Transmiterea glutamatergică în recompensa de droguri: implicații pentru dependența de droguri (2015)

Frontul Neurosci. 2015; 9: 404.

Publicat online 2015 Nov 5. doi:  10.3389 / fnins.2015.00404

PMCID: PMC4633516

Abstract

Persoanele dependente de droguri precum abuzul de alcool, nicotină, cocaină și heroină reprezintă o povară semnificativă pentru sistemele de sănătate din întreaga lume. Efectele pozitive de întărire (recompensă) ale medicamentelor menționate mai joacă un rol major în inițierea și menținerea obișnuinței de a consuma droguri. Astfel, înțelegerea mecanismelor neurochimice care stau la baza efectelor de întărire a drogurilor de abuz este esențială pentru reducerea poverii dependenței de droguri în societate. În ultimele două decenii, sa accentuat în continuare rolul neurotransmitatorului excitator glutamat în dependența de droguri. În această revizuire, vor fi discutate dovezi farmacologice și genetice care să susțină rolul glutamatului în medierea efectelor de recompensare ale medicamentelor abuzate descrise mai sus. Mai mult, revizuirea va discuta despre rolul transmisiei glutamatului in doua regiuni creierului heterogen complex, si anume nucleul accumbens (NAcc) si zona tegmentala ventral (VTA), care mediaza efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. În plus, mai multe medicamente aprobate de Food and Drug Administration care acționează prin blocarea transmisiei glutamatului vor fi discutate în contextul recompensei de droguri. În cele din urmă, această revizuire va discuta despre studiile viitoare necesare pentru a aborda lacunele necunoscute în prezent în cunoștințe, care vor clarifica în continuare rolul glutamatului în efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz.

Cuvinte cheie: cocaină, nicotină, alcool, heroină, recompensă, nucleul accumbens, cortexul prefrontal, microdializa

Introducere

Recompensele cresc motivația de a efectua sau repeta sarcinile și pot fi clasificate pe larg ca recompense naturale și de droguri (Schultz, ). Recompensele naturale sunt esențiale pentru supraviețuire și includ alimente, apă și sex. În schimb, recompensele de droguri sunt consumate pentru capacitatea lor de a produce plăcere și euforie. Deși atît recompensele naturale, cît și consumul de droguri activează sisteme similare în creier, stimularea sistemelor de recompensare prin recompense de droguri este deseori mult mai puternică decât cea produsă de recompensele naturale (Wise, ; Koob, ; Berridge și Robinson, ; Kelley și Berridge, ; Dileone și colab., ). Mai mult, schimbările în comunicarea neuronală induse de recompensele de droguri în creier sunt atât de puternice încât pot altera utilizarea socială controlată a unei substanțe în utilizarea necontrolată compulsivă la indivizi vulnerabili (Koob și colab., dar, de asemenea, a se vedea Pelchat, ; Volkow și colab., ). Această tranziție la utilizarea necontrolată compulsivă se numește dependență, ceea ce duce la o mortalitate și o morbiditate semnificativă în întreaga lume.

Răsplata medicamentelor poate fi clasificată în general în substanțe licite (de exemplu, alcool și nicotină) și substanțe ilicite (de exemplu, cocaină, heroină). Aceste medicamente pot fi, de asemenea, clasificate pe baza efectelor lor la om ca stimulanți (cocaină și nicotină) și deprimanți (alcool și heroină). Indiferent de tipul de drog, efectele recompensate asociate cu drogurile de abuz joacă un rol în inițierea și menținerea consumului de droguri (Wise, ). Prin urmare, identificarea substraturilor neuronale care mediază efectele recompense ale medicamentelor de abuz va contribui la înțelegerea proceselor implicate în dezvoltarea dependenței de droguri și va ajuta la descoperirea medicamentelor pentru tratamentul acesteia.

În ultimele trei decenii, rolul glutamatului neurotransmitator excitator a fost extensiv studiat în mai multe aspecte ale dependenței de droguri, inclusiv recompensa de droguri. Interesant, unele studii recente au demonstrat că glutamatul poate fi implicat și în medierea recompensei naturale (Bisaga și colab., ; Pitchers și colab., ; Mietlicki-Baase și colab., ). Cu toate acestea, această revizuire va limita concentrarea sa asupra rolului glutamatului în recompensa de droguri. Mai exact, revizuirea va descrie rolul glutamatului în efectele benefice ale medicamentelor, cum ar fi cocaina, nicotina, alcoolul și heroina. Mai întâi vor fi discutate efectele blocadei de transmisie a glutamatului asupra măsurilor comportamentale ale recompensei de droguri. Apoi, rolul glutamatului în locurile specifice ale creierului, cum ar fi zona tegmentală ventrală (VTA) și nucleul accumbens (NAcc), care sunt asociate cu efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz, vor fi discutate. În cele din urmă, revizuirea va discuta despre lacunele din cunoștințe care pot fi abordate în studiile viitoare cu privire la rolul glutamatului în recompensa de droguri.

Măsuri comportamentale ale efectelor de recompensare / întărire ale medicamentelor de abuz

În această revizuire, discuția va fi limitată la trei modele utilizate în mod obișnuit pentru a evalua efectele satisfăcătoare ale drogurilor abuzive. Acestea includ autoadministrarea medicamentului, preferința condiționată indusă de medicament (CPP) și auto-stimularea intracraniană (ICSS). Autoadministrarea medicamentelor este cel mai robust și mai fiabil model pentru a măsura efectele satisfăcătoare ale drogurilor abuzive (O'Connor și colab., ). Administrarea de sânge poate fi operantă (de exemplu, animalul trebuie să apese o pârghie sau să-și bage nasul într-o gaură desemnată) sau non-operant (de exemplu, consumul oral al unui medicament, atunci când este prezentat o selecție de sticle de medicamente și de alte medicamente) . Administrarea auto-administrativă a medicamentelor este utilizată în mod obișnuit pentru a evalua efectele de întărire ale nicotinei, cocainei, alcoolului și heroinei, în timp ce auto-administrarea neoperantă este utilizată pentru a evalua efectele de întărire ale alcoolului. Operația de autoadministrare a medicamentelor implică fie programe de rată fixă, fie progresivă. Rapoartele privind raporturile fixe, în care animalul trebuie să apese o pârghie (sau să-și bage nasul într-o anumită gaură) un număr fix de ori pentru a obține medicamentul, sunt utilizate în general pentru a măsura efectele de întărire ale unui medicament. În schimb, pentru măsurarea efectelor motivaționale ale unui medicament, se folosesc programe progresive, care necesită răspunsuri crescătoare pentru a obține fiecare infuzie / livrare succesivă de medicament. Principala măsură determinată de programele progresive este pauza, definită ca număr de rapoarte realizate de subiect pe sesiune. Cu alte cuvinte, punctul de rupere, reflectă munca maximă pe care un animal o va realiza pentru a obține o altă perfuzie / eliberare a medicamentului. Mai multe studii au demonstrat o auto-administrare intravenoasă sigură a cocainei, nicotinei și heroinei, atât în ​​cadrul programelor cu raport fix, cât și progresiv (de exemplu, Roberts și Bennett, ; Duvauchelle și colab., ; Paterson și Markou, ). În plus, mai multe studii au demonstrat administrarea orală a alcoolului utilizând paradigma de alegere a două sticle (de exemplu, Grant and Samson, ; Pfeffer și Samson, ; Samson și Doyle, ; Suzuki și colab., ).

Efectele de recompensare ale medicamentelor de abuz pot fi, de asemenea, studiate folosind procedura CPP (pentru revizuire a se vedea Tzschentke, ). În această procedură, preferința unui animal pentru un mediu asociat drogurilor este comparată cu preferința acestuia pentru un mediu cu vehicule (control). În mod obișnuit, aparatul utilizat pentru procedură constă din cel puțin două camere cu caracteristici distincte (de exemplu, culoare, textura, podele). Animalul primește inițial posibilitatea de a explora ambele camere, iar timpul petrecut de animal în fiecare cameră este notat. Ulterior, în timpul antrenamentului, animalul se limitează în mod constant la una dintre cele două camere (camera pereche de medicamente) după administrarea unui medicament de abuz care este studiat. Într-o altă sesiune de antrenament distinctă temporal, animalul este tratat cu vehicul (control) și plasat în cealaltă cameră, denumită camera cuplată cu vehicul. După mai multe împerecheri ale medicamentului și vehiculului cu camera respectiv pereche de medicamente și vehicule, animalul are posibilitatea de a explora simultan ambele camere în timpul unei sesiuni de testare. Îmbinarea repetată a camerei pereche de medicamente cu efectele de recompensare ale medicamentului în timp determină o preferință pentru camera pereche de medicamente comparativ cu camera pereche vehicul în timpul sesiunii de testare, reflectată de faptul că animalul petrece mai mult timp în medicament - camera pereche. În mod special, sesiunea de testare este efectuată fără administrarea medicamentului de abuz care este studiat. Mai multe studii au demonstrat CPP cu cocaină, nicotină, alcool și heroină (de exemplu, Reid și colab., ; Schenk și colab., ; Nomikos și Spyraki, ; Le Foll și Goldberg, ; Xu și colab., ).

Efectele de recompensare ale medicamentelor de abuz pot fi, de asemenea, evaluate folosind ICSS, care implică stimularea circuitelor de recompensare a creierului utilizând impulsuri electrice scurte (Markou și Koob, ). În această procedură, animalele sunt implantate chirurgical cu electrozi, care stimulează zonele creierului discret asociate cu recompensa (de exemplu, hipotalamus lateral sau NAcc). După recuperarea de la intervenția chirurgicală, animalele sunt instruite să se auto-stimuleze folosind scurte curenți electrici de diferite concentrații. Odată ce animalele sunt instruite, se determină un prag de recompensă, definit ca forța minimă a curentului electric necesar pentru a menține comportamentul de autostimulare. Administrarea medicamentelor de abuzuri scade pragul de recompensă necesar pentru menținerea comportamentului ICSS (de exemplu, Kornetsky și Esposito, ; Harrison și colab., ; Gill și colab., ; Kenny și colab., ).

Pe scurt, sunt disponibile mai multe modele animale diferite pentru a evalua efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. Cititorii se referă la alte lucrări științifice pentru o discuție detaliată a acestor și a altor modele pentru a evalua efectele recompensatoare ale drogurilor de abuz (pentru revizuire a se vedea Brady, ; Markou și Koob, ; Sanchis-Segura și Spanagel, ; Tzschentke, ; Negus și Miller, ). Secțiunile ulterioare ale revizuirii se vor concentra asupra rolului glutamatului în recompensa de droguri, care a fost elucidată utilizând modelele animale descrise mai sus.

Glutamatul și medicamentele de abuz

Prezentare generală a transmisiei glutamatului

Glutamatul este neurotransmițătorul excitator major în creierul mamiferelor și reprezintă aproximativ 70% din transmisia sinaptică în sistemul nervos central (Nicholls, ; Niciu și colab., ). Acțiunile glutamatului sunt mediate de ambele canale de ioni cu acțiune rapidă, care se referă în mod obișnuit la receptorii glutamat ionotropi și receptorii cuplați cu lent de proteină G, cunoscuți și ca receptori glutamat metabotropi (mGlu) (Wisden și Seeburg, ; Niswender și Conn, ). Receptorii glutamat ionotropi includ N-metil-D-aspartat (NMDA), amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat (AMPA) și receptorii kainat. Receptorii NMDA sunt heterotetrameri compuși din NR1, NR2 (NR2A-D) și rareori subunități NR3 (Zhu și Paoletti, ). Receptorii NMDA sunt receptori complexi și necesită legarea glutamatului, glicina co-agonistă și depolarizarea membranei pentru îndepărtarea unui bloc de magneziu. Această depolarizare a membranei apare prin activarea receptorilor AMPA, care sunt descriși ca căi de lucru printre receptorii glutamat. Receptorii AMPA sunt de asemenea tetramerici și sunt compuși din subunități GluR 1-4 (Hollmann și Heinemann, ). Combinațiile unice de subunități conferă proprietăților de semnalizare diferențiate la receptorii NMDA și AMPA.

În plus față de receptorii ionotropici, au fost identificați opt receptori mGlu și sunt clasificați în trei grupe (I, II și III) în funcție de căile lor de transducție a semnalului, de omologia secvenței și de selectivitatea farmacologică (Pin și Duvoisin, ; Niswender și Conn, ). Receptorii din grupul I (mGlu1 și mGlu5) sunt localizați în mod predominant postsynaptic, iar receptorii de grup II (mGlu2 și mGlu3) și de grup III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 și mGlu8) se găsesc în principal pe terminalele glutamat presinaptice și celulele gliale. În special, receptorii mGlu ai grupurilor II și III reglează negativ transmisia de glutamat, adică activarea acestor receptori scade eliberarea glutamatului. Cu alte cuvinte, un agonist sau modulator pozitiv alosteric la receptorii mGlu din grupa II sau III scade transmisia de glutamat. Există o concentrare crescândă asupra rolului receptorilor metabotropici în recompensarea și dependența de droguri (Duncan and Lawrence, ). Activarea receptorilor ionotropici sau mGlu conduce la stimularea unui număr de căi de semnalizare intracelulare, conducând în cele din urmă la plasticitatea neuronală. De fapt, plasticitatea indusă de droguri în transmisia glutamatergică este implicată critic în dezvoltarea dependenței de droguri (Kalivas, , ; van Huijstee și Mansvelder, ).

Glutamatul extracelular este eliminat de la sinapsă de către transportori de aminoacizi excitatori (EAAT) și transportori de glutamat vezicular (VGLUT). EAAT sunt localizate pe terminalele glutamatului și celulele gliale presinaptice și joacă un rol important în homeostazia glutamatului (O'Shea, ; Kalivas, ). Până la data au fost raportate mai multe tipuri diferite de EAATs la animale (GLT-1, GLAST și EAAC1) și la oameni (EAAT1, EAAT2 și EAAT3) (Arriza și colab., ). VGLUT-urile sunt responsabile în principal de absorbția și sechestrarea glutamatului în vezicule presinaptice pentru depozitare. Până în prezent au fost descoperite trei izoforme diferite ale VGLUTs (VGLUT1, VGLUT2 și VGLUT3) (El Mestikawy și colab., ). Glutamatul poate fi, de asemenea, transportat înapoi în spațiul extrasinaptic prin intermediul anti-glutamatului anti-gazdă localizat pe celulele gliale (Lewerenz și colab., ). Anticorpul cistin-glutamat schimbă cystinele extracelulare pentru glutamatul intracelular și servește ca o sursă de eliberare non-veziculară a glutamatului. Transportatorii de glutamat pot servi ca ținte pentru atenuarea efectelor recompensatoare ale medicamentelor de abuz (Ramirez-Niño și colab., ; Rao și colab., ).

Droguri de abuz și de modificare a transmiterii glutamatului

Drogurile de abuz modifică transmiterea glutamatului prin mecanisme diferite. Locul principal de acțiune al cocainei este transportorul de absorbție a dopaminei (DAT, Ritz și colab., ). Cocaina blochează DAT și crește nivelele de dopamină, care mediază efectele de recompensare ale cocainei. Creșterea indusă de cocaină în nivelurile sinaptice de dopamină activează receptorii dopaminergici presinaptici sau postsynaptici ai dopaminei, care indirect măresc transmisia de glutamat. Activarea receptorilor presinaptici D1 reglează creșterea indusă de cocaină în nivelurile de glutamat (Pierce și colab., ). În plus, dopamina se poate lega de receptorii postsynaptici D1 și reglează transmisia de glutamat ionotrop prin intermediul receptorilor NMDA și AMPA (pentru revizie vezi Wolf et al., ). De exemplu, activarea receptorului D1 mărește traficul și introducerea receptorului AMPA în membrană prin fosforilare mediată de protein kinaza A (Gao și Wolf, ). În plus, activarea receptorilor D1 mărește semnalizarea cu glutamat mediată de NMDA fie prin inserție crescută în membrana postsynaptică, fie prin interdependență funcțională între receptorii D1 și NMDA (Dunah și Standaert, ; Ladepeche și colab., ).

Pe de altă parte, nicotina, un alt stimulent, mărește transmisia glutamatului prin legarea la receptorii acetilcolinei nicotinice omogenice a7 excitatorii localizate pe terminalele glutamat presinaptice (Mansvelder și McGehee, ). În plus, nicotina poate crește semnalarea glutamatului prin mecanisme dopaminergice, cum ar fi cele descrise pentru cocaină (Mansvelder și colab., ). În rezumat, psihostimulantele precum cocaina și nicotina măresc transmisia glutamatului fără a interacționa direct cu receptorii glutamatului.

Studiile care utilizează clemă de patch-uri și alte tehnici electrofiziologice în feliile creierului arată că alcoolul inhibă transmiterea glutamatului mediată postsynaptic NMDA și non-NMDA (Lovinger și colab., , ; Nie și colab., ; Carta și colab., ). Mai mult, studiile de electrofiziologie sugerează că alcoolul inhibă eliberarea glutamatului presinaptic (Hendricson și colab., , ; Ziskind-Conhaim și colab., ). În schimb, folosind in vivo microdialysis, unele studii au raportat o creștere a nivelurilor de glutamat după administrarea alcoolului (Moghaddam și Bolinao, ). Această creștere indusă de alcool în eliberarea glutamatului este posibil datorată inhibării interneuronilor GABAergici care la rândul lor inhibă terminalele glutamat presinaptice. Un alt mecanism presinaptic pentru creșterea indusă de alcool în transmisia de glutamat ar putea fi prin activarea receptorilor D1 (Deng și colab., ; pentru revizuire a se vedea Roberto și colab., ). Studiile electrofiziologice sugerează că expunerea repetată la alcool facilitează transmiterea glutamatului presynaptic și postsynaptic (Zhu și colab., ).

În cele din urmă, heroina, care se leagă în principal de mu receptorii opioizi, modifică transmisia glutamatului prin mai multe mecanisme diferite. De exemplu, activarea receptorilor mu opioizi scade transmisia de glutamat mediată de NMDA și non-NMDA prin mecanisme presinaptice (Martin și colab., ). Mai mult, interacțiunea directă între receptorii mu opioizi și receptorii NMDA a fost demonstrată în mai multe regiuni ale creierului (Rodriguez-Muñoz și colab., ). Interesant este faptul că activarea receptorului mu-opioid crește transmisia post-sinaptică a glutamatului mediată de NMDA prin activarea proteinei kinazei C (Chen și Huang, ; Martin și colab., ). Heroina, similară cu alcoolul, poate crește transmisia glutamatului prin inhibarea interneuronilor GABAergici, care inhibă terminalele glutamat presinaptice (Xie și Lewis, ). În cele din urmă, heroina poate mări semnalarea glutamatului indirect prin intermediul mecanismelor dopaminergice așa cum s-a descris mai sus pentru cocaină (pentru revizuire a se vedea Svenningsson și colab., ; Chartoff și Connery, ).

In rezumat, printre drogurile de abuz discutate în această revizuire, doar alcoolul direct interacționează cu receptorii glutamatului. Celelalte medicamente de abuz discutate în această revizuire modifică transmisia glutamatului indirect prin mecanisme presinaptice și postsynaptice. În secțiunea următoare, vom discuta despre efectele blocării transmisiei glutamatergice, utilizând compuși farmacologici, asupra măsurătorilor comportamentale ale recompensei de droguri.

Blocarea transmisiei glutamatergice și a măsurilor comportamentale ale recompensei de droguri

Administrarea sistemică a compușilor farmacologici care blochează transmisia glutamatului a atenuat efectele de întărire ale medicamentelor de abuz (vezi Tabelul Table1) .1). De exemplu, administrarea sistemică a antagoniștilor receptorilor NMDA a atenuat autoadministrarea cocainei (Pierce și colab., ; Pulvirenti și colab., ; Hyytiä și colab., ; Allen și colab., ; Blokhina și colab., ; dar vezi și Hyytiä et al., ), alcool (Shelton și Balster, ) și nicotină (Kenny și colab., ). În plus, administrarea sistemică a antagoniștilor receptorilor NMDA a atenuat CPP indusă de cocaină și alcool (Cervo și Samanin, ; Biala și Kotlinska, ; Boyce-Rustay și Cunningham, ; Maldonado și colab., ), precum și scăderea indusă de nicotină a pragurilor ICSS (Kenny și colab., ). Împreună, studiile de mai sus susțin un rol pentru receptorii NMDA în efectele recompensatoare ale cocainei, nicotinei și alcoolului. Interesant, administrarea sistemică a antagoniștilor receptorilor NMDA a dus la creșterea auto-administrării heroinei. Creșterea însăși administrării heroinei a fost observată în prima oră a unei sesiuni de autoadministrare de trei ore, sugerând astfel că creșterea autoadministrării cu heroină poate fi o încercare de a compensa scăderea efectelor de recompensare a heroinei (Xi și Stein, ). Alternativ, transmisia de glutamat mediată de NMDA poate avea un rol diferențiat în efectele de întărire a heroinei comparativ cu cocaina, nicotina și alcoolul. Vor fi necesare lucrări suplimentare utilizând o schemă progresivă, pentru a determina dacă blocarea receptorului NMDA crește sau scade efectele de recompensare ale heroinei. În concluzie, se poate concluziona că administrarea sistemică a antagoniștilor receptorilor NMDA în general atenuează efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz.

Tabelul 1    

Efectele manipulării farmacologice a transmisiei glutamatergice asupra măsurilor comportamentale ale recompensei de droguri.

Intr-adevar, mai multe studii pe animale au aratat ca receptorii NMDA au efecte benefice proprii (Carlezon si Wise, ). Mai mult, la om, antagoniștii receptorului NMDA induc o stare asemănătoare psihozei (Malhotra și colab., ). Efectele psihotice, totuși, sunt mai puțin pronunțate sau chiar absente la unii antagoniști ai receptorilor NMDA, iar antagoniștii receptorilor NMDA au fost aprobați pentru utilizare la om. De exemplu, FDA a aprobat memantina, un antagonist NMDA necompetitiv, pentru tratamentul bolii Alzheimer (Cummings, ). Interesant, studiile clinice arată că memantina a scăzut efectele pozitive subiective ale fumatului și ale heroinei intravenoase la subiecții umani (Comer și Sullivan, ; Jackson și colab., ). În contrast, doze mari de memantină au crescut efectele subiective ale cocainei asupra oamenilor (Collins și colab., ). Acamprosat, un medicament aprobat de FDA pentru tratamentul tulburărilor de consum alcoolic, scade transmiterea glutamatergică prin blocarea transmiterii de glutamat mediată de NMDA (Rammes și colab., ; Mann și colab., ; dar vezi Popp și Lovinger, ). La animale, acamprosatul atenuează efectele benefice ale alcoolului și cocainei (Olive și colab., ; McGeehan și Olive, ). In cele din urma, un alt antagonist non-competitiv NMDA numit ketamina, care nu a fost inca aprobat de FDA, a demonstrat promisiunea in tratamentul pacientilor sever deprimati (pentru revista vezi Coyle si Laws, ). Împreună, medicamentele descrise mai sus sugerează că receptorul NMDA este o țintă viabilă pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.

Transmiterea de glutamat mediată de NMDA poate fi întreruptă utilizând alte abordări. O astfel de abordare poate fi utilizarea antagoniștilor receptorilor NMDA selectivi ai subunității cum ar fi ifenprodil, care este selectivă pentru subunitatea NR2B a receptorului NMDA. Administrarea ifenprodil nu a redus administrarea autoalcoolică orală sau CPP indusă de alcool (Yaka și colab., ). Cu toate acestea, rolul anumitor subunități ale receptorilor NMDA în ceea ce privește recompensarea altor medicamente de abuz nu a fost abordat în mod sistematic. În prezent, lipsa liganzilor farmacologici specifici subunității NMDA este un impediment pentru evaluarea sistemică a rolului receptorilor NMDA compuși din subunități diferite în recompensa de droguri. Transmiterea de glutamat mediată de NMDA poate fi, de asemenea, scăzută prin manipularea situsului glicinei receptorilor NMDA. Glicina este un coagonist necesar pentru activarea receptorului NMDA și administrarea unui agonist parțial care se leagă la situsul glicinei receptorului NMDA, a scăzut autoadministrarea cocainei (Cervo și colab., ) și nicotină (Levin și colab., ). În plus, ACPC, un agonist parțial la situsul glicinei receptorului NMDA, CPP indusă de cocaină și nicotină atenuată (Papp și colab., ; Yang și colab., ).

Scăderea transmisiei glutamatului mediată ionotropic prin blocarea receptorilor AMPA, auto-administrarea atenuată a cocainei (Pierce și colab., ) și alcool (Stephens and Brown, ). În plus, activarea receptorilor AMPA a facilitat CPP indusă de heroină (Xu și colab., ). Împreună, aceste studii susțin un rol pentru receptorii AMPA în recompensa de droguri. Topiramat, un medicament anti-epileptic aprobat de FDA, atenuează transmisia glutamatului mediată de AMPA (Gryder și Rogawski, ). În ceea ce privește această revizuire, administrarea de topiramat a redus consumul de alcool la șoareci C57BL / 6J comparativ cu vehiculul, susținând în continuare un rol pentru receptorii AMPA în ceea ce privește efectele de întărire ale alcoolului. În mod special, la fumătorii abstinenți umani, tratamentul cu topiramat a crescut efectele subiective ale fumatului de țigară. Această îmbunătățire a efectelor satisfacatoare ale fumatului de țigară ar putea fi datorată creșterii efectelor de retragere a nicotinei la fumătorii abstinenți (Reid și colab., ). În sprijinul acestei ipoteze, un studiu a arătat că blocada receptorilor AMPA a indus efecte asemănătoare retragerii la șobolanii dependenți de nicotină (Kenny și colab., ). Mai recent, un studiu preliminar a arătat că topiramatul comparativ cu placebo a determinat rate mai mari de renunțare la fumat (Oncken și colab., ). În plus față de blocarea receptorilor AMPA, topiramatul poate acționa prin alte mecanisme, inclusiv blocarea canalelor presinaptice de calciu și sodiu, care trebuie ținute în minte în timp ce interpretează rezultatele studiilor descrise mai sus (Rosenfeld, ). Considerând că drogurile de abuz, în special psihostimulantele, afectează în mod semnificativ traficul de AMPA-receptori (Wolf, ), este surprinzator faptul ca rolul receptorilor AMPA in recompensa de droguri nu a fost studiat extensiv. Studiile viitoare care vizează subunități specifice ale receptorilor AMPA pot ajuta la o mai bună înțelegere a rolului receptorilor AMPA în recompensarea medicamentului. Mai recent, FDA a aprobat un antagonist non-competitiv al receptorului AMPA, perampanel, pentru tratamentul epilepsiei. Deși efectele perampanelului asupra recompensei medicamentului nu au fost explorate, aprobarea unui antagonist al receptorului AMPA pentru utilizarea clinică sugerează că receptorii AMPA pot fi o țintă sigură și viabilă pentru descoperirea și dezvoltarea de medicamente care vizează recompensarea medicamentului și tratamentul medicamentului dependenta.

Blocarea transmiterii glutamatului prin receptorii mGlu a atenuat, de asemenea, efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. Blocarea receptorilor mGlu1 CPP indusă de alcool atenuat (Kotlinska și colab., ). Rolul receptorilor mGlu1 în efectele recompensării altor medicamente de abuz nu a fost explorat. Blocarea transmisiei glutamatului prin receptorul mGlu5 folosind modulatori alosterici negativi ai receptorilor mGlu5 MPEP sau MTEP atenuată de autoadministrare a cocainei (Tessari și colab., ; Kenny și colab., ; Martin-Fardon și colab., ; Keck și colab., ), nicotină (Paterson și colab., ; Paterson și Markou, ; Liechti și Markou, ; Palmatier și colab., ), alcool (Olive și colab., ; Schroeder și colab., ; Hodge și colab., ; Tanchuck și colab., ) și heroină (van der Kam și colab., ). În plus, blocarea receptorilor mGlu5 utilizând compușii de mai sus CPP indusă de cocaină și nicotină atenuată (McGeehan și Olive, ; Herzig și Schmidt, ; Yararbas și colab., ). În concluzie, studiile de mai sus sugerează că transmisia mediată de mGlu5 glutamat mediază efectele de recompensare ale cocainei, nicotinei, alcoolului și heroinei.

Pe de altă parte, nu toate studiile sunt compatibile cu rolul receptorilor mGlu5 în recompensa de droguri. De exemplu, blocarea receptorilor mGlu5 utilizând modulatori negativi alplexici MPEP sau MTEP nu a avut nici un efect asupra CPP indusă de nicotină și cocaină (Herzig și Schmidt, ; Veeneman și colab., ). În contrast, un alt studiu a constatat că modulatorul MPEP moglu5 negativ alosteric MPEP a facilitat CPP indusă de cocaină, nicotină și heroină (van der Kam et al., ; Rutten și colab., ). Mai mult, MPEP a fost autoadministrat de către șobolani și CPP indus atunci când a fost administrat singur la șobolani (van der Kam și colab., ). Aceste constatări indică faptul că MPEP are probabil proprietăți pline de satisfacție, ceea ce a facilitat, probabil, CPC indusă de cocaină, nicotină și heroină. În mod surprinzător, când s-a administrat intraperitoneal, pragurile de recompensă a creierului MPEP au crescut, sugerând că MPEP a indus o stare aversivă (Kenny și colab., ). Aceste constatări conflictuale s-ar putea datora diferențelor metodologice dintre studii, cum ar fi tulpinile animalelor utilizate, dozele de MPEP, modul de administrare (intravenos vs. intraperitoneal), modelul utilizat pentru evaluarea recompensării (CPP vs. ICSS) și proiectarea Modelul CPP însuși. În cele din urmă, MPEP poate acționa prin alte ținte, cum ar fi transportatorii de norepinefrină și receptorii mGlu4 (Heidbreder și colab., ; Mathiesen și colab., ). Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a înțelege rolul receptorilor mGlu5 în efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz.

Așa cum s-a descris mai devreme, activarea receptorilor mGlu de grup II (mGlu2 / 3) și de grup III (mGlu7 și mGlu8) scade transmiterea glutamatului. În conformitate cu aceasta, administrarea agonistului mGlu2 / 3 LY379268 a redus autoadministrarea cocainei (Baptista și colab., ; Adewale și colab., ; Xi și colab., ), nicotină (Liechti și colab., ) și alcool (Bäckström și Hyytia, ; Sidhpura și colab., ). (NAAG), un agonist endogen al receptorilor mGlu2 / 3, utilizând un inhibitor al peptidazei NAAG, autoadministrarea cocainei atenuată și scăderea indusă de cocaină a pragurilor de recompensă a creierului (Xi și colab., ). Împreună, aceste studii indică un rol important pentru receptorii mGlu2 / 3 în efectele de întărire ale cocainei, alcoolului și nicotinei. Dar LY379268 a atenuat, de asemenea, auto-administrarea alimentelor la doze care atenuează efectele de armare ale nicotinei (Liechti și colab., ). Astfel, efectele agonistului mGlu2 / 3 nu au fost specifice pentru recompensele medicamentelor. În plus, LY379268 activează atât receptorii mGlu2 cât și receptorii mGlu3. Pentru a diferenția între rolurile acestor doi receptori mGlu, s-au dezvoltat liganzi selectivi mGlu2. Modulatorii allosterici pozitivi ai receptorilor MGlu2 (PAM) au scăzut autoadministrarea cocainei și a nicotinei, însă nu și autoadministrarea alimentară (Jin și colab., ; Sidique și colab., ; Dhanya și colab., ). În plus, blocarea receptorilor mGlu2 utilizând un antagonist mGlu2 (LY341495) a facilitat consumul de alcool (Zhou și colab., ). Împreună, aceste date susțin un rol pentru receptorii mGlu2 în recompensa de droguri. Rolul receptorilor mGlu3 în recompensa de droguri, în schimb, trebuie să fie explorat în continuare. Disponibilitatea liganzilor selectivi pentru receptorii mGlu2 si mGlu3 in viitor va ajuta la intelegerea mai buna a functiei receptorilor mGlu2 si mGlu3 in recompensa de droguri.

Blocarea transmisiei glutamatului prin activarea receptorilor mGlu7 autoadministrarea cocainei atenuată (Li și colab., ) și CPP indusă de alcool (Bahi și colab., ). Rolul receptorilor mGlu7 în recompensa de nicotină și heroină rămâne de investigat. În mod similar, activarea receptorilor mGlu8 a permis administrarea de alcool atenuată, sugerând că acești receptori sunt implicați în efectele de întărire ale nicotinei (Bäckström și Hyytia, ). Rolul receptorilor mGlu8 în efectele de recompensare ale altor medicamente de abuz nu a fost încă explorat.

Transferul de glutamat poate fi, de asemenea, scăzut prin activarea și / sau reglarea în sus a transportorului de glutamat GLT-1. Administrarea unui activator GLT-1 a scăzut CPP indusă de cocaină (Nakagawa și colab., ). În plus, administrarea repetată de ceftriaxonă, consumul atenuat de alcool în paradigma de alegere a două sticle (Sari și colab., ). Atenuarea indusă de ceftriaxonă a consumului de alcool a fost mediată de o reglare în sus a GLT-1 în NAcc și cortexul prefrontal (PFC). Mai mult, administrarea consumului de alcool atenuat GPI-1046 în alcool preferând șobolanii P, posibil datorită reglării în sus a GLT-1 în NAcc (Sari și Sreemantula, ). Consumul de alcool la șobolanii P a fost de asemenea redus după administrarea 5-metil-1-nicotinoil-2-pirazolină (MS-153) (Alhaddad și colab. ). Această atenuare indusă de MS-153 a consumului de alcool a fost posibil mediată de o reglare a GLT-1 și / sau xCT (lanțul ușor al schimbătorului de glutamat-cistină) în câteva locuri ale creierului, incluzând NAcc, amigdala și hipocampus (Alhaddad și colab. . ; Aal-Aaboda și colab., ). Mai mult, aceste studii au arătat, de asemenea, că reglarea up-down mediată de MS-153 a fost mediată prin activarea căilor p-Akt și NF-kB. În concluzie, aceste constatări sugerează că clearance-ul eficient al glutamatului sinaptic ajută la reducerea efectelor de recompensare ale cocainei și alcoolului.

Transmiterea glutamatului poate fi, de asemenea, reglementată prin manipularea eliberării și absorbției glutamatului prin intermediul celulelor gliale. Activarea schimbătorului de cistină-glutamat, utilizând N-acetilcisteina, crește nivelele de glutamat extrasinaptic. În mod surprinzător, N-acetilcisteina a atenuat administrarea de nicotină pe șobolani (Ramirez-Niño și colab., ). O posibilă explicație a constatărilor raportate este că creșterea nivelurilor de glutamat extrasinaptic indusă de N-acetilcisteina, la rândul său, stimulează receptorii presynaptici mGlu2 / 3, ceea ce reduce apoi eliberarea glutamatului sinaptic (Moussawi și Kalivas, ).

Un alt mod de atenuare a transmiterii glutamatului este prin blocarea canalelor de ioni de calciu localizate pe terminalele glutamat presinaptice. Astfel de medicamente care scad eliberarea glutamatului presinaptic pot fi utile în atenuarea efectelor recompensatoare ale medicamentelor de abuz. Gabapentin, un medicament antiepileptic aprobat de FDA, reduce eliberarea mai multor neurotransmițători, inclusiv glutamatul, prin inhibarea subunității α2δ-1 a canalelor de calciu cu conținut de tensiune (Gee și colab., ; Fink și colab., ). Înregistrările cu clești de patch-uri pe celule întregi au arătat că gabapentina a atenuat neurotransmisia excitatorie stimulată electric în feliile NAcc obținute de la animale experimentate cu cocaină (Spencer și colab., ). În plus, același studiu a arătat că administrarea de cocaină a crescut expresia subunității α2δ-1 în NAcc. În plus, expresia subunității a2δ-1 a crescut în cortexul cerebral după expunerea la alcool, metamfetamină și nicotină (Hayashida și colab., ; Katsura și colab., ; Kurokawa și colab., ). Un studiu recent a arătat că gabapentina atenuează CPP indusă de metamfetamină (Kurokawa și colab., ). Cu toate acestea, efectele gabapentinei sau al altor antagoniști ai subunității α2δ-1 asupra efectelor de recompensare ale altor medicamente de abuz nu au fost evaluate direct. Un alt medicament antiepileptic aprobat de FDA, lamotrigina, de asemenea, scade eliberarea de glutamat din terminalele glutamat presinaptice (Cunningham and Jones, ). La șobolani, lamotrigina a atenuat scăderea pragurilor de recompensare a creierului indusă de cocaină (Beguin și colab., ). Dar, acest efect al lamotriginei a fost observat la doze care au creat praguri de recompensă a creierului când au fost administrate în monoterapie, sugerând că lamotrigină poate să fi indus o stare aversivă la animale. Cu toate acestea, în studiile clinice, lamotrigina nu a modificat efectele subiective ale cocainei (Winther și colab., ). Efectele lamotriginei asupra efectelor satisfacatoare ale altor medicamente de abuz nu au fost explorate sistematic. Cu toate acestea, trebuie amintit faptul că, în plus față de inhibarea eliberării glutamatului, lamotrigină are și alte mecanisme de acțiune (Yuen, ).

În concluzie, dovezile mondiale sugerează că compușii care blochează transmisia de glutamat atenuează efectele satisfacatoare ale medicamentelor de abuz. Atât receptorii ionotropici, cât și receptorii mGlu au fost implicați în medierea efectelor recompensatoare ale diferitelor medicamente de abuz. O mai bună înțelegere a rolului receptorilor metabotropici ai Grupului III în recompensarea medicamentului este necesară și va fi posibil ca fiind posibili ca liganzi farmacologici buni pentru acești receptori să devină disponibili.

Directii viitoare: glutamat si recompensa de droguri

Celulele gliale din spațiul extrasinaptic sunt actori cheie în reglementarea transmisiei glutamatului și a comunicării neuronale (Scofield și Kalivas, ). În consecință, modularea funcției gliale poate să atenueze efectele recompense ale medicamentelor de abuz. În sprijinul acestei ipoteze, administrarea ibudilastului, un modulator al celulelor gliale, a atenuat consumul de alcool într-o paradigmă de alegere a două flacoane la șobolanii care preferă alcool preferat, sugerând că scade efectele de întărire ale alcoolului (Bell et al. ). Deși efectele ibudilastului asupra efectelor benefice ale heroinei nu au fost evaluate, ibudilast a atenuat CPP indusă de morfină și creșterea dopaminei NAcc după administrarea morfinei (Hutchinson și colab., ; Bland și colab., ). Mecanismul de acțiune al ibudilastului nu este pe deplin înțeles și nu este clar cum ibudilast modifică transmiterea glutamatului. De asemenea, rămâne să se stabilească dacă ibudilastul poate afecta efectele de recompensare ale altor medicamente de abuz, cum ar fi cocaina și nicotina. Cu toate acestea, modularea efectelor recompensatoare ale medicamentelor de abuz prin influențarea funcției celulelor gliale poate fi o strategie viitoare critică.

De asemenea, este de interes faptul că receptorii de glutamat vorbesc încrucișat direct sau prin căi de transducție a semnalului cu canale ionice (de exemplu, canale de calciu) și receptori pentru alți neurotransmițători cum ar fi serotonina, dopamina și GABA (Kubo și colab. ; Cabello și colab., ; Molinaro și colab., ). Prin urmare, o modalitate de a reduce transmiterea glutamatului pentru a atenua efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz ar putea fi prin exploatarea complexelor heterooligomerice formate între receptorii glutamat și non-glutamat sau canalele ionice (Duncan și Lawrence, ). Un studiu recent a raportat încrucișări între receptorii mGlu2 și 5HT2C receptorii (González-Maeso și colab., ). Într-adevăr, blocarea lui 5HT2C receptorilor în creșterea NAcc atenuată de cocaină a nivelurilor de glutamat la animalele experimentate cu cocaină (Zayara și colab., ). În mod similar, există dovezi de interacțiune între receptorii mGlu5 și adenozina A2A receptori (Ferre și colab., ). Administrarea unei adenozine A2A receptor a atenuat o creștere a nivelurilor de glutamat striat observate după administrarea de agonist al receptorului mGlu5 (Pintor și colab., ). Luate împreună, aceste studii sugerează că semnalarea glutamatului poate fi manipulată prin intermediul receptorilor non-glutamat. Cu toate acestea, încă mai rămân multe de lucru pentru a înțelege interacțiunea receptorilor glutamat cu receptorii non-glutamat și nu se știe dacă aceste complexe de receptori pot fi manipulate pentru a atenua efectele recompense ale medicamentelor de abuz.

Drogurile de abuz cum ar fi alcoolul și cocaina sporesc exprimarea anumitor micro ARN (miRNAs) în regiunile creierului asociate cu recompensa (Hollander et al., ; Li și colab., ; Tapocik și colab., ). De fapt, manipularea expresiei miRNA poate atenua efectele recompensatoare ale cocainei și alcoolului (Schaefer și colab., ; Bahi și Dreyer, ). MiRNA reglează, de asemenea, expresia și funcția receptorului de glutamat (Karr și colab., ; Kocerha și colab., ). În plus, unele miRNAs, cum ar fi miRNAs-132 și 212, sunt reglate în mod specific de receptorii mGlu, dar nu de receptorii ionotropici (Wibrand și colab., ). Prin urmare, studiile viitoare ar putea avea nevoie pentru a explora dacă efectele recompense ale medicamentelor de abuz pot fi atenuate prin manipularea miRNAs care reglează semnalizarea glutamatergică. Cu toate acestea, trebuie să fim atenți, deoarece manipularea expresiei miRNA poate afecta funcționarea mai multor ținte și nu poate fi limitată la semnalizarea glutamatului (Bali și Kenny, ).

Dependența de droguri la om este frecvent inițiată de consumul de droguri în timpul adolescenței. De fapt, la om, procesarea recompensei diferă între adulți și adolescenți (Fareri și colab., ). În mod similar, mai multe studii au raportat diferențe în efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz între șobolani adulți și adolescenți (Philpot și colab., ; Badanich și colab., ; Zakharova și colab., ; Doherty și Frantz, ; Schramm-Sapyta și colab., ; Lenoir și colab., ). În plus, genul influențează dependența de droguri la oameni (Rahmanian et al., ; Bobzean și colab., ; Graziani și colab., ) și efectele benefice ale medicamentelor de abuz asupra animalelor (Lynch and Carroll, ; Russo și colab., ,; Torres și colab., ; Zakharova și colab., ). În plus, alcoolul afectează diferențiat nivelurile de glutamat bazal la bărbați comparativ cu șobolanii femele (Lallemand și colab., , ). Cu toate acestea, impactul vârstei și sexului, fie singur, fie în combinație, asupra rolului glutamatului în recompensa de droguri nu a fost explorat în mod sistematic. Studiile viitoare care abordează impactul vârstei și sexului asupra transmisiei glutamatului și a recompensei de droguri vor îmbunătăți înțelegerea noastră a rolului glutamatului în dependența de droguri.

Medicamente de abuz și transmitere a glutamatului în regiuni specifice ale creierului asociate cu recompensa de droguri

Efectele de recompensare ale medicamentelor de abuz sunt mediate de neuronii dopaminergici mesolimbici, care provin din VTA și se proiectează la mai multe situsuri limbic și cortic, cum ar fi NAcc, amigdala și cortexul prefrontal (PFC). Dintre aceste regiuni, NAcc este o regiune terminală majoră a neuronilor dopaminergici originari din VTA. Administrarea sistemică a cocainei, a nicotinei, a alcoolului și a heroinei crește nivelele de dopamină în NAcc (Di Chiara și Imperato, ; Wise și colab., ,; Doyon și colab., ; Kosowski și colab., ; D'Souza și Duvauchelle, ; D'souza și Duvauchelle, ; Howard și colab., ; D'Souza și colab., ). Această creștere a activității neuronilor dopaminergici mezocorticolimbici provocată de medicamente este emisă pentru a media efectele benefice ale tuturor medicamentelor de abuz, inclusiv nicotină, cocaină, alcool și heroină (Wise, ; Koob, ; Koob și Volkow, ; Salamone și Correa, ). Interesant este faptul că blocarea transmiterii glutamatergice prin administrarea sistemică a liganzilor receptorilor de glutamat a atenuat creșterile induse de cocaină și nicotină în dopamina NAcc (vezi Tabelul Table2) .2). Atât VTA cât și NAcc primesc atentate glutamatergice extensive. Următoarea secțiune va descrie, prin urmare, efectele drogurilor de abuz asupra transmiterii glutamatergice în VTA și NAcc. Mai mult, vom discuta efectele manipulării farmacologice a transmisiei glutamatului în VTA și NAcc pe baza recompensei de droguri. In timp ce transmisia de glutamat in alte regiuni ale creierului poate fi asociata si cu recompensa, in aceasta revizuire vom restrictiona discutia noastra cu VTA si NAcc.

Tabelul 2    

Efectele manipulării farmacologice a transmisiei glutamatului asupra creșterii induse de medicamente prin utilizarea nivelelor de nucleu accumbens dopamină in vivo microdializă.

VTA

VTA primește intrări extensive glutamatergice din diferite nuclee limbice, corticale și subcortice, cum ar fi amigdala, PFC, habenula laterală, hipotalamus lateral, pallidum ventral, septum medial, nucleu septofimbrial și nucleul patului ventrulateral al stria terminalis (Geisler și Zahm . ; Geisler și Wise, ; Watabe-Uchida și colab., ). Neuronii dopaminergici VTA primesc de asemenea proiecții glutamatergice din structurile brainstemului, cum ar fi formarea reticulară mezopontină, nucleul tegmental laterodorsal și nucleul tegmental pedunculopontin, nucleul cuneiform, rafia mediană și coliculul superior (Geisler și Trimble, ). Aceste intrări glutamatergice reglează arderea cu explozie a neuronilor dopaminergici VTA și astfel pot regla efectele de recompensare induse de medicamente (Taber și colab., ; Overton și Clark, ). Mai mult, injectarea directă a antagoniștilor receptorilor de glutamat în creșterea AVAT atenuată de nicotină în dopamina NAcc (Schilstrom și colab., ; Fu și colab., ).

Droguri de abuz și niveluri de glutamat VTA

Efectele medicamentelor de abuz asupra nivelurilor de glutamat VTA sunt prezentate în Tabelul Table3.3. Administrarea de cocaină a determinat creșterea nivelurilor de glutamat VTA atât la animalele care nu au primit cocaina, cât și la cei experimentați. La animalele experimentate cu cocaină, creșteri induse de cocaină în nivelurile de glutamat VTA au fost observate la doze asociate cu efectele de recompensare ale cocainei (Kalivas și Duffy, ; Zhang și colab., ). În schimb, în ​​cazul animalelor care nu au primit cocaină, creșterea glutamatului a fost scurtă și mai puțin pronunțată comparativ cu cea observată la animalele experimentate cu cocaină (Kalivas și Duffy, ; Zhang și colab., ). Facilitarea eliberării glutamatului după expunerea repetată la cocaină este mediată de o reglare în sus a semnalizării receptorului D1 și a fost atenuată prin blocarea receptorilor de dopamină D1 (Kalivas și Duffy, ; Kalivas, ). În concordanță cu studiile de mai sus, creșterea concentrațiilor de glutamat VTA a fost observată după administrarea de cocaină pe animale experimentate cu cocaină, dar nu și la animalele care nu au primit boala cocaină cu experiență de administrare în sare (You et al. ). Cu toate acestea, creșterea nivelurilor de glutamat VTA la animalele experimentate cu cocaină a fost tranzitorie și nu a fost observată în întreaga perioadă de autoadministrare a cocainei. Interesant, creșterea concentrațiilor de glutamat VTA la animalele experimentate cu cocaină a fost observată, de asemenea, după administrarea de sare, ceea ce sugerează că eliberarea de glutamat VTA poate fi legată de așteptarea cocainei și indusă de indiciile asociate cocainei (Wise, ). În mod intrigant, creșterea nivelului de glutamat VTA a fost observată, de asemenea, la animalele experimentate cu cocaină după o injecție intraperitoneală de metoiodid de cocaină, care nu traversează bariera hematoencefalică (Wise et al. ). Aceste date susțin ipoteza că indicațiile perceptive interoceptive asociate cu cocaina pot fi suficiente pentru eliberarea de glutamat VTA. Cu toate acestea, sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina dacă modificările nivelurilor de glutamat VTA observate după administrarea cocainei și / sau a indicilor asociate cocainei rezultă din activarea intrărilor de creier similare sau diferite în VTA.

Tabelul 3    

Efectele medicamentelor de abuz asupra nivelurilor de glutamat în regiuni specifice ale creierului.

În concordanță cu efectele cocainei asupra nivelurilor de glutamat VTA, a fost observată o creștere a nivelurilor de glutamat VTA după administrarea de nicotină utilizând in vivo microdializa (Fu și colab., ). Apoi, Fu și colegii au observat creșterea nivelurilor de glutamat VTA la doze mai mari decât cele necesare pentru a observa efectele de recompensare ale nicotinei. Mai recent, un studiu a raportat o creștere tranzitorie a nivelurilor de glutamat VTA după perfuzia intravenoasă cu nicotină pasivă (0.03 mg / kg) utilizând in vivo voltametria (Lenoir și Kiyatkin, ). Spre deosebire de cocaină și nicotină, administrarea alcoolului nu a dus la o creștere a nivelurilor de glutamat VTA la șobolanii care preferă alcool naivă (Kemppainen și colab., ). Anatomic, VTA poate fi împărțită în VTA anterioară și posterioară (Sanchez-Catalan și colab., ). Un studiu mai recent a raportat răspunsul bifazic al glutamatului în VTA posterior la doze diferite de alcool la șobolani Wistar de sex feminin (Ding și colab., ). Doza redusă (0.5 g / kg; ip) a alcoolului a dus la o creștere semnificativă a nivelurilor de glutamat față de valorile inițiale ale animalelor care nu au primit alcool. Pe de altă parte, doza mare (2 g / kg; ip) a determinat scăderea tardivă a nivelurilor de glutamat VTA. Foarte important, administrarea unei doze provocatoare de 2 g / kg (ip) de alcool la animalele experimentate cu alcool a determinat, de asemenea, o scădere a nivelurilor de glutamat VTA. Diferențele în constatările dintre Kemppainen et al. () și Ding și colab. () este posibil datorită diferențelor metodologice, cum ar fi localizarea probelor în VTA și tulpina șobolanilor (alcool preferând șobolani Wistar) utilizați în cele două studii.

Spre deosebire de cocaină, autoadministrarea heroinei nu a modificat nivelele de glutamat VTA la animalele experimentate cu heroină (Wang și colab., ). Cu toate acestea, același studiu a raportat, de asemenea, că administrarea în sine de soluție salină la animale experimentate cu heroină a determinat o creștere a nivelurilor de glutamat VTA. Luate impreuna, aceste constatari sugereaza ca eliberarea de glutamat VTA este responsabila de indiciile asociate cu heroina, dar inhibata de heroina in sine. Trebuie menționat aici că efectele heroinei administrate de sine pe nivelurile de glutamat VTA la animalele experimentate cu heroină au fost efectuate după o singură sesiune de extincție, ceea ce poate avea alte așteptări privind recompensarea cu heroină. În rezumat, administrarea de cocaină, nicotină și alcool în creșterea nivelurilor de glutamat VTA. Apoi, vor fi discutate efectele blocării transmiterii de glutamat VTA asupra efectelor recompensatoare ale medicamentelor de abuz.

Transmisia glutamatergică VTA și măsurile comportamentale ale recompensei de droguri

Blocarea transmiterii glutamatergice în VTA prin inhibarea receptorilor de glutamat ionotropic a redus efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz (a se vedea tabelul Table4) .4). De exemplu, blocarea NMDA sau AMPA sau ambii receptori în nicotina atenuată VTA (Kenny și colab., ) și autoadministrarea alcoolului (Rassnick și colab., ; Czachowski și colab., ). Mai mult, blocarea combinată atât a receptorilor NMDA cât și a receptorilor AMPA în CPP indusă de cocaina VTA atenuată (Harris și Aston-Jones, ). Interesant este faptul că blocarea receptorilor AMPA în VTA a dus la creșterea auto-administrării heroinei în comparație cu controlul (Xi și Stein, ; Shabat-Simon și colab., ). Creșterea autoadministrației cu heroină a fost observată pentru o doză mai mare de heroină (0.1 mg / kg / inf) care a dus în mod normal la mai puține răspunsuri de autoadministrare. Pe baza acestui model de răspuns, creșterea observată a autoadministrării de heroină se presupune că se datorează, în principal, scăderii efectelor de întărire a heroinei. Interesant, Shabat-Simon și colab. () a arătat că receptorii AMPA din VTA anterioară, dar nu VTA posterioară, au mediat efectele observate asupra administrării de heroină. În ansamblu, rolul receptorilor AMPA în VTA privind efectele de întărire a heroinei nu este clar și sunt necesare studii suplimentare care utilizează un program progresiv al raportului, care măsoară motivația animalului de a lucra pentru o perfuzie de heroină. În concluzie, transmisia de glutamat prin intermediul receptorilor ionotropici în VTA mediază efectele satisfacatoare ale alcoolului, cocainei, nicotinei și, eventual, heroinei.

Tabelul 4    

Efectele manipulării farmacologice a transmiterii glutamatergice după administrarea intracraniană în locurile specifice ale creierului, pe baza recompensei medicamentului.

Blocarea neurotransmisiei glutamatergice prin receptorii metabotropici din VTA a atenuat, de asemenea, efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. De exemplu, blocarea transmiterii glutamatului în VTA, fie prin activarea receptorilor mGlu2 / 3, fie prin blocarea receptorilor mGlu5, a scazut administrarea de nicotină (Liechti și colab., ; D'Souza și Markou, ). Microinjecțiile agonistului mGlu2 / 3 sau ale modulatorului alosteric negativ mGlu5 în aceste studii au fost direcționate către VTA posterior. Interesant este faptul că blocada receptorilor mGlu5 din VTA a atenuat și autoadministrarea alimentelor (D'Souza și Markou, ). Astfel, receptorii mGlu5 din VTA par să medieze efectele de întărire ale recompensei atât naturale, cât și de droguri. Apoi, trebuie remarcat faptul că rolul receptorilor mGlu în efectele de întărire ale cocainei, alcoolului și heroinei nu a fost explorat. Mai mult, animalele se autoadministrează direct în cocaina și alcoolul în VTA posterioară, dar nu în VTA anterioară (Rodd și colab., , ). Rolul glutamatului în VTA anterioară sau posterioară în efectele de întărire ale cocainei și ale alcoolului nu a fost determinat.

Direcțiile viitoare: eterogenitatea VTA, recompensa la medicamente și transmisia glutamatului

Cercetările din ultimul deceniu au arătat că neuronii dopaminergici VTA constau în subtipuri diferite pe baza intrărilor, proiecțiilor anatomice distincte și a caracteristicilor moleculare și electrofiziologice (Margolis și colab., , ; Lammel și colab., , , ). Deși majoritatea neuronilor din VTA sunt dopaminergici, aproximativ 2-3% din neuroni sunt glutamatergici și nu exprimă markeri văzuți în neuronii dopaminergici și GABAergici (Nair-Roberts și colab., ). Cu toate acestea, rolul precis al acestor neuroni glutamatergici originari din VTA în recompensa indusă de medicament nu este cunoscut. În plus, unii neuroni dopaminergici din VTA co-exprimă hidroxilaza tirozinei și VGLUT2 și, posibil, co-eliberează glutamatul și dopamina la locurile lor terminale respective (Tecuapetla și colab., ; Hnasko și colab., ). De fapt, studiile optogenetice au arătat că neuronii dopaminergici midbrain care proiectează la NAcc, dar nu striatumul dorsal, co-eliberează glutamatul ca un neurotransmițător (Stuber și colab., ). Nu este clar dacă medicamentele de abuz au vreun efect preferențial asupra neuronilor dopaminergici care co-eliberează atât dopamina cât și glutamatul în NAcc și alte regiuni terminale în comparație cu neuronii care eliberează numai dopamina. Mai mult, va fi interesant să vedem dacă modelele de ardere induse de droguri ale neuronilor dopaminergici care co-eliberează atât glutamatul cât și dopamina sunt diferiți de neuronii dopaminergici care eliberează numai dopamina. Interesant, un studiu recent a arătat că cocaina mărește transmiterea dopaminei, dar atenuează transmiterea glutamatului în NAcc (Adrover și colab., ).

Intrările glutamatergice la neuronii dopaminergici VTA sunt organizate într-o manieră specifică. De exemplu, intrările din proiectul PFC asupra neuronilor dopaminergici VTA care se întorc în PFC și nu în alte regiuni ale creierului, cum ar fi NAcc (Carr and Sesack, ). Mai mult, proiecțiile glutamatergice din anumite regiuni ale creierului influențează diferențiat neuronii dopaminergici cu diferite proprietăți electrofiziologice. De exemplu, intrările glutamatergice din hipotalamus lateral excită neuronii dopaminergici VTA care afișează forme de undă cu potențial de acțiune pe termen lung, dar inhibă neuronii dopaminergici VTA care afișează forme de undă cu durată scurtă (Maeda și Mogenson, ). Mai mult, intrările glutamatergice din PFC la neuronii dopaminergici VTA joacă un rol cheie în medierea răspunsurilor comportamentale induse de cocaină (Pierce și colab., ). Cu toate acestea, rolul specific al diferitelor intrări glutamatergice la neuronii dopaminergici VTA în efectele de recompensare ale medicamentelor de abuz trebuie explorat în continuare. Vor fi necesare studii viitoare care utilizează fie abordări optogenetice, fie deleții genetice specifice neuronale ale receptorilor de glutamat.

Nucleus accumbens

La fel ca VTA, NAcc primește proiecții extensive de glutamatergie din nucleele PFC, amigdala, hipocampul și talamice (Brog și colab., ). Glutamatul poate fi, de asemenea, co-eliberat cu dopamină în NAcc prin neuronii dopaminergici VTA care exprimă VGLUT (Hnasko și colab., ). Împreună, aceste intrări oferă informații spațiale și contextuale, determină gradul de atenție alocat stimulilor, inhibă comportamentul impulsiv și reglează răspunsurile motivaționale și emoționale la stimuli. În consecință, NAcc joacă un rol critic în procesul de luare a deciziilor pentru a obține recompense de droguri. Anatomic, NAcc este în general împărțit în subdiviziuni de bază și coajă (Zahm and Brog, ), cu shell-ul NAcc raportat să medieze efectele recompensă ale drogurilor de abuz (Di Chiara, ).

Droguri de abuz și niveluri de glutamat NAcc

Creșterea nivelurilor de glutamat NAcc atât la animalele care nu au primit medicamente, cât și la cele experimentate cu medicamente au fost raportate după administrarea diferitelor medicamente de abuz (a se vedea tabelul Table2) .2). Utilizarea in vivo microdialysis, au fost raportate creșteri ale nivelurilor de glutamat NAcc la animalele care nu au primit medicamente după cocaină (Smith et al., ; Reid și colab., ), nicotină (Reid și colab., ; Kashkin și De Witte, ; Lallemand și colab., ; Liu și colab., ) și administrarea alcoolului (Moghaddam și Bolinao, ; Selim și Bradberry, ; Dahchour și colab., ). Apoi, din nou, creșterile nivelurilor de glutamat NAcc după cocaină și alcool au fost observate la doze mai mari decât cele necesare pentru a produce efecte de recompensare. De fapt, la dozele care produc efecte benefice, nu s-au observat modificări ale nivelurilor de glutamat după administrarea de cocaină și alcool la animalele care nu au primit medicamente (Dahchour și colab., ; Selim și Bradberry, ; Zhang și colab., ; Miguéns și colab., ). Glutamatul poate fi neurotoxic și are ca rezultat moartea celulară (Choi, ). Prin urmare, creșterea glutamatului ca răspuns la doze mari de medicament poate sugera efecte neurotoxice, mai degrabă decât efecte de recompensare. Un motiv posibil pentru care studiile nu au detectat o creștere a nivelurilor de glutamat după administrarea dozelor de cocaină recompensă s-ar putea datora unei rezoluții lente temporare a in vivo tehnica microdialysis. Un studiu recent care a utilizat voltammetria, care are o rezoluție temporală mai rapidă, a fost capabil să detecteze o creștere tranzitorie a glutamatului în NAcc după administrarea intravenoasă de către o doză de cocaină (Wakabayashi și Kiyatkin, ). Spre deosebire de animalele care nu au primit medicamente, creșterea nivelurilor de glutamat NAcc la animalele experimentate cu cocaină și alcool, după administrarea cocainei și a alcoolului, a fost observată în doze utilizate frecvent pentru evaluarea efectelor de recompensare a cocainei și a alcoolului (Pierce et al. ; Reid și Berger, ; Zhang și colab., ; Kapasova și Szumlinski, ; Miguéns și colab., ; Suto și colab., ; Lallemand și colab., ). Aceasta se datorează, probabil, plasticității induse de medicamente la terminalele glutamatergice presinaptice (Kalivas, ). Interesant este faptul că nivelele bazale ale glutamatului NAcc au fost mai scăzute la animalele experimentate cu cocaină comparativ cu animalele cu experiență salină (Suto și colab., ). În plus, același studiu a arătat efecte opuse ale administrării de cocaină față de administrarea de cocaină joker asupra nivelurilor de glutamat NAcc la șobolanii instruiți pentru autoadministrarea cocainei. Administrarea de cocaină a crescut nivelul de glutamat NAcc la șobolanii experimentați cu cocaină. Spre deosebire de aceasta, administrarea de cocaină în prezența cocainei asociate indică scăderea nivelurilor de glutamat NAcc sub valorile inițiale la șobolanii experimentați cu cocaină. Împreună, aceste date sugerează că speranța de recompensă de cocaină ca răspuns la un comportament operant poate influența nivelurile de glutamat induse de cocaină.

În mod remarcabil, dozele mari de alcool au produs o scădere a nivelurilor de glutamat NAcc (Moghaddam și Bolinao, ; Yan și colab., ). Această scădere se poate datora unei creșteri a inhibării GABAergice mediată de alcool a terminalelor glutamat presinaptice. Efectele alcoolului asupra nivelurilor de glutamat NAcc pot fi determinate de sensibilitatea comportamentală a animalelor la alcool. De exemplu, alcoolul a avut efecte opuse asupra nivelurilor de glutamat NAcc la șobolanii netratați anterior, crescuți special pentru sensibilitatea ridicată față de cea scăzută la efectele comportamentale ale alcoolului (Dahchour și colab., ). Șobolanii cu sensibilitate scăzută la efectele comportamentale ale alcoolului au prezentat o creștere a nivelurilor de glutamat NAcc, în timp ce șobolanii cu sensibilitate ridicată la alcool au prezentat o scădere a nivelurilor de glutamat NAcc (dar, de asemenea, a se vedea Quertemont et al. ). În concordanță cu aceste constatări, un efect diferențial al alcoolului asupra nivelurilor de glutamat NAcc a fost observat, de asemenea, la șoareci experimentați cu alcool cu ​​sensibilitate diferențiată la efectele comportamentale ale alcoolului (Kapasova și Szumlinski, ). Astfel, eliberarea de glutamat indusă de alcool poate fi determinată de fundamentele genetice care determină sensibilitatea la dependența de alcool.

A fost raportat un efect diferențial al alcoolului asupra transmiterii glutamatului pe bază de sex (Lallemand et al., ). De exemplu, folosind un model menit să imite consumul de binge la adolescenți, Lallemand et al. () au raportat niveluri crescute de glutamat induse de alcool la NAcc la șobolani de sex masculin experimentați cu alcool, dar nu la șobolani femele. Trebuie subliniat aici că expunerea cronică la alcool a crescut semnificativ nivelele bazale ale glutamatului la șobolani de sex feminin, dar nu de sex masculin. Diferențele de gen în metabolismul alcoolului au fost raportate la specii, inclusiv șobolani (Sutker și colab., ; Iimuro și colab., ; Robinson și colab., ). Nu este clar dacă diferențele de metabolizare a alcoolului între șobolanii masculi și cei de sex feminin ar putea explica diferențele de alcool pe nivelurile de glutamat NAcc și trebuie determinat mecanismul precis al acestui efect diferențial al alcoolului asupra nivelurilor de glutamat bazal. În mod similar, s-au raportat diferențe în nivelurile bazale de glutamat între șobolani masculi și femele după expunerea cronică la nicotină (Lallemand și colab., , ). Sunt necesare studii pentru a determina dacă există diferențe dependente de sex în eliberarea glutamatului după expunerea cocaină cronică.

Spre deosebire de medicamentele descrise mai sus, administrarea de heroină nu crește nivelurile de glutamat NAcc la șobolanii netratați anterior cu medicamente. De fapt, cercetatorii au aratat o usoara scadere (non-semnificativa) in nivelurile de glutamat NAcc dupa administrarea heroinei (Lalumiere si Kalivas, ). În contrast, injecția morfină acută la șobolanii netratați anterior cu medicamente a crescut nivelele de glutamat NAcc. Cu toate acestea, o creștere a nivelurilor de glutamat a fost observată în aval de NAcc în pallidul ventral în timpul autoadministrării heroinei (Caille și Parsons, ). În ansamblu, efectele heroinei asupra nivelurilor de glutamat NAcc nu sunt clare.

Interesant, indicii asociate cu heroina au arătat că cresc nivelurile de glutamat în nucleul NAcc (Lalumiere și Kalivas, ). În plus, la animalele experimentate cu cocaină, prezentarea indicațiilor predictive ale disponibilității cocainei a crescut nivelurile de glutamat NAcc (Hotsenpiller și colab., ; Suto și colab., , ). Mai mult, nivelele de glutamat în miezul NAcc au fost deprimate prin prezentarea unor indicii care prezic indisponibilitatea cocainei (Suto și colab., ). Luate împreună, aceste date sugerează că nivelurile de glutamat NAcc pot fi modulate prin indicii care prevăd disponibilitatea sau indisponibilitatea cocainei. Cu toate acestea, nu se cunoaște dacă rezoluția temporală (tranzitorie vs. susținută), localizarea (sinaptică vs. extrasinaptică) a eliberării glutamatului și activitatea aferențelor glutamatergice la NAcc ca răspuns la indicii de droguri și / sau droguri asociate sunt similare sau diferite . Studiile viitoare ar putea necesita abordarea acestor probleme.

În concluzie, expunerea repetată la medicamente de abuz facilitează creșterea indusă de medicamente a nivelurilor de glutamat NAcc comparativ cu animalele naivă care nu au primit medicamente. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe eforturi pentru a determina factorii [de exemplu, factorii genetici, efectele sexului (bărbați vs. femei), localizarea (sinaptică vs. extrasinaptică), rezoluția temporală (tranzitorie vs. susținută), intrările precise glutamatergice activate] modificări ale nivelurilor de glutamat NAcc ca răspuns la indicii de droguri și / sau droguri asociate.

Transmisia glutamatergică a NAcc și măsurile comportamentale ale recompensei de droguri

Blocarea neurotransmisiei glutamatului în NAcc a avut un efect diferențiat asupra efectelor recompensării medicamentelor de abuz (a se vedea tabelul Table4,4, discutată mai jos). Blocarea receptorilor NMDA în NAcc a redus atât autoadministrarea alcoolului, cât și CPP indusă de alcool (Rassnick și colab., ; Gremel și Cunningham, , ). Împreună, aceste studii sugerează că transmisia de glutamat mediată de NMDA în NAcc mediază efectele recompensatoare ale alcoolului.

În schimb, blocarea receptorilor NMDA în NAcc folosind antagonistul competitiv al receptorului NMDA LY235959 a crescut autoadministrarea nicotinei într-un program cu raport fix (D'Souza și Markou, ). Acest efect a fost văzut specific în carcasa NAcc și nu în nucleul NAcc. Mai mult, injecțiile cu LY235959 în carcasa NAcc au scăzut administrarea auto-alimentară, sugerând că efectele LY235959 au fost specifice efectelor de întărire ale nicotinei. Mai mult, injecțiile cu LY235959 în carcasa NAcc au crescut administrarea de nicotină în cadrul unui program progresiv, sugerând că blocarea receptorilor NMDA a sporit motivația de autoadministrare a nicotinei. Motivația de autoadministrare a nicotinei în cadrul unui program de amplificare cu raport progresiv a fost, de asemenea, crescut după perfuzia locală a antagonistului α-conotoxină αLNXX nAChR ArIB în carcasa NAcc și scăzută după perfuzarea agonistului α7 nAChR PNU7 în cochilia NAcc (Brunzell și McIntosh, ). Nicotina se leagă de nAChR a7 localizate pe terminalele glutamatergice presinaptice și crește transmisia glutamatergică, iar blocarea nAChR a7 scade transmiterea glutamatului. În concordanță cu constatările de mai sus, blocarea receptorilor NMDA în carcasa NAcc utilizând un alt antagonist competitiv, AP-5, a determinat o creștere a auto-administrării cocainei în cadrul unui program cu raport fix (Pulvirenti și colab. ). Dar același studiu nu a arătat niciun efect al aceluiași antagonist al receptorului NMDA în NAcc în administrarea de heroină. Luate impreuna, scaderea transmisiei glutamatului prin intermediul receptorilor NMDA din carapacea NAcc duce la cresterea efectelor de intarire a stimulentelor cum ar fi nicotina si cocaina, dar nu si cea a deprimantelor cum ar fi alcoolul si heroina.

Mecanismul precis de creștere a efectelor de armare a nicotinei după injectarea antagoniștilor receptorilor NMDA în NAcc nu este pe deplin înțeles. Un mecanism potențial ar putea fi acela că antagoniștii receptorilor NMDA inhibă neuronii medii spinați care trimit proiecții inhibitoare direct înapoi la neuronii dopaminergici VTA (Kalivas, ). Cu alte cuvinte, injecțiile de antagoniști ai NMDA în NAcc măresc arderea neuronilor dopaminergici VTA. Această ipoteză va trebui testată în studii viitoare. Interesant, sa demonstrat că șobolanii autoadministrează atât antagoniști NMDA competitivi cât și necompetitivi direct în NAcc (Carlezon and Wise, ). În concluzie, blocarea transmiterii de glutamat mediată de NMDA în NAcc poate avea efecte diferențiale asupra recompensării medicamentului în funcție de medicamentul studiat. Studiile viitoare care utilizează liganzi receptori NMDA specifici pentru subunități pot fi necesari pentru a înțelege pe deplin rolul receptorilor NAcc NMDA în recompensa de droguri. Studiile sunt, de asemenea, necesare pentru a aborda mecanismele responsabile pentru efectul diferențial al transmisiei glutamatului mediate de NMDA în efectele de întărire ale nicotinei, cocainei, heroinei și alcoolului.

Este interesant faptul că studiile care evaluează efectele blocării receptorilor AMPA în NAcc privind recompensa de droguri lipsesc. Prin urmare, nu se cunoaște dacă efectele blocării receptorului NMDA asupra recompensării medicamentului pot fi extinse la alte transmisii de glutamat mediate de receptorul ionotropic. Este foarte probabil ca blocada receptorului AMPA să aibă efecte diferite față de cea a blocării receptorului NMDA, deoarece numeroase studii au arătat efecte induse de medicamente diferențiate asupra exprimării și traficului de receptor NMDA și AMPA în NAcc (Lu și colab. ; Conrad și colab., ; Kenny și colab., ; Ortinski și colab., ).

Spre deosebire de efectele blocării receptorilor NMDA descrise mai sus, blocarea transmiterii glutamatergice fie prin activarea receptorilor mGlu2 / 3, fie prin blocarea receptorilor mGlu5 în nicotină atenuată de coaja NAcc și autoadministrarea alcoolului (Liechti și colab. ; Besheer și colab., ; D'Souza și Markou, ). În consecință, se pare că transmisia ionotropică și mGlu în NAcc poate avea un efect diferențial asupra efectelor de recompensare ale nicotinei. Efectele blocării transmisiei glutamatergice prin intermediul receptorilor mGlu în NAcc privind cocaina și recompensa cu heroină nu au fost încă studiate. Receptorii MGlu1 și mGlu5 din NAcc joacă un rol important în răsplata alcoolului. Injecțiile directe ale modulatorului alosteric negativ al mGlu1 (JNJ-16259685) în NAcc atenuează efectele satisfacatoare ale alcoolului (Lum și colab., ). În plus, studiul a arătat că aceste efecte mediate de mGlu1 asupra recompensării alcoolului implică proteina homer de schele și molecula de fosfolipază de semnalizare C. Injecțiile directe ale modulatorului alterosteric negativ al receptorului mGlu5 MPEP în NAcc au scăzut, de asemenea, consumul de alcool la șoareci (Cozzoli și colab. . ). Interesant, consumul cronic de alcool la șobolanii P preferând alcoolul masculin a determinat scăderea expresiei xCT în NAcc, sugerând că manipularea schimbătorului în NAcc poate modifica efectele satisfacatoare ale alcoolului (Alhaddad și colab., ). Mai mult, pe baza rezultatelor obținute după administrarea sistemică a medicamentelor care modulează transmisia de glutamat, sunt justificate studiile care examinează rolul în recompensarea medicamentului a schimbătorului de cistină-glutamat, transportorii GLT-1, receptorii mGlu8 și mGlu7 în NAcc.

Direcțiile viitoare: eterogenitatea NAcc, recompensa la medicamente și transmisia glutamatului

NAcc este compus din neuroni GABAergici medii spinați (~ 90-95%) amestecați cu GABA și interneuronii colinergici. Neuronii GABAergici medii spina se proiecteaza in mai multe regiuni ale creierului, incluzand ventralul pallidum si VTA, care sunt responsabili de activitatea comportamentala necesara obtinerii de recompense (Haber et al., ; Zahm și Brog, ). După cum sa descris mai sus, anatomic, NAcc poate fi împărțit în cochilia mediană și miez lateral (Zahm and Brog, ). Mai mult, pe baza semnalizării receptorilor dopaminergici, neuronii spini neregulari în striatum, incluzând NAcc, sunt organizați în circuite care exprimă receptori D1 (include receptorii D1 și D5) sau receptorii D2 (include D2, D3 și D4) (Gerfen, ). NAcc, așa cum este descris mai sus, este un terminal major al neuronilor dopaminergici originari din VTA. Intrările glutamatergice de la PFC la NAcc se termină pe dendritele neuronilor GABAergici medii spinați și formează o triadă cu intrări dopaminergice din VTA (Sesack and Grace, ). Ca o consecință, activitatea diferiților neuroni medii spinați din diferitele subterorisme stocale este reglată atât de intrările de dopamină cât și de glutamat.

In vivo înregistrări ale activității neuronale unice în NAcc au arătat că diferite seturi de neuroni accumbal sunt activate în diferitele faze (presă de presă, în timpul perfuziei efective de medicament, presă cu pârghie post-colactorie) de auto-administrare a cocainei și nicotinei (Peoples și colab. , ; Guillem și Popoarele, ). Mai mult, o majoritate a neuronilor cumulativi reacționează diferit față de administrarea de cocaină în sine în comparație cu auto-administrarea de heroină (Chang et al., ). Mai mult decât atât, diferitele subseturi de neuroni accumbal sunt activate în timpul consumului de recompense naturale și de droguri (Carelli și Deadwyler, ; Carelli, ). Cu toate acestea, rolul glutamatului în arderea neuronilor acumulatori în timpul autoadministrării medicamentului nu a fost abordat. Mai mult, rolul receptorilor glutamați specifici în arderea neuronală acumbalată indusă de medicament nu a fost studiat. O înțelegere a semnalizării glutamatului mediată de NMDA și non-NMDA în arderea neuronală acumbalată în timpul auto-administrării medicamentului ne poate ajuta să interpretăm mai bine dovezile obținute din diferitele studii farmacologice descrise mai sus.

Modularea transmiterii glutamatului folosind abordări genetice și recompensă de droguri

Manipularea genetică a transmisiei glutamatului a întărit în continuare înțelegerea noastră asupra rolului receptorilor ionotropici și ai receptorilor mGlu în recompensarea medicamentului. De exemplu, knockout-ul selectiv al receptorilor NMDA localizați pe neuronii dopaminergici VTA la șoareci a atenuat dobândirea CPP indusă de nicotină (Wang și colab., ). Mai mult, spre deosebire de soareci de tip sălbatic, șoarecii lipsiți de subunitatea NR2A nu au dobândit CPP indus de alcool, susținând un rol pentru subunitățile NR2A în recompensa cu alcool (Boyce-Rustay și Holmes, ). În plus, supraexprimarea GluR1 în VTA a crescut autocompaniarea cocainei în conformitate cu un program progresiv (Choi și colab., ). Cu alte cuvinte, creșterea transmisiei glutamatului mediată de receptorul AMPA a sporit motivația de autoadministrare a cocainei. Același studiu a arătat, de asemenea, că exprimarea unei forme mutante a receptorilor GluR1 care nu crește fosforilarea mediată de PKA a scăzut autocompatibilitatea cu cocaină. În general, se poate concluziona că receptorii AMPA contribuie atât la efectele de întărire cât și la motivație ale cocainei prin intermediul unei căi mediate de PKA. Interesant, șoarecii care nu au subunități de receptor GluR1 sau GluR3 AMPA nu au prezentat o diferență în consumul de alcool în comparație cu șoarecii lor de tip sălbatic, sugerând că aceste subunități nu contribuie la efectele de întărire a alcoolului (Cowen și colab., ; Sanchis-Segura și colab., ). În cele din urmă, șoarecii care nu au gena pentru proteina sinaptică de schel Homer 2b au arătat o preferință redusă a alcoolului și un CPP indus de alcool, sugerând că proteina Homer 2b este implicată în efectele de întărire a alcoolului (Szumlinski și colab. ). Proteina Homer este implicată în interacțiunea dintre receptorii NMDA și mGlu5. Astfel, ștergerea proteinelor Homer 2b scade transmiterea glutamatului, ceea ce reprezintă probabil efectele scăzute ale alcoolului.

Șoarecii lipsiți de receptorii mGlu2 au demonstrat consumul sporit de alcool, susținând astfel un rol important pentru receptorii mGlu2 în recompensa cu alcool (Zhou și colab., ). Șoarecii lipsiți de receptorii mGlu5, spre deosebire de omologii lor de tip sălbatic, nu au dobândit cocaină de autoadministrare, ceea ce sugerează că receptorii mGlu5 joacă un rol critic în efectele de întărire a cocainei (Chiamulera și colab., ). Interesant, șoarecii lipsiți de mGlu5 au arătat scăderea consumului de alcool în modelul de alegere a două sticle comparativ cu șoarecii de tip sălbatic (Bird și colab., ). Același studiu a arătat, de asemenea, că șoarecii knock-out de la mGlu5 au prezentat CPP indusă de alcool la o doză mică (1 g / kg), care nu a fost eficientă la șoarecii de tip sălbatic. Luate impreuna, se pare ca knock-out-ul receptorilor mGlu5 creste sensibilitatea la alcool. Aceste constatări sunt în contrast cu rolul receptorilor mGlu5 în efectele de întărire ale alcoolului, așa cum s-a raportat în studiile farmacologice care utilizează modulatorii alosterici negativi ai mGlu5 descriși mai sus (secțiunea Blocarea transmisiei glutamatergice și măsurile comportamentale ale recompensei medicamentoase). Această discrepanță se poate datora modificărilor compensatorii care apar după manipularea congenitală a expresiei unui receptor particular. Knockout-ul receptorilor mGlu4 la șoareci nu a afectat consumul de alcool în comparație cu omologii lor de tip sălbatic (Blednov și colab., ), indicând astfel că receptorii mGlu4 au un rol limitat în efectele de întărire a alcoolului. Distrugerea virusului mediată de receptorii mGlu7 în CPC indusă de alcool potențat de NAcc și consumul de alcool într-un model de alegere cu două sticle în comparație cu martorii (Bahi, ). Aceste constatări sugerează că o expresie mai redusă a receptorilor mGlu7 facilitează efectele de întărire ale alcoolului. Receptorii MGlu7 reglează negativ transmisia glutamatului, iar scăderea expresiei acestor receptori facilitează transmisia de glutamat și, eventual, efectele de întărire ale alcoolului. În ansamblu, rezultatele studiilor genetice care implică receptorii mGlu7 sunt în concordanță cu rezultatele studiilor farmacologice descrise mai sus (secțiunea Blocarea transmisiei glutamatergice și a măsurilor comportamentale ale recompensei medicamentoase). Rezumat, concluziile studiilor genetice confirmă rolul receptorilor ionotropici și mGlu în recompensarea medicamentului. Va fi interesant să vedem dacă polimorfismele genetice în receptorii glutamat, care fac indivizii mai vulnerabili la efectele recompensatoare ale drogurilor de abuz și ulterior la dependența de droguri, pot fi identificate la om.

Concluzii finale

În concluzie, efectele benefice ale medicamentelor de abuz joacă un rol crucial în utilizarea continuă a drogurilor și dezvoltarea dependenței de droguri. De-a lungul anilor, s-au înregistrat progrese considerabile în înțelegerea rolului glutamatului neurotransmitator excitator în recompensa de droguri. Drogurile abuzului discutate în această revizuire sporesc transmisia glutamatergică în VTA și facilitează arderea neuronilor dopaminergici mezocorticolimbici. În mod semnificativ, blocarea transmiterii glutamatului prin receptorii ionotropici și mGlu atenuează efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. În plus, blocarea transmiterii glutamatului în regiunile creierului asociate cu recompensă, cum ar fi NAcc și VTA, atenuează, de asemenea, recompensa de droguri. În cele din urmă, expunerea repetată la medicamente de abuz induce plasticitate în câteva regiuni ale creierului, incluzând NAcc și VTA care conduc la dezvoltarea dependenței de droguri. Luate impreuna, aceste constatari fac ca transmisia de glutamat sa fie o tinta atragatoare pentru dezvoltarea de medicamente pentru a trata dependenta de droguri.

Distribuția omniprezentă a glutamatului face ca direcția de transmisie a glutamatului să diminueze efectele de întărire ale recompensei medicamentelor foarte provocatoare. Mai mult, trebuie subliniat aici că transmisia de glutamat este implicată în multe alte funcții fiziologice, cum ar fi învățarea, memoria, reglementarea comportamentului normal și efectele de întărire ale recompenselor naturale. Prin urmare, este necesar să se dezvolte medicamente care să atenueze selectiv efectele de întărire ale medicamentelor de abuz, fără a afecta alte funcții fiziologice. Cu toate acestea, asa cum este descris in aceasta revizuire, FDA a aprobat mai multe medicamente care atenueaza transmisia de glutamat, ceea ce sugereaza ca transmisia de glutamat ramane o tinta viabila pentru dezvoltarea medicatiei. De fapt, medicamentele care vizează receptorii mGlu sunt în diferite stadii de dezvoltare clinică pentru mai multe tulburări ale SNC. În concluzie, în timp ce multe dintre ele au fost înțelese despre rolul glutamatului în recompensa de droguri, trebuie depuse mai multe eforturi pentru a exploata pe deplin potențialul terapeutic al glutamatului în recompensa și dependența de droguri.

Declarație privind conflictul de interese

Autorul declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Bower, Bennet și Bennet Endowed Chair Research Award, acordat MD de către Colegiul Raabe de Farmacie, Ohio Northern University (ONU), Ada, Ohio. De asemenea, autorul ar dori să mulțumească doctorilor. Rachel Muhlenkamp și Nurith Amitai pentru comentarii inspirate despre manuscris.

Glosar

Abrevieri

CCAP Acid 1-aminociclopropancarboxilic
AMPA amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionate / kainat
AP-5 (2R) -amino-5-fosfonovaleric
AMN082 N,N"-Bis(Difenilmetil) -1,2-etandiamină
Bina Bifenil-indanona A
CGP39551 (E) - ester etilic al acidului (a) -2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenoic
CPP condiția preferată a locului
DNQX 6, 7-Dinitrochinoxalină-2,3-dionă
3, 4 DCPG (R) -3,4-Dicarboxyphenylglycine
(+) - HA-966 - (+) - 3-amino-1--hidroxipirolidin- 2-one
GABA y-aminobutiric
GLT Transportor glutamat
ICSS stimularea intracraniană
L-701,324 7-Chloro-4-hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-2(1H) -chinolinona
LY37268 (1R,4R,5S,6R) -4-Amino-2-oxabiciclo [3.1.0] acid hexan-4,6-dicarboxilic
LY235959 3S-[3α,4aα,6β,8aα])-decahydro-6-(phosphonomethyl)-3-isoquinolinecarboxylic acid
MK-801 (5R, 10S) - (-) - 5-Metil-10, 11-dihidro-5Hdibenzo [anunț] Cylcohepten-5,10-imina
mGlu glutamat metabotropic
MPEP 2-metil-6- (feniletinil) piridină
Mtep 3 - ((2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil) piridină
NAAG N-acetilazpartil glutamat
NACC nucleul accumbens
NMDA Nmetil-D-aspartat
VTA zona tegmentală ventrală
XCT lanț ușor al transportorului cistină-glutamat
Pams modulatori allosterici pozitivi
2-PMPA Acid 2- (fosfonometil) pentan-1,5-dioic
Ro-25-6981 RβS) -Α- (4-Hidroxifenil) -β-metil-4- (fenilmetil) -1-piperidinepropanol
ZK200775 [[3, 4-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1(2H) -chinoxalinil] metil] fosfonic.

Referinte

  • Aal-Aaboda M., Alhaddad H., Osowik F., Nauli SM, Sari Y. (2015). Efectele (R) - (-) - 5-metil-1-nicotinoil-2-pirazolinei asupra transportorului de glutamat 1 și a schimbătorului de cisteină / glutamat, precum și a comportamentului de băut în etanol la șobolani masculi preferați în alcool. J. Neurosci. Res. 93, 930-937. 10.1002 / jnr.23554 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Adewale AS, Platt DM, Spealman RD (2006). Stimularea farmacologică a receptorilor metabotropici ai glutamatului de grup II reduce administrarea de cocaină și refacerea indusă de cocaină a persoanelor care caută droguri în maimuțele veveriței. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 922-931. 10.1124 / jpet.106.105387 [PubMed] [Cross Ref]
  • Adrover MF, Shin JH, Alvarez VA (2014). Transmiterea glutamatului și a dopaminei de la neuronii dopaminergici ai midbrainului au proprietăți de eliberare similare, dar sunt afectați diferențiat de cocaină. J. Neurosci. 34, 3183-3192. 10.1523 / JNEUROSCI.4958-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Alhaddad H., Das SC, Sari Y. (2014a). Efectele ceftriaxonei asupra aportului de etanol: un rol posibil pentru modularea izoformelor xCT și GLT-1 a nivelurilor de glutamat la șobolanii P. Psihofarmacologie (Berl). 231, 4049-4057. 10.1007 / s00213-014-3545-y [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Alhaddad H., Kim NT, Aal-Aaboda M., Althobaiti YS, Leighton J., Boddu SH, și colab. . (2014b). Efectele MS-153 asupra consumului cronic de etanol și modularea GLT1 a nivelurilor de glutamat la șobolanii care preferă alcoolul masculin. Față. Behav. Neurosci. 8: 366. 10.3389 / fnbeh.2014.00366 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Allen RM, Carelli RM, Dykstra LA, Suchey TL, Everett CV (2005). Efectele antagonistului competitiv al receptorului N-metil-D-aspartat, LY235959 [(-) - 6-fosfonometil-deca-hidroizochinolină-3-acid carboxilic], pentru răspunsul la cocaină în cadrul programelor de întărire fixă ​​și progresivă a armăturii. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 449-457. 10.1124 / jpet.105.086355 [PubMed] [Cross Ref]
  • Arriza JL, Fairman WA, Wadiche JI, Murdoch GH, deputatul Kavanaugh, Amara SG (1994). Compararea funcțională a trei subtipuri de transportor de glutamat clonate din cortexul motor uman. J. Neurosci. 14, 5559-5569. [PubMed]
  • Bäckström P., Hyytiä P. (2005). Suprimarea autoadministrației alcoolului și reintroducerea alcoolului indusă de către agonistul receptorului mGlu2 / 3 LY379268 și agonistul receptorului mGlu8 (S) -3,4-DCPG. Euro. J. Pharmacol. 528, 110-118. 10.1016 / j.ejphar.2005.10.051 [PubMed] [Cross Ref]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006). Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Euro. J. Pharmacol. 550, 95-106. 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bahi A. (2013). Transmiterea virală mediată de mGluR7 în nucleul accumbens mediază consumul excesiv de alcool și preferința crescută a locului condiționat la șobolani. Neuropsihopharmacologie 38, 2109-2119. 10.1038 / npp.2012.122 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bahi A., Dreyer JL (2013). Modularea modulară a expresiei BDNF utilizând vectorii lentivirusi care exprimă microRNA124a afectează preferința locului condiționat indusă de etanol și consumul voluntar de alcool. Euro. J. Neurosci. 38, 2328-2337. 10.1111 / ejn.12228 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bahi A., Fizia K., Dietz M., Gasparini F., Flor PJ (2012). Modularea farmacologică a mGluR7 cu AMN082 și MMPIP exercită influențe specifice asupra consumului de alcool și asupra preferințelor la șobolani. Addict. Biol. 17, 235-247. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00310.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bali P., Kenny PJ (2013). MicroARN și dependența de droguri. Față. Genet. 4: 43. 10.3389 / fgene.2013.00043 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Efectele preferențiale ale glutamatului metabotropic al agonistului receptorului 2 / 3 LY379268 asupra restabilirii condiționate față de armarea primară: compararea dintre cocaină și un potențial întăritor convențional. J. Neurosci. 24, 4723-4727. 10.1523 / JNEUROSCI.0176-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Béguin C., Potter DN, Carlezon WA, Jr., Stöhr T., Cohen BM (2012). Efectele lacosamidului anticonvulsivant în comparație cu valproatul și lamotrigina asupra recompenselor îmbogățite cu cocaină la șobolani. Brain Res. 1479, 44-51. 10.1016 / j.brainres.2012.08.030 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bell RL, Lopez MF, Cui C., Egli M., Johnson KW, Franklin KM și colab. . (2015). Ibudilast reduce consumul de alcool în mai multe modele animale dependente de alcool. Addict. Biol. 20, 38-42. 10.1111 / adb.12106 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309-369. 10.1016 / S0165-0173 (98) 00019-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Besheer J., Grondin JJ, Cannady R., Sharko AC, Faccidomo S., Hodge CW (2010). Activitatea receptorului glutamat metabotropic Activitatea 5 în nucleul accumbens este necesară pentru menținerea autoadministrării etanolului într-un model genetic de șobolan cu un aport ridicat de alcool. Biol. Psihiatrie 67, 812-822. 10.1016 / j.biopsych.2009.09.016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Biala G., Kotlinska J. (1999). Blocarea achiziției de preferință pentru locația condiționată de etanol indusă de antagoniștii receptorilor N-metil-D-aspartat. Alcoolul alcoolic. 34, 175-182. 10.1093 / alcalc / 34.2.175 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bird MK, Kirchhoff J., Djouma E., Lawrence AJ (2008). Receptorii glutamatului metabotropic 5 reglează sensibilitatea la etanol la șoareci. Int. J. Neuropsychopharmacol. 11, 765-774. 10.1017 / S1461145708008572 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bisaga A., Danysz W., Foltin RW (2008). Antagonismul receptorilor glutamatergici NMDA și mGluR5 micșorează consumul de alimente în modelul de babuin de tulburare a consumului de binge. Euro. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bland ST, Hutchinson MR, Maier SF, Watkins LR, Johnson KW (2009). Inhibitorul de activare a gliului AV411 reduce eliberarea de dopamină a nucleului accumbens indusă de morfină. Brain Behav. Immun. 23, 492-497. 10.1016 / j.bbi.2009.01.014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Blednov YA, Walker D., Osterndorf-Kahanek E., Harris RA (2004). Șoarecii lipsiți de receptorul metabotropic de glutamat 4 nu prezintă efectul stimulativ motor al etanolului. Alcool 34, 251-259. 10.1016 / j.alcohol.2004.10.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Blokhina EA, Kashkin VA, Zvartau EE, Danysz W., Bespalov AY (2005). Efectele blocantelor canalelor receptorilor nicotinici și NMDA asupra administrării intravenoase de cocaină și nicotină la șoareci. Euro. Neuropsychopharmacol. 15, 219-225. 10.1016 / j.euroneuro.2004.07.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bobzean SA, DeNobrega AK, Perrotti LI (2014). Diferențele sexuale în neurobiologia dependenței de droguri. Exp. Neural. 259, 64-74. 10.1016 / j.expneurol.2014.01.022 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boyce-Rustay JM, Cunningham CL (2004). Rolul siturilor de legare a receptorilor NMDA în condiționarea etanolului. Behav. Neurosci. 118, 822-834. 10.1037 / 0735-7044.118.4.822 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boyce-Rustay JM, Holmes A. (2006). Comportamente legate de etanol la șoareci care nu au subunitatea receptorului NMDA NR2A. Psihofarmacologie (Berl). 187, 455-466. 10.1007 / s00213-006-0448-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brady JV (1991). Modele animale pentru evaluarea drogurilor de abuz. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 35-43. 10.1016 / S0149-7634 (05) 80089-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Modelele de inervație aferentă a miezului și a cochiliei în partea "accumbens" a striatumului ventral de șobolan: detectarea imunohistochimică a fluoro-aurului retrograd transportat. J. Comp. Neural. 338, 255-278. 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brunzell DH, McIntosh JM (2012). Alpha7 receptorii acetilcolinei nicotinice modulează motivația de autoadministrare a nicotinei: implicații pentru fumat și schizofrenie. Neuropsihopharmacologie 37, 1134-1143. 10.1038 / npp.2011.299 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabello N., Gandía J., Bertarelli DC, Watanabe M., Lluis C., Franco R., și colab. . (2009). Metabotropul de tip glutamat 5, dopamina D2 și receptorii de adenozină A2a formează oligomeri de ordin mai înalt în celulele vii. J. Neurochem. 109, 1497-1507. 10.1111 / j.1471-4159.2009.06078.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Caillé S., Parsons LH (2004). Administrarea intravenoasă de heroină autoadministrează scăderea efluxului GABA în pallidum ventral: an in vivo microdialysis la șobolani. Euro. J. Neurosci. 20, 593-596. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03497.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carelli RM (2002). Exploatarea celulelor Nucleus accumbens în timpul comportamentelor direcționate către scopuri pentru cocaina față de armarea "naturală". Physiol. Behav. 76, 379-387. 10.1016 / S0031-9384 (02) 00760-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carelli RM, Deadwyler SA (1994). O comparație a modelelor de ardere nucleară nucleu accumbens în timpul administrării cocainei și a armării apei la șobolani. J. Neurosci. 14, 7735-7746. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr., Wise RA (1993). Deficitul stimulat de stimularea creierului de către feniclidină: efectele acute nu sunt modificate prin administrare repetată. Psihofarmacologie (Berl). 111, 402-408. 10.1007 / BF02253528 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Wise RA (1996). Recompensarea acțiunilor fencyclidinei și medicamentelor asociate în cochilia nucleului accumbens și cortexul frontal. J. Neurosci. 16, 3112-3122. [PubMed]
  • Carr DB, Sesack SR (2000). Proiecții de la cortexul prefrontal al șobolanului până la zona tegmentală ventrală: specificitatea țintă în asociațiile sinaptice cu mesoaccumbeni și neuroni mezocortici. J. Neurosci. 20, 3864-3873. [PubMed]
  • Carta M., Ariwodola JO, Weiner JL, Valenzuela CF (2003). Alcoolul inhibă puternic stimularea excitațională dependentă de receptorul kainat al interneuronilor hipocampali. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 100, 6813-6818. 10.1073 / pnas.1137276100 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Efectele antagoniștilor receptorilor dopaminergici și glutamatergici asupra obținerii și exprimării preferinței de condiționare a cocainelor. Brain Res. 673, 242-250. 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M [PubMed] [Cross Ref]
  • Cervo L., Cocco A., Carnovali F. (2004). Efecte asupra cocainei și autoadministrarea alimentară a (+) - HA-966, un agonist parțial la situsul modulator glicină / NMDA, la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 173, 124-131. 10.1007 / s00213-003-1703-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998). Compararea răspunsurilor neuronale mezocorticolimbice în timpul administrării cocainei și heroinei la șobolanii în mișcare liberă. J. Neurosci. 18, 3098-3115. [PubMed]
  • Chartoff EH, Connery HS (2014). Este mai interesant decât mu: diafragma între receptorii opioizi mu și transmiterea glutamatergică în sistemul de dopamină mezolimbic. Față. Farmacol. 5: 116. 10.3389 / fphar.2014.00116 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen L., Huang LY (1991). Stimularea potențială a răspunsurilor glutamatului mediate de receptorul NMDA prin activarea protein kinazei C de către un opioid mu. Neuron 7, 319-326. 10.1016 / 0896-6273 (91) 90270-A [PubMed] [Cross Ref]
  • Chiamulera C., Epping-Jordan MP, Zocchi A., Marcon C., Cottiny C., Tacconi S., și colab. . (2001). Acupunctura și efectele stimulante locomotorii ale cocainei sunt absente la șoarecii mutanți null mGluR5. Nat. Neurosci. 4, 873-874. 10.1038 / nn0901-873 [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi DW (1988). Glutamatul și neurotoxicitatea sistemului nervos. Neuron 1, 623-634. 10.1016 / 0896-6273 (88) 90162-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi KH, Edwards S., Graham DL, Larson EB, Whisler KN, Simmons D., și colab. . (2011). Reglarea legată de armare a subunităților receptorului de glutamat AMPA din zona tegmentală ventrală îmbunătățește motivația pentru cocaină. J. Neurosci. 31, 7927-7937. 10.1523 / JNEUROSCI.6014-10.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Collins ED, Ward AS, McDowell DM, Foltin RW, Fischman MW (1998). Efectele memantinei asupra efectelor subiective, de întărire și cardiovasculare ale cocainei la om. Behav. Pharmacol. 9, 587-598. 10.1097 / 00008877-199811000-00014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Comer SD, Sullivan MA (2007). Memantina produce reduceri modeste în răspunsurile subiective induse de heroină la voluntarii de cercetare umană. Psihofarmacologie (Berl). 193, 235-245. 10.1007 / s00213-007-0775-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y., și colab. . (2008). Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natura 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cowen MS, Schroff KC, Gass P., Sprengel R., Spanagel R. (2003). Efectele neuro-comportamentale ale alcoolului în șoarecii cu deficit de subunitate receptori AMPA (GluR1). Neuropharmacologie 45, 325-333. 10.1016 / S0028-3908 (03) 00174-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coyle CM, Legile KR (2015). Utilizarea ketaminei ca antidepresiv: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Zumzet. Psychopharmacol. 30, 152-163. 10.1002 / hup.2475 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cozzoli DK, Courson J., Caruana AL, Miller BW, Greentree DI, Thompson AB, și colab. . (2012). Signalizarea asociată cu Nucleus accumbens mGluR5 reglează consumul de alcool în mod obișnuit în cadrul procedurilor de băut-în-întuneric. Alcool. Clin. Exp. Res. 36, 1623-1633. 10.1111 / j.1530-0277.2012.01776.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cummings JL (2004). Tratamentul bolii Alzheimer: abordări terapeutice actuale și viitoare. Pr. Neurol. Dis. 1, 60-69. [PubMed]
  • Cunningham MO, Jones RS (2000). Anticonvulsivantul, lamotrigina, scade eliberarea spontană a glutamatului, dar crește eliberarea spontană de GABA în cortexul entorhinal de șobolan in vitro. Neuropharmacologie 39, 2139-2146. 10.1016 / S0028-3908 (00) 00051-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Czachowski CL, Delory MJ, Papa JD (2012). Rolul specific al comportamentului și al neurotransmițătorului pentru zona tegmentală ventrală în căutarea și admisia armatorului. Alcool. Clin. Exp. Res. 36, 1659-1668. 10.1111 / j.1530-0277.2012.01774.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dahchour A., ​​Hoffman A., Deitrich R., de Witte P. (2000). Efectele etanolului asupra nivelurilor de aminoacizi extracelulare la șobolanii sensibili la alcool înalt și scăzut: un studiu de microdializă. Alcoolul alcoolic. 35, 548-553. 10.1093 / alcalc / 35.6.548 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dahchour A., ​​Quertemont E., De Witte P. (1994). Etanolul acut crește taurina, dar nici glutamatul, nici GABA în nucleul accumbens al șobolanilor masculi: un studiu de microdializă. Alcoolul alcoolic. 29, 485-487. [PubMed]
  • Deng C., Li KY, Zhou C., Ye JH (2009). Etanolul sporește transmisia glutamatului prin semnalizarea retrograda a dopaminei într-un preparat de neuron postsynaptic / bouton sinaptic din zona tegmentală ventrală. Neuropsihopharmacologie 34, 1233-1244. 10.1038 / npp.2008.143 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dhanya RP, Sheffler DJ, Dahl R., Davis M., Lee PS, Yang L., și colab. . (2014). Proiectarea și sinteza modulatoarelor allosterice pozitive ale receptorilor metabotropici metabotropici-2 și -3 (mGlu2 / 3): caracterizarea și evaluarea farmacologică într-un model de șobolan al dependenței de cocaină. J. Med. Chem. 57, 4154-4172. 10.1021 / jm5000563 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G. (2002). Nucleus accumbens shell și dopamina de bază: rol diferențiat în comportament și dependență. Behav. Brain Res. 137, 75-114. 10.1016 / S0166-4328 (02) 00286-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR (2012). Unitatea de a mânca: comparații și distincții între mecanismele de recompensă alimentară și dependența de droguri. Nat. Neurosci. 15, 1330-1335. 10.1038 / nn.3202 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ding ZM, Engleman EA, Rodd ZA, McBride WJ (2012). Etanolul crește neurotransmisia glutamatului în zona tegmentală ventrală posterioară a șobolanilor femelele wistar. Alcool. Clin. Exp. Res. 36, 633-640. 10.1111 / j.1530-0277.2011.01665.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty JM, Frantz KJ (2012). Administrarea de heroină și reintroducerea heroinei în adolescenți în comparație cu șobolani masculi adulți. Psihofarmacologie (Berl). 219, 763-773. 10.1007 / s00213-011-2398-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA (2003). Activitatea dopaminei în nucleul accumbens în timpul fazelor consumatoare de administrare orală pe cale orală. Alcool. Clin. Exp. Res. 27, 1573-1582. 10.1097 / 01.ALC.0000089959.66222.B8 [PubMed] [Cross Ref]
  • D'souza MS, Duvauchelle CL (2006). Comparând răspunsurile nucleului accumbens și dopaminei striatale dorsale la cocaina autoadministrată la șobolani naivi. Neuroști. Lett. 408, 146-150. 10.1016 / j.neulet.2006.08.076 [PubMed] [Cross Ref]
  • D'souza MS, Duvauchelle CL (2008). Anumite sau incerte așteptări de cocaină influențează răspunsurile dopaminei la cocaina autoadministrată și la comportamentul operatorului nerecompensat. Euro. Neuropsihofarmacol. 18, 628–638. 10.1016 / j.euroneuro.2008.04.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • D'souza MS, Markou A. (2011). Antagonistul 5-metil-2- (feniletinil) piridinic (MPEP) al receptorului 6 glutamat metabotropic în coaja nucleului accumbens sau în zona tegmentală ventrală atenuează efectele de întărire ale nicotinei la șobolani. Neuropharmacology 61, 1399-1405. 10.1016 / j.neuropharm.2011.08.028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • D'souza MS, Markou A. (2014). Rolul diferențiat al transmiterii glutamatului mediată de receptorul N-metil-D-aspartat în coaja și nucleul accumbens în căutarea nicotinei la șobolani. Euro. J. Neurosci. 39, 1314–1322. 10.1111 / ejn.12491 [PubMed] [Cross Ref]
  • D'souza MS, Liechti ME, Ramirez-Niño AM, Kuczenski R., Markou A. (2011). Agonistul receptorului glutamat 2/3 metabotrop LY379268 a blocat creșterile induse de nicotină ale dopaminei din nucleul accumbens doar în prezența unui context asociat nicotinei la șobolani. Neuropsihofarmacologie 36, 2111-2124. 10.1038 / npp.2011.103 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dunah AW, Standaert DG (2001). Dopamina D1 dependente de traficul de receptori NMDA striatal glutamat la membrana postsynaptic. J. Neurosci. 21, 5546-5558. [PubMed]
  • Duncan JR, Lawrence AJ (2012). Rolul receptorilor metabotropici ai glutamatului în dependență: dovezi din modele preclinice. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 811-824. 10.1016 / j.pbb.2011.03.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Duvauchelle CL, Sapoznik T., Kornetsky C. (1998). Efectele sinergice ale combinării cocainei și heroinei („speedball”) folosind un program progresiv de consolidare a drogurilor. Farmacol. Biochimie. Comportă-te. 61, 297–302. 10.1016 / S0091-3057 (98) 00098-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • El Mestikawy S., Wallén-Mackenzie A., Fortin GM, Descarries L., Trudeau LE (2011). De la eliberarea concomitentă de glutamat la sinergia veziculoasă: transportoare de glutamat vezicular. Nat. Rev. Neurosci. 12, 204-216. 10.1038 / nrn2969 [PubMed] [Cross Ref]
  • Fareri DS, Martin LN, Delgado MR (2008). Răsplata legate de prelucrare în creierul uman: considerente de dezvoltare. Dev. Psychopathol. 20, 1191-1211. 10.1017 / S0954579408000576 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferré S., Karcz-Kubicha M., Hope BT, Popoli P., Burgueño J., Gutiérrez MA, și colab. . (2002). Interacțiunea sinergică între receptorii de adenozină A2A și glutamat mGlu5: implicații pentru funcția neuronală striatală. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 99, 11940-11945. 10.1073 / pnas.172393799 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fink K., Meder W., Dooley DJ, Göthert M. (2000). Inhibarea influxului de Ca (2 +) neuronal de către gabapentină și reducerea ulterioară a eliberării neurotransmițătorului din feliile neocortice de șobolan. Br. J. Pharmacol. 130, 900-906. 10.1038 / sj.bjp.0703380 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fu Y., Matta SG, Gao W., Brower VG, Sharp BM (2000). Nicotina sistemică stimulează eliberarea de dopamină în nucleul accumbens: reevaluarea rolului receptorilor N-metil-D-aspartat în zona tegmentală ventrală. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 458-465. [PubMed]
  • Gao C., Wolf ME (2007). Dopamina modifică expresia sinaptică a receptorului AMPA și compoziția subunității în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală cultivată cu neuroni cortex prefrontal. J. Neurosci. 27, 14275-14285. 10.1523 / JNEUROSCI.2925-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J., Thurlow R., Woodruff GN (1996). Noul medicament anticonvulsivant, gabapentin (Neurontin), se leagă de subunitatea alpha2delta a unui canal de calciu. J. Biol. Chem. 271, 5768-5776. 10.1074 / jbc.271.10.5768 [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Trimble M. (2008). Habenula laterală: nu mai este neglijată. CNS Spectr. 13, 484-489. 10.1017 / S1092852900016710 [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Implicațiile funcționale ale proiecțiilor glutamatergice în zona tegmentală ventrală. Rev. Neurosci. 19, 227-244. 10.1515 / REVNEURO.2008.19.4-5.227 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Zahm DS (2005). Aferenți ai zonei tegmentale ventrale în substratul anatomic de șobolan pentru funcții integrative. J. Comp. Neural. 490, 270-294. 10.1002 / cne.20668 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerfen CR (1992). Mozaicul neostriatal: niveluri multiple de organizare a compartimentelor. Tendințe Neurosci. 15, 133-139. 10.1016 / 0166-2236 (92) 90355-C [PubMed] [Cross Ref]
  • Gill BM, Knapp CM, Kornetsky C. (2004). Efectele cocainei asupra pragului de recompensă a stimulării creierului independent de rată la șoarece. Pharmacol. Biochem. Behav. 79, 165-170. 10.1016 / j.pbb.2004.07.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • González-Maeso J., Ang RL, Yuen T., Chan P., Weisstaub NV, López-Giménez JF, și colab. . (2008). Identificarea unui complex de receptori serotonin / glutamat implicat în psihoză. Natura 452, 93-97. 10.1038 / nature06612 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grant KA, Samson HH (1985). Inducerea și menținerea administrării de etanol pe calea unei administrări fără alimente la șobolan. Psihofarmacologie (Berl). 86, 475-479. 10.1007 / BF00427912 [PubMed] [Cross Ref]
  • Graziani M., Nencini P., Nistico R. (2014). Sexul și utilizarea concomitentă a cocainei și alcoolului: aspecte farmacologice. Pharmacol. Res. 87, 60-70. 10.1016 / j.phrs.2014.06.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gremel CM, Cunningham CL (2009). Implicarea receptorilor amigdali ai dopaminei și nucleului accumbens NMDA în comportamentul căutării etanolului la șoareci. Neuropsihopharmacologie 34, 1443-1453. 10.1038 / npp.2008.179 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gremel CM, Cunningham CL (2010). Efectele deconectării receptorilor amigdali ai dopaminei și nucleului accumbens N-metil-d-aspartat asupra comportamentului care caută etanol la șoareci. Euro. J. Neurosci. 31, 148-155. 10.1111 / j.1460-9568.2009.07044.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gryder DS, Rogawski MA (2003). Antagonismul selectiv al curenților sinaptici mediați de receptorii kainate GluR5 de către topiramat în neuronii amigdali basolateral de șobolan. J. Neurosci. 23, 7069-7074. [PubMed]
  • Guillem K., Populația LL (2011). Efectele acute ale nicotinei amplifică răspunsurile neuronale acumulate în timpul comportamentului de luare a nicotinei și al indicațiilor de mediu legate de nicotină. PLoS ONE 6: e24049. 10.1371 / journal.pone.0024049 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haber SN, Lynd E., Klein C., Groenewegen HJ (1990). Organizarea topografică a proiecțiilor eterogene ale striaturii ventrale în maimuța rhesus: un studiu anterograd de urmărire. J. Comp. Neural. 293, 282-298. 10.1002 / cne.902930210 [PubMed] [Cross Ref]
  • Harris GC, Aston-Jones G. (2003). Un rol critic pentru glutamatul tegmental ventral, preferând un mediu condiționat de cocaină. Neuropsihopharmacologie 28, 73-76. 10.1038 / sj.npp.1300011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Harrison AA, Gasparini F., Markou A. (2002). Potențarea nicotinei de stimulare a stimulării creierului a fost inversată de DH beta E și SCH 23390, dar nu de eticloprid, LY 314582 sau MPEP la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 160, 56-66. 10.1007 / s00213-001-0953-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hayashida S., Katsura M., Torigoe F., Tsujimura A., Ohkuma S. (2005). Creșterea expresiei subunităților alfa1 ale canalelor de calciu cu conținut de L de înaltă tensiune și alpha2 / delta în creierul mouse-ului după administrarea cronică de nicotină. Brain Res. Mol. Brain Res. 135, 280-284. 10.1016 / j.molbrainres.2004.11.002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Heidbreder CA, Bianchi M., Lacroix LP, Faedo S., Perdona E., Remelli R. și colab. . (2003). Dovezi că antagonistul metapotropic de glutamat 5 antagonist MPEP poate acționa ca un inhibitor al transportorului de norepinefrină in vitro și in vivo. Synapse 50, 269-276. 10.1002 / syn.10261 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hendricson AW, Sibbald JR, Morrisett RA (2004). Etanolul modifică cinetica frecvenței, amplitudinii și dezintegrării mPSPS asimporale NMDAR suportate de Sr2 + în feliile hipocampale de șobolan. J. Neurophysiol. 91, 2568-2577. 10.1152 / jn.00997.2003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hendricson AW, Thomas MP, Lippmann MJ, Morrisett RA (2003). Suprimarea plasticității sinaptice dependente de canalul de calciu dependent de canalul L de etanol: analiza curenților sinaptici miniaturali și a tranzitorilor de calciu dendritici. J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 550-558. 10.1124 / jpet.103.055137 [PubMed] [Cross Ref]
  • Herzig V., Schmidt WJ (2004). Efectele MPEP asupra locomoției, sensibilizării și recompensării condiționate induse de cocaină sau morfină. Neuropharmacologie 47, 973-984. 10.1016 / j.neuropharm.2004.07.037 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hnasko TS, Hjelmstad GO, câmpurile HL, Edwards RH (2012). Ventile neuronale ale glutamatului din zona tegmentală a vântului: proprietăți electrofiziologice și proiecții. J. Neurosci. 32, 15076-15085. 10.1523 / JNEUROSCI.3128-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hodge CW, Miles MF, Sharko AC, Stevenson RA, Hillmann JR, Lepoutre V., și colab. . (2006). Antagonistul MPEP de MGluR5 inhibă selectiv debutul și menținerea autoadministrării etanolului la șoareci C57BL / 6J. Psihofarmacologie (Berl). 183, 429-438. 10.1007 / s00213-005-0217-y [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., și colab. . (2010). Stratul micro ARN controlează aportul de cocaină prin semnalizarea CREB. Natura 466, 197-202. 10.1038 / nature09202 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollmann M., Heinemann S. (1994). Receptori de glutamat clonați. Annu. Rev. Neurosci. 17, 31-108. 10.1146 / anurev.ne.17.030194.000335 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hotsenpiller G., Giorgetti M., Wolf ME (2001). Modificări ale comportamentului și ale transmiterii glutamatului după prezentarea stimulilor asociați anterior cu expunerea la cocaină. Euro. J. Neurosci. 14, 1843-1855. 10.1046 / j.0953-816x.2001.01804.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Duvauchelle CL, Gonzales RA (2008). Coaja nucleului accumbens are un răspuns mai mare la dopamină comparativ cu miezul după administrarea intravenoasă a etanolului necontingente. Neuroștiință 154, 1042-1053. 10.1016 / j.neuroscience.2008.04.014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF, Watkins LR (2007). Activarea glială indusă de opioide: mecanisme de activare și implicații pentru analgezia opioidă, dependență și recompensă. ScientificWorldJournal. 7, 98-111. 10.1100 / tsw.2007.230 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyytiä P., Bäckström P., Liljequist S. (1999). Antagoniștii receptorilor NMDA specifici situsului produc efecte diferențiate asupra auto-administrării cocainei la șobolani. Euro. J. Pharmacol. 378, 9-16. 10.1016 / S0014-2999 (99) 00446-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Iimuro Y., Frankenberg MV, Arteel GE, Bradford BU, Wall CA, Thurman RG (1997). Șobolanii de sex feminin prezintă o mai mare sensibilitate față de leziunile hepatice induse de alcool timpuriu decât bărbații. A.m. J. Physiol. 272, G1186-G1194. [PubMed]
  • Jackson A., Nesic J., Groombridge C., Clowry O., Rusted J., Duka T. (2009). Implicarea diferențiată a mecanismelor glutamatergice în efectele cognitive și subiective ale fumatului. Neuropsihopharmacologie 34, 257-265. 10.1038 / npp.2008.50 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jin X., Semenova S., Yang L., Ardecky R., Sheffler DJ, Dahl R., și colab. . (2010). Modulatorul BLA alosteric pozitiv pentru mGluR2 reduce autoadministrarea de cocaină și căutarea de cocaină indusă de indiciu și contracarează îmbunătățirea indusă de cocaină a funcției de recompensare a creierului la șobolani. Neuropsihopharmacologie 35, 2021-2036. 10.1038 / npp.2010.82 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (1993). Reglarea neurotransmițătorilor a neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 75-113. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90008-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2004). Recunoaștere recentă în mecanismele de dependență. Curr. Psihiatrie Rep. 6, 347-351. 10.1007 / s11920-004-0021-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1995). Receptorii D1 modulează transmisia de glutamat în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 15, 5379-5388. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1998). Administrarea repetată de cocaină modifică glutamatul extracelular în zona tegmentală ventrală. J. Neurochem. 70, 1497-1502. 10.1046 / j.1471-4159.1998.70041497.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapasova Z., Szumlinski KK (2008). Diferențele de diferențiere în plasticitatea neurochimică indusă de alcool: un rol al accumbens glutamatului în consumul de alcool. Alcool. Clin. Exp. Res. 32, 617-631. 10.1111 / j.1530-0277.2008.00620.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Karr J., Vagin V., Chen K., Ganesan S., Olenkina O., Gvozdev V., și colab. . (2009). Reglarea disponibilității subunității receptorului de glutamat de către micro ARN. J. Cell Biol. 185, 685-697. 10.1083 / jcb.200902062 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kashkin VA, De Witte P. (2005). Nicotina crește concentrațiile de aminoacizi ale creierului microdializat și determină preferința locului condiționat. Euro. Neuropsychopharmacol. 15, 625-632. 10.1016 / j.euroneuro.2005.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Katsura M., Shibasaki M., Hayashida S., Torigoe F., Tsujimura A., Ohkuma S. (2006). Creșterea expresiei subunităților alpha1 și alpha2 / delta1 ale canalelor de calciu cu conținut ridicat de tensiune de tip L după expunerea susținută la etanol în neuronii cortical cerebrali. J. Pharmacol. Sci. 102, 221-230. 10.1254 / jphs.FP0060781 [PubMed] [Cross Ref]
  • Keck TM, Zou MF, Bi GH, Zhang HY, Wang XF, Yang HJ și colab. . (2014). Un nou antagonist al mGluR5, MFZ 10-7, inhibă comportamentul consumatorului de cocaină și de cocaină la șobolani. Addict. Biol. 19, 195-209. 10.1111 / adb.12086 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE, Berridge KC (2002). Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J. Neurosci. 22, 3306-3311. [PubMed]
  • Kemppainen H., Raivio N., Nurmi H., Kiianmaa K. (2010). GABA și depășirea glutamatului în VTA și ventralul pallidum al alcoolului preferând AA și șobolanii ANA care evită alcoolul după etanol. Alcoolul alcoolic. 45, 111-118. 10.1093 / alcalc / agp086 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenny PJ, Boutrel B., Gasparini F., Koob GF, Markou A. (2005). Metabolizarea glutamatului metabotropic cu receptori 5 poate atenua administrarea cocainei prin scăderea funcției de recompensare a creierului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 179, 247-254. 10.1007 / s00213-004-2069-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenny PJ, Chartoff E., Roberto M., Carlezon WA, Jr., Markou A. (2009). Receptorii NMDA reglează funcția de recompensă a creierului îmbunătățită cu nicotină și autoadministrarea intravenoasă a nicotinei: rolul zonei tegmentale ventrale și nucleul central al amigdalei. Neuropsihopharmacologie 34, 266-281. 10.1038 / npp.2008.58 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenny PJ, Gasparini F., Markou A. (2003). Grupul II metabotropic și alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionat (AMPA) / receptorii kainate glutamat reglează deficitul funcției de recompensare a creierului asociată cu retragerea nicotinei la șobolani. J. Pharmacol. Exp. Ther. 306, 1068-1076. 10.1124 / jpet.103.052027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kocerha J., Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Huang J., Ramsey AJ, Caron MG și colab. . (2009). MicroRNA-219 modulează disfuncția neurobehaviorală mediată de receptorul NMDA. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 3507-3512. 10.1073 / pnas.0805854106 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (1992a). Droguri de abuz: anatomie, farmacologie și funcția căilor de recompensă. Trends Pharmacol. Sci. 13, 177-184. 10.1016 / 0165-6147 (92) 90060-J [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (1992b). Mecanisme neurale de întărire a medicamentelor. Ann. NY Acad. Sci. 654, 171-191. 10.1111 / j.1749-6632.1992.tb25966.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., și colab. . (2004). Mecanisme neurobiologice în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 739-749. 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuitarea dependenței. Neuropsihopharmacologie 35, 217-238. 10.1038 / npp.2009.110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kornetsky C., Esposito RU (1979). Medicamente euphorigenice: efecte asupra căilor de recompensă ale creierului. Hrănit. Proc. 38, 2473-2476. [PubMed]
  • Kosowski AR, Liljequist S. (2004). Antagonistul receptorului N-metil-D-aspartat selectiv NR2B Ro 25-6981 [(+/-) - (R*,S*) -alfa- (4-hidroxifenil) -beta-metil-4- (fenilmetil) -1-piperidin propanol] potențează efectul nicotinei asupra activității locomotorii și eliberării dopaminei în nucleul accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 560-567. 10.1124 / jpet.104.070235 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kosowski AR, Cebers G., Cebere A., Swanhagen AC, Liljequist S. (2004). Eliberarea dopaminei indusă de nicotină în nucleul accumbens este inhibată de noul antagonist AMPA ZK200775 și de antagonistul NMDA CGP39551. Psihofarmacologie (Berl). 175, 114-123. 10.1007 / s00213-004-1797-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kotlinska JH, Bochenski M., Danysz W. (2011). Rolul receptorilor mGlu de grup I în exprimarea preferințelor locului condiționat condiționat indusă de etanol și convulsiile de retragere a etanolului la șobolani. Euro. J. Pharmacol. 670, 154-161. 10.1016 / j.ejphar.2011.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kubo Y., Miyashita T., Murata Y. (1998). Baza structurală pentru funcția de sensibilizare Ca2 + a receptorilor metabotropici ai glutamatului. Știință 279, 1722-1725. 10.1126 / science.279.5357.1722 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kurokawa K., Shibasaki M., Mizuno K., Ohkuma S. (2011). Gabapentin blochează sensibilizarea indusă de metamfetamină și preferința locului condiționat prin inhibarea subunităților alfa (2) / delta-1 ale canalelor de calciu cu conținut de tensiune. Neuroștiință 176, 328-335. 10.1016 / j.neuroscience.2010.11.062 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ladepeche L., Dupuis JP, Bouchet D., Doudnikoff E., Yang L., Campagne Y., și colab. . (2013). Imagistica cu o singură moleculă a diagramei funcționale dintre receptorii de suprafață NMDA și dopaminergici D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 110, 18005-18010. 10.1073 / pnas.1310145110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lallemand F., Ward RJ, De Witte P., Verbanck P. (2011). Administrarea de alcool cronică +/- reducerea nivelului de glutamat și arginină extracelulară în nucleul accumbens al șobolanilor adulți masculi și femele Wistar. Alcoolul alcoolic. 46, 373-382. 10.1093 / alcalc / agr031 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lallemand F., Ward RJ, Dravolina O., De Witte P. (2006). Modificările induse de nicotină de glutamat și arginină la șobolani naivi și alcoolizați cronic: an in vivo microdialysis studiu. Brain Res. 1111, 48-60. 10.1016 / j.brainres.2006.06.083 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Eliberarea glutamatului în nucleul nucleului accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Modularea specifică de proiecție a sinapsei neuronilor dopaminergici prin stimulente aversive și pline de satisfacție. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2014). Răsplata și aversiunea într-un sistem eterogen de dopamină din miez. Neuropharmacologie 76 (Pt B), 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM și colab. . (2012). Controlarea specifică de intrare a recompensei și aversiunii în zona tegmentală ventrală. Natura 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Le Foll B., Goldberg SR (2005). Nicotina determină preferințele locului condiționat pe o gamă largă de doze la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 178, 481-492. 10.1007 / s00213-004-2021-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lenoir M., Kiyatkin EA (2013). Intravenoasa injecție de nicotină induce o sensibilizare rapidă, dependentă de experiență, a eliberării glutamatului în zona tegmentală ventrală și nucleul accumbens. J. Neurochem. 127, 541-551. 10.1111 / jnc.12450 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lenoir M., Starosciak AK, Ledon J., Booth C., Zakharova E., Wade D., și colab. . (2015). Diferențele sexuale în rata condiționată de nicotină sunt specifice vârstei. Pharmacol. Biochem. Behav. 132, 56-62. 10.1016 / j.pbb.2015.02.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Levin ED, Slade S., Wells C., Petro A., Rose JE (2011). D-cicloserina scade selectiv administrarea de nicotină pe șobolani cu niveluri reduse de răspuns scăzute. Pharmacol. Biochem. Behav. 98, 210-214. 10.1016 / j.pbb.2010.12.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lewerenz J., Maher P., Methner A. (2012). Reglarea exprimării xCT și a sistemului x (c) (-) în celulele neuronale. Aminoacizi 42, 171-179. 10.1007 / s00726-011-0862-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Li J., Li J., Liu X., Qin S., Guan Y., Liu Y., și colab. . (2013). Profilul de expresie microRNA și analiza funcțională arată că miR-382 este o genă nouă critică a dependenței de alcool. EMBO Mol. Med. 5, 1402-1414. 10.1002 / emmm.201201900 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li X., Li J., Gardner EL, Xi ZX (2010). Activarea mGluR7s inhibă refacerea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a medicamentului de către un mecanism nucleu accumbens glutamat-mGluR2 / 3 la șobolani. J. Neurochem. 114, 1368-1380. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06851.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li X., Li J., Peng XQ, Spiller K., Gardner EL, Xi ZX (2009). Receptorul de glutamat metabotropic 7 modulează efectele de recompensare ale cocainei la șobolani: implicarea unui mecanism GABAergic ventral pallidal. Neuropsihopharmacologie 34, 1783-1796. 10.1038 / npp.2008.236 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liechti ME, Markou A. (2007). Efecte interacționale ale antagonistului receptorului mGlu5 MPEP și ale antagonistului receptorului mGlu2 / 3 LY341495 asupra administrării de sine a nicotinei și a deficitelor de recompensă asociate cu retragerea nicotinei la șobolani. Euro. J. Pharmacol. 554, 164-174. 10.1016 / j.ejphar.2006.10.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liechti ME, Lhuillier L., Kaupmann K., Markou A. (2007). Receptorii glutamatului metabotropic 2 / 3 în zona tegmentală ventrală și cochilia nucleului accumbens sunt implicați în comportamente legate de dependența de nicotină. J. Neurosci. 27, 9077-9085. 10.1523 / JNEUROSCI.1766-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu Q., Li Z., Ding JH, Liu SY, Wu J., Hu G. (2006). Iptakalim inhibă stimularea indusă de nicotină a nivelelor extracelulară de dopamină și glutamat în nucleul accumbens al șobolanilor. Brain Res. 1085, 138-143. 10.1016 / j.brainres.2006.02.096 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lovinger DM, White G., Greutate FF (1989). Etanolul inhibă curentul ionic activat de NMDA în neuronii hipocampali. Știință 243, 1721-1724. 10.1126 / science.2467382 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lovinger DM, White G., Greutate FF (1990). Reacția sinaptică mediată de receptorul NMDA inhibată selectiv de etanol în fracția hipocampală de la șobolan adult. J. Neurosci. 10, 1372-1379. [PubMed]
  • Lu L., Grimm JW, Shaham Y., Hope BT (2003). Neuroadaptările moleculare în zona accumbens și zona tegmentală ventrală în timpul primelor zile 90 de abstinență forțată de la autoadministrarea cocainei la șobolani. J. Neurochem. 85, 1604-1613. 10.1046 / j.1471-4159.2003.01824.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Lum EN, Campbell RR, Rostock C., Szumlinski KK (2014). mGluR1 din nucleul accumbens reglează consumul de alcool la șoareci în condiții de acces limitat. Neuropharmacologie 79, 679-687. 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.024 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lynch WJ, Carroll ME (1999). Diferențe sexuale în obținerea cocainei și heroinei administrate pe cale intravenoasă la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 144, 77-82. 10.1007 / s002130050979 [PubMed] [Cross Ref]
  • Maeda H., Mogenson GJ (1981). O comparație a efectelor stimulării electrice a hipotalamusului lateral și ventromedial asupra activității neuronilor din zona tegmentală ventrală și substantia nigra. Brain Res. Taur. 7, 283-291. 10.1016 / 0361-9230 (81) 90020-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Maldonado C., Rodríguez-Arias M., Castillo A., Aguilar MA, Miñarro J. (2007). Efectul memantinei și al CNQX în obținerea, exprimarea și reintroducerea preferințelor locului condiționat condiționat indusă de cocaină. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 31, 932-939. 10.1016 / j.pnpbp.2007.02.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Malhotra AK, Pinals DA, Weingartner H., Sirocco K., Missar CD, Pickar D., și colab. . (1996). Funcția receptorului NMDA și cunoașterea umană: efectele ketaminei la voluntari sănătoși. Neuropsihopharmacologie 14, 301-307. 10.1016 / 0893-133X (95) 00137-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mann K., Kiefer F., Spanagel R., Littleton J. (2008). Acamprosat: descoperiri recente și direcții viitoare de cercetare. Alcool. Clin. Exp. Res. 32, 1105-1110. 10.1111 / j.1530-0277.2008.00690.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potențarea pe termen lung a intrărilor excitatorii în zonele de recompensare a creierului de către nicotină. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / S0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Mecanismele sinaptice stau la baza excitabilității induse de nicotină a zonelor de recompensare a creierului. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / S0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Margolis EB, Lock H., Hjelmstad GO, câmpurile HL (2006). Suprafața tegmentală ventrală revizuită: există un marker electrofiziologic pentru neuronii dopaminergici? J. Physiol. 577, 907-924. 10.1113 / jphysiol.2006.117069 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J., Hjelmstad GO, Fields HL (2008). Midine neuronii dopaminei: ținta de proiecție determină durata potențialului de acțiune și inhibarea receptorului dopaminei D (2). J. Neurosci. 28, 8908-8913. 10.1523 / JNEUROSCI.1526-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Markou A., Koob GF (1993). Pragurile de auto-stimulare intracraniene ca măsură de recompensă, în Neuroscience comportamentale: o abordare practică, ed. Sahgal A., editor. (Oxford: IRL Press;), 93-115.
  • Martin G., Nie Z., Siggins GR (1997). receptorii mu-opioizi modulează răspunsurile mediate de receptorul NMDA în neuronii nucleului accumbens. J. Neurosci. 17, 11-22. [PubMed]
  • Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Disocierea efectelor MTEP [3-metil-2-tiazol-1,3-il) etinil] piperidină] pe reconstituirea și armarea condiționată: compararea dintre cocaină și un agent de întărire convențional. J. Pharmacol. Exp. Ther. 4, 329-1084. 1090 / jpet.10.1124 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mathiesen JM, Svendsen N., Bräuner-Osborne H., Thomsen C., Ramirez MT (2003). Modularea allosterică pozitivă a receptorului glutamat metabotropic uman 4 (hmGluR4) prin SIB-1893 și MPEP. Br. J. Pharmacol. 138, 1026-1030. 10.1038 / sj.bjp.0705159 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McGeehan AJ, Olive MF (2003a). Componenta anti-recidivă acamprosat inhibă dezvoltarea unei preferințe de locație condiționată de etanol și cocaină, dar nu de morfină. Br. J. Pharmacol. 138, 9-12. 10.1038 / sj.bjp.0705059 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McGeehan AJ, Olive MF (2003b). Antagonistul MGluR5 MPEP reduce efectele de recompensare condiționate ale cocainei, dar nu și alte medicamente de abuz. Synapse 47, 240-242. 10.1002 / syn.10166 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mietlicki-Baase EG, Ortinski PI, Rupprecht LE, Olivos DR, Alhadeff AL, Pierce RC, și colab. . (2013). Efectele supresive ale aportului alimentar al semnalizării receptorilor de glucagon-peptidă-1 în zona tegmentală ventrală sunt mediate de receptorii AMPA / kainat. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 305, E1367-E1374. 10.1152 / ajpendo.00413.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Miguéns M., Del Olmo N., Higuera-Matas A., Torres I., García-Lecumberri C., Ambrosio E. (2008). Nivelurile de glutamat și aspartat în nucleul accumbens în timpul autoadministrării și extincției cocainei: un studiu de microdializă în timp. Psihofarmacologie (Berl). 196, 303-313. 10.1007 / s00213-007-0958-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Moghaddam B., Bolinao ML (1994). Efectul bifazic al etanolului asupra acumulării extracelulare a glutamatului în hipocampus și nucleul accumbens. Neurosci. Lett. 178, 99-102. 10.1016 / 0304-3940 (94) 90299-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molinaro G., Traficante A., Riozzi B., Di Menna L., Curto M., Pallottino S., și colab. . (2009). Activarea receptorilor de glutamat metabotropic mGlu2 / 3 reglementează negativ stimularea hidrolizei inositol fosfolipide mediată de receptorii serotoninei 5-hidroxitriptamină2A în cortexul frontal al șoarecilor vii. Mol. Pharmacol. 76, 379-387. 10.1124 / mol.109.056580 [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Kalivas PW (2010). Grupul II receptori glutamat metabotropi (mGlu2 / 3) în dependența de droguri. Euro. J. Pharmacol. 639, 115-122. 10.1016 / j.ejphar.2010.01.030 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E., White-Cooper H., Bolam JP, Ungless MA (2008). Estimări stereologice ale neuronilor dopaminergici, GABAergici și glutamatergici în zona tegmentală ventrală, substantia nigra și câmpul retrorubral la șobolan. Neuroștiință 152, 1024-1031. 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nakagawa T., Fujio M., Ozawa T., Minami M., Satoh M. (2005). Efectul MS-153, un activator al transporterului de glutamat, asupra efectelor de recompensare condiționate ale morfinei, metamfetaminei și cocainei la șoareci. Behav. Brain Res. 156, 233-239. 10.1016 / j.bbr.2004.05.029 [PubMed] [Cross Ref]
  • Negus SS, Miller LL (2014). Intracraniană de auto-stimulare pentru a evalua potențialul abuziv al medicamentelor. Pharmacol. Rev. 66, 869-917. 10.1124 / pr.112.007419 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicholls DG (1993). Terminalul nervos glutamatergic. Euro. J. Biochem. 212, 613-631. 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb17700.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Niciu MJ, Kelmendi B., Sanacora G. (2012). Privire de ansamblu asupra neurotransmisiei glutamatergice în sistemul nervos. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 656-664. 10.1016 / j.pbb.2011.08.008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nie Z., Yuan X., Madamba SG, Siggins GR (1993). Etanolul scade transmisia sinaptică glutamatergică în nucleul accumbens de șobolan in vitro: inversarea naloxonei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1705-1712. [PubMed]
  • Niswender CM, Conn PJ (2010). Receptori metabotropici ai glutamatului: fiziologie, farmacologie și boală. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50, 295-322. 10.1146 / annurev.pharmtox.011008.145533 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nomikos GG, Spyraki C. (1988). Modificarea condițiilor induse de cocaină: importanța căii de administrare și a altor variabile procedurale. Psihofarmacologie (Berl). 94, 119-125. 10.1007 / BF00735892 [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Connor EC, Chapman K., Butler P., Mead AN (2011). Validitatea predictivă a modelului de autoadministrare a șobolanilor pentru răspunderea de abuz. Neuroști. Biobehav. Rev. 35, 912–938. 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Olive MF, McGeehan AJ, Kinder JR, McMahon T., Hodge CW, Janak PH, și colab. . (2005). Antagonistul mGluR5 6-metil-2- (feniletinil) piridină scade consumul de etanol prin intermediul unui mecanism dependent de proteina kinază C epsilon. Mol. Pharmacol. 67, 349-355. 10.1124 / mol.104.003319 [PubMed] [Cross Ref]
  • Olive MF, Nannini MA, Ou CJ, Koenig HN, Hodge CW (2002). Efectele acamprosatului acut și homotaurinei asupra aportului de etanol și a eliberării dopaminei mesolimbice stimulate cu etanol. Euro. J. Pharmacol. 437, 55-61. 10.1016 / S0014-2999 (02) 01272-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Oncken C., Arias AJ, Feinn R., Litt M., Covault J., Sofuoglu M., și colab. . (2014). Topiramat pentru renunțarea la fumat: un studiu pilot randomizat, controlat cu placebo. Nicotină Tob. Res. 16, 288-296. 10.1093 / ntr / ntt141 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ortinski PI, Turner JR, Pierce RC (2013). Direcționarea extrasynaptică a receptorilor NMDA urmând activarea receptorului de dopamină D1 și autoadministrarea cocainei. J. Neurosci. 33, 9451-9461. 10.1523 / JNEUROSCI.5730-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Shea RD (2002). Rolurile și reglarea transportorilor de glutamat în sistemul nervos central. Clin. Exp. Farmacol. Fiziol. 29, 1018-1023. 10.1046 / j.1440-1681.2002.03770.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Spargerea focului în neuronii dopaminergici ai midbrainului. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 312-334. 10.1016 / S0165-0173 (97) 00039-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Palmatier MI, Liu X., Donny EC, Caggiula AR, Sved AF (2008). Antagoniștii glutamat de glutamat de tip glutamat de tip 5 (mGluR5) scad căutarea nicotinei, dar nu afectează efectele de întărire ale întăririi nicotinei. Neuropsihopharmacologie 33, 2139-2147. 10.1038 / sj.npp.1301623 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Papp M., Gruca P., Willner P. (2002). Blocarea selectivă a condiționării preferate de localizare a medicamentelor de către ACPC, un antagonist funcțional al receptorului NDMA. Neuropsihopharmacologie 27, 727-743. 10.1016 / S0893-133X (02) 00349-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paterson NE, Markou A. (2005). MPEP antagonistul de glutamat metabotropic al receptorului 5 a scăzut punctele de rupere pentru nicotină, cocaină și alimente la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 179, 255-261. 10.1007 / s00213-004-2070-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paterson NE, Semenova S., Gasparini F., Markou A. (2003). Antagonistul mPEG-GluR5 MPEP a scăzut administrarea de nicotină pe șobolani și șoareci. Psihofarmacologie (Berl). 167, 257-264. 10.1007 / s00213-003-1432-z [PubMed] [Cross Ref]
  • Pelchat ML (2009). Alimentația alimentară la om. J. Nutr. 139, 620-622. 10.3945 / jn.108.097816 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peoples LL, Lynch KG, Lesnock J., Gangadhar N. (2004). Raspunsuri neuronale acumulare in timpul initierii si intretinerii administrarii cocainei intravenoase. J. Neurophysiol. 91, 314-323. 10.1152 / jn.00638.2003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peoples LL, Uzwiak AJ, Gee F., Fabbricatore AT, Muccino KJ, Mohta BD, și colab. . (1999). Acțiunea de ardere fotbalică poate contribui la reglementarea consumului de droguri în timpul sesiunilor de auto-administrare intravenoasă a cocainei. Ann. NY Acad. Sci. 877, 781-787. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09322.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfeffer AO, Samson HH (1985). Consolidarea etanolului pe bază de etanol: efecte interactive ale amfetaminei, pimozidei și restricționării alimentelor. Alcohol Drug Res. 6, 37-48. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL (2003). Reglarea locului: schimbări legate de vârstă în ceea ce privește efectele aversive și aversive ale alcoolului. Alcool. Clin. Exp. Res. 27, 593-599. 10.1111 / j.1530-0277.2003.tb04395.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pierce RC, Bell K., Duffy P., Kalivas PW (1996a). Cocaina repetată amplifică transmisia de aminoacizi excitatori în nucleul accumbens numai la șobolani care au dezvoltat sensibilizare comportamentală. J. Neurosci. 16, 1550-1560. [PubMed]
  • Pierce RC, Born B., Adams M., Kalivas PW (1996b). Administrarea repetată intravenoasă a zonei tegmentale a SKF-38393 induce sensibilizarea comportamentală și neurochimică la o provocare ulterioară a cocainei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 384-392. [PubMed]
  • Pierce RC, Meil ​​WM, Kalivas PW (1997). Antagonistul NMDA, dizocilpină, îmbunătățește armarea cocainei fără a influența transmisia de mesoaccumbens dopamină. Psihofarmacologie (Berl). 133, 188-195. 10.1007 / s002130050390 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pierce RC, Reeder DC, Hicks J., Morgan ZR, Kalivas PW (1998). Leziunile acidului Ibotenic ale cortexului dorsal prefrontal perturba expresia sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuroștiință 82, 1103-1114. 10.1016 / S0306-4522 (97) 00366-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pin JP, Duvoisin R. (1995). Receptorii metabotropici ai glutamatului: structura și funcțiile. Neuropharmacologie 34, 1-26. 10.1016 / 0028-3908 (94) 00129-G [PubMed] [Cross Ref]
  • Pintor A., ​​Pèzzola A., Reggio R., Quarta D., Popoli P. (2000). Agonistul receptorului mGlu5 CHPG stimulează eliberarea glutamatului striat: implicarea posibilă a receptorilor A2A. Neuroreport 11, 3611-3614. 10.1097 / 00001756-200011090-00042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pitchers KK, Schmid S., Di Sebastiano AR, Wang X., Laviolette SR, Lehman MN, și colab. . (2012). Experiența experienței reale modifică distribuția și funcționarea receptorilor AMPA și NMDA în nucleul accumbens. PLoS ONE 7: e34700. 10.1371 / journal.pone.0034700 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Popp RL, Lovinger DM (2000). Interacțiunea acamprosatului cu etanol și spermina pe receptorii NMDA în neuronii primari de cultură. Euro. J. Pharmacol. 394, 221-231. 10.1016 / S0014-2999 (00) 00195-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulvirenti L., Balducci C., Koob GF (1997). Dextrometorfanul reduce administrarea intravenoasă de cocaină la șobolan. Euro. J. Pharmacol. 321, 279-283. 10.1016 / S0014-2999 (96) 00970-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulvirenti L., Maldonado-Lopez R., Koob GF (1992). Receptorii NMDA din nucleul accumbens modulează cocaina intravenoasă, dar nu și administrarea de heroină pe șobolan. Brain Res. 594, 327-330. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91145-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Quertemont E., Linotte S., de Witte P. (2002). Diferențierea răspunsului taurinei la etanol la șobolanii sensibili la alcool înalt și scăzut: un studiu privind microdializa creierului. Euro. J. Pharmacol. 444, 143-150. 10.1016 / S0014-2999 (02) 01648-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rahmanian SD, Diaz PT, Wewers ME (2011). Utilizarea și întreruperea consumului de tutun în rândul femeilor: aspecte legate de cercetare și tratament. J. Womens. Sănătate (Larchmt). 20, 349-357. 10.1089 / jwh.2010.2173 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramirez-Niño AM, D'souza MS, Markou A. (2013). N-acetilcisteina a scăzut autoadministrarea nicotinei și reinstaurarea indusă de tac a căutării de nicotină la șobolani: comparație cu efectele N-acetilcisteinei asupra răspunsului la alimente și căutării de alimente. Psihofarmacologie (Berl). 225, 473-482. 10.1007 / s00213-012-2837-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rammes G., Mahal B., Putzke J., Parsons C., Spielmanns P., Pestel E., și colab. . (2001). Acamprosatul compus anti-pofta acționează ca un antagonist slab al receptorului NMDA, dar modulează expresia subunității receptorului NMDA similară cu memantina și MK-801. Neuropharmacologie 40, 749-760. 10.1016 / S0028-3908 (01) 00008-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rao PS, Bell RL, Engleman EA, Sari Y. (2015a). Direcționarea absorbției de glutamat pentru a trata tulburările de consum alcool. Față. Neurosci. 9: 144. 10.3389 / fnins.2015.00144 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rao PS, Goodwani S., Bell RL, Wei Y., Boddu SH, Sari Y. (2015b). Efectele tratamentelor cu ampicilină, cefazolin și cefoperazonă asupra expresiilor GLT-1 în sistemul mezocorticolimbic și a aportului de etanol în șobolani care preferă alcoolul. Neuroștiință 295, 164-174. 10.1016 / j.neuroscience.2015.03.038 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rassnick S., Pulvirenti L., Koob GF (1992). Administrarea pe cale orală a etanolului la șobolani este redusă prin administrarea antagoniștilor receptorilor de dopamină și glutamat în nucleul accumbens. Psihofarmacologie (Berl). 109, 92-98. 10.1007 / BF02245485 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reid LD, Hunter GA, Beaman CM, Hubbell CL (1985). Către înțelegerea capacității de întărire a etanolului: o preferință de loc condiționată după injecții de etanol. Farmacol. Biochimie. Comportă-te. 22, 483–487. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90051-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reid MS, Berger SP (1996). Dovezi de sensibilizare a cocainei induse de eliberarea nucleului accumbens glutamat. Neuroreport 7, 1325-1329. 10.1097 / 00001756-199605170-00022 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reid MS, Fox L., Ho LB, Berger SP (2000). Stimularea nicotinei a nivelurilor extracelulare de glutamat în nucleul accumbens: caracterizare neurofarmacologică. Sinapsa 35, 129–136. 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (200002) 35: 2 <129 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-D [PubMed] [Cross Ref]
  • Reid MS, Hsu K., Jr., Berger SP (1997). Cocaina și amfetamina stimulează, în mod preferențial, eliberarea de glutamat în sistemul limbic: studii privind implicarea dopaminei. Synapse 27, 95-105. [PubMed]
  • Reid MS, Palamar J., Raghavan S., Flammino F. (2007). Efectele topiramatului asupra poftei de țigară induse de tacut și răspunsul la o țigară afumată în fumătorii abstinenți pe scurt. Psihofarmacologie (Berl). 192, 147-158. 10.1007 / s00213-007-0755-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987). Receptorii de cocaină pe transportatorii de dopamină sunt legați de autoadministrarea cocainei. Știință 237, 1219-1223. 10.1126 / science.2820058 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberto M., Treistman SN, Pietrzykowski AZ, Weiner J., Galindo R., Mameli M., și colab. . (2006). Acțiunile de etanol acut și cronic pe terminalele presinaptice. Alcool. Clin. Exp. Res. 30, 222-232. 10.1111 / j.1530-0277.2006.00030.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DC, Bennett SA (1993). Administrarea de heroină pe șobolani în cadrul unui program progresiv de creștere a armăturii. Psihofarmacologie (Berl). 111, 215-218. 10.1007 / BF02245526 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson DL, Brunner LJ, Gonzales RA (2002). Efectul ciclului de gen și estrous asupra farmacocineticii etanolului în creierul de șobolan. Alcool. Clin. Exp. Res. 26, 165-172. 10.1111 / j.1530-0277.2002.tb02521.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y., Murphy JM, Mcbride WJ (2005). Administrarea intracraniană a cocainei în zona tegmentală ventrală posterioară a șobolanilor Wistar: dovada implicării receptorilor serotonin-3 și a neuronilor dopaminergici. J. Pharmacol. Exp. Ther. 313, 134-145. 10.1124 / jpet.104.075952 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y., Murphy JM, et al. . (2004). Administrarea intracraniană a etanolului în zona tegmentală ventrală a șobolanilor masculi Wistar: dovada implicării neuronilor dopaminergici. J. Neurosci. 24, 1050-1057. 10.1523 / JNEUROSCI.1319-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rodríguez-Muñoz M., Sánchez-Blázquez P., Vicente-Sánchez A., Berrocoso E., Garzón J. (2012). Receptorul mu-opioid și receptorul NMDA asociat în neuronii PAG: implicații în controlul durerii. Neuropsihopharmacologie 37, 338-349. 10.1038 / npp.2011.155 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rosenfeld WE (1997). Topiramat: o analiză a datelor preclinice, farmacocinetice și clinice. Clin. Ther. 19, 1294-1308. 10.1016 / S0149-2918 (97) 80006-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Festa ED, Fabian SJ, Gazi FM, Kraish M., Jenab S., și colab. . (2003a). Gonadalii hormoni modifică diferențiat preferința locului condiționat condiționat indusă de cocaină la șobolani masculi și femele. Neuroștiință 120, 523-533. 10.1016 / S0306-4522 (03) 00317-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Jenab S., Fabian SJ, Festa ED, Kemen LM, Quinones-Jenab V. (2003b). Diferențele sexuale în efectele condiționate ale cocainei. Brain Res. 970, 214-220. 10.1016 / S0006-8993 (03) 02346-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rutten K., Van Der Kam EL, De Vry J., Bruckmann W., Tzschentke TM (2011). Antagonistul de mGluR5 2-metil-6- (feniletinil) -piridină (MPEP) potențează preferința locului condiționat, indusă de diferite medicamente dependente și non-dependente la șobolani. Addict. Biol. 16, 108-115. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00235.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2012). Funcțiile misterioase motivaționale ale dopaminei mezolimbice. Neuron 76, 470-485. 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Samson HH, Doyle TF (1985). Administrarea orală cu etanol pe șobolan: efectul naloxonei. Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 91-99. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90491-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez-Catalan MJ, Kaufling J., Georges F., Veinante P., Barrot M. (2014). Eterogenitatea antero-posterioară a zonei tegmentale ventrale. Neuroștiință 282C, 198-216. 10.1016 / j.neuroscience.2014.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Spanagel R. (2006). Evaluarea comportamentală a armării și a dependenței de droguri la rozătoare: o prezentare generală. Addict. Biol. 11, 2-38. 10.1111 / j.1369-1600.2006.00012.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Borchardt T., Vengeliene V., Zghoul T., Bachteler D., Gass P., și colab. . (2006). Implicarea subunității GluR-C a receptorului AMPA în comportamentul și recaderea alcoolului. J. Neurosci. 26, 1231-1238. 10.1523 / JNEUROSCI.4237-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sari Y., Sreemantula SN (2012). Neuroimunofilina GPI-1046 reduce consumul de etanol în parte prin activarea GLT1 în șobolani care preferă alcoolul. Neuroștiință 227, 327-335. 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sari Y., Sakai M., Weedman JM, Rebec GV, Bell RL (2011). Ceftriaxona, un antibiotic beta-lactam, reduce consumul de etanol la șobolani care preferă alcoolul. Alcoolul alcoolic. 46, 239-246. 10.1093 / alcalc / agr023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schaefer A., ​​Im HI, Veno MT, Fowler CD, Min A., Intrator A., ​​și colab. . (2010). Argonaut 2 în dopaminele neuronilor care exprimă receptorul 2 reglează dependența de cocaină. J. Exp. Med. 207, 1843-1851. 10.1084 / jem.20100451 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schenk S., Ellison F., Hunt T., Amit Z. (1985). O examinare a condiționării heroinei în medii preferate și neimplicate și în șobolani adulți maturați și imaturi. Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 215-220. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90380-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schilström B., Nomikos GG, Nisell M., Hertel P., Svensson TH (1998). Antagonismul receptorului N-metil-D-aspartat în zona tegmentală ventrală diminuează eliberarea sistemică de dopamină indusă de nicotină în nucleul accumbens. Neuroștiință 82, 781-789. 10.1016 / S0306-4522 (97) 00243-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schramm-Sapyta NL, Francis R., MacDonald A., Keistler C., O'Neill L., Kuhn CM (2014). Efectul sexului asupra consumului de etanol și a aversiunii gustative condiționate la șobolani adolescenți și adulți. Psihofarmacologie (Berl). 231, 1831–1839. 10.1007 / s00213-013-3319-y [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schroeder JP, Overstreet DH, Hodge CW (2005). Antagonistul MPEP de mGluR5 scade administrarea auto-etanșă operantă în timpul întreținerii și după deprivarea repetată de alcool la șobolanii care preferă alcoolul (P). Psihofarmacologie (Berl). 179, 262-270. 10.1007 / s00213-005-2175-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2006). Teoriile comportamentale și neurofiziologia recompensei. Annu. Rev. Psychol. 57, 87-115. 10.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
  • Scofield MD, Kalivas PW (2014). Disfuncția astrocytică și dependența: consecințele unei homeostaze depreciate a glutamatului. Neuroșticiorul 20, 610-622. 10.1177 / 1073858413520347 [PubMed] [Cross Ref]
  • Selim M., Bradberry CW (1996). Efectul etanolului asupra 5-HT și glutamatului extracelular în nucleul accumbens și cortexul prefrontal: comparație între tulpinile Lewis și Fischer 344 de șobolan. Brain Res. 716, 157-164. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01385-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Rețeaua de recompensă Cortico-Basal Ganglia: microcircuit. Neuropsihopharmacologie 35, 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shabat-Simon M., Levy D., Amir A., ​​Rehavi M., Zangen A. (2008). Disocierea între efectele recompensatoare și psihomotorii ale opiaceelor: roluri diferențiale pentru receptorii glutamatului în porțiunile anterioare și posterioare ale zonei tegmentale ventrale. J. Neurosci. 28, 8406-8416. 10.1523 / JNEUROSCI.1958-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Shelton KL, Balster RL (1997). Efectele agoniștilor acidului gama-aminobutiric și ale antagoniștilor N-metil-D-aspartat asupra unui program multiplu de autoadministrare a etanolului și a zaharinei la șobolani. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 1250-1260. [PubMed]
  • Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Efectele agonistului mGlu2 / 3 LY379268 și antagonistul mGlu5 MTEP asupra căutării și întăririi etanolului sunt modificate diferențiat la șobolani cu antecedente de dependență de etanol. Biol. Psihiatrie. 67, 804-811. 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sidique S., Dhanya RP, Sheffler DJ, Nickols HH, Yang L., Dahl R., și colab. . (2012). Metodologia metabotropică a glutamatului oral subtip Modulatorii allosterici pozitivi ai receptorului 2: relațiile structură-activitate și evaluarea într-un model de șobolan al dependenței de nicotină. J. Med. Chem. 55, 9434-9445. 10.1021 / jm3005306 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith JA, Mo Q., Guo H., Kunko PM, Robinson SE (1995). Cocaina crește nivelele extraneuronale de aspartat și glutamat în nucleul accumbens. Brain Res. 683, 264-269. 10.1016 / 0006-8993 (95) 00383-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spencer S., Brown RM, Quintero GC, Kupchik YM, Thomas CA, Reissner KJ și colab. . (2014). Semnalarea alpha2delta-1 în nucleul accumbens este necesară pentru recidiva indusă de cocaină. J. Neurosci. 34, 8605-8611. 10.1523 / JNEUROSCI.1204-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stephens DN, Brown G. (1999). Întreruperea administrării orale a etanului, sucrozei și zaharinei de către antagonistul AMPA / kainat, NBQX, dar nu și antagonistul AMPA, GYKI 52466. Alcool. Clin. Exp. Res. 23, 1914-1920. 10.1097 / 00000374-199912000-00009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. (2010). Terminale dopaminergice în nucleul accumbens, dar nu în glutamatul de corelează striat dorsal. J. Neurosci. 30, 8229-8233. 10.1523 / JNEUROSCI.1754-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sutker PB, Tabakoff B., Goist KC, Jr., Randall CL (1983). Alăptarea alcoolică acută, stările de starea de spirit și metabolismul alcoolului la femei și bărbați. Pharmacol. Biochem. Behav. 18 (Supliment 1), 349-354. 10.1016 / 0091-3057 (83) 90198-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Suto N., Ecke LE, voi ZB, Wise RA (2010). Fluctuațiile extracelulare ale dopaminei și glutamatului în nucleul nucleului accumbens și în coajă asociate cu presarea pârghiilor în timpul administrării de cocaină, al extincției și al administrației de cocaină joker. Psihofarmacologie (Berl). 211, 267-275. 10.1007 / s00213-010-1890-z [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Suto N., Elmer GI, Wang B., You ZB, Wise RA (2013). Modularea bidirecțională a speranței de cocaină prin fluctuațiile fazice ale glutamatului în nucleul accumbens. J. Neurosci. 33, 9050-9055. 10.1523 / JNEUROSCI.0503-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Suzuki T., George FR, Meisch RA (1988). Stabilirea diferențială și menținerea comportamentului armat oral cu etanol în tulpini de șobolani consangvinizați Lewis și Fischer 344. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 164-170. [PubMed]
  • Svenningsson P., Nairn AC, Greengard P. (2005). DARPP-32 mediază acțiunile mai multor droguri de abuz. AAPS J. 7, E353-E360. 10.1208 / aapsj070235 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Szumlinski KK, Lominac KD, Oleson EB, Walker JK, Mason A., Dehoff MH, și colab. . (2005). Homer2 este necesar pentru neuroplasticitatea indusă de EtOH. J. Neurosci. 25, 7054-7061. 10.1523 / JNEUROSCI.1529-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). Reglarea corticală a eliberării dopaminei subcortice: medierea prin zona tegmentală ventrală. J. Neurochem. 65, 1407-1410. 10.1046 / j.1471-4159.1995.65031407.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Tanchuck MA, Yoneyama N., Ford MM, Fretwell AM, Finn DA (2011). Evaluarea implicării GABA-B, a glutamatului metabotropic și a implicării receptorului opioid într-un model animal de băutură binară. Alcool 45, 33-44. 10.1016 / j.alcohol.2010.07.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tapocik JD, Barbier E., Flanigan M., Solomon M., Pincus A., Pilling A., și colab. . (2014). microRNA-206 în cortexul prefrontal medial al șobolanului reglează expresia BDNF și consumul de alcool. J. Neurosci. 34, 4581-4588. 10.1523 / JNEUROSCI.0445-14.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tecuapetla F., Patel JC, Xenias H., Engleza D., Tadros I., Shah F. și colab. . (2010). Semnalarea glutamatergică de către neuronii mezolimbici ai dopaminei în nucleul accumbens. J. Neurosci. 30, 7105-7110. 10.1523 / JNEUROSCI.0265-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tessari M., Pilla M., Andreoli M., Hutcheson DM, Heidbreder CA (2004). Antagonismul la receptorii glutamat metabotropi 5 inhibă comportamentele care iau nicotină și cocaină și previne recidiva declanșată de nicotină la căutarea nicotinei. Euro. J. Pharmacol. 499, 121-133. 10.1016 / j.ejphar.2004.07.056 [PubMed] [Cross Ref]
  • Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA, Van Weelden SA, O'Dell LE (2009). Șobolanii femele prezintă diferențe dependente de doză față de efectele satisfăcătoare și aversive ale nicotinei într-un mod dependent de vârstă, hormon și sex. Psihofarmacologie (Berl). 206, 303-312. 10.1007 / s00213-009-1607-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tronci V., DJ Balfour (2011). Efectele antagonistului receptorului mGluR5 6-metil-2- (feniletinil) -piridină (MPEP) asupra stimulării eliberării dopaminei evocate de nicotină în creierul de șobolan. Behav. Brain Res. 219, 354-357. 10.1016 / j.bbr.2010.12.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tzschentke TM (2007). Măsurarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat (CPP): actualizarea ultimului deceniu. Addict. Biol. 12, 227-462. 10.1111 / j.1369-1600.2007.00070.x [PubMed] [Cross Ref]
  • van der Kam EL, de Vry J., Tzschentke TM (2007). Efectul 2-metil-6- (feniletinil) piridinei asupra administrării intravenoase a ketaminei și a heroinei la șobolan. Behav. Pharmacol. 18, 717-724. 10.1097 / FBP.0b013e3282f18d58 [PubMed] [Cross Ref]
  • van der Kam EL, De Vry J., Tzschentke TM (2009a). 2-Metil-6- (feniletinil) -piridina (MPEP) potențează recompensa ketaminei și heroinei, evaluată prin achiziționarea, dispariția și restabilirea preferinței locului condiționat la șobolan. Euro. J. Pharmacol. 606, 94-101. 10.1016 / j.ejphar.2008.12.042 [PubMed] [Cross Ref]
  • van der Kam EL, De Vry J., Tzschentke TM (2009b). Antagonistul receptorului mGlu5 2-metil-6- (feniletinil) piridină (MPEP) susține administrarea intravenoasă și implică preferința locului condiționat la șobolan. Euro. J. Pharmacol. 607, 114-120. 10.1016 / j.ejphar.2009.01.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • van Huijstee AN, Mansvelder HD (2014). Glutamatergic plasticitatea sinaptică în sistemul mezocorticolimbic în dependență. Față. Cell. Neurosci. 8: 466. 10.3389 / fncel.2014.00466 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Veeneman MM, Boleij H., Broekhoven MH, Snoeren EM, Guitart Masip M., Cousijn J., și colab. . (2011). Rolul disociabil al receptorilor mGlu5 și receptorilor dopaminici în proprietățile recompensatoare și sensibilizatoare ale morfinei și cocainei. Psihofarmacologie (Berl). 214, 863-876. 10.1007 / s00213-010-2095-1 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D., Baler RD (2013). Dimensiunile dependente de obezitate. Biol. Psihiatrie 73, 811-818. 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wakabayashi KT, Kiyatkin EA (2012). Schimbări rapide ale glutamatului extracelular induse de stimuli naturali excitatori și de cocaină intravenoasă în cochilia și miezul nucleului accumbens. J. Neurophysiol. 108, 285-299. 10.1152 / jn.01167.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang B., voi ZB, Wise RA (2012). Experiența de autoadministrare a heroinei determină controlul eliberării glutamatului tegmental ventral prin stres și stimuli de mediu. Neuropsihopharmacologie 37, 2863-2869. 10.1038 / npp.2012.167 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang LP, Li F., Shen X., Tsien JZ (2010). Eliminarea condiționată a receptorilor NMDA în neuronii dopaminergici împiedică preferința locului condiționată de nicotină. PLoS ONE 5: e8616. 10.1371 / journal.pone.0008616 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Watabe-Uchida M., Zhu L., Ogawa SK, Vamanrao A., Uchida N. (2012). Întregul brain-mapare a intrărilor directe către neuronii dopaminei midbrain. Neuron 74, 858-873. 10.1016 / j.neuron.2012.03.017 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wibrand K., Panja D., Tiron A., Ofte ML, Skaftnesmo KO, Lee CS, și colab. . (2010). Reglarea diferențială a expresiei mature și a precursorului microRNA prin NMDA și activarea receptorului glutamat metabotropic în timpul LTP în gyrusul dentar adult in vivo. Euro. J. Neurosci. 31, 636-645. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07112.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Winther LC, Saleem R., McCance-Katz EF, Rosen MI, Hameedi FA, Pearsall HR, și colab. . (2000). Efectele lamotriginei asupra răspunsurilor comportamentale și cardiovasculare la cocaină la subiecții umani. A.m. J. Abuzul de alcool de droguri 26, 47-59. 10.1081 / ADA-100100590 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wisden W., Seeburg PH (1993). Receptori glutamat ionotropici ai mamiferelor. Curr. Opin. Neurobiol. 3, 291-298. 10.1016 / 0959-4388 (93) 90120-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (1987). Rolul căilor de recompensă în dezvoltarea dependenței de droguri. Pharmacol. Ther. 35, 227-263. 10.1016 / 0163-7258 (87) 90108-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2009). Ventral glutamat tegmental: un rol în restabilirea indusă de consumul de cocaină provocată de stres, cue și cocaina. Neuropharmacologie 56 (Supliment 1), 174-176. 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA, Leone P., Rivest R., Leeb K. (1995a). Creșterea nivelelor nucleului accumbens dopamină și DOPAC în timpul administrării intravenoase de heroină. Synapse 21, 140-148. 10.1002 / syn.890210207 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA, Newton P., Leeb K., Burnette B., Pocock D., Justice JB, Jr. (1995b). Fluctuațiile concentrației de dopamină a nucleului accumbens în timpul administrării intravenoase de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 120, 10-20. 10.1007 / BF02246140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA, Wang B., voi ZB (2008). Cocaina servește ca stimul stimulator periferic pentru eliberarea centrală a glutamatului și a dopaminei. PLoS ONE 3: e2846. 10.1371 / journal.pone.0002846 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wolf ME (2010). Reglarea traficului de receptori AMPA în nucleul accumbens de dopamină și cocaină. Neurotox. Res. 18, 393-409. 10.1007 / s12640-010-9176-0 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wolf ME, Mangiavacchi S., Sun X. (2003). Mecanismele prin care receptorii dopaminergici pot influența plasticitatea sinaptică. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 241-249. 10.1196 / annals.1300.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wolf ME, Xue CJ, White FJ, Dahlin SL (1994). MK-801 nu împiedică efectele stimulative acute ale amfetaminei sau cocainei asupra activității locomotorii sau a nivelurilor extracelulară a dopaminei în nucleul accumbens de șobolan. Brain Res. 666, 223-231. 10.1016 / 0006-8993 (94) 90776-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Xi ZX, Stein EA (2002). Blocarea transmisiei glutamatergice ionotropice în zona tegmentală ventrală reduce armarea heroinei la șobolan. Psihofarmacologie (Berl). 164, 144-150. 10.1007 / s00213-002-1190-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Xi ZX, Kiyatkin M., Li X., Peng XQ, Wiggins A., Spiller K., și colab. . (2010). N-acetilazpartilglutamatul (NAAG) inhibă administrarea intravenoasă de cocaină și stimularea creșterii stimulării creșterii cocainei la șobolani. Neuropharmacologie 58, 304-313. 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Xie CW, Lewis DV (1991). Sporirea mediată de opioide a potențării pe termen lung a sinapsei celulei granulate din calea perforantă perforată. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 289-296. [PubMed]
  • Xu P., Li M., Bai Y., Lu W., Ling X., Li W. (2015). Efectele piracetamului asupra CPP indusă de heroină și asupra apoptozei neuronale la șobolani. Alcoolul de droguri depinde. 150, 141-146. 10.1016 / j.drugalcdep.2015.02.026 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yaka R., Tang KC, Camarini R., Janak PH, Ron D. (2003). Fyn kinaza și receptorii NMDA care conțin NR2B reglează sensibilitatea acută a etanolului, dar nu consumul de etanol sau recompensa condiționată. Alcool. Clin. Exp. Res. 27, 1736-1742. 10.1097 / 01.ALC.0000095924.87729.D8 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yan QS, Reith ME, Yan SG, Jobe PC (1998). Efectul etanolului sistemic asupra glutamatului bazal și stimulat declanșează în nucleul accumbens a șobolanilor Sprague-Dawley care se mișcă liber: un studiu de microdializă. Neurosci. Lett. 258, 29-32. 10.1016 / S0304-3940 (98) 00840-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yang FY, Lee YS, Cherng CG, Cheng LY, Chang WT, Chuang JY și colab. . (2013). D-cicloserina, sarcozina și D-serina diminuează expresia preferată a locului de condiție indusă de cocaină. J. Psychopharmacol. 27, 550-558. 10.1177 / 0269881110388333 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yararbas G., Keser A., ​​Kanit L., Pogun S. (2010). Nicotina indusă de preferința locului condiționat la șobolani: diferențele de sex și rolul receptorilor mGluR5. Neuropharmacologie 58, 374-382. 10.1016 / j.neuropharm.2009.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tu ZB, Wang B., Zitzman D., Azari S., Wise RA (2007). Un rol pentru eliberarea glutamatului tegmental ventral condiționat în căutarea cocainei. J. Neurosci. 27, 10546-10555. 10.1523 / JNEUROSCI.2967-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yuen AW (1994). Lamotrigina: o analiză a eficacității antiepileptice. Epilepsia 35 (Supliment 5), S33-S36. 10.1111 / j.1528-1157.1994.tb05964.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zahm DS, Brog JS (1992). Cu privire la semnificația subteritorilor din partea "accumbens" a striatumului ventral de șobolan. Neuroștiință 50, 751-767. 10.1016 / 0306-4522 (92) 90202-D [PubMed] [Cross Ref]
  • Zakharova E., Wade D., Izenwasser S. (2009). Sensibilitatea la recompensa condiționată de cocaină depinde de sex și de vârstă. Pharmacol. Biochem. Behav. 92, 131-134. 10.1016 / j.pbb.2008.11.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zayara AE, McIver G., Valdivia PN, Lominac KD, McCreary AC, Szumlinski KK (2011). Blocarea nucleului accumbens Receptorii 5-HT2A și 5-HT2C împiedică exprimarea sensibilizării comportamentale și neurochimice induse de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 213, 321-335. 10.1007 / s00213-010-1996-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Loonam TM, Noailles PA, Angulo JA (2001). Comparație între dopamina și glutamatul provocată de cocaină și metamfetamină în regiunile somatodendritice și ale câmpurilor terminale ale creierului de șobolan în timpul crizelor acute, cronice și de retragere timpurie. Ann. NY Acad. Sci. 937, 93-120. 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb03560.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou Z., Karlsson C., Liang T., Xiong W., Kimura M., Tapocik JD, și colab. . (2013). Pierderea receptorului metabotropic de glutamat 2 escaladează consumul de alcool. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 110, 16963-16968. 10.1073 / pnas.1309839110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhu S., Paoletti P. (2015). Modulatoare alosterice ale receptorilor NMDA: site-uri și mecanisme multiple. Curr. Opin. Pharmacol. 20, 14-23. 10.1016 / j.coph.2014.10.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhu W., Bie B., Pan ZZ (2007). Implicarea receptorilor de glutamat non-NMDA în amigdala centrală în acțiuni sinaptice ale comportamentului de recompensă indus de etanol și etanol. J. Neurosci. 27, 289-298. 10.1523 / JNEUROSCI.3912-06.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ziskind-Conhaim L., Gao BX, Hinckley C. (2003). Acțiunile modulative duble cu etanol asupra curenților postsynaptici spontani în motoneuronii spinării. J. Neurophysiol. 89, 806-813. 10.1152 / jn.00614.2002 [PubMed] [Cross Ref]