Teoria sensibilizării de stimulare a dependenței: unele aspecte actuale (2008)

Terry E Robinson * și Kent C Berridge

Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008 Octombrie 12; 363 (1507): 3137-3146.

Publicat online 2008 iulie 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

Studiu complet - Teoria sensibilizării stimulentului dependenței: unele probleme actuale

Copyright © 2008 Societatea Regală

Departamentul de Psihologie (Programul Biopsihologie), Universitatea din Michigan, Sala de Est, Str. Bisericii 530, Ann Arbor, MI 48109, SUA

* Autorul și adresa pentru corespondență: Programul Biopsihologie, Departamentul de Psihologie, Universitatea din Michigan, East Hall, 525 East University Avenue, Ann Arbor, MI 48109-1109, SUA (Email: [e-mail protejat]

REZUMAT

Prezentăm o scurtă trecere în revistă a teoriei sensibilizării de stimulare a dependenței. Acest lucru presupune că dependența este cauzată în primul rând de sensibilizarea indusă de medicamente în sistemele mezocorticolimbice ale creierului care atribuie o importanță stimulativă stimulentelor asociate recompenselor. Dacă sunt hipersensibile, aceste sisteme produc motivație patologică de stimulare ("dorință") pentru medicamente. Adresăm câteva întrebări curente, inclusiv: care este rolul învățării în sensibilizarea stimulentelor și dependența? Are sensibilizarea stimulentelor la dependenții umani? Este dezvoltarea comportamentului de tip dependenței la animale asociat sensibilizării? Care este cea mai bună modalitate de a modela simptomele de dependență folosind modele animale? Și, în cele din urmă, care sunt rolurile plăcerii afective sau retragerii în dependență?

Cuvinte cheie: sensibilizare, dopamină, obiceiuri, cocaină, amfetamină, motivație

1. INTRODUCERE

La un moment dat în viața lor, majoritatea oamenilor încearcă un drog cu potențial dependență (de exemplu, alcoolul). Cu toate acestea, puțini devin dependenți. Dependența implică un model patologic și compulsiv al comportamentelor de căutare și consum de droguri, care ocupă o cantitate excesivă de timp și gânduri ale individului și persistă în ciuda consecințelor adverse (Hasin și colab. 2006). De asemenea, dependenților le este dificil să reducă sau să înceteze consumul de droguri, chiar și atunci când doresc să facă acest lucru. În cele din urmă, dependenții sunt extrem de vulnerabili la recidivă, chiar și după o lungă abstinență și după ce au dispărut simptomele de sevraj. Astfel, o întrebare cheie în cercetarea dependenței este: ce este responsabil pentru tranziția la dependență la acei câțiva indivizi sensibili?

În ultimii 20 de ani a fost recunoscută din ce în ce mai mult că drogurile schimbă creierul dependenților în moduri complexe și persistente, atât de persistente încât depășesc cu mult alte modificări asociate cu toleranța și retragerea. Este important să se identifice modificările creierului care cauzează tranziția la dependență de la consumul de droguri ocazional sau recreativ și caracteristicile care fac ca anumite persoane să fie susceptibile în mod special la tranziție (Robinson și Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman și colab. 2006; Kalivas & O'Brien 2008). Modificările persistente ale creierului induse de droguri modifică o serie de procese psihologice, rezultând diverse simptome de dependență. Am sugerat în teoria sensibilizării stimulentelor a dependenței, publicată inițial în 1993, că cea mai importantă dintre aceste schimbări psihologice este o „sensibilizare” sau hipersensibilitate la efectele motivaționale stimulative ale drogurilor și stimulilor asociați drogurilor (Robinson și Berridge 1993). Sensibilizarea stimulativă produce o tendință de procesare atențională față de stimulii asociați medicamentelor și motivația patologică pentru droguri („dorință” compulsivă). Atunci când este combinată cu un control executiv afectat asupra comportamentului, sensibilizarea stimulativă culminează cu simptomele de bază ale dependenței (Robinson și Berridge 1993, 2000, 2003). Sensibilizarea stimulativă a atras un interes considerabil în ultimii 15 ani și, prin urmare, am considerat că merită să ne actualizăm perspectiva. Vă prezentăm aici o imagine de ansamblu scurtă și idiosincratică a acestei viziuni a dependenței și ridicăm câteva probleme actuale.

2. CE ESTE TEORIA DE SENSIBILIZARE INCENTIVĂ ȘI CE ESTE ROLUL ÎNVĂȚĂMÂNTULUI?

Teza centrală a teoriei de sensibilizare a dependenței de stimulare (Robinson și Berridge 1993) este că expunerea repetată la medicamente potențial dependente poate, la indivizii susceptibili și în circumstanțe particulare, să modifice în mod persistent celulele creierului și circuitele care reglează în mod normal atribuirea stimulenților la stimuli , un proces psihologic implicat într-un comportament motivat. Natura acestor „neuroadaptări” este de a face aceste circuite cerebrale hipersensibile („sensibilizate”) într-un mod care are ca rezultat niveluri patologice de evidență a stimulentelor atribuite medicamentelor și indiciilor asociate drogurilor.

Persistența sensibilizării stimulentelor face ca motivația patologică (dorind) de droguri să dureze ani după ani, chiar și după întreruperea consumului de droguri. Sensibilizarea sensibilizată poate fi manifestată în comportament prin procese implicite (ca inconștient care doresc) sau explicite (ca craving conștient), în funcție de circumstanțe. În cele din urmă, accentul pus pe droguri, în special pe cei dependenți, este produs de o interacțiune între mecanismele de promovare a stimulentelor cu mecanisme de învățare asociative care, în mod normal, direcționează motivația către obiective specifice și adecvate.

Învățarea specifică obiectul dorinței, dar este important de reținut că învățarea în sine nu este suficientă pentru ca motivația patologică să ia droguri. Astfel, susținem că motivația patologică apare din sensibilizarea circuitelor cerebrale care mediază procesele motivaționale stimulative condiționate de Pavlovian (adică sensibilizarea stimulatorului). Cu toate acestea, este important să subliniem că procesele de învățare asociativă pot modula expresia sensibilizării neuronale în comportament în anumite locuri sau momente (și nu în altele), precum și să ghideze direcția atribuțiilor de stimulente. Acesta este motivul pentru care sensibilizarea comportamentală este adesea exprimată numai în contexte în care medicamentele au fost experimentate anterior (Stewart și Vezina 1991; Anagnostaras și Robinson 1996; Robinson și colab. 1998) și pot reflecta funcționarea unui tip de „ocazie”. mecanismului (Anagnostaras et al. 2002). Învățarea ar putea fi privită ca stratificată pe procesele de sensibilizare de bază într-un mod de sus în jos, similar cu modul în care învățarea reglementează expresia unor astfel de procese de motivație neasociative precum stresul și durerea. Controlul contextual asupra expresiei sensibilizării oferă un mecanism suplimentar care explică de ce dependenții „doresc” droguri, mai ales atunci când se află în contexte asociate drogurilor.

În cele din urmă, prin răspândirea dincolo de focalizarea asociativă a dorinței asupra țintelor de droguri, sensibilizarea stimulativă se poate revărsa uneori la animale sau la oameni la alte ținte, cum ar fi hrana, sexul, jocurile de noroc etc. (Mitchell și Stewart 1990; Fiorino și Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). De exemplu, tratamentul cu medicamente dopaminergice la unele populații de pacienți poate duce la un „sindrom de reglare a dopaminei” (DDS) care se manifestă nu numai prin consumul compulsiv de droguri, ci și uneori prin „jocuri de noroc patologice, hipersexualitate, bingeing alimentar ... și punding, o formă a stereotipiei comportamentale complexe '(Evans și colab. 2006, p. 852).

(a) sensibilizarea stimulentelor: mai mult decât învățarea

A devenit popular să se refere la dependență ca o "tulburare de învățare" (Hyman 2005), dar credem că această expresie poate fi prea îngustă pentru a se potrivi realității. Învățarea este doar o parte a procesului și, probabil, nu cea care contribuie cel mai mult la urmărirea patologică a drogurilor.

Cel mai influent tip de „ipoteză de învățare” sugerează că medicamentele promovează învățarea unor obiceiuri puternice „automatizate” de stimul-răspuns (S-R) și se presupune că, prin natura lor, obiceiurile S-R conferă compulsivitate comportamentului (Tiffany 1990 ; Berke și Hyman 2000; Everitt și colab. 2001; Hyman și colab. 2006). Cu toate acestea, este dificil să ne imaginăm cum orice influență a medicamentelor asupra proceselor de învățare ar putea conferi compulsivitate comportamentului, cu excepția cazului în care a fost implicată și o componentă motivațională suplimentară, iar obiceiurile S-R prin definiție nu sunt modulate de factori motivaționali (Robinson și Berridge 2003) . Obiceiurile automate S-R devin într-adevăr compulsive doar prin faptul că sunt extrem de bine învățate? Avem îndoieli. Obiceiurile S-R puternice nu duc neapărat la un comportament compulsiv: activități precum legarea pantofilor, spălarea dinților etc. nu sunt efectuate în mod compulsiv de majoritatea oamenilor, chiar și după efectuarea de peste 10 000 de ori. Procese motivaționale suplimentare par necesare pentru a explica de ce un dependent care se trezește dimineața fără droguri își petrece ziua angajându-se într-o serie complexă și, uneori, de noi comportamente, cum ar fi escrocheria, furtul și negocierea, toate aparent motivate să procure droguri. Dependenții fac ceea ce trebuie să facă și merg acolo unde trebuie să se drogheze, chiar dacă sunt necesare acțiuni și căi care nu au fost efectuate până acum. Un astfel de comportament concentrat, dar flexibil în dependență, arată o motivație patologică pentru droguri care nu poate fi explicată prin evocarea obiceiurilor S-R. Într-adevăr, o teorie strictă a obiceiurilor S-R ar impune dependenței, la trezire dimineața, fără droguri disponibile, să se angajeze „automat” în exact aceeași secvență veche de acțiuni obișnuite pe care le foloseau anterior pentru a lua droguri, indiferent dacă acțiunile au fost efectiv în prezent sau nu. Cu toate acestea, dependenții din lumea reală nu sunt automatele S-R; ele sunt, dacă nu altceva, destul de inventive.

Pe de altă parte, toată lumea trebuie să fie de acord că obiceiurile S-R contribuie probabil la comportamentele și ritualurile automatizate implicate în consumul de droguri odată obținut (Tiffany 1990) și s-a demonstrat că tratamentul cu droguri facilitează dezvoltarea obiceiurilor S-R în animale (Miles și colab. 2003; Nelson și Killcross 2006), poate prin recrutarea striatului dorsal (Everitt și colab. 2001; Porrino și colab. 2007). De asemenea, observăm că obiceiurile pot fi deosebit de proeminente în experimentele standard de auto-administrare a animalelor, în care este disponibil doar un singur răspuns (de exemplu, apăsați o manetă) de mii de ori într-un mediu foarte sărac pentru a câștiga injecții de droguri. Astfel, credem că studiile cu privire la modul în care drogurile promovează învățarea obiceiurilor S-R vor oferi informații importante despre reglarea comportamentului consumului de droguri la dependenți, dar aceasta nu este problema de bază a dependenței.

(b) Relația dintre sensibilizarea stimulentelor și disfuncția cognitivă

Teoria de sensibilizare a stimulentelor se concentrează pe modificările induse de sensibilizare în procesele motivaționale de stimulare și schimbările conexe din creier, dar am recunoscut că alte modificări ale creierului contribuie în mod important și la dependență, inclusiv deteriorarea sau disfuncționalitatea mecanismelor corticale care stau la baza alegerii cognitive și a luării deciziilor ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Multe studii au documentat că schimbările în „funcțiile executive”, care implică modul în care rezultatele alternative sunt evaluate și deciziile și alegerile luate, apar la dependenți și la animale cărora li se administrează droguri (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara și colab. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Suntem de acord că afectarea controlului executiv joacă un rol important în luarea unor alegeri proaste cu privire la medicamente, mai ales atunci când este combinată cu motivația patologică a stimulentelor pentru droguri indusă de sensibilizarea stimulativă.

3. CE ESTE SENSITIZAREA?

Este ușor să obțineți impresia din literatură că sensibilizarea comportamentală ar putea fi echivalentă cu „sensibilizarea activității locomotorii”, dar locomoția este doar unul dintre multele efecte psihomotorii diferite ale medicamentelor care suferă sensibilizare, dintre care majoritatea sunt disociabile (Robinson și Becker 1986 ). Este important să ne amintim că, în acest context, cuvântul sensibilizare se referă pur și simplu la o creștere a efectului medicamentului cauzată de administrarea repetată a medicamentului. Ceea ce este critic pentru teoria sensibilizării stimulentului nu este „sensibilizarea locomotorie” sau chiar „sensibilizarea psihomotorie”, ci sensibilizarea stimulativă. În măsura în care activarea psihomotorie este considerată a reflecta implicarea sistemelor de stimulare a creierului, inclusiv a sistemelor de dopamină mezotelencefalice (Wise & Bozarth 1987), sensibilizarea psihomotorie poate fi adesea utilizată ca dovadă (deși dovadă indirectă) a hipersensibilității în circuitele de motivație relevante. Dar hipersensibilitatea în acest circuit de motivație, nu circuitele de locomoție, contribuie cel mai mult la dorința de dependență de droguri.

(a) Dovezi directe pentru sensibilizarea stimulentelor

Ce dovezi există pentru acest postulat principal al teoriei de sensibilizare a stimulentelor potrivit căruia utilizarea repetată a drogurilor sensibilizează substraturile neuronale responsabile de atribuirea unei saliențe de stimulare stimulentelor legate de recompense? În primul rând, expunerea prealabilă la un număr de medicamente de abuz îmbunătățește efectele stimulente ale medicamentelor măsurate folosind o varietate de paradigme comportamentale. Astfel, sensibilizarea facilitează achiziționarea ulterioară a comportamentului de autoadministrare a medicamentelor, preferințele condiționate pentru locurile asociate cu medicamentul și motivația de a lucra pentru medicament, așa cum este indicat prin punctul de rupere, într-un program progresiv al raportului (Lett 1989, Vezina 2004, Ward și colab. 2006).

Dovezi mai specifice pentru sensibilizarea stimulentelor provin din studii concepute pentru a evalua mai direct modificările induse de droguri în importanța stimulentelor atribuite stimulilor asociați recompensei și pentru a exclude explicații alternative pentru creșterea comportamentului orientat spre recompensă bazat pe învățarea obișnuită etc. proprietățile de stimulare prin asocierea asociativă cu o recompensă și „stimulii condiționați” (CS) care au fost impregnați de evidența stimulativă au trei caracteristici fundamentale (Berridge 2001; Cardinal și colab. 2002). (i) Ei pot provoca abordarea față de ei (pot deveni „doriți”), acționând ca „magneți motivaționali” (măsurabili prin comportamentul de abordare condiționat pavlovian sau „urmărirea semnelor”). (ii) Pot energiza acțiunile în desfășurare provocând dorința declanșată de indicii pentru recompensele lor necondiționate asociate (măsurabile prin transfer instrumental pavlovian). (iii) Pot acționa ca întăritori în sine, consolidând achiziția unui nou răspuns instrumental (măsurabil prin întărirea condiționată). Astfel, cele mai directe dovezi ale sensibilizării prin stimulente provin din studii care arată că tratamentul medicamentos din trecut, care produce sensibilizare psihomotorie, facilitează toate cele trei caracteristici ale stimulilor stimulativi: comportamentul de abordare condiționat pavlovian (Harmer & Phillips 1998); Transfer instrumental pavlovian (Wyvell & Berridge 2001); și întărirea condiționată (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că, în majoritatea studiilor privind sensibilizarea stimulentelor, perechea cu recompense naturale (de obicei alimente sau apă), nu o recompensă de droguri, a fost utilizată pentru a conferi CS stimulente motivaționale. Este dificil să se răspundă la întrebarea dacă sensibilizarea anterioară facilitează în mod direct proprietățile stimulative ale stimulilor asociați cu medicamentele în experimentele pe animale, deoarece împăcarea unui stimul cu administrarea medicamentului poate produce ea însăși o sensibilizare. De fapt, nu s-au raportat decît recent că un semn asociat cu administrarea de droguri într-o manieră Pavloviană (adică independent de orice acțiune) poate veni să dea o abordare spre sine (Uslaner și colab., 2006). Prin urmare, este important ca, într-un studiu recent, Di Ciano (2007) a constatat că sensibilizarea cocainei a facilitat efectele de consolidare condiționate ale stimulului asociat cocainei, în conformitate cu sensibilizarea stimulentelor. Bineînțeles, faptul că pacienții cu DDS care doresc să sufere medicamente este, de asemenea, în concordanță cu conceptul sensibilizării stimulente (Evans și colab., 2006). Cu toate acestea, acesta este un domeniu care merită mult mai multă investigație.

Un alt mod de a aborda dacă apare sensibilizarea stimulativă este de a pune întrebarea din punctul de vedere al creierului. Adică crește sensibilizarea activările neuronale din sistemele cerebrale care codifică valoarea stimulativă a unui stimul de recompensă? Mai multe studii indică faptul că da (Tindell și colab. 2005; Boileau și colab. 2006; Evans și colab. 2006). De exemplu, sensibilizarea amfetaminei la șobolani crește tiparele specifice de ardere a neuronilor din structurile mezolimbice care codifică starea de stimulare a unei recompense CS (Tindell și colab. 2005). La om, tratamentul cu amfetamine repetate sensibilizează „eliberarea” dopaminei stimulate de amfetamină în striatul ventral, chiar și la un an după ultimul tratament medicamentos (Boileau și colab. 2006), iar la pacienți a fost raportată și o sensibilizare a eliberării de dopamină. cu DDS (Evans și colab. 2006). În concluzie, chiar dacă nu suntem siguri în acest moment cu privire exact la care dintre numeroasele modificări ale creierului produse de medicamente stau la baza schimbării psihologice a sensibilizării stimulative, sugerăm că dovezile furnizate mai sus indică faptul că expunerea repetată la medicamente modifică comportamentele relevante, psihologice procesele și structurile cerebrale în direcțiile prezise sunt dovezi prima facie ale tezei.

4. SENSIBILIZEAZA SENSITIZAREA LA UMANE?

O critică pe care am auzit-o frecvent despre teoria sensibilizării stimulative în primul său deceniu a fost că nu există dovezi că oamenii au prezentat sensibilizare comportamentală sau neuronală. Cu toate acestea, în ultimii ani, mai multe studii au demonstrat acum sensibilizarea comportamentală și neuronală la oameni (cititorii se referă la o analiză atentă a subiectului de către Leyton 2007). Bineînțeles, chiar mai devreme a fost recunoscut faptul că oamenii au manifestat o sensibilizare la efectele psihotomimetice și stereotipurilor care induc paranoia ("punding") efectele medicamentelor psihostimulante, deși relevanța acestui fapt pentru stimularea salienței nu a fost recunoscută pe scară largă. De aceea, este interesant faptul că a fost propus un mecanism sensibilizat de stimulare a tipului de saliență care să contribuie la simptomele schizofreniei și psihozelor stimulative (Kapur et al., 2005).

Pe scurt, în ceea ce privește dovezile la oameni pentru sensibilizarea stimulativă, administrarea repetată intermitentă de amfetamină la oameni poate produce o sensibilizare comportamentală persistentă (de exemplu, răspunsuri ochi-clipire, vigoare și evaluări energetice), în special la doze mari (Strakowski și colab. 1996; Strakowski și Sax 1998; Boileau și colab. 2006). De asemenea, la dependenții de droguri, atenția este influențată de indicii vizuali asociați drogurilor la un nivel imediat și implicit, măsurat prin urmărirea ochilor, ca și cum indicii de droguri ar fi mai atrăgători și atrag atenția într-un mod în concordanță cu sensibilizarea stimulativă (Wiers & Stacy 2006). Dovezile neuronale ale sensibilizării au fost, de asemenea, descrise recent la oameni, după cum sa menționat mai sus. Administrarea repetată intermitentă de amfetamină determină sensibilizarea eliberării de dopamină la om, chiar și atunci când se administrează o provocare de droguri un an mai târziu (Boileau și colab. 2006), iar indicii de droguri determină, de asemenea, un răspuns dopaminic viguros în aceleași structuri cerebrale legate de recompensă et al. 2007; vezi și Childress et al. 2008). În mod curios, un răspuns dopaminer sensibilizat similar la l-DOPA apare la pacienții cu Parkinson cu așa-numitul DDS (Evans și colab. 2006). La acești pacienți, l-DOPA induce niveluri neobișnuit de ridicate de eliberare de dopamină în striatul ventral ca și când ar fi sensibilizat. Comportamental, pacienții cu DDS iau în mod compulsiv medicamente dopaminergice la niveluri excesive și prezintă alte activități compulsive, inclusiv jocuri de noroc și punding (o formă complexă de stereotipie comportamentală). Poate cel mai interesant este faptul că eliberarea crescută de dopamină este asociată cu o creștere a numărului de droguri care doresc, dar nu și de „droguri” la pacienții care iau cantități excesive de medicament (Evans și colab. 2006). Toate aceste efecte sunt în concordanță cu sensibilizarea stimulativă și, într-adevăr, sunt dificil de explicat prin alte opinii despre dependență.

Cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că literatura actuală conține rezultate contradictorii cu privire la modificările de dopamină cerebrală la dependenți. De exemplu, s-a raportat că dependenții de cocaină detoxificați arată de fapt o scădere a eliberării de dopamină evocată, mai degrabă decât creșterea sensibilizată descrisă mai sus (Volkow și colab. 1997; Martinez și colab. 2007). Cu toate acestea, aceste rapoarte trebuie interpretate cu prudență, deoarece multe variabile interacționează în moduri complexe pentru a determina dacă sensibilizarea este exprimată la un anumit loc sau moment. În special, așa cum sa discutat de Leyton (2007), rolul contextului este crucial în exprimarea expresiei sensibilizării în general și, astfel, a creșterilor sensibilizate în eliberarea de dopamină. Studiile pe animale au arătat că expresia sensibilizării este puternic modulată de contextul în care sunt administrate medicamentele (Robinson și colab. 1998), iar oamenii sunt probabil mai sensibili la contextele psihologice (Leyton 2007). De exemplu, sensibilizarea și eliberarea sporită de dopamină nu sunt manifestate în mod obișnuit dacă animalele sunt testate într-un context în care drogurile nu au fost experimentate până acum (Fontana și colab. 1993; Anagnostaras și Robinson 1996; Duvauchelle și colab. 2000). Prin urmare, pe baza literaturii de origine animală, persoanele dependente de droguri umane nu trebuie să prezinte sensibilizare comportamentală sau eliberare sensibilizată de dopamină dacă mediul în care li se administrează o „provocare” de droguri (de exemplu, un scaner) este dramatic diferit de contextele în care au fost luate droguri inainte de. Este de remarcat faptul că, în cea mai bună demonstrație de până acum a eliberării sensibilizate de dopamină la om, anchetatorii au avut grijă să păstreze contexte similare, oferind tratamente medicamentoase sensibilizante în același context utilizat ulterior pentru testare (scanerul; Boileau și colab. 2006). Astfel, în studiile viitoare, contextul trebuie luat în considerare înainte de a presupune că ceea ce se vede în mediul de laborator reflectă ceea ce se întâmplă atunci când dependenții consumă droguri în mediul lor obișnuit. În cele din urmă, este, de asemenea, important să nu testați sensibilizarea prea curând după întreruperea consumului de droguri, ci mai degrabă să așteptați până când toleranța a scăzut, atât pentru că toleranța poate masca expresia sensibilizării, cât și pentru că sensibilizarea se exprimă cel mai bine după o perioadă de 'incubație. '(Robinson & Becker 1986; Dalia și colab. 1998).

O altă constatare la oameni care pare incompatibilă cu sensibilizarea este că dependenții de cocaină au raportat că au niveluri scăzute ale receptorilor de dopamină striatală D2 chiar și după abstinență îndelungată (Volkow și colab., 1990, Martinez și colab., 2004). Acest lucru sugerează o stare hipodopaminergică mai degrabă decât o stare sensibilizată (Volkow și colab., 2004). Cu toate acestea, din nou, există motive de precauție. Mai întâi, tratamentele psihostimulante la șobolani, incluzând autoadministrarea cocainei, provoacă suprasensibilitate comportamentală la agoniștii D2 cu acțiune directă, ca și cum receptorii D2 au fost crescuți sau mai sensibili (Ujike et al., 1990, De Vries și colaboratorii 2002, Edwards și colab. 2007). Motivul pentru această discrepanță nu este clar, dar o rezoluție potențială este ridicată prin faptul că receptorii de dopamină D2 pot exista într-una din cele două stări de afinitate interconvertibilă: o stare de afinitate ridicată și o stare de afinitate scăzută și dopamina își exercită efectele funcționale prin acțiune asupra receptorilor numai (Seeman și colab., 2005). Multe tratamente care produc suprasensibilitate D2 determină, de asemenea, creșteri ale receptorilor striatali la șobolani, dar nu modifică sau chiar diminuează legarea totală D2 (Seeman și colab., 2005). Cea mai importantă pentru discuția prezentată, de asemenea, s-a raportat că experiența de autoadministrare a cocainei (Briand et al 2008) și sensibilizarea la amfetamină (Seeman și colab., 2002, 2007) produce o creștere persistentă a numărului de receptori striatali, modificarea totală a legării D2 (și, prin urmare, probabil o scădere proporțională a receptorilor). Liganzii utilizați până acum pentru studiile in vivo ale receptorilor D2 ai dopaminei la om nu fac diferența între stările cu afinitate scăzută și cea cu înaltă afinitate ale receptorului D2 și prin urmare pot să rateze modificările care sunt specifice receptorilor și să dea o impresie înșelătoare despre funcția dopaminei (Seeman și colab., 2005). Astfel, va fi important să se efectueze studii cu liganzi care pot cuantifica în mod specific receptorii la om înainte de a concluziona că dependenții au crescut sau au redus semnalizarea receptorului D2.

5. PROCEDURILE CARE PRODUCEAZĂ COMPORTAMENTUL "ACHIZIȚIILOR" ÎN ANIMALE CREȘTE ȘI SENSITIZAREA?

Majoritatea studiilor pe animale asupra drogurilor dependente au folosit proceduri și metode care nu imită neapărat dependența umană. De exemplu, dovezile indică acum faptul că accesul limitat la medicamentele autoadministrate nu este la fel de eficient în producerea simptomelor dependenței la animale ca oferirea unui acces mai extins, fie prin extinderea numărului de zile în care animalelor li se permite să se autoadministreze medicamente (Wolffgramm și Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet și colab. 2004), sau prin extinderea la câteva ore a cantității de timp în care medicamentele sunt disponibile în fiecare zi (Ahmed și Koob 1998). Într-un studiu, a durat câteva luni de administrare intravenoasă de cocaină (IV) înainte ca unii șobolani să înceapă să dezvolte simptome asemănătoare dependenței (Deroche-Gamonet și colab. 2004), incluzând continuarea căutării de droguri în fața pedepsei sau când drogurile erau cunoscut a fi indisponibil, motivație crescută pentru a obține droguri și o înclinație mai mare la „recidivă” după abstinența forțată. În mod similar, Ahmed și Koob (1998) au raportat că șobolanii au permis să se autoadministreze cocaină IV pentru 6 hd − 1 (acces extins), dar nu 1 hd − 1 (acces limitat), au dezvoltat comportamente asemănătoare dependenței. Acestea au inclus o escaladare a aportului (Ahmed & Koob 1998; Mantsch și colab. 2004; Ferrario și colab. 2005), motivația crescută de a lua droguri (Paterson și Markou 2003), continuarea căutării de droguri în fața consecințelor adverse (Vanderschuren și Everitt 2004; Pelloux și colab. 2007) și o înclinație mai mare pentru reintegrare (Ahmed & Koob 1998; Ferrario și colab. 2005; Knackstedt și Kalivas 2007). Unele dintre aceste efecte au fost descrise și după un acces extins la heroină (Ahmed și colab. 2000).

(a) Deficiențe cognitive după acces extins

Accesul extins la cocaină produce, de asemenea, simptome ale disfuncției cortexului prefrontal la animale, aparent similare cu cele raportate la dependenții umani (Jentsch și Taylor 1999; Rogers și colab. 1999). De exemplu, Briand și colab. (2008) au descoperit recent o scădere persistentă a ARNm și a proteinelor receptorilor dopaminei D2 (nu D1) în cortexul prefrontal medial la șobolanii cărora li s-a oferit acces extins, dar nelimitat, la cocaină (0.4 mg kg − 1 per injecție), însoțit de deficite persistente pe o sarcină de atenție susținută, care au indicat scăderea flexibilității cognitive. George și colab. (2007) au raportat că accesul extins, dar nu limitat, la cocaină (0.5 mg kg − 1 per injecție) a produs deficite într-o sarcină de memorie de lucru care necesită cortexul frontal, care a fost asociat cu modificări celulare în acea regiune a creierului. În cele din urmă, folosind doze mai mari (0.75 mg kg − 1 per injecție), Calu și colab. (2007) au descoperit că șobolanii autorizați să se autoadministreze cocaină pentru 3 hd − 1 au prezentat deficite persistente în învățarea inversă.

În concluzie, există acum dovezi considerabile că extinderea accesului la medicamente facilitează dezvoltarea simptomelor asemănătoare dependenței și a deficitelor cognitive la animale. Acest lucru este probabil datorită faptului că accesul extins facilitează un consum mai mare de droguri decât accesul limitat și produce schimbări mai mari corespunzătoare în creierul responsabil de comportamentul de dependență (Mantsch și colab., 2004, Ahmed și colab., 2005, Ferrario și colab., 2005; 2008).

(b) Accesul extins la cocaina auto-administrat produce sensibilizare?

Teoria sensibilizării stimulentelor prevede că modificările legate de sensibilizare în creier sunt importante pentru tranziția de la consumul casual la compulsiv. Prin urmare, dat fiind faptul că procedurile de acces extinse oferă cele mai bune modele pentru această tranziție, am anticipa că accesul extins ar trebui să producă, de asemenea, o sensibilizare comportamentală robustă și schimbări conexe în creier. Avem dovezi care să sugereze că acest lucru este adevărat. Ferrario și colab. (2005) a permis șobolanilor accesul la cocaină (6 hd-1 timp de aproximativ trei săptămâni) și apoi au fost testați pentru sensibilizare mai târziu, la o lună după ultima expunere la medicament. Șobolanii care au avut acces extins la cocaină au prezentat o sensibilizare psihomotorie mai robustă decât șobolanii cărora le-a fost acordat un acces limitat (1 hd-1) și modificări mai mari legate de sensibilizare în creierul lor: o creștere mult mai mare a densității dendritice a neuronilor spini nucleul nucleului accumbens. Astfel de creșteri ale densității coloanei vertebrale, specific în miezul accumbens, au fost asociate anterior cu dezvoltarea sensibilizării psihomotorii (Li și colab., 2004).

Dimpotrivă, dacă modificările creierului legate de sensibilizare ajută la cauzarea dependenței, s-ar putea prezice că tratamentele de sensibilizare anterioare cu droguri ar facilita dezvoltarea ulterioară a comportamentelor asemănătoare dependenței atunci când șobolanilor li s-a acordat acces extins la medicamente. Acesta pare să fie cazul. Am constatat că un regim de tratament cu amfetamine care a produs sensibilizarea psihomotorie a accelerat escaladarea ulterioară a consumului de cocaină, când animalelor li s-a permis ulterior să se autoadministreze cocaină (Ferrario & Robinson 2007). Desigur, după cum sa menționat mai sus, tratamentul repetat cu un număr de medicamente crește motivația ulterioară pentru droguri (Vezina 2004; Nordquist și colab. 2007) și chiar facilitează dezvoltarea obiceiurilor S-R, care sunt un simptom al dependenței (Nelson & Killcross 2006; Nordquist și colab. 2007). Aceste studii sugerează că modificările neuronale care stau la baza sensibilizării pot fi suficiente pentru a promova comportamente ulterioare asemănătoare dependenței.

Cu toate acestea, este demn de remarcat faptul că există o anumită confuzie în literatura de specialitate cu privire la faptul dacă accesul extins la cocaină autoadministrată produce sensibilizare psihomotorie. Câteva rapoarte susțin că accesul extins la cocaină produce sensibilizare psihomotorie, dar nu o sensibilizare mai mare decât accesul limitat (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt și Kalivas 2007) și există chiar un raport care arată că accesul extins are ca rezultat o „pierdere” a sensibilizării ( Ben-Shahar și colab. 2004). Dar aceste din urmă studii ar fi putut măsura comportamentele greșite: sensibilizarea comportamentală a fost definită prea îngust ca fiind creșterea activității locomotorii numai. Studiile nu au reușit să măsoare alte comportamente care reflectă o sensibilizare psihomotorie și mai intensă (de exemplu, apariția modificărilor calitative ale comportamentului, inclusiv stereotipiile motorii, care la niveluri ridicate concurează cu locomoția). În concordanță cu aceste studii, nu am găsit niciun efect diferențial al accesului limitat față de accesul extins atunci când activitatea locomotorie a fost singura măsură utilizată (Ferrario și colab. 2005). Dar, în același timp, am constatat că accesul extins la cocaină a produs de fapt o sensibilizare psihomotorie mult mai robustă decât accesul limitat atunci când au fost măsurate și mișcările stereotipe ale capului induse de droguri. După cum a subliniat cu mult timp în urmă Segal (1975, p. 248), unul dintre pionierii în cercetarea sensibilizării comportamentale, „este necesară caracterizarea diferitelor componente ale răspunsului comportamental, deoarece efectele medicamentelor asupra comportamentului pot fi legate de competitivitate”. Măsurile locomotorii singure nu sunt adesea sensibile la tranziția de la comportamentul dominat de locomoția înainte la cea care implică stereotipia motorie, așa cum se întâmplă cu sensibilizarea robustă (Segal 1975; Post & Rose 1976) și, astfel, singura utilizare a comportamentului locomotor ca indice al psihomotorii sensibilizarea poate duce la concluzii eronate.

Interpretarea excesivă a rezultatelor negative în astfel de cazuri poate afecta domeniul, deoarece rezultatele negative sunt aproape imposibil de interpretat fără informații suplimentare. Doar în cazul unui rezultat pozitiv poate fi decisivă o singură măsură, cum ar fi locomoția. Flagel și Robinson (2007) au reiterat recent acest punct, arătând că, la o doză dată, s-ar putea să nu existe nicio diferență de grup în activitatea locomotorie indusă de cocaină (de exemplu, distanța parcursă sau încrucișarea), ci diferențe mari de grup în ambele modele de locomoție ( viteza fiecărei crize de locomoție) și în alte comportamente (de exemplu, frecvența și numărul mișcărilor capului; vezi Crombag și colab. (1999) și Flagel și Robinson (2007) pentru o discuție extinsă asupra acestei probleme). Studiile viitoare ale sensibilizării după acces extins ar beneficia de reținerea faptului că sensibilizarea se poate manifesta în mai multe moduri diferite și poate măsura mai multe.

6. DUMNEAVOASTRĂ-ADMINISTRATĂ A SCHIMBĂRII PRODUSELOR DE DROGURI ÎN BRAINELE RELEVANTE DE ADĂNARE?

O altă controversă se referă la faptul dacă este posibil să se producă modificări ale creierului și comportamentului la animale relevante pentru dependența umană atunci când medicamentele sunt date de un experimentator, mai degrabă decât de auto-administrare de către animal. Dacă ne gândim la acest lucru, ar fi mai important să luăm în considerare similitudinea rezultatelor simptomelor față de dependența umană decât modul de administrare. Desigur, cele mai potrivite modele sau proceduri sunt cele care produc rezultate comportamentale, psihologice sau neurobiologice cele mai asemănătoare cu cele din dependența umană. Și, prin urmare, întrebarea este: ce proceduri pot face acest lucru la animale?

Sugerăm că atât medicamentele experimentate, cât și cele autoadministrate pot produce rezultate relevante, atâta timp cât produc sensibilizare neuronală. Într-adevăr, se poate argumenta o propunere și mai radicală: că procedurile de administrare a medicamentelor administrate de experimentatori care produc o sensibilizare robustă pot modela într-un mod mai eficient dependența decât procedurile de autoadministrare care nu reușesc să producă o sensibilizare robustă (cum ar fi procedurile de acces limitat) ). De exemplu, autoadministrarea cu acces limitat poate să nu producă nici o sensibilizare robustă, nici simptome de dependență, așa cum sa discutat mai sus. În schimb, tratamentele sensibilizante cu medicamente administrate de experimentatori sunt suficiente pentru a produce o motivație crescută pentru recompensarea medicamentelor (Vezina 2004), sensibilizarea stimulativă a dorinței de tac (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), afectarea cognitivă (Schoenbaum & Shaham 2008) și S mai puternic –O obiceiuri R (Miles și colab. 2003; Nelson și Killcross 2006), toate acestea putând contribui la tranziția la dependență. În plus, medicamentul administrat de experimentator care induce sensibilizarea schimbă și creierul în moduri legate de tendința de recidivă, cum ar fi îmbunătățirea eliberării glutamatului în miezul accumbens (Pierce și colab. 1996). Sensibilizarea indusă de medicamentele administrate de experimentatori arată chiar un fel de „efect de incubație” (în creștere pe o perioadă de abstinență fără droguri; Paulson și Robinson 1995) care pare să faciliteze tendința de recidivă (Grimm și colab. 2001) și poate accelerează escaladarea consumului de droguri (Ferrario & Robinson 2007). Prin urmare, este posibil ca, în condiții care duc la o sensibilizare robustă, medicamentele administrate de experimentatori să nu fie numai eficiente în producerea de rezultate comportamentale, psihologice sau neurobiologice relevante dependenței, ci să fie și mai eficiente decât procedurile de autoadministrare care eșuează pentru a produce o sensibilizare robustă.

Pot exista numeroase motive pentru aceasta, dar unul ar putea fi faptul că unele proceduri de autoadministrare nu sunt deosebit de eficiente în producerea unor modificări robuste legate de sensibilizare în creier. Mulți factori care interacționează influențează dacă expunerea la un medicament produce modificări legate de sensibilizare în creier, inclusiv doza, numărul de expuneri, tiparul de expunere (intermitență), rata administrării medicamentului, contextul în care este experimentat medicamentul, predispoziția individuală, etc. Luați doar intermitență - injecțiile administrate aproape în timp sunt relativ ineficiente în producerea sensibilizării (Post 1980; Robinson și Becker 1986). Acesta poate fi motivul procedurilor de autoadministrare cu acces limitat care produc doar o sensibilizare relativ modestă: aceasta ar produce o creștere susținută a nivelurilor plasmatice de cocaină pe parcursul unei sesiuni de testare, ceea ce nu este optim pentru producerea sensibilizării. Desigur, 6 ore de acces extins în fiecare zi ar duce, de asemenea, la niveluri susținute de plasmă a medicamentului, dar în această situație escaladarea aportului și cantitatea mare de medicament consumată în cele din urmă pot copleși alți factori care altfel ar limita sensibilizarea. Administrarea experimentatorului poate ocoli acești factori limitativi prin combinarea unor doze relativ mari cu un tratament intermitent (Robinson și Becker 1986). De fapt, acest lucru poate surprinde mai bine situația la începutul dezvoltării dependenței, atunci când consumul de droguri poate fi neregulat și intermitent.

7. CE ESTE ROLUL PROCESELOR AFECTIVE ÎN APLICARE: VREAȚI VERSIUNEA CUM SE LUCRU?

Multe droguri potențial dependente produc inițial sentimente de plăcere (euforie), încurajând utilizatorii să ia droguri din nou. Cu toate acestea, odată cu trecerea la dependență, pare să existe o scădere a rolului plăcerii de droguri. Cum poate fi că drogurile ajung să fie dorite mai mult chiar dacă devin mai puțin „plăcute”? Conform teoriei sensibilizării stimulentelor, motivul acestui paradox este că consumul repetat de droguri sensibilizează doar sistemele neuronale care mediază procesul motivațional de evidență a stimulentului (dorind), dar nu și sistemele neuronale care mediază efectele plăcute ale drogurilor (plăcere). Astfel, gradul în care drogurile sunt dorite crește disproporționat în măsura în care sunt plăcute și această disociere între dorință și plăcere crește progresiv odată cu dezvoltarea dependenței. Disocierea dintre dorință și plăcere rezolvă puzzle-ul care altfel i-a determinat pe unii neurologi să concluzioneze că „o predicție proeminentă a unei viziuni de sensibilizare a stimulentului ar fi că, cu o utilizare repetată, dependenții ar consuma mai puține droguri” (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Desigur, acesta este opusul a ceea ce prezicem: dacă sensibilizarea îi face pe dependenți să dorească mai multe droguri, atunci ar trebui să ia mai multe droguri, nu mai puțin.

Într-un mod înrudit, dar opus, separarea dorinței de plăcere eliberează, de asemenea, controlul dependenței de a fi condus exclusiv de disforia afectivă negativă care urmează adesea încetării consumului de droguri, cel puțin câteva zile sau săptămâni. Statele de retragere pot contribui la consumul de droguri până la ultima lor durată (Koob & Le Moal 2006). Dar dependența persistă de obicei după ce statele de retragere se disipează. Modificările legate de sensibilizare ale creierului, care pot persista mult timp după terminarea retragerii, oferă un mecanism care explică de ce dependenții continuă să dorească droguri și sunt susceptibile de recidivă chiar și după perioade lungi de abstinență și chiar în absența unei stări afective negative.

8. CONCLUZIE

În concluzie, dependența implică modificări induse de droguri în multe circuite cerebrale diferite, ducând la schimbări complexe ale comportamentului și funcției psihologice. Am susținut că modificările esențiale care duc la dependență apar atunci când sensibilizarea stimulativă se combină cu defecte în luarea deciziilor cognitive și, prin urmare, pierderea controlului inhibitor asupra comportamentului și judecata slabă, combinată cu sensibilizarea impulsurilor motivaționale ale dependenților pentru a obține și a lua droguri, face pentru o combinație potențial dezastruoasă ”(Robinson și Berridge 2003, pp. 44-46). Astfel, susținute de dovezile care s-au acumulat în ultimii ani, rămânem încrezători în a concluziona că „în inima sa, dependența este o tulburare a motivației aberante de stimulare datorată sensibilizării induse de droguri a sistemelor neuronale care atribuie evidență unor stimuli anumiți. Poate fi declanșat de indicii de droguri ca un răspuns motivațional învățat al creierului, dar nu este o tulburare a învățării aberante în sine. Odată ce există, dorința sensibilizată poate obliga la urmărirea drogurilor, indiferent dacă un dependent are sau nu simptome de sevraj. Și pentru că evidența stimulativă este distinctă de procesele de plăcere sau de plăcere, sensibilizarea dă droguri impulsive care doresc o viață de durată proprie ”(Robinson și Berridge 2003).

MULȚUMIRI

Cercetarea de către autori a fost susținută de subvenții de la Institutul Național pentru Abuzul de droguri (SUA).

O contribuție a 17 la o întâlnire de dezbatere "Neurobiologia dependenței: noi viziuni".

REFERINȚE

• Ahmed SH, Cador M. Disocierea sensibilizării psihomotorii de consumul de cocaină compulsiv. Neuropschopharmacology. 2006; 31: 563-571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH, Koob GF Tranziția de la consumul moderat la excesul de droguri: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropschopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP Dovezi de expresie genetică pentru remodelarea circuitelor hipotalamice laterale în dependența de cocaină. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102: 11 533-11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102

• Anagnostaras SG, Robinson TE Sensibilizarea la efectele stimulative psihomotorii ale amfetaminei: modularea prin învățarea asociativă. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Memorie care reglementează sensibilizarea psihomotorie indusă de amfetamină. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

• Bechara A, Dolan S, Hindu A. Decizia și dependența (partea a II-a): miopie pentru viitor sau hipersensibilitate la recompensă? Neuropsychologia. 2002; 40: 1690-1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Tranziția de la consumul de droguri controlată la compulsivă este asociată cu o pierdere de sensibilizare. Brain Res. 2004; 995: 46-54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD, Hyman SE Addiction, dopamina și mecanismele moleculare ale memoriei. Neuron. 2000; 25: 515-532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Berridge, KC 2001 Învățarea recompensei: consolidare, stimulente și așteptări. În Psihologia învățării și motivației, vol. 40 (ediția DL Medin), pag. 223-278. New York, NY: Academic Press.

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Sensibilizarea modelarea stimulentelor la om: un studiu [11C] de tomografie cu emisie de pozitiva cu racloprida la oameni sanatosi. Arc. Gen. Psihiatrie. 2006; 63: 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Declansarea condiționată a dopaminei la om: studiu de tomografie cu emisie de pozitroni [11C] cu rafopridă cu amfetamină. J. Neurosci. 2007; 27: 3998-4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE Cocaina autoadministrarea produce o crestere persistenta a receptorilor dopaminergici D2high. Eur Neuropsychopharm. 2008; 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Modificări persistente ale funcției cognitive și ale receptorilor prefrontali D2 de dopamină după extinderea, dar nu limitată, acces la cocaină autoadministrată. Neuropsihofarmacologie (doi: 10.1038 / npp.2008.18)

• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Retragerea de la administrarea de cocaină autoadministrează la pacienții cu șobolani deficite de lungă durată în învățarea reversibilă dependentă de orbitofrontal. Învăța. Mem. 2007; 14: 325-328. doi: 10.1101 / lm.534807 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Cardinalul RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ Emoția și motivația: rolul amigdalei, striatului ventral și cortexului prefrontal. Neurosci. Biobehav. Rev. 2002; 26: 321-352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR, și colab. Preludiu la pasiune: activarea limbic prin "droguri nevăzute" și semne sexuale. Plus unu. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE Comparație a două măsuri comportamentale de activare psihomotorie după amfetamină intravenoasă sau cocaină: schimbări dependente de doză și sensibilizare. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 205-213. [PubMed]

• Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB Ameliorarea tranzitorie a sensibilizării comportamentelor induse de cocaină la șobolani prin inducerea toleranței. Brain Res. 1998; 797: 29-34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Dovezi pentru comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Relația cu comportamentul căutării de cocaină și heroină mediată de receptorii D2 ai dopaminei este dependentă de timp și asociată cu sensibilizarea comportamentală. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 18-26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• Di Ciano P. Obținerea facilității, dar nu persistența răspunsului la un agent de întărire condiționată cu cocaină, ca urmare a sensibilizării cu cocaină. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 1426-1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Efectele contextului de cocaină asupra dopaminei NAcc și activității comportamentale după administrarea repetată de cocaină intravenoasă. Brain Res. 2000; 862: 49-58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, DWNUMX și D1 reacții comportamentale ale receptorilor dopaminergici în urma administrării cronice de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2; 2007: 32-354. doi: 366 / sj.npp.10.1038 [PubMed]

• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Utilizarea de droguri compulsivă legată de transmisia sensibilizată a dopaminei striate ventrale. Ann. Neural. 2006; 59: 852-858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW Baza neuropsihologică a comportamentului de dependență. Brain Res. Rev. 2001; 36: 129-138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ferrario CR, Robinson TE Pre-tratamentul cu amfetamină accelerează escaladarea ulterioară a comportamentului de autoadministrare a cocainei. Euro. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 352-357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Neural și plasticitatea comportamentală asociată cu trecerea de la consumul de cocaină controlat la escaladat. Biol. Psihiatrie. 2005; 58: 751-759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Facilitarea comportamentului sexual și îmbunătățirea efluxului de dopamină în nucleul accumbens al șobolanilor masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de d-amfetamină. J. Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Facilitarea comportamentului sexual la șobolani masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de d-amfetamină. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB, Robinson TE Cuantificarea efectelor de activare psiho-motorie a cocainei la șobolan. Behav. Pharmacol. 2007; 18: 297-302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Fontana DJ, Post RM, Pert A. Creșterea condiționată a fluxului de dopamină mezolimbică prin stimulente asociate cu cocaina. Brain Res. 1993; 629: 31-39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF Accesul extins la autoadministrarea cocainei produce deficiențe de memorie de lucru dependentă de cortexul prefrontal de lungă durată. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptarea. Incubarea poftei de cocaina dupa retragere. Natură. 2001; 412: 141-142. doi: 10.1038 / 35084134 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Harmer CJ, Phillips GD Îmbunătățirea condiționării apetitului după o pre-tratare repetată cu d-amfetamină. Behav. Pharmacol. 1998; 9: 299-308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Tulburări ale utilizării substanței: manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor psihice, ediția a patra (DSM-IV) și clasificarea internațională a bolilor, a zecea ediție (ICD-10). 2006; 101 (Supliment 1): 59-75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A, Wolffgramm J. Dezvoltarea dependenței de d-amfetamină într-un model animal: aceleași principii ca pentru alcool și opiacee. Psychopharmacology. 1998; 140: 510-518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• Hyman SE Addiction: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psychiatry. 2005; 162: 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ Mecanismele de dependență neurală: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu. Rev. Neurosci. 2006; 29: 565-598. doi: 10.1146 / anurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Jentsch JD, Taylor JR Impulsivitatea care rezultă din disfuncțiile frontale ale abuzului de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape. Neuropsihofarmacologie. 2008; 33: 166-180. [PubMed]

• Kapur S, Mizrahi R, Li M. De la dopamină la saliență la biologia legată de psihoză, farmacologie și fenomenologia psihozei. Schizophr. Res. 2005; 79: 59-68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA, Kalivas PW Accesul extins la autoadministrarea cocainei sporește refacerea medicamentului, dar nu și sensibilizarea comportamentală. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 322: 1103-1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF, Le Moal M. Academic Press; Londra, Marea Britanie: 2006. Neurobiologia dependenței.

• Lett BT Expunerile repetate intensifică mai degrabă decât diminuează efectele de recompensare ale amfetaminei, morfinei și cocainei. Psihofarmacologie (Berl.) 1989; 98: 357-362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Leyton M. Răspunsuri condiționate și sensibilizate la medicamentele stimulatoare la om. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie. 2007; 31: 1601-1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE Inducerea sensibilizării comportamentale este asociată cu plasticitatea structurală indusă de cocaină în nucleul nucleului accumbens (dar nu în coajă). Euro. J. Neurosci. 2004; 20: 1647-1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Mansch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ Efectele accesului extins la doze mari de cocaină în comparație cu administrarea de sine, reintregirea indusă de cocaină și nivelurile ARNm ale creierului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 2004; 175: 26-36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• Martinez D, și colab. Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului D2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• Martinez D, și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină: puternic afectată de dependența de cocaină și predicția alegerii de autoadministrare a cocainei. A.m. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Cocaina orală căutând de șobolani: acțiune sau obiceiul? Behav. Neurosci. 2003; 117: 927-938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• Mitchell JB, Stewart J. Facilitarea comportamentelor sexuale la șobolanii de sex masculin, asociate cu injectarea de opiacee intra-VTA. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 35: 643-650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• Nelson A, Killcross S. Expunerea la amfetamină sporește formarea obiceiurilor. J. Neurosci. 2006; 26: 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• Nestler EJ Bazele moleculare ale plasticității pe termen lung care stau la baza dependenței. Nat. Rev. Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C, Panksepp J. Pretreatrarea intermitentă cronică a amfetaminei ameliorează comportamentul apetit pentru viitoarele medicamente și recompense naturale: interacțiunea cu variabilele de mediu. Behav. Brain Res. 2002; 128: 189-203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Creșterea valorii armatorului și formarea accelerată a obiceiurilor după tratamentul repetat cu amfetamină. Euro. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 532-540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Paterson NE, Markou A. Creșterea motivației pentru cocaina auto-administrată după aportul crescut de cocaină. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• Paulson PE, Robinson TE Sensibilizarea dependentă de amfetamină dependentă de timp a neurotransmisiei dopaminei în striatul dorsal și ventral: un studiu de microdializă la șobolanii care se comportă. Synapse. 1995; 19: 56-65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Medicamente compulsive care caută șobolani sub pedeapsă: efectele istoriei consumului de droguri. Psihofarmacologie (Berl.) 2007; 194: 127-137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Cocaina repetată amplifică transmisia de aminoacizi excitatori în nucleul accumbens numai la șobolani care au dezvoltat sensibilizare comportamentală. J. Neurosci. 1996; 16: 1550-1560. [PubMed]

• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ Efectele cocainei: o țintă schimbătoare în cursul dependenței. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie. 2007; 31: 1593-1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [articolul gratuit PMC] [PubMed]

• Post R. Intermitentă versus stimulare continuă: efect al intervalului de timp asupra dezvoltării sensibilizării sau toleranței. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• Post RM, Rose H. Creșterea efectelor administrării repetate de cocaină la șobolan. Natură. 1976; 260: 731-732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Robinson TE, Becker JB Modificări continue în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res. Rev. 1986; 11: 157-198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Robinson TE, Berridge KC Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC Psihologia și neurobiologia dependenței: o viziune de stimulare-sensibilizare. Dependenta. 2000; 95 (Supliment 2): S91-S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE, Berkin KC Addiction. Annu. Rev. Psychol. 2003; 54: 25-53. doi: 10.1146 / anurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modularea inducției sau expresiei sensibilizării psihostimulante de către circumstanțele care înconjoară administrarea medicamentului. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 347-354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD, Robbins TW Investigarea deficitelor neurocognitive asociate cu abuzul cronic al consumului de droguri. Curr. Opin. Neurobiol. 2001; 11: 250-257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• Rogers RD, et al. Deficitele disociabile în cogniția decizională a abuzatorilor cronici de amfetamină, a abuzatorilor de opiacee, a pacienților cu afectare focală a cortexului prefrontal și a voluntarilor normali cu deficit de triptofan: dovezi ale mecanismelor monoaminergice. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G, Shaham Y. Rolul cortexului orbitofrontal în dependența de droguri: o analiză a studiilor preclinice. Biol. Psihiatrie. 2008; 63: 256-262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Animalele sensibile la amfetamină prezintă o creștere marcată a receptorilor de dopamină D2 de înaltă ocupată de dopamina endogenă, chiar și în absența unor provocări acute. Synapse. 2002; 46: 235-239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• Seeman P, și colab. Supensensibilitatea dopaminei se corelează cu stările D2High, implicând multe căi spre psihoză. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [articol gratuit PMC] [PubMed]

• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Receptori dopaminici D2 crescuți la șobolani sensibili la amfetamină, măsurați de agonistul [3H] (+) PHNO. Synapse. 2007; 61: 263-267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• Segal DS Comportamentală și neurochimică corelează administrarea repetată de d-amfetamină. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1975; 13: 247-262. [PubMed]

• Stewart J, Vezina P. Procedurile de extincție elimină controlul condiționat al stimulentelor, dar riscă să fie sensibilizați, răspunzând la amfetamină. Behav. Pharmacol. 1991; 2: 65-71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW Răspunsul comportamental progresiv la provocarea repetată a d-amfetaminei: dovezi suplimentare pentru sensibilizarea la om. Biol. Psihiatrie. 1998; 44: 1171-1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Răspuns îmbunătățit la provocarea repetată a d-amfetaminei: dovezi de sensibilizare comportamentală la om. Biol. Psihiatrie. 1996; 40: 872-880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Taylor JR, Horger BA Îmbunătățirea răspunsului pentru recompensa condiționată produsă de amfetamina intra-accumbens este potențată după sensibilizarea cocainei. Psychopharmacology. 1999; 142: 31-40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Tiffany ST Un model cognitiv al drogurilor și comportamentul consumului de droguri: rolul proceselor automate și neautomatice. Psychol. Rev. 1990; 97: 147-168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW Ventralul neuronilor pallidali codifică motivația stimulentelor: amplificarea prin sensibilizare mezolimbică și amfetamină. Euro. J. Neurosci. 2005; 22: 2617-2634. [PubMed]

• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2 dar nu agoniștii dopaminei D-1 produc răspuns răspuns comportamental crescut la șobolani după tratament subcronic cu metamfetamină sau cocaină. Psihofarmacologie (Berl.) 1990; 102: 459-464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE Atribuirea de stimulente la un stimul care semnaleaza o injectie intravenoasa de cocaina. Behav. Brain Res. 2006; 169: 320-324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ, Everitt BJ Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]

• Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului la midbramy dopamina și autoadministrarea medicamentelor stimulante psihomotorii. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 827-839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Volkow ND, și colab. Efectele abuzului cocainei cronice asupra receptorilor de dopamină postsynaptic. A.m. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]

• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Reducerea răspunsului dopaminergic striat la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamina în consumul de droguri și dependență: rezultate din studiile de imagistică și implicațiile tratamentului. Mol. Psihiatrie. 2004; 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC Studiile discrete de auto-administrare a heroinei produc sensibilizarea asupra efectelor de întărire ale cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 2006; 185: 150-159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW, Stacy AW, editori. Manual de cunoaștere implicită și dependență. Salvie; Londra, Marea Britanie: 2006.

• Wise RA, Bozarth MA O teorie psihomotorie a dependenței. Psychol. Rev. 1987; 94: 469-492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J, Heyne A. De la consumul controlat de droguri la pierderea controlului: dezvoltarea ireversibilă a dependenței de droguri la șobolan. Behav. Brain Res. 1995; 70: 77-94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL, Berridge KC Sensibilizarea stimulativă a expunerii anterioare a amfetaminei: creșterea "dorită" a răspunsului la zaharoză. J. Neurosci. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]