab., 2012). În mod similar, studiul realizat de Goriounova și Mansvelder (2012) a demonstrat o diferență între efectele expunerii la nicotină în timpul adolescenței și în timpul maturității. Expunerea la nicotină în timpul maturității nu a dus la modificări de durată în LTP. În concordanță cu aceasta, expunerea la nicotină adolescentă, dar nu și expunerea la nicotină postadolescentă, conduce la diminuarea performanței atenționale și a creșterii acțiunii impulsive 5 săptămâni după tratamentul la șobolani (Counotte și colab., 2009, 2011). Expunerea la nicotină în timpul adolescenței provoacă o reducere de durată a nivelurilor mGluR2 sinaptice și sporirea potențierii pe termen lung dependentă de timp în mPFC de șobolan care poate determina deficiențe cognitive în timpul maturității. În total, aceste studii indică faptul că adolescența este o perioadă critică de vulnerabilitate pentru efectele pe termen lung ale nicotinei asupra PFC.

După întreruperea prelungită, schimbările în distribuția subunității receptorilor de glutamat au fost observate în mai multe studii. De exemplu, creșterea exprimării GluA2 / 3, GluA4 și GluN2B în mPFC a fost raportată după săptămâni de abstinență 2 de la autoadministrarea cocainei de binge (Tang și colab., 2004). Cu toate acestea, nu sa constatat nici un efect pe termen lung asupra expresiei membranei sinaptice a subunităților receptorilor de glutamat în mPFC după administrarea de heroină (Van den Oever și colab., 2008). Este posibil ca schimbările în distribuția subunității receptorilor de glutamat după retragerea prelungită să apară numai după accesul extins la medicamente. Acest lucru este susținut de studiul lui Ben-Shahar și colab. (2009), care au gasit din nou o crestere a expresiei GluN2B dupa saptamani de abstinenta 2, dar numai la sobolani care au avut acces zilnic la cocaina (Ben-Shahar et al. 2009).

Deoarece mPFC se crede că joacă un rol important în recidiva indusă de către medic în urma căutării de droguri, sa studiat, de asemenea, dacă plasticitatea sinaptică apare în mPFC în momentul recidivării induse de agitație la medicamente. Reexpunerea la indicii asociate heroinei după săptămânile de abstinență 3 de la autoadministrarea heroinei a determinat depresie rapidă sinaptică în mPFC a șobolanilor (Van den Oever et al., 2008). Exprimarea membranei sinaptice a subunităților AMPAR GluA2 și GluA3 în mPFC a fost redusă și a crescut expresia proteinei de asamblare a stratului de clathrin AP2m1, care este implicată în endocitoză dependentă de clathrin. Acest lucru sugerează că reexpunerea la indicii asociate cu heroina a indus endocitoza mediată de clathrin a AMPAR-urilor GluA2 / GluA3. Mai mult, un raport AMPAR / NMDAR scăzut și un indice de rectificare crescut au fost găsite în neuronii piramidali ai mPFC, confirmând apariția endocitozei AMPAR-urilor care conțin GluA2. În aceste evaluări nu s-au făcut disociere între mPFC dorsal și ventral. Prin urmare, nu se știe dacă apariția depresiei sinaptice induse de tacut apare în întregul mPFC sau doar într-una din subregiuni. Cu toate acestea, efectul comportamental al blocării endocitozelor induse de agenți de creștere a AMPAR-urilor care conțin GluA2 a fost evaluat separat pentru ambele subregiuni mPFC. Interesant este faptul că blocarea endocitozelor GluA2 în mod specific în recidiva indusă de mPFC ventricular atenuată la heroină, în timp ce blochează endocitoza GluA2 în mPFC dorsal nu (Van den Oever et al. 2008). Acest lucru sugerează că endocitoza rapidă a AMPAR-urilor care conțin GluA2 și depresia sinaptică rezultată în mPFC ventral sunt cruciale pentru recidiva indusă de cue la căutarea heroinei. Acest lucru se potrivește cu ideea că mPFC ventral exercită un control inhibitor asupra căutării de droguri. În ansamblu, se poate ipoteza că depresia sinaptică indusă de tac în mPFC ventral împiedică controlul inhibitor asupra căutării de droguri, mediatând astfel recaderea la căutarea heroinei.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., și colab. . (2013). Sensibilizarea locomotorie la etanol afectează plasticitatea sinaptică dependentă de receptorul NMDA în nucleul accumbens și mărește administrarea etanolului. J. Neurosci. 33, 4834-4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Asociația Americană de Psihiatrie (2013). Manualul de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglia PM, Bonci A. (2008). Mecanismul și evoluția timpului de potențare pe termen lung indusă de cocaină în zona tegmentală Ventral. J. Neurosci. 28, 9092-9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Cocaina declanșată de redistribuire a receptorului AMPA este inversată in vivo prin depresia dependentă de mGluR pe termen lung. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). De plasticitate evocată de medicamente: face dependența de droguri să redeschidă o perioadă critică de dezvoltare sinaptică postnatală? Față. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, și colab. . (2009). Accesul zilnic extins la cocaină are ca rezultat modificări distincte în exprimarea subunității receptorului Homer 1b / c și a subunității receptorului NMDA în cortexul prefrontal medial. Synapse 63, 598-609. 10.1002 / syn.20640 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, Casa DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Cocaina dezinhibă neuronii dopaminergici prin potențarea transmiterii GABA în zona tegmentală ventrală. Știință 341, 1521-1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Intensificarea acută și cronică indusă de cocaină a rezistenței sinaptice în zona tegmentală ventrală: corelațiile electrofiziologice și comportamentale se corelează la șobolani individuali. J. Neurosci. 24, 7482-7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Sensibilizarea comportamentală față de cocaină este asociată cu creșterea expresiei suprafeței receptorului AMPA în nucleul accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., și colab. . (2005). Nucleus accumbens depresie pe termen lung și expresia sensibilizării comportamentale. Știință 310, 1340-1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., și colab. . (2014). Complexele D1R / GluN1 din striatum integrează semnalizarea dopaminei și glutamatului pentru a controla plasticitatea sinaptică și răspunsurile induse de cocaină. Mol. Psihiatrie 19, 1295-1304. 10.1038 / mp.2014.73 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, și colab. . (2008). Reacția de auto-administrare a cocainei, dar nu naturală, nici perfuzia pasivă de cocaină produce LTP persistent în VTA. Neuron 59, 288-297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​și colab. . (2013). Inversitatea plasticității asociative dependente de temporizare în creierul uman prin interacțiuni interhemisferice. J. Neurophysiol. 109, 2260-2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., și colab. . (2008). Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natura 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Transferul glutamatului în nucleul accumbens mediază recaderea în dependența de cocaină. J. Neurosci. 20, 1-5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, și colab. . (2007). Acțiunile distribuite de rețea de nicotină măresc pragul de plasticitate dependentă de temporizarea vârfului în cortexul prefrontal. Neuron 54, 73-87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Conotă DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., și colab. . (2011). Modificările sinaptice de durată subliniază deficitele de atenție cauzate de expunerea la nicotină în timpul adolescenței. Nat. Neurosci. 14, 417-419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Countete DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., și colab. . (2012). Expunerea adolescentă la nicotină crește treptat receptorii cu nicotină cu afinitate ridicată și modulează transmiterea sinaptică inhibitoare în cortexul prefrontal medial al șobolanului. FASEB J. 26, 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
19. Countete DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, și colab. . (2009). Deficitele cognitive de lungă durată care rezultă din expunerea la nicotină adolescentă la șobolani. Neuropsihopharmacologie 34, 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Datorită plasticului sinaptic evocat de medicamente: dincolo de metaplastică. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., și colab. . (2013). Nivelurile scăzute de serină D din nucleul accumbens al șobolanilor tratați cu cocaină împiedică inducerea plasticității sinaptice dependente de receptorul NMDA. Brain 136, 1216-1230. 10.1093 / creier / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). Rolul D-serinei ca coagonist al receptorilor NMDA în nucleul accumbens: relevanță pentru dependența de cocaină. Față. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Plasticitate bidirecțională modificată și învățarea motrică implicită redusă în sportivii concurați. Cereb. Cortex 22, 112-121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Ipoteza întinerire neuronală a dependenței de cocaină. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374-383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
26. OEDT (2013). Raportul european privind drogurile 2013. Disponibil online la: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B. și colab. . (2008). Receptorii glutamat de neuroni ai dopaminei controlează persistența căutării de cocaină. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Drogurile de abuz și de stres cresc expresia subunităților GluR1 și NMDAR1 ale receptorilor de glutamat în zona tegmentală ventrală a șobolanului: adaptări comune între agenții de sensibilizare încrucișată. J. Neurosci. 16, 274-282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Cortexul prefrontal la șobolan: proiecții către centrele subcortice autonome, motorii și limbic. J. Comp. Neural. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Rapidă, plasticitate sinaptică tranzitorie în dependență. Neurofarmacologie 76 (Pt. B), 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Recidiva indusă de indicii care prezică cocaină depinde de potențarea sinaptică tranzitorie rapidă. Neuron 77, 867-872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, și colab. . (2013b). Reintroducerea căutării de nicotină este mediată de plasticitatea glutamatergică. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 110, 9124-9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Expunerea la nicotină în timpul adolescenței conduce la schimbări pe termen scurt și lung în plasticitatea dependentă de temporizarea vârfului în cortexul prefrontal al șobolanului. J. Neurosci. 32, 10484-10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, RA Wise, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. Incubarea poftei de cocaina dupa retragere. Natura 412, 141-142. 10.1038 / 35084134 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Convergența și segregarea intrărilor și ieșirilor striatale ventrale. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49-63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., și colab. . (2012). Neuroplasticitatea la fumătorii de țigări este modificată prin retragere și parțial restituită prin expunerea la nicotină. J. Neurosci. 32, 4156-4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Cortexul prefrontal medial la șobolan: dovada unei distincții dorso-ventrale pe baza caracteristicilor funcționale și anatomice. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Analiza anatomică a proiecțiilor aferente cortexului prefrontal medial la șobolan. Brain Struct. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., și colab. . (2009). Experiența cocainei in vivo generează sinapse silențioase. Neuron 63, 40-47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Rolul subunității GluR2 în funcția receptorului AMPA și plasticitatea sinaptică. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Dovezi pentru sinapselor tăcute: implicații pentru exprimarea LTP. Neuron 15, 427-434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, North RA (1992). Opioidele excită neuronii dopaminei prin hiperpolarizarea interneuronilor locali. J. Neurosci. 12, 483-488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). Proiecția GABA și encefalina de la nucleul accumbens și ventral pallidum până la zona tegmentală ventrală. Neuroștiință 57, 1047-1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., și colab. . (2010). Tranziția la dependență este asociată cu o afectare persistentă în plasticitatea sinaptică. Știință 328, 1709-1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxona restabilește homeostazia glutamatului și previne recidiva la căutarea cocainei. Biol. Psihiatrie 67, 81-84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebbiene și anti-Hebbian spike-time-dependent de plasticitate a conexiunilor cortico-corticale umane. J. Neurosci. 33, 9725-9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, și colab. . (2012). Sinapse silențioase în neuronii nucleului accumbens activat selectiv după sensibilizarea cocainei. Nat. Neurosci. 15, 1556-1562. 10.1038 / nn.3232 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, și colab. . (2009). Distrugerea vizată a neuronilor nucleu accumbens activat de cocaină previne sensibilizarea specifică contextului. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073. 10.1038 / nn.2364 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., și colab. . (2014). Canalele de ioni sensibile la acid contribuie la transmiterea sinaptică și inhibă plasticitatea provocată de cocaină. Nat. Neurosci. 17, 1083-1091. 10.1038 / nn.3750 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Concurența circuitului neural în căutarea de cocaină: roluri ale cortexului infralimbic și cochiliei nucleului accumbens. Euro. J. Neurosci. 35, 614-622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Modularea specifică de proiecție a sinapsei neuronilor dopaminergici prin stimulente aversive și pline de satisfacție. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Răsplata și aversiunea într-un sistem eterogen de dopamină din miez. Neuropharmacologie 76, 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM și colab. . (2012). Controlarea specifică de intrare a recompensei și aversiunii în zona tegmentală ventrală. Natura 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., PN Mardikian, Saladin M., McRae A., și colab. . (2007). Dorința de cocaină este redusă de N-acetilcisteină? A.m. J. Psihiatrie 164, 1115-1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Habenula laterală în dependență și depresie: o prezentare anatomică, sinaptică și comportamentală. Euro. J. Neurosci. 39, 1170-1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y.YY, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., și colab. . (2013). Maturarea sinapselor tăcute în proiecția amigdală-accumbens contribuie la incubarea poftei de cocaină. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Expunerea repetată a cocainei in vivo facilitează inducerea LTP în neuronii dopaminei midbrain. Natura 437, 1027-1031. 10.1038 / nature04050 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P.L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Creșterea BDNF după retragerea cocainei facilitează LTP în cortexul prefrontal medial prin suprimarea inhibării GABA. Neuron 67, 821-833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.H., Ziemann U. (2012). Cerebellum la stimularea asociativă asociată cortexului motor induce plasticitatea bidirecțională a STDP în cortexul motorului uman. Față. Zumzet. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). De asemenea, plasticitatea sinaptică evocată de medicamente cauzează un comportament de dependență. J. Neurosci. 33, 17641-17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). De la medicamente, plasticitatea sinaptică în dependență: de la modificările moleculare la remodelarea circuitelor. Neuron 69, 650-663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Stimularea pe termen lung a dependenței de temporizarea pe termen lung a celulelor dopaminergice Ventral Tegmental necesită PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. 10.1152 / jn.01384.2007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Sinteza rapidă și inserția sinaptică a GluR2 pentru mGluR-LTD în zona tegmentală ventrală. Știință 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Cocaina inversează regulile pentru plasticitatea sinaptică a transmisiei glutamatului în zona tegmentală ventrală. Nat. Neurosci. 14, 414-416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., și colab. . (2009). Cocaina plastică sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Mecanismele sinaptice stau la baza excitabilității induse de nicotină a zonelor de recompensare a creierului. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potențarea pe termen lung a intrărilor excitatorii în zonele de recompensare a creierului de către nicotină. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Activarea nicotinei a intrărilor excitatorii în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 31, 6710-6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Un studiu deschis al N-acetilcisteinei pentru tratamentul dependenței de cocaină: un studiu pilot. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 31, 389-394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Cocaina evocă plasticitatea sinaptică specifică proieciei neuronilor laterali habenulați. J. Neurosci. 32, 12641-12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Administrarea de cocaină în mod selectiv elimină în mod explicit LLC în nucleul nucleului accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868-869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, și colab. . (2005). Întărirea și cogniția cu nicotină restabilită prin expresia țintă a receptorilor nicotinici. Natura 436, 103-107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). O singură expunere in vivo la delta 9THC blochează plasticitatea sinaptică mediată de endocannabinoid. Nat. Neurosci. 7, 585-586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., și colab. . (2009). N-acetilcisteina inversează metaplasia indusă de cocaină. Nat. Neurosci. 12, 182-189. 10.1038 / nn.2250 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Drogurile de abuz și de stres afectează LTP la sinapsele inhibitorii din zona tegmentală ventrală. Euro. J. Neurosci. 32, 108-117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Forme contrastante ale componentelor recidivei de control al plasticității provocate de cocaină. Natura 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Inversarea potențării sinaptice evocate de cocaină restabilește comportamentul adaptiv indus de medicamente. Natura 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Cortexul prefrontal infralimbic este responsabil pentru inhibarea căutării cocainei la șobolanii stinsi. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Contribuțiile nucleului nucleului accumbens și al cochiliei GluR1 conținând receptori AMPA în reintroducerea comportamentului de cocaină în AMPA și cocaina. Brain Res. 1215, 173-182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacologie 47 (Supliment 1), 33-46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron 37, 577-582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Administrarea de cocaină autoadministrează răspunsurile excitaționale în cochilia nucleului nucleului accumbens. Neuropsihopharmacologie 31, 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Explorarea sinaptică a glutamatului din cauza absorbției glutamatului depreciat mediază recaderea heroinei. J. Neurosci. 34, 5649-5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mecanisme de amplificare a excitabilității cortexului motor uman provocată de stimularea asociativă asociată intervențională. J. Physiol. 543, 699-708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Inducerea plasticității în cortexul motor uman prin stimularea asociativă asociată. Brain 123, 572-584. 10.1093 / creier / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Caracterizarea electrofiziologică a neuronilor GABAergici în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 18, 8003-8015. [PubMed]
90. Soare W., Rebec GV (2006). Administrarea cocainei repetate modifică procesarea informațiilor legate de cocaină în cortexul prefrontal al șobolanului. J. Neurosci. 26, 8004-8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). Proiecțiile ariei tegmentale ventrale și a regiunilor adiacente: un trasor retroscurut combinat fluorescent și studiul imunofluorescenței la șobolan. Brain Res. Taur. 9, 321-353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Inhibarea neurotransmisiei GABAergice în zona tegmentală ventrală de către canabinoide. Euro. J. Neurosci. 15, 2057-2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., și colab. . (2010). Baze neurale pentru proprietățile dependente de benzodiazepine. Natura 463, 769-774. 10.1038 / nature08758 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Modificări ale subunităților receptorilor de glutamat ionotropic în timpul administrării și retragerii cocainei de tip binge la șobolani. J. Neurochem. 89, 1021-1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, și colab. . (2010). Sinapsele umane prezintă o fereastră temporală largă pentru plasticitatea dependentă de temporizarea vârfului. Față. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, și colab. . (2014). Comunicare sinaptică cu lățime de bandă ridicată și urmărirea frecvenței în neocortexul uman. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Stimularea corticală asociată cu mișcarea poate induce plasticitatea motricilor umane. J. Neurosci. 30, 11529-11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., și colab. . (2013). Co-activarea neuronilor VTA DA și GABA mediază armarea cu nicotină. Mol. Psihiatrie 18, 382-393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Expunerea individuală a cocainelor in vivo determină potențarea pe termen lung a neuronilor dopaminergici. Natura 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. Biroul Națiunilor Unite pentru Droguri și Criminalitate (2014). Raportul mondial privind drogurile 2014. Herndon, VA: publicația Națiunilor Unite.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM și colab. . (2008). Frecvența receptorului AMPA pentru cortexul prefrontal este crucială pentru recidiva indusă de tacut la căutarea heroinei. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., și colab. . (2010). Plasticile matricei extracelulare și inhibarea GABAergică a celulelor piramidale ale cortexului prefrontal facilitează recaderea la căutarea heroinei. Neuropsihopharmacologie 35, 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "Patologia sinaptică a dependenței de droguri", în Synaptic Advances Plasticity in Medicine Experimental and Biology, eds Kreutz MR, Sala C., editori. (Viena: Springer Viena;), 469-491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., și colab. . (2013). Mecanismele care stau la baza regulilor pentru plasticitatea asociativă la sinapsele neorictice umane adulte. J. Neurosci. 33, 17197-17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Creierul uman dependent: vederi din studiile imagistice. J. Clin. Investi. 111, 1444-1451. 10.1172 / jci200318533 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Neuroștiința dependenței. Nat. Neurosci. 8, 1429-1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Blocarea receptorilor de acid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) de către poliamine și toxine din poliamină. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669-678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Transportatorul de dopamină: un control vigilent al frontierei pentru acțiunea psihostimulantă. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215-232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Wise RA (2004). Dopamina, învățarea și motivația. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA receptor plasticitate în nucleul accumbens după expunerea repetată la cocaina. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185-211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Receptorii AMPA permeabili la calciu în VTA și nucleul accumbens după expunerea la cocaină: când, cum și de ce? Față. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, și colab. . (2003). O regulă temporală asimetrică Hebbian care guvernează plasticitatea în cortexul motor uman. J. Neurophysiol. 89, 2339-2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., și colab. . (2005). Timpul de plasticitate dependentă în cortexul uman somatosensory primar. J. Physiol. 565, 1039-1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
115. Organizația Mondială a Sănătății (2008). Sarcina globală a bolii: Actualizare 2004. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății Presă.
116. Yuan T., Mameli M., O'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., și colab. . (2013). Exprimarea plasticității sinaptice evocate de cocaină de către receptorii NMDA care conțin GluN3A. Neuron 80, 1025-1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rolul receptorilor NMDA în neuronii dopaminei pentru plasticitate și comportamente de dependență. Neuron 59, 486-496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]