Frontul Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollecție 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstract
În prezenta revizuire, oferim o imagine de ansamblu asupra implicării activității și densității receptorului metabotrop de glutamat 5 (mGluR5) în anxietatea patologică, tulburările de dispoziție și dependența. Mai exact, vom descrie studiile mGluR5 la oameni care au utilizat tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și au combinat constatările cu cercetarea preclinică pe animale. Această viziune combinată a diferitelor abordări metodologice - de la abordările neurobiologice de bază la studiile la om - ar putea oferi o viziune mai cuprinzătoare și relevantă din punct de vedere clinic a funcției mGluR5 în sănătatea mintală decât viziunea numai asupra datelor preclinice. De asemenea, vom revizui datele actuale ale cercetării privind mGluR5 de-a lungul criteriilor de domeniu de cercetare (RDoC). În primul rând, am găsit dovezi ale activității anormale a glutamatului legată de sistemele de valență pozitive și negative, ceea ce ar sugera că intervenția antagonistă mGluR5 are efecte anti-dependente, antidepresive și anxiolitice proeminente. În al doilea rând, există dovezi că mGluR5 joacă un rol important în sistemele de funcționare socială și de răspuns la stresul social. În cele din urmă, rolul important al mGluR5 în homeostazia somnului sugerează că acest receptor al glutamatului poate juca un rol important în excitarea și domeniul sistemelor modulatorii ale RDoC. Glutamatul a fost anterior investigat în cea mai mare parte în studii non-umane, cu toate acestea, cercetarea inițială clinică PET umană susține acum și ipoteza că, prin medierea excitabilității creierului, a neuroplasticității și a cunoașterii sociale, activitatea anormală a glutamatului metabotrop ar putea predispune indivizii la o gamă largă de probleme psihiatrice.
Introducere
Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din creier, iar numeroși cercetători au sugerat că acesta joacă un rol semnificativ în diferitele stări de sănătate mintală și medicale. Într-adevăr, cercetătorii menționează adesea potențialul de a dezvolta tratamentul farmacologic bazat pe glutamat ionotropic sau metabotropic pentru numeroase tulburări psihiatrice, sub formă de agoniști sau antagoniști. Cunoștințele despre sistemul glutamatergic au avansat foarte mult în ultimul deceniu, care a rezultat din progresele tehnologice în imagistica receptorilor și transmițătorilor la om. Chiar dacă există un număr mare de studii experimentale privind intervenția glutamatului în diferite tulburări psihiatrice, există o lipsă de revizuiri sistematice care se concentrează asupra combinării rezultatelor studiilor de cercetare preclinică cu alte metode neuroștiinței, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni umane (PET) . Astfel, în comparație cu recenziile anterioare (Swanson și colab., 2005; Pittenger și colab., 2006; Kalivas, 2009; Brennan și colab., 2012; Luykx și colab., 2012; Riaza Bermudo-Soriano și colab., 2012), această analiză analizează studiile la om, în principal cercetarea PET, și combină aceste rezultate cu descoperirile preclinice.
Tomografie cu emisie de pozitroni (PET)
PET este o tehnică medicală imagistică nucleară, sensibilă și non-invazivă utilizată pentru a imagina distribuția, concentrarea și funcția receptorului. Pentru a identifica receptorii creierului uman, trebuie dezvoltate liganzi receptori marcati radio (markeri). Dispozitivul de scanare detectează razele gamma emise de trasor, care este introdus în corp. Un marker mGluR5 PET adecvat pentru studiile la om a fost dezvoltat cu succes la Institutul Paul Scherrer (PSI) din Villigen, Elveția, și Institutul Federal de Tehnologie Elvețian (ETH) din Zurich, Elveția. ABP688 este un antagonist necompetitiv și foarte selectiv, care se leagă de un sit alosteric al mGluR5. 11C-ABP688 a demonstrat o selectivitate ridicată pentru mGluR5 și o absorbție ridicată în regiuni ale creierului bogat în receptori. Prima descriere a acestor caracteristici ale 11C-ABP688 la animale a fost publicată anterior (Ametamey și colab., 2006). Am observat rezultate promițătoare din studiile efectuate la șobolani care utilizează o probă beta pentru a estima cinetica acestui trasor. Mai mult, când am efectuat primul studiu PET la oameni pentru a estima cinetica la om (Ametamey și colab., 2006) am găsit rezultate comparabile cu cele observate în studiile de șobolan (Soares și Legea, 2009). Am folosit acum cu succes trasorul dezvoltat pentru cercetare pe mGluR5 la voluntari sănătoși și pacienți psihiatrici. Tehnicile PET furnizează informații despre densitatea relativă a receptorilor din zona creierului examinată. Nu există informații referitoare la concentrația neurotransmițătorului (adică, dacă densitatea crescută a receptorului ar putea duce sau ar putea fi consecința unei acțiuni neurotransmițătoare crescute sau reduse). Cercetarea PET furnizează informații privind anomaliile la nivelul receptorilor la pacienții vii umani și, astfel, ajută la evaluarea receptorilor cărora trebuie să li se adreseze tratamentul farmaceutic. Dimpotrivă, Spectroscopia cu Rezonanță Magnetică (MRS) oferă in vivo informații biochimice despre țesutul examinat (Hasler și colab., 2009) și oferă astfel informații referitoare la cantitatea relativă de metabolit de glutamat la grupuri de pacienți. Rezultatele cercetărilor PET și MRS pot furniza dovezi suplimentare la studiile preclinice pe animale. Studiul pe animale este metoda de cercetare preclinică de ultimă generație. Au fost stabilite diverse modele de condiții psihiatrice pe animale. Studiile pe animale permit testarea modelelor mecanice și testarea noilor produse farmaceutice în aceste modele pentru a reduce efectele nocive ale oamenilor. Un dezavantaj pentru cercetarea pe animale în psihiatrie ar putea totuși să se bazeze pe dezvoltarea unor modele animale adecvate pentru diferite condiții psihiatrice, în special, condițiile care implică aspecte cognitive umane interne sau unice ar putea duce la probleme. Astfel, un nou medicament care arată o îmbunătățire a comportamentului animalului ar putea să nu ajute la aspectele psihologice interne ale stării psihiatrice.
Această lucrare va examina astfel dacă rezultatele studiilor preclinice privind animalele și cercetarea PET psihiatrică umană formează o viziune coerentă asupra implicării mGluR5 în tulburările psihice. Această revizuire va discuta numai activitatea mGluR5 deoarece sunt disponibile date extinse de la om uman pentru acest tip de receptor. mGluR5 oferă o țintă promițătoare pentru dezvoltarea de medicamente, deoarece un marker PET poate măsura legarea mGluR5 la om, oferind astfel o perspectivă mai aprofundată asupra funcțiilor sale la om. Într-adevăr, cercetările au sugerat că medicamentele care vizează receptorii metabotropici ai grupului glutamat I sunt printre agenții cei mai promițători care se află în prezent în curs de dezvoltare pentru tratamentul afecțiunilor psihiatrice (Krystal și colab., 2010).
In aceasta revizuire, incepem cu o scurta introducere a sistemului glutamat si mGluR5 si apoi continuam sa evaluam implicarea mGluR5 in tulburarile de anxietate si starea de spirit si dependenta prin compararea studiilor preclinice anterioare cu studiile PET recente. Vom descrie apoi o abordare a modului în care intervențiile bazate pe mGluR5 ar putea fi eficiente prin contribuția la schimbările în învățare și funcționare socială și prin scăderea excitabilității în diferite regiuni ale creierului.
Sistemul glutamatergic și mGluR5
Glutamatul reglează funcția sistemului nervos central prin acțiunea receptorilor ionotropici și metabotropici. Implicarea glutamatului în diferite condiții psihiatrice și medicale a fost examinată intens. Cu toate acestea, lucrările anterioare s-au axat în principal pe receptorii de glutamat ionotrop. Spre deosebire de actiunile rapide si directe ale receptorilor ionotropici, cele trei grupe de receptori metabotropici (mGlu) modifica activitatea neuronala prin semnalizarea cuplata de proteina G. Grupurile de mGluR se disting prin proprietățile lor de semnalizare farmacologice și intracelulare. mGluR5, care a fost mai întâi clonat la animale în 1992 și câțiva ani mai târziu la om, aparține receptorilor metabotropici ai grupului I (Olive, 2005). Acțiunile sale sunt predominant excitatoare (Meldrum, 2000). Cleva și măsline (2011) a descris legături puternice și interacțiuni ale receptorilor între mGluR5 și receptorul NMDA, sugerând că mGluR5 ar putea fi, de asemenea, implicat în mod semnificativ în medierea plasticității neuronale, precum și a proceselor de învățare și de memorie. În plus, există unele dovezi că activarea mGluR5 îmbunătățește GABA, în special în nucleul accumbens (Hoffpauir și Gleason, 2002). Astfel, se sugerează că activitatea receptorului metabotropic al glutamatului poate modula căile de semnalizare excitativă și inhibitoare (GABA). Densitatea mare a receptorului mGluR5 a fost identificată în special în regiunile din creier, striat și limbic, incluzând amigdala și hipocampusul (Swanson și colab., 2005). Utilizând tehnici moleculare avansate moleculare pentru a determina expresia mRNA mGluR5 în creierul rozătoarelor, cercetarea a determinat că regiunile bulbului olfactiv, striatului dorsal, nucleului accumbens, septului lateral și hipocampusului prezintă cele mai înalte niveluri ale exprimării mGluR5Abe și colab., 1992) (Vezi figura 1).
FIGURA 1
Figura 1. Localizarea mRNA mGluR5 în creierul adult de șobolan adult și 6 de o zi prin in situ hibridizare. Imagini de film negativ ale secțiunii sagitale a creierului adult de șobolan (A) și creierul de șobolan 6 de o zi (B) sunt afișate. OB, nucleul principal olfactiv; Ac, nucleul accumbens; Tutubercul olfactiv; Ststriatum; Hi, hipocampus; S, subiculum; Cx, Cortex cerebral; LS, nucleul septal lateral; IC, colicul inferior; Cb, cortexul cerebelos; Sp, nucleul trigeminal spinal; T, talamus; VMH, nucleul hipotalamic ventromedial. Scala de bar, 4 mm. Din Abe și colab. (1992). Notă: figura și legenda acesteia sunt reproduse cu permisiune.
S-a descoperit că receptorii m-glucuronic receptori preasinaptici participă la reglarea plasticității sinaptice și la schimbările în excitabilitatea neuronală pentru menținerea homeostaziei (Schoepp, 2001). Foarte important, expresia mGluR5 semnificativă poate fi deja determinată la 9 Gestational Week (GW) prenatal (Boer și colab., 2010). În plus, expresia mGluR5 sa dovedit a fi mult mai mare la animalele mai tinere decât la adulți (Romano și colab., 1996), sugerând că intervenția timpurie care vizează mGluR5 poate avea efecte preventive în tulburările neurodezvoltării.
Datorită funcțiilor sale în diferite procese neuronale, anomalii bruște în sistemul glutamat conduc la tulburări neurologice severe (de exemplu, tulburări de convulsii), în timp ce modificările mai mici pot contribui la diferite condiții psihiatrice (Yüksel și Öngür, 2010). Eforturile de a dezvolta medicamente care vizează selectiv mGluR5 au început în 90-urile târzii. Până în prezent, au fost dezvoltați diferiți agoniști și antagoniști ai mGluR5 (vezi Lea și Faden, 2006 pentru informații suplimentare privind dezvoltarea specifică a medicamentelor). De exemplu, 3- [2-metil-1,3-tiazol-4il] etinil] piridina (MTEP) este un antagonist puternic selectiv și puternic neconcurențial pentru receptorul mGluR5 care realizează ocuparea completă a receptorului 1 h după injectarea la șobolani cu doza de 10 mg / kg (Anderson și colab., 2003). Masa 1 oferă o prezentare generală a unor medicamente mGluR5 utilizate la animale și a celor utilizate anterior în studiile clinice inițiale clinice.
TABELUL 1
Tabel 1. Selectarea produselor farmaceutice care acționează cu mGluR5.
Tulburări psihice și intervenții pe bază de glutamat la oameni
Tulburările psihice sunt foarte eterogene, iar comorbiditatea este comună. Cu toate acestea, tratamentele farmacologice psihiatrice comune se bazează pe relativ puține mecanisme patofiziologice, de exemplu, creșterea disponibilității monoaminelor în anxietate și depresie. Astfel, există o nevoie urgentă de îmbunătățire și de avansare a tratamentelor psihiatrice, iar intervenția farmacologică pe bază de glutamat metabotropic este o dezvoltare promițătoare în această privință (Agid și colab., 2007).
Cele mai multe studii clinice au fost efectuate pe cazuri de sindrom Fragile X (FXS). Teoria mGluR5 a FXS consideră că lipsa proteinei mentale retardate mentale (FMRP) fragilă are ca rezultat semnalarea excesivă a glutamatergiei prin mGluR5 (Bear și colab., 2004). Acest lucru duce la creșterea translației mARN la sinapse, deoarece FMRP nu este prezent pentru a reglementa procesul. În cele din urmă, acest lucru slăbește sinapsa și are ca rezultat un număr crescut de spini dendritici imaturi, care ar putea explica dizabilitatea intelectuală găsită la pacienții cu FXS. Această dizabilitate este asociată cu simptome de stare de spirit și anxietate și prezintă în mod obișnuit caracteristici comune în tulburările din spectrul autismului, incluzând întârzieri în dezvoltarea limbajului și limbajului, teoria minții afectată și procesarea socială și emoțională afectată, precum și comportamentul repetitivGarber și colab., 2008). Dovezi preliminare și indirecte că antagonistul mGluR5 poate îmbunătăți sociabilitatea în FXS (Burket și colab., 2014) ridica sperante ca medicamentele care vizeaza mGluR5 ar putea fi de uz clinic in conditiile psihiatrice predominante asociate cu sisteme afectate pentru procesele sociale cum ar fi autismul, schizofrenia si depresia. În plus, fenotipul comportamentului repetitiv observabil în FXS ar putea sugera o patofiziologie comună printre alte tulburări psihiatrice, cum ar fi tulburarea obsesiv-compulsivă (OCD) și dependența.
Deși sa înregistrat o creștere a cunoștințelor științifice și a cercetării privind mGluR5, eforturile de dezvoltare a drogurilor au fost relativ nereușite (Agid și colab., 2007). Medicamentele care vizează receptorii ionotropici produc, de obicei, numeroase efecte secundare și strategiile curente de dezvoltare a medicamentelor nu au produs încă obiective selective pentru receptorii ionotropici care ar putea reduce potențialele efecte secundare. De exemplu, antagoniștii receptorilor ionotropici produc efecte secundare la om care includ insuficiență de memorie, episoade psihotice și accidente vasculare cerebrale (Swanson și colab., 2005). Efectele secundare nefavorabile pot apărea deoarece receptorii ionotropici ai glutamatului au o distribuție omniprezentă, în timp ce receptorii metabotropici sunt mai neuniformi și distribuiți selectiv (Krystal și colab., 2010). Ca rezultat, dezvoltarea recentă a medicamentelor sa concentrat asupra compușilor care vizează receptorii metabotropici presupunând că astfel de medicamente vor fi asociate cu mai puține efecte secundare decât cele care se leagă la receptorii ionotropici cu acțiune rapidă.
În secțiunile următoare, vom examina dovezile din studiile privind PET-ul uman privind implicarea mGluR5 în tulburările de dispoziție și dependența și vom compara aceste constatări cu studiile pe animale. În plus, vom descrie unele locații ale creierului pentru activitatea mGluR5 la oameni și, în final, vom sugera o abordare a modului în care activitatea mGluR5 directă și indirectă ar putea fi implicată în sindroamele psihiatrice umane.
mGluR5, anxietate patologică și tulburări de dispoziție
Anxietate patologică
Anxietatea anatomică apare în tulburările de anxietate, incluzând tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea de panică (cele mai răspândite condiții psihiatrice la nivel mondial, Primul și Gibbon, 1997), dar și în alte condiții psihiatrice predominante, cum ar fi depresia și tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC). Aceste condiții psihiatrice provoacă o deficiență semnificativă atât în funcționarea socială, cât și în cea profesională, ducând la sarcini legate de costurile de sănătate și suferința pacientului (Primul și Gibbon, 1997). În general, anxietatea ar putea fi asociată cu excitabilitatea excesivă a creierului (Harvey și Shahid, 2012).
Cercetări neuroclinice preclinice
Rezultatele dintr-un număr mare de studii preclinice pe animale au determinat efectul tratamentului antagonist al mGluR5 în anxietate. Swanson și colab. (2005) revizuiesc studiile pe animale privind medicamentele care vizează mGluR5 pe comportamente asemănătoare anxietății. Ei au concluzionat că tratamentul antagonist al mGluR5 a condus mai ales la răspunsuri anxiolitice la animale experimentale. În special, s-au observat efecte cum ar fi înghețarea condiționată a fricii, creșterea șocului și acceptarea pedepsei și creșterea interacțiunilor sociale. De exemplu, o singură doză de 2-metil-6- (feniletinil) piridină (MPEP) a crescut timpul de șobolani petrecuți în brațul deschis al unui labirint experimental, fără a afecta planificarea sau comportamentul motoruluiTatarczyńska și colab., 2001). Krystal și colab. (2010) studii clinice preclinice pe animale care au examinat antagoniștii mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) în modelele de anxietate de șoarece. Aceste studii au utilizat diferite măsuri de rezultat, cum ar fi extincția condiționării fricii și a răspunsurilor în labirintul plus, pentru a evalua eficacitatea tratamentelor medicamentoase. Dintre studiile examinate, 88.45% a raportat un efect anxiolitic cu antagoniști ai mGluR5 (Krystal și colab., 2010). Mai recent, a fost publicată o altă revizuire privind cercetarea anxietății pe modele animale care a examinat efectul intervenției antagoniste a receptorilor glutamat ionotropici și metabotropici (Riaza Bermudo-Soriano și colab., 2012). În ceea ce privește mGluR5, autorii au inclus studiile 43 pe animale privind anxietatea și totuși, cu excepția a două, au demonstrat efecte anxiolitice.
Studii umane
Dovezi initiale pentru ipoteza ca functia de glutamat este anormala in tulburarile de anxietate a venit de la cercetarile MRS. De exemplu, folosind spectroscopia cu rezonanță magnetică cu rezonanță magnetică cu un singur voxel, cercetătorii au descoperit că în comparație cu controalele sănătoase, pacienții cu tulburare de anxietate socială au prezentat niveluri semnificativ mai mari de glutamat în cortexul cingular anterior (ACC) (Phan și colab., 2005). În plus, cercetarea a constatat creșterea concentrației globale de glutamat la pacienții cu 10 cu fobie socială (Pollack și colab., 2008). După cum s-a menționat anterior, aceste studii nu au putut determina ce receptori de glutamat au fost asociați cu activitate excesivă de glutamat.
Folosind metodologia de cercetare PET, recent am fost primii care au arătat relațiile dintre mGluR5 și anxietate, în tulburarea depresivă majoră (MDD) și TOC. Într-un studiu, am studiat raportul volumului distribuției mGluR5 (DVR) la pacienții cu 10 cu controale sănătoase OCD și 10 folosind [11C] ABP688 PET (Akkus și colab., 2014). Am folosit Scala obsesiv-compulsiva Yale-Brown (Y-BOCS) ca o masura clinica a severitatii simptomelor TOC. Am observat corelații pozitive semnificative între scorurile obsesiei Y-BOCS și mGluR5 DVR în regiuni ale amigdalei, ACC și cortexul orbitofrontal medial (Akkus și colab., 2014). Aceste zone ale creierului au fost implicate anterior în fiziopatologia TOC. Într-adevăr, anomaliile structurale ale creierului în amigdală, ACC și cortexul orbitofrontal au fost în mod constant asociate cu TOC (Rosenberg și Keshavan, 1998; Szeszko și colab., 2008; Van den Heuvel și colab., 2009). Dat fiind că studiile structurale de imagistică au furnizat dovezi pentru o corelație pozitivă între gravitatea TOC și volumul materiei cenușii (Zarei și colab., 2011), creșterea legării mGluR5 la TOC poate reflecta o densitate crescută a neuronilor. Deși în DSM-5 OCD nu mai este considerată o tulburare de anxietate, majoritatea pacienților cu TOC au simptome de anxietate. Într-o probă clinică relativ mare, am arătat anterior că pacienții cu TIS cu obsesie au o prevalență deosebit de mare a simptomelor și tulburărilor de anxietate (Hasler și colab., 2005). În această lucrare am sugerat că obsesiile care implică stres, anxietate sau conflict pot fi asociate cu neurotransmisia glutamatergică crescută în amigdala, ACC și cortexul orbitofrontal.
Luate impreuna, concluziile studiilor recente folosind diferite metodologii de cercetare sustin ipoteza ca functia glutamatului este anormala in zonele cheie ale sistemului limbic in tulburarile de dispozitie legate de anxietate. Funcția anormală poate fi, de asemenea, legată de receptorul mGluR5. Deoarece cercetarea preclinică și PET au arătat un model consistent al rezultatelor, sugerăm că tratamentul antagonist cu mGluR5 va produce efecte anxiolitice semnificative la pacienții care suferă de anxietate patologică.
Tulburarea depresivă majoră (MDD)
Cercetări neuroclinice preclinice
În revizuirea lor, Krystal și colab. (2010) a descris rezultatele a opt studii care investighează antagoniștii mGluR5 MTEP și MPEP în modelele de depresie animale. Comparativ cu ratele de succes ale tratamentului pentru tulburările de anxietate, autorii au raportat că doar 62.5-75% a găsit un efect antidepresiv clar, chiar dacă tratamentul cu ketamina antagonistă NMDA ionotropică a dus la efecte antidepresive rapide, chiar și la pacienții rezistenți la tratamentPittenger și colab., 2006).
Studii umane
O revizuire recentă a analizat studiile 13 MRS privind tulburările de dispoziție. Autorii au raportat că aceste studii au găsit în mod constant dovezi că glutamatul a fost redus la MDD (Hasler și colab., 2007; Yüksel și Öngür, 2010). În special, au fost găsite nivele scăzute de glutamat în ACC, cortex prefrontal dorsolateral stâng, cortex prefrontal dorsomedial, cortex prefrontal ventromedial, amigdală și hipocampus. O analiză ulterioară a studiilor care au utilizat MRS pentru a examina glutamatul la MDD a confirmat că concentrația de glutamat în ACC a fost redusă în mod constant (Luykx și colab., 2012). În cortexul occipital, glutamatul crescut a fost găsit de unii cercetători, care au fost cei mai mari în subgrupul melancolic al pacienților cu MDD (Sanacora și colab., 2008).
Într-un studiu anterior, am obținut imagini PET de legare a receptorilor de mGluR5 la subiecții nemenționați cu 11, cu martori sănătoși MDD și 11 (Deschwanden și colab., 2011). Am constatat o reducere a legării regionale mGluR5 în cortexul prefrontal, cortexul cingulat, insula, talamus și hipocampul pacienților care suferă de depresie. În plus, severitatea depresiei corelează negativ cu legarea mGluR5 în hipocampus. Am sugerat că aceste rezultate indică neurotransmisia mGluR5 redusă în depresie, posibil ca rezultat al modificărilor bazale sau compensatorii în activitatea sistemului glutamat. În plus, am examinat cantitatea de exprimare mGluR5 în probele creierului post mortem ale subiecților deprimați cu 15 și ale martorilor potriviți cu 15 (Deschwanden și colab., 2011). Am observat o expresie mGluR5 redusă în cortexul prefrontal în probele obținute de la indivizi deprimați. Sa raportat o expresie redusă a receptorului NMDA în creierul post mortem al pacienților deprimați (Feyissa și colab., 2009). Într-adevăr, sa sugerat anterior că proprietățile antidepresive ale antagoniștilor mGluR5 pot implica inhibarea receptorului NMDA. Aceasta ar putea media neurotransmisia și / sau inducerea expresiei genei factorului neurotropic derivat din creier în hipocampus (Legutko și colab., 2006). Mai mult, un studiu recent a arătat că deprivarea somnului mărește disponibilitatea mGluR5 la oameni sănătoși (Hefti și colab., 2013). În cortexul cingulat anterior, insula, lobul temporal medial, girul parahippocampal, striatul și amigdala, această creștere s-a corelat semnificativ cu eficacitatea privării de somn, reflectată de somnolența subiectivă crescută. Acest studiu sugerează că o creștere a mGluR5 poate fi un mecanism neurobiologic care explică eficacitatea antidepresivă a privării de somn. Studiile preclinice confirmă asocierea noastră ipotetică între mGluR5, somn și depresie. În special, un studiu efectuat pe șoareci knock-out mGluR5 oferă dovezi importante că mGluR5 este implicat în modelarea stabilității tranzițiilor NREM somn-REM, a activității undelor lente NREM și a răspunsului homeostatic la pierderea somnului (Ahnaou și colab., 2015).
Pentru a rezuma, există dovezi convergente din studiile privind animalele, postmortem, MRS și PET că sistemul central de glutamat este important implicat în patofiziologia MDD. Cu toate acestea, dovezile sugerează că antagonismul mGluR5 ar putea să nu ajute direct pacienții care suferă de MDD. Acest lucru este în concordanță cu constatarea noastră privind reducerea expresiei mGluR5 la pacienții cu MDD. S-ar putea specula că medicamentele care vizează sistemul mGluR5 pot fi deosebit de utile în cazul pacienților deprimați cu anxietate comorbidă, tulburări de dependență și / sau ritmuri circadiane afectate. Mai mult, deficiențele în sistemele de procese sociale sunt în mod obișnuit asociate cu MDD. Abilitățile sociale slabe s-au dovedit a fi un factor important de risc pentru depresie (Segrin, 2000). Astfel de deficite includ comportamente paralinguice și lingvistice și deficiențe în expresia facială, privirea, poziția și gestul, care sunt comparabile cu cele observate în tulburările de spectru FXS și autism. Mai mult, în ceea ce privește aptitudinile sociale, experimentele la șoareci expuși la stresul social cronic au arătat că cuplarea Homer1 / mGluR5 a fost întreruptă, sugerând că mGluR5 nocturnă atenuează vulnerabilitatea depresivă la stresul socialWagner și colab., În presă). În plus, în modelele de șoareci de deficite sociale, suprimarea mGluR5 a dus la normalizarea interacțiunilor sociale (Chung și colab., 2015). Împreună, aceste studii oferă dovezi preclinice că mGluR5 joacă roluri importante în cauzele sociale ale depresiei și deficitele sociale observate frecvent la pacienții deprimați. Ca urmare, medicamentele care vizează mGluR5 pot juca un rol important pentru a preveni dezvoltarea depresiei la tinerii cu deficite sociale și pot contribui la tratarea deficitelor sociale și a funcționării psihosociale scăzute la pacienții cu MDD.
mGluR5 și dependență
Dependența se caracterizează prin continuarea aportului de droguri, în ciuda consecințelor negative, a încercărilor repetate de a stopa sau a reduce consumul de droguri și a simptomelor de toleranță și de retragere. Deși sistemul dopaminei joacă un rol esențial în procesarea rapidă a recompenselor (Kalivas și Volkow, 2005), există tot mai multe dovezi care implică neurotransmisia glutamatergică în dependență (Krystal și colab., 2010).
Cercetări neuroclinice preclinice
În 2001, a fost publicat un studiu seminal privind mGluR5 și dependența (Chiamulera și colab., 2001). Autorii au arătat că șoarecii care nu au receptorul mGluR5 nu au reușit să obțină administrarea intravenoasă de cocaină, în ciuda faptului că au prezentat niveluri crescute de dopamină extracelulară în nucleul accumbens după injectarea acută. Numeroase studii de urmărire pe animale au demonstrat că antagoniștii receptorului mGluR5 MPEP și MTEP reduc autoadministrarea medicamentelor dependente cum ar fi cocaina și nicotina (Kalivas, 2009). Olive (2005) revizuite pe animale legate de dependenta de droguri si a sugerat ca exista dovezi ca mGluR5 ar putea fi implicate in dezvoltarea, perceptia recompensa, si recaderea consumului de droguri, cum ar fi cea a cocainei, morfinei, nicotinei si etanolului. Autorii au descris dovezi din studii pe animale că antagoniștii mGluR5 au redus autoadministrarea medicamentului, precum și comportamentul ulterior de căutare a medicamentelor. De exemplu, recent, a fost descoperit, într-un model de babuin de tulburare a consumului de binge, că MTEP a scăzut consumul de bomboane fără a altera comportamentul de căutare a bomboanelor (Bisaga și colab., 2008). Cercetările au sugerat că scăderea consumului de alimente asociată cu utilizarea antagonistului receptorului mGluR5 poate fi legată de reducerea valorii de recompensă a stimulilor de întărire (Bisaga și colab., 2008). În plus, cercetările au raportat creșteri semnificative ale nivelelor de ARNm mGluR5 în nucleul accumbens și striatrul dorsolateral după administrarea repetată de cocaină la șobolani experimentali (Bisaga și colab., 2008).
Studii umane
Folosind autoradiografia în probele de țesut cerebral post-mortem obținute de la pacienți care suferă de tulburări de alcool și controale sănătoase, cercetările au descoperit o densitate de legare mai mare a mGluR30 / 40 în hipocamp și striatum la pacienții cu tulburări alcooliceKupila și colab., 2012). Această constatare a sugerat că densitatea receptorului mGluR5 ar putea fi crescută în unele zone ale creierului pacienților dependenți de alcool. Recent, am folosit PET pentru a măsura legarea receptorului mGluR5 în creierul persoanelor cu dependență de nicotină (Akkus și colab., 2013). Am constatat o reducere globală a mGluR5 DVR în materia cenușie a fumătorilor 14 comparativ cu nefumătorii (vezi Figura 2). Cele mai importante reduceri au fost găsite în cortexul orbitofrontal medial și stâng. Am sugerat că această scădere a legării receptorului mGluR5 ar putea fi o adaptare pe termen lung la creșterea cronică a glutamatului indusă de administrarea cronică de nicotină. Această adaptare pare a fi specifică dependenței de nicotină, deoarece nu a fost găsită în utilizatorii cocainici cronici de nefumători (Hulka și colab., 2014).
FIGURA 2
Figura 2. Imaginea afișează absorbția medie a creierului de la mGluR5 DVR în cele trei grupuri de diagnosticare. Recunoașterea creierului este vizibil redusă în grupurile de fumători și ex-fumători. Imaginile sunt calculate prin versiunea de software PMOD 3 (PMOD Technologies). Din Akkus și colab. (2013). Notă: figura și legenda acesteia sunt reproduse cu permisiune.
Într-adevăr, sa sugerat că downregularea mGluR5 reprezintă o neuroadaptare compensatorie (Kalivas, 2009), un stimulent al recompensării induse de medicamente (Rutten și colab., 2011) sau un factor care mediază efectele constrângerilor contextuale în răspunsurile comportamentale condiționate (Tronci și colab., 2010). Figura 3 prezintă o abordare a disfuncției mGluR5 în dependență.
FIGURA 3
Figura 3. implicarea mGluR5 în dependență.
După cum se vede în Figura 3, cercetările anterioare susțin ideea că mGluR5 este implicat în trei etape cheie ale dependenței, în dezvoltarea și achiziția, în valoarea de întărire a medicamentului, precum și în recidiva dependenței. S-ar putea sugera că fiecare funcție este descrisă în mod predominant de diferite regiuni ale creierului, care prezintă de asemenea o densitate ridicată a receptorului mGluR5 și care s-a arătat că prezintă o densitate redusă de mGluR5 în cercetarea PET (Deschwanden și colab., 2011). Kalivas (2009) a dezvoltat un model extins de dependență de glutamat. Autorul a sugerat că dependența a fost asociată cu disfuncția homeostaziei glutamatului între zonele cheie ale circuitelor creierului corticostriatal, incluzând amigdala, nucleul accumbens (NA), cortexul prefrontal și cortexul motor. Așa cum sugerăm în Figura 3, în primul rând ("componenta de motivare"), cortexul prefrontal ar putea să medieze motivația și controlul cognitiv în fazele inițiale ale dezvoltării dependenței de droguri. Studiul preclinic realizat de Chiamulera și colab. (2001) sugerează că mGluR5 este necesar în această fază de dezvoltare a dependenței prin medierea proprietăților recompensatoare ale medicamentelor de abuz. În al doilea rând (componenta recompensă), sa demonstrat că Nucleus Accumbens (NA) influențează valoarea recompensă a medicamentului, nu numai prin dopamină, dar și prin activitatea mGluR5 (Bisaga și colab., 2008). În particular, a fost sugerată o afectare a transmiterii glutamatului între cortexul prelimbic și NA, astfel că solicitarea de droguri a fost inițiată de o dependență mai mare de comportamentul învățat asociat cu sistemul receptorilor NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Și în al treilea rând ("componenta de căutare a drogurilor"), unele cercetări susțin că mGluR5 este implicat într-o mai mare dependență de procesele motorie - reducerea controlului cognitiv - prin striatumKupila și colab., 2012). Cercetarea proprie, publicată și nepublicată, sugerează că downregularea mGluR5 este asociată cu un risc crescut de recidivă la fumători (Akkus, PNAS). Această downregulation poate fi o schimbare patogenă sau insuficientă compensatorie. Luate impreuna, cercetarile curente sugereaza ca medicamentele care vizeaza mGluR5 pot imbunatati tratamentul tulburarilor de dependenta in diferite stadii ale dezvoltarii lor.
Discuție
Dovezile recenzate sugerează implicarea ridicată a mGluR5 în tulburările de anxietate, TOC, MDD, precum și dependența și că tratamentul cu mGluR5 care vizează medicamente ar putea fi benefic și la om. Cu toate acestea, patogeneza simptomelor de stare de spirit și anxietate asociate cu TOC poate diferi de simptomele de stare și de anxietate care nu au legătură cu TOC. Ca urmare, prezența simptomelor obsesiv-compulsive poate fi un predictor important al răspunsului antidepresiv și anxiolitic la medicamente care vizează mGluR5. Mai mult, am sugerat că medicamentele care vizează sistemul mGluR5 pot ajuta la creșterea rezistenței la stresul social și la ameliorarea deficitelor sociale în depresie. Deoarece stresul social este de departe cel mai important factor de risc non-genetic al depresiei și deficitele sociale sunt strâns legate de reducerea funcționării sociale și a calității vieții, aceste constatări din studiile pe animale prezintă o relevanță științifică și clinică ridicată.
Recent, Institutul Național de Sănătate Mintală (NIMH) a inițiat un nou proiect de ultimă oră: Criteriile domeniului de cercetare (RDoC). Aceasta reflectă punerea în aplicare a strategiei NIMH 1.4 "Dezvoltarea, în scopuri de cercetare, a unor noi modalități de clasificare a tulburărilor mintale pe baza dimensiunilor comportamentului observabil și a măsurii neurobiologice" (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Această inițiativă a fost rezultatul restructurării categoriilor rigide DSM, cele mai multe fiind dezvoltate și înainte de cercetarea neuroștiințelor (Morris și Cuthbert, 2012). RDoC descrie cinci domenii sau construcții; Sistem de valență negativă, sistem de valență pozitivă, sisteme cognitive, sisteme pentru procese sociale, sisteme de excitare / reglementare. În conformitate cu dovezile revizuite privind implicarea mGluR5 în MDD și TOC, propunem ca activitatea mGluR5 să poată fi asociată direct cu sistemul de valență negativă, care implică factorii observați de frică, amenințare, amenințare susținută, pierderea și frustrarea non- recompensă. Astfel, după cum sugerează studiile sugerate, tratamentul antagonist cu mGluR5 ar trebui să reducă aceste simptome observabile. Mai mult, sugerăm că tratamentul cu mGluR5 ar putea fi de asemenea benefic în "tulburări de valență pozitivă", cum ar fi dependența și depresia, prin activitatea anormală a mGluR5 asupra structurii creierului și funcției legate de receptorul NMDA glutamatergic care este legat funcțional de mGluR5 și important implicat în învățarea recompenselor . De exemplu, Simonyi și colab. (2010) au analizat numeroase studii pe animale care au utilizat antagoniști ai receptorilor mGluR5 la șoarecii knock-out pentru a determina rolul mGluR5 în învățare și memorie. Învățarea inhibitoare, cum ar fi învățarea de evitare pasivă, este o sarcină bine stabilită în modelele animale care este utilizată pentru studierea proceselor de învățare ale hipocampului și a fost demonstrat în numeroase studii că este dependent de receptorul mGluR5Simonyi și colab., 2010). De exemplu, cercetarea a demonstrat hiperexpresia proteinei mGluR5 în CA3 în timpul potențării pe termen lung a CA1 la șobolani (Riedel și colab., 2000). Hyman (2005) a prezentat un model biologic de dependență care încorporează procese neuronale anormale ale învățării și memoriei care formează elementele de bază ale dependenței. Autorii au propus potentierea pe termen lung, care include modificari ale disponibilitatii receptorilor de glutamat si reglarea exprimarii genelor ca mecanisme potentiale importante pentru modificarile induse de medicamente gasite in circuitele anormale asociate cu dependenta de droguri. În cele din urmă, studiile privind mGluR5 și homeostazia somnului (Hefti și colab., 2013; Ahnaou și colab., 2015) sugerează un rol important al mGluR5 în domeniul excitării și sistemelor modulatorii RDoC.
Figura 4 rezumă procesele propuse pentru a media acțiunile mGluR5 în tulburările de dispoziție și dependența. În partea de sus a Figura 4 descrie regiuni ale creierului mGluR5 de înaltă densitate; amigdala, hipocampus, striatum, NA și cortexul prefrontal. Sindroamele psihice sunt adaptate regiunilor respective. Activitatea mGluR5, sugerată în amigdala, ar putea media excitația emoțională primară, cum ar fi anxietatea și depresia. Am descris cum două căi posibile; funcționarea socială și învățarea ar putea să medieze celelalte procese. Astfel, activitatea mGluR5 sa dovedit a fi implicată în procesul de învățare și, astfel, prin activitatea în hipocampus, NA și striatum ar putea fi implicate în memorie și recompensă, controlul cognitiv și motivația, precum și implicarea în dependență 3). În cele din urmă, am sugerat modul în care mGluR5 poate fi legat de răspunsul la stresul social și deficitele sociale, care ar putea fi relevante pentru o gamă largă de condiții psihiatrice. Masa 2 oferă o imagine de ansamblu a zonei de afectare a RDoC, imaginea clinică asociată și implicarea mGluR5.
FIGURA 4
Figura 4. Rezumat al mecanismelor mGluR5.
TABELUL 2
Tabel 2. RDoC și mGluR5.
Concluzii finale
Această revizuire a descris implicarea mGluR5 în tulburările de dispoziție, TOC și dependență, și a comparat preclinic cu cercetarea umană, în special cercetarea PET. Astfel, am comparat diferite abordări metodologice, cum ar fi cercetarea pe animale, studiile privind medicamentele de uz uman și studiile PET. Se sugerează că un efect puternic anxiolitic direct ar fi prezent dacă tratamentul antagonist cu mGluR5 a fost inițiat în studiile clinice umane (RDoC). Excesul de activitate al mGluR5 a fost, de asemenea, raportat în FXS, care se caracterizează prin deficite sociale importante. Ca rezultat, activitatea mGluR5 nu poate doar să normalizeze activitatea în sistemele de valență negativă și în sistemele de excitație, ci și să atenueze deficiențele în sistemele de procese sociale (RDoC). Acest lucru are o importanță clinică ridicată, deoarece funcționarea socială slabă este un rezultat important al condițiilor psihiatrice predominante, cum ar fi TOC, depresie și dependență, care duc la suferințe enorme și la costuri indirecte semnificative pentru societate. Și în cele din urmă, mGluR5 a fost, de asemenea, dovedit a avea o implicare semnificativă în dependența de droguri, sugerată a fi în principal cauzată de creșterea valorii de recompensă a medicamentului. Intervenția antagonistă mGluR5 ar fi astfel cea mai eficientă pentru tratamentul anxietății patologice și a dependenței și pentru a îmbunătăți rezistența socială la stres și funcționarea socială.
Declarația privind conflictul de interese
Doctorul Terbeck, dr. Chesterman și doctorul Akkus nu au nici un conflict de interese. Dr Hasler a primit finanțare de la Novartis, care produce și testează medicamente care vizează mGluR5.
Referinte
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. și Nakanishi, S. (1992). Caracterizarea moleculară a unui nou receptor metabotropic al glutamatului mGluR5 cuplat la transducția de semnal inositol fosfat / Ca2 +. J. Biol. 267, 13361-13368.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., și colab. (2007). Cum poate fi îmbunătățită descoperirea de medicamente pentru tulburările psihiatrice? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., și colab. (2013). Reducerea globală marcată a legării receptorilor de mGluR5 la fumători și fumători, determinată de tomografia cu emisie de pozitroni [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., și colab. (2014). Receptorul glutamat metabotropic legat de 5 la pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S. și colab. (2006). Radiosinteza și evaluarea preclinică a 11CABP688 ca probă pentru imagistica subtipului metabotropic al receptorului de glutamat 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. și colab. (2003). In vivo receptorilor de antagoniști ai receptorului mGlu5 utilizând radioligandul nou [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-iletinil) piridină). Euro. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., și Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevanța receptorului metabotropic de glutamat (mGluR5) în reglarea ciclului de somn NREM-REM și a homeostaziei: dovezi ale șoarecilor mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ursul, MF, Huber, KM și Warren, ST (2004). Teoria mGluR a retardării mentale fragile. Tendințe Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. și colab. (2011). Tratamentul cu AFQ056 al diskineziei induse de levodopa: rezultate ale studiilor controlate randomizate 2. Mov. Dizord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. și colab. (2009). Un studiu deschis, un studiu cu doză unică de fenobam la adulți cu sindrom fragil X. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Bisaga, A., Danysz, W. și Foltin, RW (2008). Antagonismul receptorilor glutamatergici NMDA și mGluR5 micșorează consumul de alimente în modelul de babuin de tulburare a consumului de binge. Euro. Neuropsvchopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., și Aronica, E. (2010). Distribuția diferențială a receptorilor metabotropici de glutamat de grup I în dezvoltarea cortexului uman. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE și Papa, HG (2012). O analiză critică a studiilor de spectroscopie prin rezonanță magnetică a tulburării obsesiv-compulsive. Biol. Psihiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH și Deutsch, SI (2014). Rapamicina îmbunătățește sociabilitatea în modelul de șoarece BTBR al tulburărilor de spectru autism. Brain Res. Taur. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S. și colab. (2001). Acupunctura și efectele stimulante locomotorii ale cocainei sunt absente la șoarecii mutanți null mGluR5. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H. și colab. (2015). Deficitele sociale ale șoarecilor mutanți IRSp53 s-au îmbunătățit prin suprimarea NMDAR și mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Cleva, RM și Olive, MF (2011). Modulatori allosterici pozitivi ai receptorilor metabotropici de tip glutamat 5 (mGluR5) și potențialul lor terapeutic pentru tratamentul tulburărilor SNC. molecule 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molecule16032097
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A. și colab. (2011). Reducerea densității receptorilor de glutamat metabotropic 5 în depresie majoră determinată de studiul [(11) C] ABP688 PET și postmortem. A.m. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Erickson, CA, Mullett, JE și McDougle, CJ (2009). Memantină deschisă în sindromul fragil X. J. Autism Dev. Dizord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE și McDougle, CJ (2011). Un studiu pilot naturalist deschis al acamprosatului la tineri cu tulburări de autism. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Mai întâi, MB și Gibbon, M. (1997). Ghidul utilizatorului pentru interviul clinic structurat pentru tulburările axei I DSM-IV SCID-I: versiunea clinicianului. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA și Karolewicz, B. (2009). Niveluri reduse ale subunităților NR2A și NR2B ale receptorului NMDA și PSD-95 în cortexul prefrontal în depresie majoră. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Garber, KB, Visootsak, J. și Warren, ST (2008). Sindromul fragil X. Euro. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL și Olive, MF (2009). Antagonismul mGluR5 atenuează întărirea metamfetaminei și previne reintroducerea comportamentului care caută metamfetamina la șobolani. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Harvey, BH și Shahid, M. (2012). Receptorii metabotropici și glutamat ionotropi ca obiective neurobiologice în anxietate și tulburări legate de stres: se concentrează asupra farmacologiei și modelelor preclinice de translație. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. și colab. (2005). Observo-compulsivă dimensiunea simptomului tulburării arată relații specifice cu comorbiditatea psihiatrică. Psihiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. și Drevets, WC (2007). Niveluri scăzute ale glutamatului glutamat / glutaminei și ale acidului y-aminobutiric în depresie majoră determinate prin spectroscopie de rezonanță magnetică protonică. Arc. Gen. Psihiatrie 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. și Drevets, WC (2009). Nivelul acidului gama-aminobutiric corticale prefrontal în tulburarea de panică determinat prin spectroscopie de rezonanță magnetică protonică. Biol. Psihiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, și colab. (2013). Creșterea disponibilității subtipului de receptori de glutamat metabotrop 5 în creierul uman după o noapte fără somn. Biol. Psihiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hyman, SE (2005). Addiction: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hoffpauir, BK și Gleason, EL (2002). Activarea mGluR5 modulează funcția receptorului GABAA în celulele amacrine retiniene. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, și colab. (2014). Fumatul, dar nu și consumul de cocaină, este asociat cu densitatea scăzută a receptorului metabotropic al glutamatului cerebral 5 la oameni. Mol. Psihiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Academic
Kalivas, PW și Volkow, ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Kalivas, PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. și Charney, DS (2010). Aplicații psihiatrice potențiale ale agoniștilor și antagoniștilor receptorilor de glutamat metabotrop. Medicamentele CNS 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. și Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 densitățile receptorilor în creierul subiecților alcoolici: Un studiu de autoradiografie în emisfera întreagă. Psihiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., și Sams-Dodd, F. (2007). Antagonistul selectiv al receptorului mGlu5 MTEP, similar cu antagoniștii receptorului NMDA, induce izolarea socială la șobolani. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Lea, PM și Faden, AI (2006). Receptorul subtip de metabotropi de glutamat 5 antagoniști MPEP și MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. și Pilc, A. (2006). Efectul tratamentului MPEP asupra expresiei genei factorului neurotrofic derivat din creier. Pharmacol. reprezentant. 58, 427-430.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS și colab. (2012). Regiunea și reglarea specifică a glutamatului de stat în tulburarea depresivă majoră: o meta-analiză a constatărilor (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Meldrum, BS (2000). Glutamatul ca neurotransmițător în creier: revizuirea fiziologiei și a patologiei. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Morris, SE și Cuthbert, BN (2012). Criteriile domeniului de cercetare: sistemele cognitive, circuitele neuronale și dimensiunile comportamentului. Dialoguri Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Olive, MF (2005). receptorii mGlu5: neuroanatomie, farmacologie și rol în dependența de droguri. Curr. Psihiatrie Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Academic
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME și Moore, GJ (2005). Anterior neurochimie cingulate în tulburarea de anxietate socială: 1H-MRS la 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Pittenger, C., Krystal, JH și Coric, V. (2006). Medicamente modulatoare de glutamat ca noi agenți farmacoterapeutici în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive. NeuroRX 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE și Renshaw, PF (2008). Studiu MRS înalt pe teren al GABA, glutamatului și glutaminei în tulburarea de anxietate socială: răspuns la tratamentul cu levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. și Baca-Garcia, E. (2012). Noi perspective în glutamat și anxietate. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, și Nicoletti, F. (2000). Suprafața specifică de creștere și expresie specifică a expresiei proteinei receptorului mGlu5 la hipocampus de șobolan. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. și Tzschentke, TM (2011). Blocajul farmacologic sau eliminarea genetică a receptorului NOP potențează efectul de recompensare al morfinei la șobolani. Alcoolul de droguri depinde. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Romano, C., van den Pol, AN și O'Malley, KL (1996). Exprimare îmbunătățită timpurie a dezvoltării receptorului de glutamat metabotropic mGluR5 în creierul șobolanului: proteine, variante de îmbinare a ARNm și distribuție regională. J. Compar. Neural. 367, 403-412.
Rosenberg, DR și Keshavan, MS (1998). Spre un model neurodevelopmental al tulburării obsesiv-compulsive. Biol. Psihiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Academic
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH și Manji, HK (2008). Direcționarea sistemului glutamatergic pentru a dezvolta noi terapii îmbunătățite pentru tulburările de dispoziție. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Schoepp, DD (2001). Descoperirea funcțiilor receptorilor metabotropici de glutamat presynaptic în sistemul nervos central. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Segrin, C. (2000). Deficiențe de competențe sociale asociate cu depresia. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Academic
Simonyi, A., Schachtman, TR și Christoffersen, GR (2010). Subtipul metabotropic al receptorului de glutamat 5 în învățare și memorie. Euro. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Soares, DP și Legea, M. (2009). Spectroscopia de rezonanță magnetică a creierului: analiza metaboliților și a aplicațiilor clinice. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA și Schoepp, DD (2005). Receptori glutamat metabotropici ca noi obiective pentru anxietate și tulburări de stres. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Szekko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP și colab. (2008). Modificările structurale ale substanței grave în tulburarea obsesiv-compulsivă pediatrică psihotropică: un studiu de morfometrie optimizat pe voxel. A.m. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Academic
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. și colab. (2001). Efecte potențiale anxiolitice și antidepresive ale MPEP, un antagonist puternic al receptorului mGlu5 activ, selectiv și sistemic. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. și Balfour, DJK (2010). Efectele antagonistului receptorului mGluR5 6-metil-2- (feniletinil) -piridină (MPEP) asupra răspunsurilor comportamentale la nicotină. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM și colab. (2009). Dimensiunile majore ale simptomelor tulburării obsesiv-compulsive sunt mediate de sisteme neuronale parțial distincte. Creier 132, 853-868. doi: 10.1093 / creier / awn267
CrossRef Full Text | Google Academic
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. și colab. (in presa). Activitatea Homer1 / mGluR5 moderată vulnerabilitatea la stresul social cronic. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Yüksel, C. și Öngür, D. (2010). Studii de spectroscopie prin rezonanță magnetică a anomaliilor legate de glutamat în tulburările de dispoziție. Biol. Psihiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Academic
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., și colab. (2011). Modificări ale volumului materiei cenușii și microstructurii materiei albe la adolescenții cu tulburare obsesiv-compulsivă. Biol. Psihiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Cuvinte cheie: mGluR5, PET, tulburări de dispoziție, dependență, anxietate
Citește: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP și Hasler G (2015) Rolul receptorului metabotropic de glutamat 5 în patogeneza tulburărilor de dispoziție și a dependenței: combinarea dovezilor preclinice cu studiile de tomografie cu emisie de pozitron uman (PET). Față. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Primit: 07 ianuarie 2015; Acceptat: 27 Februarie 2015;
Publicat: 18 martie 2015.
Editat de:
Ashok Kumar, Universitatea din Florida, Statele Unite ale Americii
Revizuite de:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, SUA
Amber M. Muehlmann, Universitatea din Florida, Statele Unite ale Americii
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman și Hasler. Acesta este un articol cu acces deschis, distribuit în termenii lui Creative Commons Attribution License (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorii sau licențiatorii originali să fie creditați și să fie citată publicația originală din acest jurnal, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.
* Corespondență: Sylvia Terbeck, Școala de Psihologie, Facultatea de Sănătate și Științe Umane, Universitatea din Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Marea Britanie [e-mail protejat]
Tulburări psihice și intervenții pe bază de glutamat la oameni
Tulburările psihice sunt foarte eterogene, iar comorbiditatea este comună. Cu toate acestea, tratamentele farmacologice psihiatrice comune se bazează pe relativ puține mecanisme patofiziologice, de exemplu, creșterea disponibilității monoaminelor în anxietate și depresie. Astfel, există o nevoie urgentă de îmbunătățire și de avansare a tratamentelor psihiatrice, iar intervenția farmacologică pe bază de glutamat metabotropic este o dezvoltare promițătoare în această privință (Agid și colab., 2007).
Cele mai multe studii clinice au fost efectuate pe cazuri de sindrom Fragile X (FXS). Teoria mGluR5 a FXS consideră că lipsa proteinei mentale retardate mentale (FMRP) fragilă are ca rezultat semnalarea excesivă a glutamatergiei prin mGluR5 (Bear și colab., 2004). Acest lucru duce la creșterea translației mARN la sinapse, deoarece FMRP nu este prezent pentru a reglementa procesul. În cele din urmă, acest lucru slăbește sinapsa și are ca rezultat un număr crescut de spini dendritici imaturi, care ar putea explica dizabilitatea intelectuală găsită la pacienții cu FXS. Această dizabilitate este asociată cu simptome de stare de spirit și anxietate și prezintă în mod obișnuit caracteristici comune în tulburările din spectrul autismului, incluzând întârzieri în dezvoltarea limbajului și limbajului, teoria minții afectată și procesarea socială și emoțională afectată, precum și comportamentul repetitivGarber și colab., 2008). Dovezi preliminare și indirecte că antagonistul mGluR5 poate îmbunătăți sociabilitatea în FXS (Burket și colab., 2014) ridica sperante ca medicamentele care vizeaza mGluR5 ar putea fi de uz clinic in conditiile psihiatrice predominante asociate cu sisteme afectate pentru procesele sociale cum ar fi autismul, schizofrenia si depresia. În plus, fenotipul comportamentului repetitiv observabil în FXS ar putea sugera o patofiziologie comună printre alte tulburări psihiatrice, cum ar fi tulburarea obsesiv-compulsivă (OCD) și dependența.
Deși sa înregistrat o creștere a cunoștințelor științifice și a cercetării privind mGluR5, eforturile de dezvoltare a drogurilor au fost relativ nereușite (Agid și colab., 2007). Medicamentele care vizează receptorii ionotropici produc, de obicei, numeroase efecte secundare și strategiile curente de dezvoltare a medicamentelor nu au produs încă obiective selective pentru receptorii ionotropici care ar putea reduce potențialele efecte secundare. De exemplu, antagoniștii receptorilor ionotropici produc efecte secundare la om care includ insuficiență de memorie, episoade psihotice și accidente vasculare cerebrale (Swanson și colab., 2005). Efectele secundare nefavorabile pot apărea deoarece receptorii ionotropici ai glutamatului au o distribuție omniprezentă, în timp ce receptorii metabotropici sunt mai neuniformi și distribuiți selectiv (Krystal și colab., 2010). Ca rezultat, dezvoltarea recentă a medicamentelor sa concentrat asupra compușilor care vizează receptorii metabotropici presupunând că astfel de medicamente vor fi asociate cu mai puține efecte secundare decât cele care se leagă la receptorii ionotropici cu acțiune rapidă.
În secțiunile următoare, vom examina dovezile din studiile privind PET-ul uman privind implicarea mGluR5 în tulburările de dispoziție și dependența și vom compara aceste constatări cu studiile pe animale. În plus, vom descrie unele locații ale creierului pentru activitatea mGluR5 la oameni și, în final, vom sugera o abordare a modului în care activitatea mGluR5 directă și indirectă ar putea fi implicată în sindroamele psihiatrice umane.
mGluR5, anxietate patologică și tulburări de dispoziție
Anxietate patologică
Anxietatea anatomică apare în tulburările de anxietate, incluzând tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea de panică (cele mai răspândite condiții psihiatrice la nivel mondial, Primul și Gibbon, 1997), dar și în alte condiții psihiatrice predominante, cum ar fi depresia și tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC). Aceste condiții psihiatrice provoacă o deficiență semnificativă atât în funcționarea socială, cât și în cea profesională, ducând la sarcini legate de costurile de sănătate și suferința pacientului (Primul și Gibbon, 1997). În general, anxietatea ar putea fi asociată cu excitabilitatea excesivă a creierului (Harvey și Shahid, 2012).
Cercetări neuroclinice preclinice
Rezultatele dintr-un număr mare de studii preclinice pe animale au determinat efectul tratamentului antagonist al mGluR5 în anxietate. Swanson și colab. (2005) revizuiesc studiile pe animale privind medicamentele care vizează mGluR5 pe comportamente asemănătoare anxietății. Ei au concluzionat că tratamentul antagonist al mGluR5 a condus mai ales la răspunsuri anxiolitice la animale experimentale. În special, s-au observat efecte cum ar fi înghețarea condiționată a fricii, creșterea șocului și acceptarea pedepsei și creșterea interacțiunilor sociale. De exemplu, o singură doză de 2-metil-6- (feniletinil) piridină (MPEP) a crescut timpul de șobolani petrecuți în brațul deschis al unui labirint experimental, fără a afecta planificarea sau comportamentul motoruluiTatarczyńska și colab., 2001). Krystal și colab. (2010) studii clinice preclinice pe animale care au examinat antagoniștii mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) în modelele de anxietate de șoarece. Aceste studii au utilizat diferite măsuri de rezultat, cum ar fi extincția condiționării fricii și a răspunsurilor în labirintul plus, pentru a evalua eficacitatea tratamentelor medicamentoase. Dintre studiile examinate, 88.45% a raportat un efect anxiolitic cu antagoniști ai mGluR5 (Krystal și colab., 2010). Mai recent, a fost publicată o altă revizuire privind cercetarea anxietății pe modele animale care a examinat efectul intervenției antagoniste a receptorilor glutamat ionotropici și metabotropici (Riaza Bermudo-Soriano și colab., 2012). În ceea ce privește mGluR5, autorii au inclus studiile 43 pe animale privind anxietatea și totuși, cu excepția a două, au demonstrat efecte anxiolitice.
Studii umane
Dovezi initiale pentru ipoteza ca functia de glutamat este anormala in tulburarile de anxietate a venit de la cercetarile MRS. De exemplu, folosind spectroscopia cu rezonanță magnetică cu rezonanță magnetică cu un singur voxel, cercetătorii au descoperit că în comparație cu controalele sănătoase, pacienții cu tulburare de anxietate socială au prezentat niveluri semnificativ mai mari de glutamat în cortexul cingular anterior (ACC) (Phan și colab., 2005). În plus, cercetarea a constatat creșterea concentrației globale de glutamat la pacienții cu 10 cu fobie socială (Pollack și colab., 2008). După cum s-a menționat anterior, aceste studii nu au putut determina ce receptori de glutamat au fost asociați cu activitate excesivă de glutamat.
Folosind metodologia de cercetare PET, recent am fost primii care au arătat relațiile dintre mGluR5 și anxietate, în tulburarea depresivă majoră (MDD) și TOC. Într-un studiu, am studiat raportul volumului distribuției mGluR5 (DVR) la pacienții cu 10 cu controale sănătoase OCD și 10 folosind [11C] ABP688 PET (Akkus și colab., 2014). Am folosit Scala obsesiv-compulsiva Yale-Brown (Y-BOCS) ca o masura clinica a severitatii simptomelor TOC. Am observat corelații pozitive semnificative între scorurile obsesiei Y-BOCS și mGluR5 DVR în regiuni ale amigdalei, ACC și cortexul orbitofrontal medial (Akkus și colab., 2014). Aceste zone ale creierului au fost implicate anterior în fiziopatologia TOC. Într-adevăr, anomaliile structurale ale creierului în amigdală, ACC și cortexul orbitofrontal au fost în mod constant asociate cu TOC (Rosenberg și Keshavan, 1998; Szeszko și colab., 2008; Van den Heuvel și colab., 2009). Dat fiind că studiile structurale de imagistică au furnizat dovezi pentru o corelație pozitivă între gravitatea TOC și volumul materiei cenușii (Zarei și colab., 2011), creșterea legării mGluR5 la TOC poate reflecta o densitate crescută a neuronilor. Deși în DSM-5 OCD nu mai este considerată o tulburare de anxietate, majoritatea pacienților cu TOC au simptome de anxietate. Într-o probă clinică relativ mare, am arătat anterior că pacienții cu TIS cu obsesie au o prevalență deosebit de mare a simptomelor și tulburărilor de anxietate (Hasler și colab., 2005). În această lucrare am sugerat că obsesiile care implică stres, anxietate sau conflict pot fi asociate cu neurotransmisia glutamatergică crescută în amigdala, ACC și cortexul orbitofrontal.
Luate impreuna, concluziile studiilor recente folosind diferite metodologii de cercetare sustin ipoteza ca functia glutamatului este anormala in zonele cheie ale sistemului limbic in tulburarile de dispozitie legate de anxietate. Funcția anormală poate fi, de asemenea, legată de receptorul mGluR5. Deoarece cercetarea preclinică și PET au arătat un model consistent al rezultatelor, sugerăm că tratamentul antagonist cu mGluR5 va produce efecte anxiolitice semnificative la pacienții care suferă de anxietate patologică.
Tulburarea depresivă majoră (MDD)
Cercetări neuroclinice preclinice
În revizuirea lor, Krystal și colab. (2010) a descris rezultatele a opt studii care investighează antagoniștii mGluR5 MTEP și MPEP în modelele de depresie animale. Comparativ cu ratele de succes ale tratamentului pentru tulburările de anxietate, autorii au raportat că doar 62.5-75% a găsit un efect antidepresiv clar, chiar dacă tratamentul cu ketamina antagonistă NMDA ionotropică a dus la efecte antidepresive rapide, chiar și la pacienții rezistenți la tratamentPittenger și colab., 2006).
Studii umane
O revizuire recentă a analizat studiile 13 MRS privind tulburările de dispoziție. Autorii au raportat că aceste studii au găsit în mod constant dovezi că glutamatul a fost redus la MDD (Hasler și colab., 2007; Yüksel și Öngür, 2010). În special, au fost găsite nivele scăzute de glutamat în ACC, cortex prefrontal dorsolateral stâng, cortex prefrontal dorsomedial, cortex prefrontal ventromedial, amigdală și hipocampus. O analiză ulterioară a studiilor care au utilizat MRS pentru a examina glutamatul la MDD a confirmat că concentrația de glutamat în ACC a fost redusă în mod constant (Luykx și colab., 2012). În cortexul occipital, glutamatul crescut a fost găsit de unii cercetători, care au fost cei mai mari în subgrupul melancolic al pacienților cu MDD (Sanacora și colab., 2008).
Într-un studiu anterior, am obținut imagini PET de legare a receptorilor de mGluR5 la subiecții nemenționați cu 11, cu martori sănătoși MDD și 11 (Deschwanden și colab., 2011). Am constatat o reducere a legării regionale mGluR5 în cortexul prefrontal, cortexul cingulat, insula, talamus și hipocampul pacienților care suferă de depresie. În plus, severitatea depresiei corelează negativ cu legarea mGluR5 în hipocampus. Am sugerat că aceste rezultate indică neurotransmisia mGluR5 redusă în depresie, posibil ca rezultat al modificărilor bazale sau compensatorii în activitatea sistemului glutamat. În plus, am examinat cantitatea de exprimare mGluR5 în probele creierului post mortem ale subiecților deprimați cu 15 și ale martorilor potriviți cu 15 (Deschwanden și colab., 2011). Am observat o expresie mGluR5 redusă în cortexul prefrontal în probele obținute de la indivizi deprimați. Sa raportat o expresie redusă a receptorului NMDA în creierul post mortem al pacienților deprimați (Feyissa și colab., 2009). Într-adevăr, sa sugerat anterior că proprietățile antidepresive ale antagoniștilor mGluR5 pot implica inhibarea receptorului NMDA. Aceasta ar putea media neurotransmisia și / sau inducerea expresiei genei factorului neurotropic derivat din creier în hipocampus (Legutko și colab., 2006). Mai mult, un studiu recent a arătat că deprivarea somnului mărește disponibilitatea mGluR5 la oameni sănătoși (Hefti și colab., 2013). În cortexul cingulat anterior, insula, lobul temporal medial, girul parahippocampal, striatul și amigdala, această creștere s-a corelat semnificativ cu eficacitatea privării de somn, reflectată de somnolența subiectivă crescută. Acest studiu sugerează că o creștere a mGluR5 poate fi un mecanism neurobiologic care explică eficacitatea antidepresivă a privării de somn. Studiile preclinice confirmă asocierea noastră ipotetică între mGluR5, somn și depresie. În special, un studiu efectuat pe șoareci knock-out mGluR5 oferă dovezi importante că mGluR5 este implicat în modelarea stabilității tranzițiilor NREM somn-REM, a activității undelor lente NREM și a răspunsului homeostatic la pierderea somnului (Ahnaou și colab., 2015).
Pentru a rezuma, există dovezi convergente din studiile privind animalele, postmortem, MRS și PET că sistemul central de glutamat este important implicat în patofiziologia MDD. Cu toate acestea, dovezile sugerează că antagonismul mGluR5 ar putea să nu ajute direct pacienții care suferă de MDD. Acest lucru este în concordanță cu constatarea noastră privind reducerea expresiei mGluR5 la pacienții cu MDD. S-ar putea specula că medicamentele care vizează sistemul mGluR5 pot fi deosebit de utile în cazul pacienților deprimați cu anxietate comorbidă, tulburări de dependență și / sau ritmuri circadiane afectate. Mai mult, deficiențele în sistemele de procese sociale sunt în mod obișnuit asociate cu MDD. Abilitățile sociale slabe s-au dovedit a fi un factor important de risc pentru depresie (Segrin, 2000). Astfel de deficite includ comportamente paralinguice și lingvistice și deficiențe în expresia facială, privirea, poziția și gestul, care sunt comparabile cu cele observate în tulburările de spectru FXS și autism. Mai mult, în ceea ce privește aptitudinile sociale, experimentele la șoareci expuși la stresul social cronic au arătat că cuplarea Homer1 / mGluR5 a fost întreruptă, sugerând că mGluR5 nocturnă atenuează vulnerabilitatea depresivă la stresul socialWagner și colab., În presă). În plus, în modelele de șoareci de deficite sociale, suprimarea mGluR5 a dus la normalizarea interacțiunilor sociale (Chung și colab., 2015). Împreună, aceste studii oferă dovezi preclinice că mGluR5 joacă roluri importante în cauzele sociale ale depresiei și deficitele sociale observate frecvent la pacienții deprimați. Ca urmare, medicamentele care vizează mGluR5 pot juca un rol important pentru a preveni dezvoltarea depresiei la tinerii cu deficite sociale și pot contribui la tratarea deficitelor sociale și a funcționării psihosociale scăzute la pacienții cu MDD.
mGluR5 și dependență
Dependența se caracterizează prin continuarea aportului de droguri, în ciuda consecințelor negative, a încercărilor repetate de a stopa sau a reduce consumul de droguri și a simptomelor de toleranță și de retragere. Deși sistemul dopaminei joacă un rol esențial în procesarea rapidă a recompenselor (Kalivas și Volkow, 2005), există tot mai multe dovezi care implică neurotransmisia glutamatergică în dependență (Krystal și colab., 2010).
Cercetări neuroclinice preclinice
În 2001, a fost publicat un studiu seminal privind mGluR5 și dependența (Chiamulera și colab., 2001). Autorii au arătat că șoarecii care nu au receptorul mGluR5 nu au reușit să obțină administrarea intravenoasă de cocaină, în ciuda faptului că au prezentat niveluri crescute de dopamină extracelulară în nucleul accumbens după injectarea acută. Numeroase studii de urmărire pe animale au demonstrat că antagoniștii receptorului mGluR5 MPEP și MTEP reduc autoadministrarea medicamentelor dependente cum ar fi cocaina și nicotina (Kalivas, 2009). Olive (2005) revizuite pe animale legate de dependenta de droguri si a sugerat ca exista dovezi ca mGluR5 ar putea fi implicate in dezvoltarea, perceptia recompensa, si recaderea consumului de droguri, cum ar fi cea a cocainei, morfinei, nicotinei si etanolului. Autorii au descris dovezi din studii pe animale că antagoniștii mGluR5 au redus autoadministrarea medicamentului, precum și comportamentul ulterior de căutare a medicamentelor. De exemplu, recent, a fost descoperit, într-un model de babuin de tulburare a consumului de binge, că MTEP a scăzut consumul de bomboane fără a altera comportamentul de căutare a bomboanelor (Bisaga și colab., 2008). Cercetările au sugerat că scăderea consumului de alimente asociată cu utilizarea antagonistului receptorului mGluR5 poate fi legată de reducerea valorii de recompensă a stimulilor de întărire (Bisaga și colab., 2008). În plus, cercetările au raportat creșteri semnificative ale nivelelor de ARNm mGluR5 în nucleul accumbens și striatrul dorsolateral după administrarea repetată de cocaină la șobolani experimentali (Bisaga și colab., 2008).
Studii umane
Folosind autoradiografia în probele de țesut cerebral post-mortem obținute de la pacienți care suferă de tulburări de alcool și controale sănătoase, cercetările au descoperit o densitate de legare mai mare a mGluR30 / 40 în hipocamp și striatum la pacienții cu tulburări alcooliceKupila și colab., 2012). Această constatare a sugerat că densitatea receptorului mGluR5 ar putea fi crescută în unele zone ale creierului pacienților dependenți de alcool. Recent, am folosit PET pentru a măsura legarea receptorului mGluR5 în creierul persoanelor cu dependență de nicotină (Akkus și colab., 2013). Am constatat o reducere globală a mGluR5 DVR în materia cenușie a fumătorilor 14 comparativ cu nefumătorii (vezi Figura 2). Cele mai importante reduceri au fost găsite în cortexul orbitofrontal medial și stâng. Am sugerat că această scădere a legării receptorului mGluR5 ar putea fi o adaptare pe termen lung la creșterea cronică a glutamatului indusă de administrarea cronică de nicotină. Această adaptare pare a fi specifică dependenței de nicotină, deoarece nu a fost găsită în utilizatorii cocainici cronici de nefumători (Hulka și colab., 2014).
FIGURA 2
Figura 2. Imaginea afișează absorbția medie a creierului de la mGluR5 DVR în cele trei grupuri de diagnosticare. Recunoașterea creierului este vizibil redusă în grupurile de fumători și ex-fumători. Imaginile sunt calculate prin versiunea de software PMOD 3 (PMOD Technologies). Din Akkus și colab. (2013). Notă: figura și legenda acesteia sunt reproduse cu permisiune.
Într-adevăr, sa sugerat că downregularea mGluR5 reprezintă o neuroadaptare compensatorie (Kalivas, 2009), un stimulent al recompensării induse de medicamente (Rutten și colab., 2011) sau un factor care mediază efectele constrângerilor contextuale în răspunsurile comportamentale condiționate (Tronci și colab., 2010). Figura 3 prezintă o abordare a disfuncției mGluR5 în dependență.
FIGURA 3
Figura 3. implicarea mGluR5 în dependență.
După cum se vede în Figura 3, cercetările anterioare susțin ideea că mGluR5 este implicat în trei etape cheie ale dependenței, în dezvoltarea și achiziția, în valoarea de întărire a medicamentului, precum și în recidiva dependenței. S-ar putea sugera că fiecare funcție este descrisă în mod predominant de diferite regiuni ale creierului, care prezintă de asemenea o densitate ridicată a receptorului mGluR5 și care s-a arătat că prezintă o densitate redusă de mGluR5 în cercetarea PET (Deschwanden și colab., 2011). Kalivas (2009) a dezvoltat un model extins de dependență de glutamat. Autorul a sugerat că dependența a fost asociată cu disfuncția homeostaziei glutamatului între zonele cheie ale circuitelor creierului corticostriatal, incluzând amigdala, nucleul accumbens (NA), cortexul prefrontal și cortexul motor. Așa cum sugerăm în Figura 3, în primul rând ("componenta de motivare"), cortexul prefrontal ar putea să medieze motivația și controlul cognitiv în fazele inițiale ale dezvoltării dependenței de droguri. Studiul preclinic realizat de Chiamulera și colab. (2001) sugerează că mGluR5 este necesar în această fază de dezvoltare a dependenței prin medierea proprietăților recompensatoare ale medicamentelor de abuz. În al doilea rând (componenta recompensă), sa demonstrat că Nucleus Accumbens (NA) influențează valoarea recompensă a medicamentului, nu numai prin dopamină, dar și prin activitatea mGluR5 (Bisaga și colab., 2008). În particular, a fost sugerată o afectare a transmiterii glutamatului între cortexul prelimbic și NA, astfel că solicitarea de droguri a fost inițiată de o dependență mai mare de comportamentul învățat asociat cu sistemul receptorilor NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Și în al treilea rând ("componenta de căutare a drogurilor"), unele cercetări susțin că mGluR5 este implicat într-o mai mare dependență de procesele motorie - reducerea controlului cognitiv - prin striatumKupila și colab., 2012). Cercetarea proprie, publicată și nepublicată, sugerează că downregularea mGluR5 este asociată cu un risc crescut de recidivă la fumători (Akkus, PNAS). Această downregulation poate fi o schimbare patogenă sau insuficientă compensatorie. Luate impreuna, cercetarile curente sugereaza ca medicamentele care vizeaza mGluR5 pot imbunatati tratamentul tulburarilor de dependenta in diferite stadii ale dezvoltarii lor.
Discuție
Dovezile recenzate sugerează implicarea ridicată a mGluR5 în tulburările de anxietate, TOC, MDD, precum și dependența și că tratamentul cu mGluR5 care vizează medicamente ar putea fi benefic și la om. Cu toate acestea, patogeneza simptomelor de stare de spirit și anxietate asociate cu TOC poate diferi de simptomele de stare și de anxietate care nu au legătură cu TOC. Ca urmare, prezența simptomelor obsesiv-compulsive poate fi un predictor important al răspunsului antidepresiv și anxiolitic la medicamente care vizează mGluR5. Mai mult, am sugerat că medicamentele care vizează sistemul mGluR5 pot ajuta la creșterea rezistenței la stresul social și la ameliorarea deficitelor sociale în depresie. Deoarece stresul social este de departe cel mai important factor de risc non-genetic al depresiei și deficitele sociale sunt strâns legate de reducerea funcționării sociale și a calității vieții, aceste constatări din studiile pe animale prezintă o relevanță științifică și clinică ridicată.
Recent, Institutul Național de Sănătate Mintală (NIMH) a inițiat un nou proiect de ultimă oră: Criteriile domeniului de cercetare (RDoC). Aceasta reflectă punerea în aplicare a strategiei NIMH 1.4 "Dezvoltarea, în scopuri de cercetare, a unor noi modalități de clasificare a tulburărilor mintale pe baza dimensiunilor comportamentului observabil și a măsurii neurobiologice" (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Această inițiativă a fost rezultatul restructurării categoriilor rigide DSM, cele mai multe fiind dezvoltate și înainte de cercetarea neuroștiințelor (Morris și Cuthbert, 2012). RDoC descrie cinci domenii sau construcții; Sistem de valență negativă, sistem de valență pozitivă, sisteme cognitive, sisteme pentru procese sociale, sisteme de excitare / reglementare. În conformitate cu dovezile revizuite privind implicarea mGluR5 în MDD și TOC, propunem ca activitatea mGluR5 să poată fi asociată direct cu sistemul de valență negativă, care implică factorii observați de frică, amenințare, amenințare susținută, pierderea și frustrarea non- recompensă. Astfel, după cum sugerează studiile sugerate, tratamentul antagonist cu mGluR5 ar trebui să reducă aceste simptome observabile. Mai mult, sugerăm că tratamentul cu mGluR5 ar putea fi de asemenea benefic în "tulburări de valență pozitivă", cum ar fi dependența și depresia, prin activitatea anormală a mGluR5 asupra structurii creierului și funcției legate de receptorul NMDA glutamatergic care este legat funcțional de mGluR5 și important implicat în învățarea recompenselor . De exemplu, Simonyi și colab. (2010) au analizat numeroase studii pe animale care au utilizat antagoniști ai receptorilor mGluR5 la șoarecii knock-out pentru a determina rolul mGluR5 în învățare și memorie. Învățarea inhibitoare, cum ar fi învățarea de evitare pasivă, este o sarcină bine stabilită în modelele animale care este utilizată pentru studierea proceselor de învățare ale hipocampului și a fost demonstrat în numeroase studii că este dependent de receptorul mGluR5Simonyi și colab., 2010). De exemplu, cercetarea a demonstrat hiperexpresia proteinei mGluR5 în CA3 în timpul potențării pe termen lung a CA1 la șobolani (Riedel și colab., 2000). Hyman (2005) a prezentat un model biologic de dependență care încorporează procese neuronale anormale ale învățării și memoriei care formează elementele de bază ale dependenței. Autorii au propus potentierea pe termen lung, care include modificari ale disponibilitatii receptorilor de glutamat si reglarea exprimarii genelor ca mecanisme potentiale importante pentru modificarile induse de medicamente gasite in circuitele anormale asociate cu dependenta de droguri. În cele din urmă, studiile privind mGluR5 și homeostazia somnului (Hefti și colab., 2013; Ahnaou și colab., 2015) sugerează un rol important al mGluR5 în domeniul excitării și sistemelor modulatorii RDoC.
Figura 4 rezumă procesele propuse pentru a media acțiunile mGluR5 în tulburările de dispoziție și dependența. În partea de sus a Figura 4 descrie regiuni ale creierului mGluR5 de înaltă densitate; amigdala, hipocampus, striatum, NA și cortexul prefrontal. Sindroamele psihice sunt adaptate regiunilor respective. Activitatea mGluR5, sugerată în amigdala, ar putea media excitația emoțională primară, cum ar fi anxietatea și depresia. Am descris cum două căi posibile; funcționarea socială și învățarea ar putea să medieze celelalte procese. Astfel, activitatea mGluR5 sa dovedit a fi implicată în procesul de învățare și, astfel, prin activitatea în hipocampus, NA și striatum ar putea fi implicate în memorie și recompensă, controlul cognitiv și motivația, precum și implicarea în dependență 3). În cele din urmă, am sugerat modul în care mGluR5 poate fi legat de răspunsul la stresul social și deficitele sociale, care ar putea fi relevante pentru o gamă largă de condiții psihiatrice. Masa 2 oferă o imagine de ansamblu a zonei de afectare a RDoC, imaginea clinică asociată și implicarea mGluR5.
FIGURA 4
Figura 4. Rezumat al mecanismelor mGluR5.
TABELUL 2
Tabel 2. RDoC și mGluR5.
Concluzii finale
Această revizuire a descris implicarea mGluR5 în tulburările de dispoziție, TOC și dependență, și a comparat preclinic cu cercetarea umană, în special cercetarea PET. Astfel, am comparat diferite abordări metodologice, cum ar fi cercetarea pe animale, studiile privind medicamentele de uz uman și studiile PET. Se sugerează că un efect puternic anxiolitic direct ar fi prezent dacă tratamentul antagonist cu mGluR5 a fost inițiat în studiile clinice umane (RDoC). Excesul de activitate al mGluR5 a fost, de asemenea, raportat în FXS, care se caracterizează prin deficite sociale importante. Ca rezultat, activitatea mGluR5 nu poate doar să normalizeze activitatea în sistemele de valență negativă și în sistemele de excitație, ci și să atenueze deficiențele în sistemele de procese sociale (RDoC). Acest lucru are o importanță clinică ridicată, deoarece funcționarea socială slabă este un rezultat important al condițiilor psihiatrice predominante, cum ar fi TOC, depresie și dependență, care duc la suferințe enorme și la costuri indirecte semnificative pentru societate. Și în cele din urmă, mGluR5 a fost, de asemenea, dovedit a avea o implicare semnificativă în dependența de droguri, sugerată a fi în principal cauzată de creșterea valorii de recompensă a medicamentului. Intervenția antagonistă mGluR5 ar fi astfel cea mai eficientă pentru tratamentul anxietății patologice și a dependenței și pentru a îmbunătăți rezistența socială la stres și funcționarea socială.
Declarația privind conflictul de interese
Doctorul Terbeck, dr. Chesterman și doctorul Akkus nu au nici un conflict de interese. Dr Hasler a primit finanțare de la Novartis, care produce și testează medicamente care vizează mGluR5.
Referinte
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. și Nakanishi, S. (1992). Caracterizarea moleculară a unui nou receptor metabotropic al glutamatului mGluR5 cuplat la transducția de semnal inositol fosfat / Ca2 +. J. Biol. 267, 13361-13368.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., și colab. (2007). Cum poate fi îmbunătățită descoperirea de medicamente pentru tulburările psihiatrice? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., și colab. (2013). Reducerea globală marcată a legării receptorilor de mGluR5 la fumători și fumători, determinată de tomografia cu emisie de pozitroni [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., și colab. (2014). Receptorul glutamat metabotropic legat de 5 la pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S. și colab. (2006). Radiosinteza și evaluarea preclinică a 11CABP688 ca probă pentru imagistica subtipului metabotropic al receptorului de glutamat 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. și colab. (2003). In vivo receptorilor de antagoniști ai receptorului mGlu5 utilizând radioligandul nou [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-iletinil) piridină). Euro. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., și Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevanța receptorului metabotropic de glutamat (mGluR5) în reglarea ciclului de somn NREM-REM și a homeostaziei: dovezi ale șoarecilor mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Ursul, MF, Huber, KM și Warren, ST (2004). Teoria mGluR a retardării mentale fragile. Tendințe Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. și colab. (2011). Tratamentul cu AFQ056 al diskineziei induse de levodopa: rezultate ale studiilor controlate randomizate 2. Mov. Dizord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. și colab. (2009). Un studiu deschis, un studiu cu doză unică de fenobam la adulți cu sindrom fragil X. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Bisaga, A., Danysz, W. și Foltin, RW (2008). Antagonismul receptorilor glutamatergici NMDA și mGluR5 micșorează consumul de alimente în modelul de babuin de tulburare a consumului de binge. Euro. Neuropsvchopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., și Aronica, E. (2010). Distribuția diferențială a receptorilor metabotropici de glutamat de grup I în dezvoltarea cortexului uman. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE și Papa, HG (2012). O analiză critică a studiilor de spectroscopie prin rezonanță magnetică a tulburării obsesiv-compulsive. Biol. Psihiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH și Deutsch, SI (2014). Rapamicina îmbunătățește sociabilitatea în modelul de șoarece BTBR al tulburărilor de spectru autism. Brain Res. Taur. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S. și colab. (2001). Acupunctura și efectele stimulante locomotorii ale cocainei sunt absente la șoarecii mutanți null mGluR5. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H. și colab. (2015). Deficitele sociale ale șoarecilor mutanți IRSp53 s-au îmbunătățit prin suprimarea NMDAR și mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Cleva, RM și Olive, MF (2011). Modulatori allosterici pozitivi ai receptorilor metabotropici de tip glutamat 5 (mGluR5) și potențialul lor terapeutic pentru tratamentul tulburărilor SNC. molecule 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molecule16032097
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A. și colab. (2011). Reducerea densității receptorilor de glutamat metabotropic 5 în depresie majoră determinată de studiul [(11) C] ABP688 PET și postmortem. A.m. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Erickson, CA, Mullett, JE și McDougle, CJ (2009). Memantină deschisă în sindromul fragil X. J. Autism Dev. Dizord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE și McDougle, CJ (2011). Un studiu pilot naturalist deschis al acamprosatului la tineri cu tulburări de autism. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Mai întâi, MB și Gibbon, M. (1997). Ghidul utilizatorului pentru interviul clinic structurat pentru tulburările axei I DSM-IV SCID-I: versiunea clinicianului. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA și Karolewicz, B. (2009). Niveluri reduse ale subunităților NR2A și NR2B ale receptorului NMDA și PSD-95 în cortexul prefrontal în depresie majoră. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Garber, KB, Visootsak, J. și Warren, ST (2008). Sindromul fragil X. Euro. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL și Olive, MF (2009). Antagonismul mGluR5 atenuează întărirea metamfetaminei și previne reintroducerea comportamentului care caută metamfetamina la șobolani. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Harvey, BH și Shahid, M. (2012). Receptorii metabotropici și glutamat ionotropi ca obiective neurobiologice în anxietate și tulburări legate de stres: se concentrează asupra farmacologiei și modelelor preclinice de translație. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. și colab. (2005). Observo-compulsivă dimensiunea simptomului tulburării arată relații specifice cu comorbiditatea psihiatrică. Psihiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. și Drevets, WC (2007). Niveluri scăzute ale glutamatului glutamat / glutaminei și ale acidului y-aminobutiric în depresie majoră determinate prin spectroscopie de rezonanță magnetică protonică. Arc. Gen. Psihiatrie 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. și Drevets, WC (2009). Nivelul acidului gama-aminobutiric corticale prefrontal în tulburarea de panică determinat prin spectroscopie de rezonanță magnetică protonică. Biol. Psihiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, și colab. (2013). Creșterea disponibilității subtipului de receptori de glutamat metabotrop 5 în creierul uman după o noapte fără somn. Biol. Psihiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hyman, SE (2005). Addiction: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Hoffpauir, BK și Gleason, EL (2002). Activarea mGluR5 modulează funcția receptorului GABAA în celulele amacrine retiniene. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, și colab. (2014). Fumatul, dar nu și consumul de cocaină, este asociat cu densitatea scăzută a receptorului metabotropic al glutamatului cerebral 5 la oameni. Mol. Psihiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Academic
Kalivas, PW și Volkow, ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Kalivas, PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. și Charney, DS (2010). Aplicații psihiatrice potențiale ale agoniștilor și antagoniștilor receptorilor de glutamat metabotrop. Medicamentele CNS 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. și Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 densitățile receptorilor în creierul subiecților alcoolici: Un studiu de autoradiografie în emisfera întreagă. Psihiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., și Sams-Dodd, F. (2007). Antagonistul selectiv al receptorului mGlu5 MTEP, similar cu antagoniștii receptorului NMDA, induce izolarea socială la șobolani. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Lea, PM și Faden, AI (2006). Receptorul subtip de metabotropi de glutamat 5 antagoniști MPEP și MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. și Pilc, A. (2006). Efectul tratamentului MPEP asupra expresiei genei factorului neurotrofic derivat din creier. Pharmacol. reprezentant. 58, 427-430.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS și colab. (2012). Regiunea și reglarea specifică a glutamatului de stat în tulburarea depresivă majoră: o meta-analiză a constatărilor (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Meldrum, BS (2000). Glutamatul ca neurotransmițător în creier: revizuirea fiziologiei și a patologiei. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Morris, SE și Cuthbert, BN (2012). Criteriile domeniului de cercetare: sistemele cognitive, circuitele neuronale și dimensiunile comportamentului. Dialoguri Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Olive, MF (2005). receptorii mGlu5: neuroanatomie, farmacologie și rol în dependența de droguri. Curr. Psihiatrie Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Academic
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME și Moore, GJ (2005). Anterior neurochimie cingulate în tulburarea de anxietate socială: 1H-MRS la 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Pittenger, C., Krystal, JH și Coric, V. (2006). Medicamente modulatoare de glutamat ca noi agenți farmacoterapeutici în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive. NeuroRX 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE și Renshaw, PF (2008). Studiu MRS înalt pe teren al GABA, glutamatului și glutaminei în tulburarea de anxietate socială: răspuns la tratamentul cu levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. și Baca-Garcia, E. (2012). Noi perspective în glutamat și anxietate. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, și Nicoletti, F. (2000). Suprafața specifică de creștere și expresie specifică a expresiei proteinei receptorului mGlu5 la hipocampus de șobolan. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. și Tzschentke, TM (2011). Blocajul farmacologic sau eliminarea genetică a receptorului NOP potențează efectul de recompensare al morfinei la șobolani. Alcoolul de droguri depinde. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Romano, C., van den Pol, AN și O'Malley, KL (1996). Exprimare îmbunătățită timpurie a dezvoltării receptorului de glutamat metabotropic mGluR5 în creierul șobolanului: proteine, variante de îmbinare a ARNm și distribuție regională. J. Compar. Neural. 367, 403-412.
Rosenberg, DR și Keshavan, MS (1998). Spre un model neurodevelopmental al tulburării obsesiv-compulsive. Biol. Psihiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Academic
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH și Manji, HK (2008). Direcționarea sistemului glutamatergic pentru a dezvolta noi terapii îmbunătățite pentru tulburările de dispoziție. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Schoepp, DD (2001). Descoperirea funcțiilor receptorilor metabotropici de glutamat presynaptic în sistemul nervos central. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Rezumat | Full text | Google Academic
Segrin, C. (2000). Deficiențe de competențe sociale asociate cu depresia. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Academic
Simonyi, A., Schachtman, TR și Christoffersen, GR (2010). Subtipul metabotropic al receptorului de glutamat 5 în învățare și memorie. Euro. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Soares, DP și Legea, M. (2009). Spectroscopia de rezonanță magnetică a creierului: analiza metaboliților și a aplicațiilor clinice. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA și Schoepp, DD (2005). Receptori glutamat metabotropici ca noi obiective pentru anxietate și tulburări de stres. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Szekko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP și colab. (2008). Modificările structurale ale substanței grave în tulburarea obsesiv-compulsivă pediatrică psihotropică: un studiu de morfometrie optimizat pe voxel. A.m. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Academic
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. și colab. (2001). Efecte potențiale anxiolitice și antidepresive ale MPEP, un antagonist puternic al receptorului mGlu5 activ, selectiv și sistemic. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. și Balfour, DJK (2010). Efectele antagonistului receptorului mGluR5 6-metil-2- (feniletinil) -piridină (MPEP) asupra răspunsurilor comportamentale la nicotină. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM și colab. (2009). Dimensiunile majore ale simptomelor tulburării obsesiv-compulsive sunt mediate de sisteme neuronale parțial distincte. Creier 132, 853-868. doi: 10.1093 / creier / awn267
CrossRef Full Text | Google Academic
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. și colab. (in presa). Activitatea Homer1 / mGluR5 moderată vulnerabilitatea la stresul social cronic. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Yüksel, C. și Öngür, D. (2010). Studii de spectroscopie prin rezonanță magnetică a anomaliilor legate de glutamat în tulburările de dispoziție. Biol. Psihiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Academic
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., și colab. (2011). Modificări ale volumului materiei cenușii și microstructurii materiei albe la adolescenții cu tulburare obsesiv-compulsivă. Biol. Psihiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Rezumat | Full text | CrossRef Full Text | Google Academic
Cuvinte cheie: mGluR5, PET, tulburări de dispoziție, dependență, anxietate
Citește: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP și Hasler G (2015) Rolul receptorului metabotropic de glutamat 5 în patogeneza tulburărilor de dispoziție și a dependenței: combinarea dovezilor preclinice cu studiile de tomografie cu emisie de pozitron uman (PET). Față. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Primit: 07 ianuarie 2015; Acceptat: 27 Februarie 2015;
Publicat: 18 martie 2015.
Editat de:
Ashok Kumar, Universitatea din Florida, Statele Unite ale Americii
Revizuite de:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, SUA
Amber M. Muehlmann, Universitatea din Florida, Statele Unite ale Americii
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman și Hasler. Acesta este un articol cu acces deschis, distribuit în termenii lui Creative Commons Attribution License (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorii sau licențiatorii originali să fie creditați și să fie citată publicația originală din acest jurnal, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.
* Corespondență: Sylvia Terbeck, Școala de Psihologie, Facultatea de Sănătate și Științe Umane, Universitatea din Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Marea Britanie [e-mail protejat]
;
