Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență (2008)

George F. Koob^1,*

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Dependența de droguri este o tulburare recidivantă cronică, caracterizată prin compulsia de a căuta și de a lua droguri și a fost legată de dysregularea regiunilor cerebrale care mediază răsplata și stresul. Activarea sistemelor stresului cerebral este presupusă a fi cheia stării emoționale negative produse de dependența care determină căutarea de droguri prin mecanisme negative de întărire. Această revizuire explorează rolul sistemelor de stres creier (factor de eliberare a corticotropinei, norepinefrină, orexină [ipocretin], vasopresină, dinorfin) și sisteme antistres creier (neuropeptidă Y, nociceptină [orfan FQ]) în dependența de droguri, cu accent pe funcția neurofarmacologică a sistemelor extrahypothalamic în amigdala extinsă. Sistemele de stres cerebral și antistres pot juca un rol-cheie în tranziția la și menținerea dependenței de droguri odată inițiate. Înțelegerea rolului stresului cerebral și a sistemelor antistres în dependență oferă noi ținte pentru tratamentul și prevenirea dependenței și înțelegerea organizării și funcției circuitelor emoționale de bază ale creierului.

1.2. Dinamica dependenței

Dependența de droguri este o tulburare recidivantă cronică, caracterizată prin consumul compulsiv de droguri și pierderea controlului asupra consumului de droguri. Addiction cuprinde trei etape: preocupare / anticipare, chef / intoxicare, și retragere / afectare negativă, în care impulsivitatea domină adesea în stadiile incipiente, iar compulsivitatea domină în etapele terminale. Pe măsură ce un individ se mută de la impulsivitate la compulsivitate, apare o schimbare de la armarea pozitivă conducând comportamentul motivat la armarea negativă conducând comportamentul motivat (Koob, 2004). Aceste trei etape sunt conceptualizate ca hrănire într-un altul, devenind mai intense și, în cele din urmă, conducând la starea patologică cunoscută sub numele de dependență (Koob și Le Moal, 1997). preocupare / anticipare (craving) a ciclului de dependență a fost de mult presupusă a fi un element-cheie al recidivei la om și definește dependența ca o tulburare cronică recidivantă (Mese 1 și and22).

 

Tabelul 1

Definiții

 

Tabelul 2

Etapele ciclului de dependență

Diferitele medicamente produc diferite modele de dependență care implică diferite componente ale ciclului de dependență, în funcție de doză, de durata utilizării și chiar de factorii culturali. Cu opioidele, medicamentele clasice de dependență, un model de consum de droguri intravenoase sau afumate compulsive evoluează, incluzând intoxicația intensă, dezvoltarea toleranței, escaladarea aportului și disforia profundă, disconfortul fizic și semnele de retragere somatice și emoționale în timpul abstinenței. Se dezvoltă un model în care medicamentul trebuie obținut pentru a evita disfuncția severă și disconfortul experimentat în timpul abstinenței. Dependența de alcool sau alcoolismul poate să urmeze o traiectorie similară, dar modelul de administrare orală a drogurilor este adesea caracterizat de binge de consum de alcool, care poate fi episoadele zilnice sau zilele prelungite de băuturi serioase și se caracterizează printr-un sindrom sever de somatică și emoțională. Dependența de nicotină contrastează cu modelele de mai sus, cu semne evidente puțin chef / intoxicare și are un model de aport caracterizat printr-un aport extrem de titrat al medicamentului, cu excepția perioadelor de somn și a stărilor emoționale negative în timpul abstinenței, incluzând disfuncția, iritabilitatea și pofta intensă. Dependența de marijuana urmează un model similar cu opioidele și tutunul, cu o etapă semnificativă de intoxicare, dar pe măsură ce utilizarea cronică continuă, subiecții încep să prezinte un tipar de utilizare caracterizat prin intoxicație cronică în timpul orelor de veghe, urmată de o retragere care include disforia, iritabilitatea și somnul tulburări. Abuzul psihostimulant (cocaina și amfetaminele) prezintă un tipar cu un aspect important chef / intoxicare etapă. Astfel de binges poate fi de ore sau de zile în timp și de multe ori sunt urmate de o retragere ("accident") caracterizată de extremă disforie și inactivitate. Cravarea intensă a tuturor medicamentelor poate anticipa retragerea (de exemplu, cu opioide, alcool, nicotină) sau apare adesea după retragerea acută, când pofta este condusă de ambele indicii de mediu care semnifică disponibilitatea medicamentului și a stărilor interne legate de stările emoționale negative și stresul.

Modelele animale ale simptomelor dependenței de medicamente specifice, cum ar fi stimulanții, opioidele, alcoolul, nicotina și Δ⁹-tetrahidrocanabinolul poate fi definit prin modele relevante pentru diferite etape ale ciclului de dependență (Shippenberg și Koob, 2002) (Tabelul 2). Modele animale pentru chef / intoxicare etapa ciclului de dependență poate fi conceptualizată ca măsurătoare a recompensării medicamentoase acute, în care recompensa poate fi definită ca un întăritor pozitiv cu o valoare emoțională suplimentară, cum ar fi plăcerea (Tabelul 1). Modelele animale de recompensă și de întărire sunt extinse și bine validate și includ administrarea intravenoasă a medicamentelor, preferința locului condiționat și scaderea pragurilor de recompensare a creierului. Modele animale de la retragere / afectare negativă (mai degrabă decât preferința) la retragerea precipitată sau la retragerea spontană de la administrarea cronică a unui medicament, la creșterile pragurilor de recompensă a creierului și la creșterile induse de dependență în căutarea de droguri (Tabelul 2). Rozătoarele vor crește administrarea intravenoasă sau orală a medicamentelor cu acces extins la medicamente și în timpul retragerii din starea dependentă, măsurată atât prin administrarea crescută a medicamentului, cât și prin creșterea efortului de obținere a medicamentului. O astfel de autoadministrare crescută la animalele dependente a fost observată cu cocaină, metamfetamină, nicotină, heroină și alcool (Ahmed și colab., 2000; Ahmed și Koob, 1998; Kitamura și colab., 2006; O'Dell și Koob, 2007; Roberts și colab., 2000). Acest model va fi un element-cheie pentru evaluarea rolului sistemelor de stres creier în dependență subliniate mai jos.

Modele animale de poftă (preocupare / anticipare ) implică reintegrarea solicitantului de droguri ca urmare a dispariției de pe urma drogurilor, prin indicii legate de droguri și prin expunerea la stresori (Shaham și colab., 2003) (Tabelul 1). Reintegrarea indusă de medicamente implică mai întâi extincția și apoi o injecție primară a medicamentului. Latența pentru reactivarea răspunsului sau cantitatea de răspuns la pârghia stinsa anterior este ipotetizată pentru a reflecta motivația pentru comportamentul de căutare a drogurilor. În mod similar, stimulii asociate cu medicamentele sau medicamentele pot reîncepe comportamentul căutării de droguri (reintroducerea indusă de tac). Reîntoarcerea indusă de stres implică aplicarea de stresori acută care reintroduc comportamentul căutării de droguri la animalele care au fost stinse din medicament. Acești factori de stres pot include stres fizic, cum ar fi bătăile de cap, stresul psihologic, cum ar fi reținerea, sau stresul farmacologic, cum ar fi yohimbina (Shaham și colab., 2003). La șobolanii cu antecedente de dependență, abstinența prelungită poate fi definită ca o perioadă după ce retragerea fizică acută a dispărut, în care persistă creșteri ale aportului de etanol față de momentul inițial și răspunsul la stres crescut (de exemplu, 2-8 săptămâni după retragerea din etanol cronic). Abuzul prelungit a fost legat de creșterea pragurilor de recompensare a creierului și de creșterea sensibilității la comportamentul de tip anxietate care sa dovedit a persista după retragerea acută la animale cu antecedente de dependență. Refacerea indusă de stres indusă de solicitarea de droguri și refacerea stării de anxietate în starea de abstinență prelungită vor fi folosite în cadrul prezentei revizuiri pentru a explora rolul sistemelor de stres creier în preocupare-anticipare (craving) din ciclul de dependență (Tabelul 2).

Teza acestei revizuiri constă în faptul că un element-cheie al procesului de dependență implică o interacțiune profundă cu sistemele stresului cerebral și disreglementarea sistemelor de antistres creier pentru a produce starea emoțională negativă care devine motivația puternică pentru căutarea de droguri asociată cu utilizarea compulsivă în retragere / afectare negativă și preocupare / anticipare (craving) din ciclul de dependență. Utilizarea cronică a medicamentelor de abuz a fost asociată de mult cu răspunsuri exagerate la factorii de stres și aceste răspunsuri exagerate contribuie la dependență (Himmelsbach, 1941). Delinierea elementelor-cheie ale neurocircuțelor nu numai hormonale, ci și de stres creierului au pus bazele unor noi perspective asupra patofiziologiei dependenței.

1.3. Motivația, Procesul Oponent și Stresul

Motivarea este o stare care ghidează comportamentul în legătură cu schimbările din mediul înconjurător (Hebb, 1949) și împărtășește caracteristicile comune cheie cu conceptele noastre de excitare (Pfaff, 2006). Stările motivaționale câștigă energie atât din mediul extern (stimulente), cât și din mediul intern (starea sau motivația centrală). Ca atare, motivația sau stările motivaționale nu sunt constante și variază de-a lungul timpului, dar au fost de mult presupuse că au constrângeri homeostatice. În contextul dinamicii temporale, Solomon și Corbit au legat inextricabil conceptul de motivație cu stările hedonice, afective sau emoționale în dependență de teoria motivației procesului adversar (Solomon și Corbit, 1974) (Tabelul 1).

Mai recent, teoria procesului adversar a fost extinsă în domeniile neurocircuitului și neurobiologiei dependenței de droguri din perspectivă fiziologică (Koob și Le Moal, 2008). Procesele contradictorii, cum ar fi procesul adversar care fac parte din limitarea homeostatică normală a funcției de recompensă, sunt ipoteza că nu reușesc să se întoarcă la gama homeostatică normală și astfel produc deficitele de recompense care sunt proeminente în dependență. Aceste procese counteradaptive au fost presupuse a fi mediate de două procese: neuroadaptările în sistem și neuroadaptările între sistemeKoob și Bloom, 1988) (Tabelul 1).

Pentru revizuirea prezentă, sistemele activate ca neuroadaptări între sisteme sunt presupuse a implica sistemele de stres creierului și sistemele de antistres creier. Aceste circuite pot fi, de asemenea, conceptualizate ca un mecanism homeostatic antiredependent (Koob și Le Moal, 2008). În acest context, dependența este conceptualizată ca un ciclu de spiralizare a disreglementării mecanismelor de recompensă a creierului / mecanismelor antiretrative care crește progresiv, ducând la utilizarea compulsivă a medicamentului. Scopul acestei revizuiri este de a explora modificările neuroadaptării care apar în stresul cerebral și sistemele antistres pentru a explica starea emoțională negativă care oferă motivație pentru compulsivitatea dependenței.

1.4 Axa hipotalamo-hipofiza-suprarenale

Axa hipotalamo-pituitar-suprarenale (HPA) este definită de trei structuri majore: nucleul paraventricular al hipotalamusului, lobul anterior al glandei hipofizare și glanda suprarenale (pentru revizuire, a se vedea Turnbull și Rivier, 1997). Neuronii neurosecretori din subdiviziunea parvocelulară mediană a nucleului paraventricular sintetizează și eliberează CRF în vasele de sânge portal care intră în glanda pituitară anterioară. Legarea CRF la CRF₁ receptorul asupra corticotropelor hipofizare induce eliberarea hormonului adrenocorticotropic (ACTH) în circulația sistemică. ACTH, la rândul său, stimulează sinteza și secreția de glucocorticoizi din cortexul suprarenalian. Vasopresina eliberată din neuronii parvocelulari ai nucleului paraventricular produce efecte sinergice asupra eliberării ACTH care sunt mediate de vasopresina V_1b receptori. Axa HPA este reglată prin feedback negativ din glucorticoizii circulanți care acționează asupra receptorului glucocorticoid, o proteină citosolică care acționează prin nucleu și mecanisme transcripționale, în două zone principale ale creierului: nucleul paraventricular și hipocampul. Neuronii hipofiziotropici ai nucleului paraventricular al hipotalamusului sunt inervați prin numeroase proiecții aferente, inclusiv din brainstem, alte nuclee hipotalamice și structuri limbice din creier.

1.5. Amygdala extinsă: Interfața de stres și dependență

Noi observații funcționale au oferit sprijin pentru ipoteza că substraturile neuroanatomice pentru multe dintre efectele motivaționale ale proceselor adversare asociate dependenței de droguri pot implica un circuit neuronal comun care formează o entitate separată în brațul prealabil bazal, numită "amygdala extinsă" (Koob și Le Moal, 2001). Amigdala extinsă reprezintă o macrostructură care este compusă din mai multe structuri bazale antebratice: nucleul patului stria terminalis, amigdala centrală mediană și o zonă de tranziție în partea posterioară a nucleului accumbens medial (adică cochilie posterioară) (Heimer și Alheid, 1991). Aceste structuri au asemănări în morfologie, imunohistochimie și conectivitate și primesc conexiuni aferente de la cortexul limbic, hipocampul, amigdala bazolaterală, miezul central și hipotalamus lateral. Conexiunile eferente din acest complex includ pallidum ventral posterior (sublenticular), zona tegmentală ventrală, proiecții diferite ale creierului și, probabil, cele mai interesante din punct de vedere funcțional, o proiecție considerabilă a hipotalamusului lateralHeimer și Alheid, 1991). Elementele cheie ale amigdalei extinse includ nu numai neurotransmițătorii asociați cu efectele pozitive de întărire a medicamentelor de abuz, ci și componentele majore ale sistemelor de stres creier asociate cu întărirea negativă a dependenței (Koob și Le Moal, 2005). Rolul mecanismelor neurofarmacologice specifice asociate cu sistemele de stres creierului și amigdala extinsă va fi explorat în secțiunile de mai jos.

2.1. Factor de eliberare a corticotropinei

Factorul de eliberare a corticotropinei este o polipeptidă 41 de aminoacizi care controlează răspunsurile hormonale, simpatice și comportamentale la factorii de stres. Substanța imunoreactivității asemănătoare cu CRF este prezentă în neocortex, amigdala extinsă, septul medial, hipotalamusul, talamusul, cerebelul și miezul autonom autonom și nucleul creierului (Swanson și colab., 1983) (Figura 1). CRF₁ receptorul are o exprimare abundentă, larg răspândită în creier, care se suprapune semnificativ cu distribuția CRF și urocortin 1. Descoperirea altor peptide cu omologie structurală, în special a familiei urocortinelor (urocortine 1, -2 și -3), a sugerat roluri largi ale neurotransmițătorilor pentru sistemele CRF în răspunsurile comportamentale și autonome la stres (Bale și Vale, 2004) (consultați datele suplimentare disponibile online). Urocortina 1 se leagă atât la CRF₁ și CRF₂ receptori și are o distribuție neuroanatomică diferită de CRF. Tipul 2 urocortine, urocortina 2 (Reyes și colab., 2001) și urocortin 3 (Lewis și colab., 2001), diferă de urocortina 1 și CRF în profilurile lor neuroanatomice, neurofarmacologice și de distribuție și sunt CRF selectiv endogeni₂ agoniști.

 

Figura 1

Localizări și proiecții ale sistemelor de stres creierului - factor de eliberare a corticotropinei

CRF din nucleul paraventricular al hipotalamului controlează răspunsul suprarenalelor hipofizice la stres (Turnbull și Rivier, 1997). Modificările progresive ale axei HPA sunt observate în timpul tranziției de la administrarea acută la administrarea cronică a medicamentelor de abuz. Administrarea acută a majorității medicamentelor de abuz în animale activează axa HPA și poate facilita mai întâi activitatea în circuitele motivaționale ale creierului, facilitează recompensarea medicamentului și, prin urmare, facilitează obținerea comportamentului de căutare a drogurilor (Piazza și colab., 1993; Goeders, 1997; Piazza și Le Moal, 1997; Fahlke și colab., 1996). În cazul administrării repetate de cocaină, opiacee, nicotină și alcool, aceste modificări acute sunt blocate sau dysregulate (Kreek și Koob, 1998; Rasmussen și colab., 2000; Goeders, 2002; Koob și Kreek, 2007; Sharp și Matta, 1993; Semba și colab., 2004). O ipoteză inițială a fost că răspunsul atipic la factorii de stres contribuie la persistența și recidiva ciclurilor de dependență de opiacee și, ulterior, această ipoteză a fost extinsă la alte medicamente de abuz (Kreek și Koob, 1998).

Foarte important pentru teza actuală, nivelurile ridicate de circulație a glucocorticoizilor se pot readuce înapoi pentru a opri axa HPA, dar pot "sensibiliza" sistemele CRF în nucleul central al sistemelor amigdale și norepinefrine din amigdala bazolaterală despre care se știe că sunt implicate în răspunsurile comportamentale stresorilor (Imaki și colab., 1991; Makino și colab., 1994; Swanson și Simmons, 1989; Schulkin și colab., 1994; Shepard și colab., 2000). Astfel, în timp ce activarea axei HPA poate caracteriza consumul inițial de droguri și chef / intoxicare stadiul de dependență, activarea HPA poate, de asemenea, să conducă la activarea ulterioară a sistemelor de stres creier extrahypotalamic care caracterizează retragere / afectare negativă stadiul de dependență (Kreek și Koob, 1998; Koob și Le Moal, 2005; Koob și Kreek, 2007) (Figura 2).

 

Figura 2

Efectele retragerii de droguri asupra nivelurilor CRF din amigdala

Dovezile substanțiale sugerează acum că sistemele CRF extra-chitalamice ale creierului sunt activate în timpul dezvoltării dependenței de alcool, iar această activare are o semnificație motivațională. În timpul retragerii etanolului, eliberarea CRF crește în nucleul central al nucleului amigdală și patului terminalului stria al șobolanilor dependenți (Funk și colab., 2006; Merlo-Pich și colab., 1995; Olive și colab., 2002) (Figurile 1B și and2), 2), iar această dysreglare a sistemelor CRF creierului este ipoteză pentru a sublinia atât comportamentele de anxietate îmbunătățite, cât și administrarea auto-îmbunătățită cu etanol asociată cu retragerea etanolului. Susținând această ipoteză, CRF sistemică₁ antagoniști (Overstreet și colab., 2004) sau subtipul antagoniștii receptorului CRF neselectivi CRF a-helical_9-41 și D-Phe CRF_12-41 când este injectat intracerebroventricular (Baldwin și colab., 1991) sau direct în nucleul central al amigdalei (Rassnick și colab., 1993) comportament asemănător cu anxietatea redusă cu etanol redus.

Expunerea la cicluri repetate de vapori cronici de etanol pentru inducerea dependenței a crescut considerabil aportul de etanol la șobolani, atât în ​​timpul retragerii acute, cât și în timpul abstinenței prelungite (2 săptămâni postpautice) (O'Dell și colab., 2004; Rimondini și colab., 2002). Administrarea intracerebroventriculară și administrarea intracerebrală directă în nucleul central al amigdalei unui CRF₁/ CRF₂ antagonistul de peptidă a blocat selectiv creșterea dependenței în administrarea etanolului în timpul retragerii acute (Valdez și colab., 2004). Injecții sistemice de CRF cu moleculă mică₁ antagoniștii a blocat, de asemenea, creșterea aportului de etanol asociată cu retragerea de etanolKnapp și colab., 2004; Funk și colab., 2007; Richardson și colab., 2008) (Figura 3). Un CRF₂ agonistul injectat în nucleul central al amigdalei a avut un efect similar în reducerea creșterii autodepunerii cu etanol asociată cu retragerea acută, sugerând un rol pentru CRF₂ receptori opuși cu cel al CRF₁ receptorilor în modularea consumului de etanol în animalele dependente (Funk și Koob, 2007). Antagoniștii CRF injectați intracerebroventricular sau sistemic au blocat, de asemenea, reacțiile potențiale ale anxietății la stresorii observate în timpul abstinenței prelungite (Breese și colab., 2005; Valdez și colab., 2003) și administrarea crescută de etanol asociată cu abstinența prelungită (Valdez și colab., 2004; Funk și colab., 2006). Niciunul dintre antagoniștii CRF nu a avut vreun efect asupra autoadministrării etanolului la șobolanii independenti (Valdez și colab., 2004). Aceste date sugerează un rol important pentru CRF, în primul rând în nucleul central al amigdalei, în medierea creșterii autoadministrației asociate cu dependența.

 

Figura 3

Efectul CRF₁ Antagonist receptori asupra administrării de alcool și nicotină în șobolani dependenți

Creșterea expresiei CRF₁ receptorii este asociat cu aportul de etanol indus de stres la șobolanii care preferă alcoolul Marchigian sardinian (msP) (Hansson și colab., 2006), precum și la animale selectate în mod nenogen într-o stare postdependentă (Sommer și colab., 2008). În linia msP de șobolan selectată genetic, preferința înaltă a etanolului a fost corelată cu un polimorfism genetic al crhr1 promotor și o creștere a CRF₁ densitatea în amigdală, precum și creșterea sensibilității la stres și creșterea sensibilității la CRF₁ antagonist (Hansson și colab., 2006). La șobolanii selectați nongenic expuși la cicluri repetate de intoxicație și dependență de etanol, un CRF₁ antagonist a blocat aportul crescut de etanol asociat cu abstinența prelungită, un efect care a coincis cu creșterea regulată a CRF₁ gena și reglarea în jos a CRF₂ gena din amigdala (Sommer și colab., 2008). Adolescenți homozigoți pentru alela C a lui R1876831 situată pe un intron care ar putea influența transcripția CRF₁ gena receptorului a consumat mai mult alcool ocazional și a avut rate de viață mai mari ale consumului de alcool greu în raport cu evenimentele de viață negative decât subiecții care purtau alela TBlomeyer și colab., 2008). Aceste rezultate sugerează faptul că anumite polimorfisme cu un singur nucleotid în populația umană pot prezice vulnerabilitatea la anumite subtipuri de sindroame excesive de băut și, poate mai interesante, pot prezice reacția la utilizarea antagoniștilor receptorilor CRF în tratamentul alcoolismului.

Interacțiuni similare cu CRF au fost observate cu dependența asociată cu cocaina, heroina și nicotina. Administrarea cronică de cocaină produce un răspuns asemănător cu anxietatea care este blocat prin administrarea intracerebroventriculară a unui CRF₁/ CRF₂ antagonist (Sarnyai și colab., 1995; Basso și colab., 1999). Un CRF₁/ CRF₂ antagonist de peptidă injectat în nucleul central al amigdalei și administrarea sistemică a CRF₁ antagoniști blocați aversiunea condiționată a locului asociată cu retragerea opiacee precipitată (Heinrichs și colab., 1995; Stinus și colab., 2005). Oprirea de opiacee a crescut, de asemenea, eliberarea de CRF în amigdală, măsurată prin microdializă in vivo (Weiss și colab., 2001). CRF₁ șoarecii knock-out nu au reușit să arate aversiunea condiționată față de retragerea opioidului și nu au prezentat o creștere indusă de opioid în ARN-ul dynorfin în nucleul accumbens (Contarino și Papaleo, 2005). Un antagonist CRF injectat intracerebroventricular a blocat efectele anxiogene asemănătoare ale retragerii din injecțiile cu bolus de nicotină (Tucci și colab., 2003). Efectele de tip anxiogenic ale retragerii precipitate din nicotina cronică au fost, de asemenea, blocate de un CRF₁ receptor antagonist (George și colab., 2007) (Figura 2). Un CRF₁/ CRF₂ antagonistul de peptidă a blocat, de asemenea, creșterea indusă de retragerea nicotinei în pragurile de recompensă a creierului (Bruijnzeel și colab., 2007). Accesul continuu la administrarea intravenoasă de cocaină pentru 12 hr, retragerea opioidului precipitat și retragerea nicotinei precipitate a crescut eliberarea de CRF în amigdală în timpul retragerii, măsurată prin microdializă in vivoRichter și Weiss, 1999; Weiss și colab., 2001; George și colab., 2007) (Figura 2). Administrarea sistemică a CRF₁ antagoniștii au inversat autoadministrarea crescută a cocainei, a heroinei și a nicotinei asociate cu accesul extins (Specio și colab., 2008; George și colab., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla și GFK, date nepublicate).

Rolul CRF în repornirea indusă de stres a căutării de droguri urmează unui model de rezultate similare cu rolul său în efectele anxietății, cum ar fi scăderea acută și dependența de dependența de consumul de droguri (pentru revizuiri, vezi Shaham și colab., 2003; Lu și colab., 2003) (Figura 1B). CRF mixt₁/ CRF₂ antagoniști injectați intracerebroventricular și / sau CRF₁ antagoniștii moleculari mici au blocat refacerea indusă de stres a consumului de cocaină, opiaceu, alcool și nicotină (Erb și colab., 1998; Lu și colab., 2001; Shaham și colab., 1997, 1998; Shalev și colab., 2006; Le et al., 2000; Liu și Weiss, 2002; Gehlert și colab., 2007; Hansson și colab., 2006; Zislis și colab., 2007). Aceste efecte au fost repetate cu injecții intracerebrale de CRF mixt₁/ CRF₂ antagonist sau CRF cu moleculă mică₁ antagonist în nucleul patului stria terminalis, rafa mediană și zona tegmentală ventrală, dar nu amigdala sau nucleul accumbens (Le et al., 2002; Erb și colab., 2001; Erb și Stewart, 1999; Wang și colab., 2006, 2007), sugerând că situsuri diferite, cum ar fi nucleul patului stria terminalis, rafa mediană și zona tegmentală ventrală, pot fi importante pentru recaderea indusă de stres, spre deosebire de rolul CRF în autoadministrarea indusă de dependență care a fost localizat la nucleul central al amigdalei (Funk și colab., 2006).

În concluzie, sistemele CRF extrahypotalamice joacă un rol în medierea efectelor anxioase ale retragerii acute, creșterea consumului de droguri asociată cu dependența și restabilirea indusă de stres pentru toate drogurile majore de abuz, inclusiv psihostimulante, opioide, etanol, nicotină și (cu studii limitate) canabinoide. Multe dintre aceste efecte au fost localizate la amigdala extinsă, iar retragerea acută de la toate medicamentele majore de abuz a crescut eliberarea CRF în nucleul central al amigdalei, măsurată prin microdializă in vivo (Figurile 1B și and2) .2). Acest model de rezultate sugerează un rol major pentru CRF în medierea stărilor emoționale negative care au o importanță motivațională în menținerea stării dependente (Koob și Le Moal, 2005; Bruijnzeel și Gold, 2005).

2.2. norepinefrina

Norepinefrina este un neurotransmițător bine stabilit în sistemul nervos central, cu o distribuție larg răspândită în creier (Figura 4) și a presupus funcții în excitare, atenție, stres, anxietate și afecțiuni afective (vezi Date suplimentare). Corpurile celulare pentru sistemele de norepinefrină din creier provin din pons dorsal și brainstem. Locusul coeruleus în ponsul dorsal este sursa canalului dorsal noradrenergic la cortex și hipocampus, iar proiecțiile brainstemului se convertesc în pachetul ventral noradrenergic pentru a inerva creierul bazal și hipotalamus.

 

Figura 4

Localizări și proiecții ale sistemelor de stres creier-noradrenalină

Norepinefrina se leagă de trei familii distincte de receptori-α₁, α₂, și β-adrenergici, fiecare cu trei subtipuri de receptori (Rohrer și Kobilka, 1998). A₁ receptor cuprinde α_1a, α_1b, și α_1d. Fiecare subtip activează fosfolipaza C și α₂ și sunt cuplate la sistemul de messenger al fosfatului inositol prin intermediul proteinei G_q. O centrală activă α₁ receptor antagonist utilizat în cercetarea dependenței de droguri este prazosinul. A₂ familia cuprinde α_2a, α_2b, și α_2c. Fiecare subtip inhibă adenilat ciclaza prin cuplarea la proteina G inhibitoare_i. Două α₂ medicamentele utilizate în mod obișnuit în cercetarea privind dependența de droguri sunt α₂ agonist clonidină și α₂ antagonist yohimbină. Deoarece a₂ receptorul este presupus a fi presinaptic, aceste medicamente inhibă și facilitează funcția noradrenergică, respectiv. Familia receptorului β-adrenergic cuprinde β₁, β₂, și β₃. Fiecare subtip activează adenilat ciclaza prin cuplarea la proteina G_s. Puține medicamente β-adrenergice au fost explorate în cercetarea dependenței de droguri, cu excepția antagonistului beta-adrenergic propranolol, probabil din cauza biodisponibilității insuficiente a creierului.

Prelevarea de morfină precipitată mărește eliberarea de norepinefrină în nucleul central al nucleului amigdală și al patului stria terminalis (Watanabe și colab., 2003; Fuentealba și colab., 2000). Aurul noradrenergic a₂ agonistul clonidină, un antagonist funcțional al norepinefrinei cu acțiuni presinaptice, a blocat suprimarea răspunsului la alimente în timpul retragerii opiaceei, o măsură a componentei motivaționale a retragerii opioidelor (Sparber și Meyer, 1978) și efectele stimulative aversive (aversiuni condiționate) ale retragerii de opioide (Schulteis și colab., 1998). Creșterea comportamentului de anxietate a fost observată în timpul retragerii cocainei și morfinei la șobolani și a fost blocată de antagoniștii beta-adrenergici propranolol și atenolol (Harris și Aston-Jones, 1993; Gold și colab., 1980). Efecte similare s-au observat cu injecții directe ale unui antagonist β-adrenergic direct în nucleul central al amigdalei (Rudoy și van Bockstaele, 2007). Antagoniștii funcționali ai norepinefrinei (p₁ antagonist și α₂ agonist) injectat în nucleul patului lateral al stria terminalului a fost blocat precipitațiile de abstinență induse de retragerea opiacee (Delfs și colab., 2000) și antagoniștii β-adrenergici au produs efecte similare atunci când au fost injectate în nucleul central al amigdelor (Watanabe și colab., 2003). Studiile care au localizat în continuare efectele norepinefrinei în timpul tratamentului de retragere a opioidului au arătat că leziunile ventrale noradrenergice bundle atenuează retragerea opioidului (Delfs și colab., 2000), însă leziunile practic complete ale mănunchiului dorsal noradrenergic de la locus coeruleus cu neurotoxina 6-hidroxidopamina nu au reușit să blocheze aversiunea locului produsă de aversiunea indusă de retragerea opioidului (Caille și colab., 1999). În concordanță cu studiile privind efectele aversive ale retragerii de opiacee, a₁ prazosinul antagonist al norepinefrinei a redus administrarea de heroină la șobolanii dependenți cu acces extins (Greenwell și colab., 2008). Prazosin a blocat, de asemenea, în mod selectiv, motivația sporită de a administra cocaina pe cale intravenoasă, într-un program progresiv, la șobolani cu acces extins la medicament (o procedură care este ipoteză de a produce dependență) (Wee și colab., 2008). Șobolanii cu acces extins au prezentat un număr scăzut de neuroni cu α₁ adrenergic în nucleul patului stria terminalis, sugerând că a₁ noradrenergic în nucleul patului stria terminalis, de asemenea, poate fi implicat în dependența de cocaină (Wee și colab., 2008).

S-au acumulat dovezi substanțiale care sugerează că, la animale și la oameni, sistemele centrale noradrenergice sunt activate în timpul retragerii acute din etanol și pot avea o semnificație motivațională. Alăptarea de alcool la om este asociată cu activarea funcției noradrenergice, iar semnele și simptomele de retragere a alcoolului la om sunt blocate de blocada postsynaptică β-adrenergică (Romach și Sellers, 1991). Semnele de retragere a alcoolului sunt, de asemenea, blocate la animale prin administrarea de α₁ antagoniști și antagoniști β-adrenergici și blocarea selectivă a sintezei norepinefrinei (Trzaskowska și Kostowski, 1983). La șobolanii dependenți, a₁ antagonist prazosin a blocat selectiv consumul crescut de alcool asociat cu retragerea acută (Walker și colab., 2008). Astfel, datele convergente sugerează că întreruperea funcției noradrenergice blochează întărirea etanolului, neurotransmiterea noradrenergică este sporită în timpul retragerii etanolului și că antagoniștii funcționali noradrenergici pot bloca aspectele de retragere a etanolului.

Administrarea cronică a nicotinei (accesul 23 hr) crește eliberarea de norepinefrină în nucleul paraventricular al hipotalamusului și amigdală, măsurată prin microdializă in vivo (Fu și colab., 2001, 2003). Cu toate acestea, în timpul fazei de întreținere târzii a accesului la nicotină 23 hr, eliberarea norepinefrinei nu a mai fost ridicată în amigdală, sugerând un efect de desensibilizare / toleranță (Fu și colab., 2003).

Rolul norepinefrinei în restabilirea indusă de stres urmează, de asemenea, un model de rezultate similare cu rolul său în efectele anxietății ca urmare a retragerii acute și a dependenței de creșterea consumului de droguri (pentru revizuiri, a se vedea Shaham și colab., 2003; Lu și colab., 2003). A₂ agonistul adrenergic clonidină a redus restabilirea indusă de stres a cocainei, a opiaceelor, a alcoolului și a nicotinei (Le et al., 2005; Erb și colab., 2000; Shaham și colab., 2000; Zislis și colab., 2007). A₂ antagonist Yohimbine a reintrodus de droguri cauta (Lee și colab., 2004). Studiile limitate cu injecții intracerebrale au localizat, de asemenea, efectele blocării funcționale a sistemului norepinefrine asupra restabilirii induse de stres a preferințelor locului condiționat de morfină la nucleul patului stria terminalisWang și colab., 2001). Antagoniștii β-adrenergici administrați sistemic, de asemenea, au blocat refacerea indusă de stres indusă de cocaină (Leri și colab., 2002).

2.3. Dynorfin / κ Opioid System

Dynorfinele sunt peptide opioide care derivă din precursorul de prodynorfină și conțin secvența leucină (leu) -enchefalină la porțiunea N-terminală a moleculei și sunt liganzii endogeni prezumați pentru receptorul opioid (Chavkin și colab., 1982). Dynorfinele au o distribuție larg răspândită în sistemul nervos central (Watson și colab., 1982) (Figura 5) și joacă un rol într-o mare varietate de sisteme fiziologice, incluzând reglarea neuroendocrină, reglarea durerii, activitatea motorie, funcția cardiovasculară, respirația, reglarea temperaturii, comportamentul alimentar și răspunsul la stres (Fallon și Leslie, 1986) (vezi datele suplimentare). Produsele posibile de procesare a prodynorinei includ dynorfina A (1-17), dinorfinul A (1-8) și dinorfinul B (1-29). Distribuția imunocitochimică a dynorfinelor A și -B prezintă organisme și terminale semnificative ale celulelor din zonele creierului, cum ar fi nucleul accumbens, nucleul central al amigdalei, nucleul patului stria terminalis și hipotalamusul (Fallon și Leslie, 1986). Dynorfinele se leagă la toți cei trei receptori opioizi, dar prezintă o preferință pentru receptorii k (Chavkin și colab., 1982). Activarea sistemului receptorilor dynorfin / κ produce acțiuni similare altor opioide, dar adesea acțiuni care sunt opuse față de cele ale receptorilor opioizi μ în domeniul motivațional, în care dinorfinele produc efecte dorsforme aversive la animale și la oameni (Shippenberg și colab., 2007).

 

Figura 5

Localizări și proiecții ale sistemelor de stres creier-dinorfin

Dynorfinul a fost ipotezat de mult pentru a media starea emoțională negativă. agonistii receptorilor k produc aversii locului (Shippenberg și colab., 2007) și depresia și disforia la om (Pfeiffer și colab., 1986). Activarea sistemelor dynorphin în nucleul accumbens a fost asociată de mult timp cu activarea sistemelor de dopamină prin cocaină și amfetamină. Activarea dopaminei D₁ receptorii stimulează o cascadă de evenimente care, în cele din urmă, conduce la fosforilarea proteinei de legare la elementul de răspuns cAMP (CREB) și la alterarea ulterioară a expresiei genei, în special la activarea expresiei ARNm protachinininei și prodynorfinei. Activarea ulterioară a sistemelor dinorfinice ar putea contribui la sindromul disforic asociat cu dependența de cocaină și, de asemenea, la feedbackul pentru scăderea eliberării dopaminei (Nestler, 2005). Activarea sistemelor de dinorfine poate, de asemenea, să medieze o componentă disforică a stresului (Land și colab., 2008; McLaughlin și colab., 2003).

Dovezile privind rolul sistemului opioid dynorfin / κ în acțiunile neuroadaptive ale altor medicamente de abuz se bazează atât pe studii biochimice, cât și pe studii antagoniste. Dovezi substanțiale sugerează că peptida dinorfinică și expresia genică sunt activate în striat, striatum ventral și amigdală în timpul administrării acute și cronice de cocaină și alcool (Spangler și colab., 1993; Daunais și colab., 1993; Lindholm și colab., 2000). Modelele binare cronice de administrare a cocainei măresc densitatea receptorilor opioizi μ și k în nucleul accumbens, cortexul cingular și amigdala bazolaterală (Unterwald și colab., 1994).

Un agonist k selectiv, administrat cronic prin intermediul minipumpului, a potențat efectul de deprivare a alcoolului la șobolani cu experiență pe termen lung cu etanol, dar injecția acută a unui antagonist k nu a avut niciun efect, sugerând posibilitatea consumului de etanol să fie o încercare de a depăși efecte aversive ale agoniștilor k (Holter și colab., 2000). Sprijinul direct pentru ipoteza că dynorfinul face parte din sistemele emoționale negative recrutate în dependență este observația că nor-binaltorimina, atunci când este injectată intracerebroventricular sau sistemic, a blocat administrarea etanolului în animale dependente, dar nu și ne-dependente (Walker și Koob, 2008; BM Walker și GFK, date nepublicate). Soarecii knock-out, de asemenea, au baut mai putin etanol intr-un test de alegere cu doua sticle folosind doze esalonate de etanol (Kovacs și colab., 2005).

S-a demonstrat că retragerea opiacee crește nivelul dynorfinei în amigdală (Rattan și colab., 1992) și nucleul accumbens (Turchan și colab., 1997). Animalele cu istoric de autoadministrare a heroinei au prezentat niveluri crescute de dynorfină A și -B în striatum la un moment dat chiar înainte de următoarea sesiune de auto-administrare planificată (Cappendijk și colab., 1999). Dynorfinul intracerebroventricular A a scazut eliberarea de dopamina stimulata de heroina si a crescut semnificativ auto-administrarea heroinei in saptamanile 5 hr, in timp ce un antagonist k a avut efecte opuse (Xi și colab., 1998).

Stresul crește activitatea dinorfinică, sugerând o posibilă interacțiune cu sistemele CRF. Blocarea activității dinorfinice, fie prin antagonismul receptorului k, fie prin întreruperea genei de prodynorfină, a blocat refacerea indusă de stres a locului de preferință indusă de cocaină la șoareci (McLaughlin și colab., 2003) și a blocat refacerea indusă de stres a comportamentului care caută cocaina (Beardsley și colab., 2005). Stresul forțat de înot și inechipable foothock au produs aversiuni la șoareci care au fost blocați de un antagonist k și un knockout de dinorfin, iar aici CRF a fost ipotetizat să producă efectul său aversiv prin intermediul unui CRF₂ receptor-dynorfin interacțiune (Land și colab., 2008). Există, de asemenea, dovezi care arată că reintroducerea comportamentului care caută consumul de droguri prin activarea receptorilor opioizi k este mediată de CRF, iar reintegrarea indusă de agonistul cocainei a fost blocată de un CRF₁ antagonist (Valdez și colab., 2007). Astfel, sistemul dynorfin / κ imita administrarea de stresor la animale pentru producerea de efecte aversive și pentru inducerea comportamentului de căutare a medicamentului, iar acest răspuns aversiv poate implica interacțiuni reciproce cu nucleul accumbens dopamină și sistemul CRF extrahotalamic CRF.

2.4. Orexina

Orexinul (cunoscut și sub denumirea de ipocretin) -conținând neuronii derivă exclusiv din hipotalamus lateral și se dezvoltă larg pe tot creierul (Peyron și colab., 1998), cu o inervare densă a siturilor anatomice implicate în reglarea stărilor de excitare, motivație și stres (Baldo și colab., 2003) (Figura 6) (vezi datele suplimentare). Orexina A și orexina B au acțiuni care sunt mediate de doi receptori legați de proteina G, OX₁ și OX₂ (denumite și ipocretin 1 și -2, dar orexin A, orexin B, OX₁, și OX₂ sunt nomenclatorul internațional al Uniunii de Farmacologie). BOU₁ are o afinitate mai mare pentru orexina A și OX₂ are afinitate egală atât pentru orexina A cât și pentru -B (Sakurai și colab., 1998). Neuropeptide de orexină, orexină A și orexină B, interacționează cu sistemele noradrenergice, colinergice, serotoninergice, histaminergice și dopaminergice, pe lângă axa HPA, pentru a media reglarea somnului, energia homeostaziei și funcțiile motivaționale, neuroendocrine și cardiovasculareSutcliffe și de Lecea, 2002).

 

Figura 6

Localizări și proiecții ale sistemelor de stres creier-Orexin (Hypocretin)

Un rol al sistemelor de orexină în procesele neuroadaptative legate de dependență a fost emis ipotezat pe baza unei funcții de stress-excitare a creierului. Ostexinul neuronilor a fost implicat în căutarea de droguri. Ostexinul neuronilor din hipotalamusul lateral este activat de indiciile asociate cu recompense, cum ar fi alimentele sau medicamentele, iar stimularea exogenă a neuronilor laterali hipotalamici de orexină reintroduce comportamentul stingător al consumului de droguri la rozătoare (Harris și colab., 2005). Injectarea unui OX₁ antagonist a scăzut preferința locului produsă de morfină (Narita și colab., 2006).

Folosind un model de autoadministrare intravenoasă de cocaină, administrarea orexinei A a unui comportament de cocaină refăcut anterior, dar mai degrabă decât potențarea recompensării, orexina A a provocat un deficit de recompensă a creierului de lungă durată (Boutrel și colab., 2005). Reintroducerea comportamentului căutător de cocaină prin orexină a fost, de asemenea, blocată de antagoniștii receptorilor noradrenergici sau CRF. Antagonismul lui OX₁ receptorii preveni refacerea indusă de declanșarea ficatului a comportamentului căutător de cocaină la șobolani (Boutrel și colab., 2005). În plus, stresul la picioare a provocat un efect selectiv asupra activării neuronilor de orexin în hipotalamusul perimorfic-dorsomedial, ducând la ipoteza că neuronii orexin din hipotalamusul lateral mediază activarea / excitarea recompensării, în timp ce neuronii orexin din hipotalamusul perimorfic-dorsomedial mediază activarea stresului / excitare / memorie (Harris și Aston-Jones, 2006). Orexina A, posibil din hipotalamusul perimorfic-dorsomedial, activează neuronii care exprimă CRF în nucleul paraventricular al hipotalamusului și nucleul central al amigdalei (Sakamoto și colab., 2004). Neuronii CRF inervază neuronii orexin, posibil din amigdala extinsă (Winsky-Sommerer și colab., 2004), sugerând un nou sistem reciproc de activare a stresului. În ansamblu, aceste rezultate sugerează o relație dinamică între orexin și căile de recompensă / stres în reglarea restabilirii comportamentelor de stingere a consumului de droguri anterior stingate. Studiile privind rolul receptorilor specifici de peptide de orexină și site-urile specifice ale creierului asupra aspectelor motivaționale ale dependenței de droguri rămân să fie explorate.

2.5. vasopresina

Peptida neurohidrofizică vasopresină are acțiune în sistemul nervos central în plus față de rolul său clasic ca hormon antidiuretic derivat din hipofiza posterioară (vezi Suplimentar Data). Vasopresina este distribuită pe scară largă în creier în afara hipotalamusului, iar cele mai mari concentrații ale vasopresinei sunt în nucleele suprachiasmatice și supraoptice, dar niveluri substanțiale au fost de asemenea observate în sept și locus coeruleus (Figura 7). Neuronii vasopresinici inervați amigdala extinsă sunt ipotezați pentru a deriva din corpurile celulare din nucleul patului medial al stria terminalis (de Vries și Miller, 1998). Vasopresina se leagă de trei subtipuri diferite de receptori legați de proteina G: V_1a, V_1bși V₂. V-ul₂ receptorul este exprimat aproape exclusiv în rinichi, unde mediază acțiunea antidiuretică a vasopresinei. V-ul_1a și V_1b receptorii sunt localizați în creier și distribuția legării receptorului vasopresinei este proeminentă în amigdala extinsă la șobolan, cu concentrații ridicate în nucleul patului lateral și supracapsular al stria terminalis, nucleul central al amigdalei și în coaja nucleului accumbens (Veinante și Freund-Mercier, 1997).

 

Figura 7

Localizări și proiecții ale sistemelor de stres creier-vasopressin

Concentrațiile de ARNm ale vasopresinei au fost crescute selectiv în amigdală în timpul retragerii spontane timpurii de heroină și a unei selective V_1b antagonist al receptorilor, SSR149415, a blocat refacerea indusă de picioare a comportamentului de căutare a heroinei, sugerând că sistemele de vasopresină din amigdală pot constitui o componentă cheie a consecințelor emoționale aversive ale retragerii opioidelorZhou și colab., 2008). Expunerea prelungită sau cronică la etanol a scăzut imunoreactivitatea asemănătoare cu cea a vasopresinei în hipotalamus și nucleul patului proiecției stria terminalis la septul lateral (Gulya și colab., 1991). Un V selectiv_1b receptorul antagonist a blocat în funcție de doză creșterea dependenței de etanol în timpul retragerii la șobolanii dependenți, dar nu a avut efect asupra animalelor care nu au fost dependente (S. Edwards și alții, 2008, Soc., Neurosci., abstract). Până în prezent, puține studii au explorat efectele motivaționale ale antagoniștilor vasopresinelor în modelele de dependență de tip animal sau de reîntoarcere indusă de stres cu alte medicamente de abuz. Cu toate acestea, literatura care sugerează că V_1b antagoniștii au profiluri anxiolitice (vezi datele suplimentare) și că vasopresina și receptorii ei sunt foarte exprimați în amigdala extinsă dă dovadă de ipoteza că sistemele de vasopresină din amigdala extinsă pot avea un rol în creșterea consumului de alcool asociat cu dependența.

3.1. Neuropeptida Y

Neuropeptida Y (NPY) este o polipeptidă 36 aminoacid cu acțiuni asemănătoare orexigenice și anxiolitice (vezi Suplimentar Data). NPY este distribuit în întregul sistem nervos central, dar cu concentrații mari în amigdala extinsă (Adrian și colab., 1983) (Figura 8). Au fost identificate mai multe subtipuri de receptor NPY, cu Y₁ și Y₂ subtipurile cele mai implicate în acțiuni de stres și droguri. Ei₁ receptorul are o distribuție largă în creierul șobolanului, unde se găsește cel mai abundent în cortex, tubercul olfactiv, hipocampus, hipotalamus și talamus (Parker și Herzog, 1999). Distribuția lui Y₂ receptori este similară cu cea a lui Y₁ receptori, deși Y₂ receptorul este mai puțin abundent în cortex și talamus și mai abundent în hipocampus (Parker și Herzog, 1999). Y₁ receptorii sunt ipotezați ca fiind postsynaptici și Y₂ receptori presinaptici (Heilig și Thorsell, 2002).

 

Figura 8

Localizări și proiecții ale sistemelor antistresare a creierului - Neuropeptide Y

NPY a administrat intracerebroventricular blocarea etanolului (Woldbye și colab., 2002). Studiile ulterioare care utilizează modele animale pe bază de băuturi induse de dependență la rozătoare au arătat că NPY a administrat intracerebroventricular reducerea consumului de alcool cu ​​acces limitat la șobolani Wistar dacă au avut o istorie a dependenței de alcool cauzată de expunerea intermitentă cronică la vaporii de alcoolThorsell și colab., 2005). Intracerebroventricular administrat NPY a suprimat, de asemenea, aportul de alcool la șobolani crescuți selectiv pentru o preferință ridicată a alcoolului, dar nu au modificat aportul de alcool în alcoolul lor preferat (Badia-Elder și colab., 2001, 2003). Efectele supresive ale NPY administrată intracerebroventricular asupra consumului de etanol la șobolanii P este îmbunătățită și prelungită în urma perioadelor de abstinență impusă de alcool (Gilpin și colab., 2003). Administrarea intracerebroventriculară a NPY nu a afectat aportul de alcool fără dependență de acces limitat la șobolani Wistar (Badia-Elder și colab., 2001).

Având în vedere dovezile că efectele anti-anxietate ale NPY sunt mediate de complexul amigdală central sau bazolateral (Heilig și colab., 1994), un sit logic pentru explorarea scăderii induse de NPY în consumul excesiv de etanol este nucleul central al amigdalei. Eliminarea etanolului a scăzut proteina NPY în nucleele centrale și medii ale amigdelor (Roy și Pandey, 2002). Infuzarea unui vector viral care codifică prepro-NPY direct în nucleul central al amigdalei a redus consumul de alcool cu ​​acces continuu la șobolanii Long-Evans care au prezentat un comportament asemănător cu anxietatea în labirintul plus plus (Primeaux și colab., 2006). La șobolanii Wistar cu antecedente de dependență și perioade de abstinență multiple, supraexpresia NPY amygdală indusă de vectorul viral a redus comportamentul asemănător cu anxietatea și a produs o suprimare pe termen lung a consumului de alcool (Thorsell și colab., 2007). La șobolani P cu o istorie lungă de consum de alcool, perfuziile de NPY direct în nucleul central al amigdalei au consumat alcool suprimat numai la șobolanii P care au fost supuși unor perioade de abstinență impusă de alcool (Gilpin și colab., 2008). S-au arătat că șobolanii P au nivele bazale mai scăzute de NPY în nucleul central al amigdalei și comportament asemănător cu anxietatea relativ crescută comparativ cu șobolanii fără alcool (Suzuki și colab., 2004; Pandey și colab., 2005). Creșterea activității NPY în nucleul central al amigdalei, produsă prin alterarea funcției CREB sau prin administrarea directă a NPY, a dus la scăderea consumului de etanol și a comportamentului de tip anxietate la șobolanii P cu un istoric scurt de autoadministrarePandey și colab. 2005). Exogenul NPY administrat în nucleul central al amigdalei a scăzut în mod semnificativ consumul de alcool de către șobolanii dependenți de alcool, dar nu și în controalele independente (Gilpin și colab., 2008), confirmând rezultatele observate cu inducția indusă de vectorul viral al activității NPY (Thorsell și colab., 2007).

Atât Y₁ și Y₂ subtipurile receptorilor sunt implicați în consumul excesiv de alcool asociat cu dependența de alcool. Y₁ șoareci knock-out receptor arată consumul crescut de alcool (Thiele și colab., 2002). În schimb, Y₂ șoarecii de șoareci knock-out consumă mult mai puțin alcool (Thiele și colab., 2004). Studiile farmacologice au confirmat faptul că blocarea Y₁ receptorii cresc aportul de etanol la C57BL / 6 soareci mari de baut (Sparta și colab., 2004) și blocarea lui Y₂ reducerea consumului de etanol la animale dependente (Rimondini și colab., 2005) și la animale care răspund pentru etanol într-o soluție dulce (Thorsell și colab., 2002). Y₁ șoareci knock-out și Y₁ antagoniștii prezintă un profil anxiogenic și Y₂ șoareci knock-out și Y₂ antagoniștii prezintă un profil anxiolitice, asigurând astfel o legătură importantă între sistemul NPY, răspunsurile asemănătoare anxietății și consumul de alcool la animale dependente (Valdez și Koob, 2004). În combinație cu munca extensivă a animalelor dependente, aceste studii sugerează că sistemul NPY poate schimba impactul asupra consumului de alcool în timpul tranziției de la băuturile dependente la dependente.

Aceste studii sugerează că atât modificările constitutive, cât și induse de alcool în activitatea NPY în amigdală pot fi implicate nu numai în medierea răspunsurilor de tip anxietate, ci și în efectele motivaționale ale dependenței de etanol. O ipoteză este că activitatea scăzută a NPY, paralelă cu activitatea crescută a CRF, poate oferi o bază motivațională pentru creșterea autodetectării alcoolului în timpul retragerii alcoolului sau abstinenței prelungite care conduce la consumul excesiv de alcool (Heilig și colab., 1994).

NPY a fost implicată în dependența de alte medicamente de abuz, dar literatura existentă nu este la fel de extinsă. Tratamentul cu heroină cronică a crescut activitatea neuronilor NPY măsurată prin imunohistochimie în nucleul paraventricular talamic și nucleul patului stria terminalis (D'Este și colab., 2006). NPY administrat intracerebroventricular a blocat semnele somatice de retragere din morfina precipitată de antagonistul opioid naloxonă și aceste modificări comportamentale au fost însoțite de scăderi ale concentrației de c-FOS expresie în locus coeruleus, nucleu septal lateral, gri periaqueductal, cingulate și cortex frontal și nucleu septohippocampal (Clausen și colab., 2001). Analogii peptidelor NPY și NPY au fost administrate scăderea intracerebroventriculară a precipitatului la naloxonă la șobolani (Woldbye și colab., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptina este ligandul endogen pentru receptorul NOP (nociceptin / orfanan FQ) (denumit în continuare Nomenclatorul internațional al Uniunii privind farmacologia; receptorul a fost denumit, de asemenea, receptorul opioid orfan sau receptorul opioid-like-1 sau receptorul ORL-1 ) (Mollereau și colab., 1994). Nociceptina este o polipeptidă aminoacidă 17 asociată structural cu dinorifina peptidică opioidă A (Reinscheid și colab., 1995; Meunier și colab., 1995). Nociceptinul nu se leagă la receptorii μ, δ sau k și nici un opioid cunoscut nu se leagă la receptorul NOP. Studiile de cartografiere a creierului au arătat că distribuția neuroanatomică a nociceptinei și a receptorului său este diferită de cea a altor peptide opioide și probabil reprezintă circuite locale de proiecție scurtă (Neal și colab., 1999) (Figura 9). Cea mai mare densitate a nociceptinei și a receptorului său poate fi găsită în cortex, amygdala, nucleul patului stria terminalis, cortexul prefrontal medial, zona tegmentală ventrală, hipotalamus lateral, nucleul accumbens și multe zone ale creierului, inclusiv locus coeruleus și rapheDarland și colab., 1998; Neal și colab., 1999).

 

Figura 9

Localizări și proiecții ale sistemelor antistresive din creier - Nociceptin / Orphanin FQ

Agoniștii, antagoniștii și knockouts receptorului NOP au numeroase efecte funcționale, incluzând blocarea analgeziei induse de stres, a efectelor anxiolitice și a recompensării medicamentului (vezi Date suplimentare). În concordanță cu rolul nociceptinei în răspunsurile legate de stres, sistemul de nociceptină poate, de asemenea, modula dependența prin acțiuni asupra sistemelor emoționale ale creierului implicate în răspunsurile stresului cerebral. Tratamentul intracerebroventricular cu nociceptină (Ciccocioppo și colab., 1999, 2004) sau agoniști ai receptorului NOP peptidic (Economidou și colab., 2006) a redus în mod semnificativ consumul de etanol în șobolani msP. Aceste efecte au fost blocate de un antagonist al nociceptinei (Ciccocioppo și colab., 2003). Cu toate acestea, șoarecii NOP knock-out reîncadrați pe un fundal C57BL / 6 au prezentat de asemenea scăderi ale consumului de etanol într-un test cu două flacoane (Sakoori și Murphy, 2008), iar anumite regimuri de administrare a agonistului receptorului NOP au crescut aportul de etanol (Economidou și colab., 2006).

Nociceptina a redus în mod semnificativ restabilirea indusă de stres a comportamentului de căutare a etanolului (dar nu și a cocainei) la șobolani Wistar (Martin-Fardon și colab., 2000) și restabilirea indusă de tac în șobolani msP (Ciccocioppo și colab., 2003). În plus, activarea receptorului NOP a inhibat refacerea indusă de medicament a preferenței locului condiționat cu condiție de etanol și morfină la șoareci (Kuzmin și colab., 2003; Shoblock și colab., 2005) și a împiedicat comportamentul asemănător recidivei în modelul de deprivare a alcoolului în șobolani msP (Kuzmin și colab., 2007).

Astfel, activarea sistemului nociceptin a redus efectele acut recompensatoare ale medicamentelor de abuz masurata prin preferinta locului, a produs efecte antistres, a blocat consumul de etanol intr-o linie selectata genetic, cunoscuta a fi hipersensibila la stresori, si a redus reinstituirea comportamentului de cautare de droguri. Investigarea rolului nociceptinei în dependența de consumul de alcool și localizarea locului său de acțiune pentru efectele acestuia asupra alcoolului rămâne pentru munca viitoare.

6.1. Axa hipotalamo-pituitar-suprarenale ca facilitator

După cum s-a menționat mai sus, toate medicamentele de abuz se angajează în axa HPA în timpul achiziționării de droguri și din nou în timpul retragerii acute din medicament și atât CRF cât și vasopresina din nucleul paraventricular al hipotalamusului controlează aceste răspunsuri. Cu toate acestea, pe măsură ce ciclul de preluare și retragere a medicamentului continuă, răspunsul axei HPA arată toleranță, dar expunerea repetată a creierului la niveluri ridicate de glucorticoizi poate continua să aibă efecte profunde asupra sistemelor de stres creier extrahypotalamic. Dovezi puternice sugerează că glucocorticoizii "sensibilizează" sistemul CRF în amigdală (Imaki și colab., 1991; Makino și colab., 1994; Swanson și Simmons, 1989). Astfel, angajarea sistemelor stresului creierului poate contribui la starea emoțională negativă care se disipează cu timpul după o singură injecție a unui medicament, dar cu administrarea repetată de medicament crește cu timpul (sau nu reîncepe la linia de bază homeostatică normală), în contrast la axa HPA, stabilind un mecanism negativ de întărire (a se vedea și secțiunea "Allostasis and Addiction" de mai jos). Astfel, axa HPA și glucocorticoizii sunt legați de o reacție ridicată la noutatea și facilitarea recompensării în consumul inițial de droguri și, de asemenea, pot fi implicați în potențarea adaptărilor în multe părți ale neuraxisului, în special în sistemele amigdale extinse, în care acestea contribuie la trecerea de la homeostazie la fiziopatologia asociată cu abuzul de droguri. Aceste rezultate sugerează că activarea componentei HPA a stresului poate juca un rol important în facilitarea atât a sistemelor neurochimice de recompensă, cât și a creierului, implicate în dezvoltarea dependenței.

6.2. Procesul oponent / Neuroadaptările între sisteme

Așa cum s-a definit mai sus, procesul advers, neuroadaptările între sisteme (Tabelul 1) sunt presupuse a implica activarea sistemelor de neurotransmițători grupate în această revizuire ca sisteme de stimulare a excitației creierului. Astfel, recrutarea sistemului CRF are loc în timpul dezvoltării dependenței pentru toate drogurile de abuz care au o importanță motivațională (Figura 1B de mai sus), dar alte neuroadaptări între sistem asociate cu retragerea motivațională includ activarea sistemului opioid dynorfin / κ, a sistemului de stres creierului norepinefrinei, a sistemului de vasopresină extrahidrotalmică și, eventual, a sistemului de orexină. În plus, activarea sistemelor de stres creier nu poate numai să contribuie la starea motivațională negativă asociată cu abstinența acută, dar poate, de asemenea, să contribuie la vulnerabilitatea la factorii de stres observați în timpul abstinenței prelungite la om. Cu toate acestea, sistemele antistres creier, cum ar fi NPY și nociceptin, pot fi de asemenea compromise în timpul dezvoltării dependenței, eliminând astfel un mecanism de restabilire a homeostaziei (Koob și Le Moal, 2008). Aceste rezultate sugerează că motivația de a continua consumul de droguri în timpul dependenței nu include doar o schimbare a funcției neurotransmițătorilor asociată cu efectele de întărire acută a medicamentelor de abuz în timpul dezvoltării dependenței, cum ar fi dopamina, peptidele opioide, serotonina și GABA, dar și recrutarea sistemelor stresului cerebral și / sau întreruperii sistemelor de antistres creier (Koob și Le Moal, 2005).

Entitatea neuroanatomică care integrează aceste sisteme de stimulare a creierului și de stres antistres poate fi amigdala extinsă. Astfel, amigdala extinsă poate reprezenta un substrat neuroanatomic pentru efectele negative asupra funcției de recompensă produsă de stres care ajută la administrarea compulsivă a medicamentului (Koob și Le Moal, 2008) (Figura 10). Amigdala extinsă are un rol în integrarea stărilor emoționale, cum ar fi expresia răspunsului condiționat al fricii în nucleul central al amigdalei (Phelps și Le Doux, 2005) și prelucrarea durerii emoționale (Neugebauer și colab., 2004) (Vezi deasupra). Integrarea datelor din neurobiologia dependenței și din neuroștiința comportamentală a fricii și durerii indică un substrat bogat pentru integrarea stimulilor emoționali legați de continuumul stresului de excitare (Pfaff, 2006) și oferă perspective nu numai asupra mecanismelor de reglaj emoțional în dependență, dar și asupra mecanismelor emotiilor înseși.

Dezvoltarea stării emoționale aversive care conduce la întărirea negativă a dependenței este presupusă a implica o plasticitate persistentă pe termen lung în activitatea circuitelor neuronale care mediază sistemele motivaționale care derivă din recrutarea de sisteme antireward care declanșează stări aversive. retragere / afectare negativă etapa definită mai sus constă în elemente de motivare cheie, cum ar fi iritabilitatea cronică, durerea emoțională, indispoziția, disforia, alexitimia și pierderea motivației pentru recompense naturale și este caracterizată de animale prin creșterea pragurilor de recompensă în timpul retragerii din toate drogurile majore de abuz. Antireward este un concept bazat pe ipoteza că sistemele creierului există pentru a limita recompensa (Koob și Le Moal, 1997, 2005, 2008). Pe măsură ce se dezvoltă dependența și retragerea, se anticipează că sistemele antirewardale ale creierului, cum ar fi CRF, norepinefrina, dynorfinul, vasopresina și eventual orexina, vor fi recrutați pentru a produce stări aversiveKoob și Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones și colab., 1999) (Figura 10). Teza de față susține, de asemenea, că sistemele antistres, cum ar fi NPY și orexin, care tamponază probabil răspunsul la stres, pot fi, de asemenea, compromise. În același timp, scăderea funcției de recompensare apare în cadrul circuitelor motivaționale ale amigdalei ventral-striatum-extins (Figura 10). Combinația dintre scăderea funcției neurotransmițătorilor recompensați, recrutarea sistemelor antireward și sistemele antistrese compromise oferă o sursă puternică de întărire negativă care contribuie la comportamentul compulsiv de căutare și la dependență.

6.3. Sisteme de stres în relație

Deși mai puțin dezvoltate, cu excepția studiilor cu CRF și norepinefrină, sistemele de stres creierului pot, de asemenea, să contribuie la problema critică a dependenței de droguri a recidivelor cronice, în care dependenții se reîntorc la medicamentele compulsive, luând mult timp după retragerea acută. preocupare / anticipare (craving) constă în două procese: abstinența prelungită și recaderea indusă de stres. La animale, abstinența prelungită poate include o sensibilitate crescută la un factor de stres sau la creșterea consumului de droguri după mult timp după retragerea acută, ambele observate în studiile privind alcoolul (Valdez și Koob, 2004). Folosind CRF ca exemplu în abstinența prelungită, CRF este ipoteza de a contribui la o stare emoțională reziduală negativă care oferă o bază pentru căutarea de droguri (Valdez și colab., 2002; Valdez și Koob, 2004).

Reîntoarcerea indusă de stres este robustă și mediată de diferite elemente ale acelorași sisteme de stres creier implicate în dependența de droguri, după cum sa menționat mai sus (pentru revizuire, a se vedea Shaham și colab., 2000, 2003). În cazul restabilirii induse de stres, sistemele CRF din nucleul patului stria terminalis sunt activate atunci când factorii de stres acută inducă recăderi (Shaham și colab., 2003). Antagoniștii CRF blochează reîntoarcerea indusă de stres a auto-administrării de cocaină, alcool și opioid (Erb și colab., 1998; Liu și Weiss, 2002; Shaham și colab., 1998; Zislis și colab., 2007). Cu toate acestea, refacerea indusă de stres are loc independent de activarea indusă de stres a axei HPA (Erb și colab., 1998; Le et al., 2000; Shaham și colab., 1997). Alte sisteme de stres creier implicate în restabilirea indusă de stres includ norepinefrina, orexina, vasopresina și nociceptina (vezi mai sus). Astfel, sistemele de stres creierului pot avea un impact atât asupra retragere / afectare negativă etapă și preocupare / anticipare (nucleul central al nucleului amigdală versus patul stria terminalis, vezi mai sus), iar dysregulările care cuprind starea emoțională negativă a dependenței de droguri persistă în timpul perioadei prelungite abstinența de a determina tonul vulnerabilității la "poftă" prin activarea neurocircuitelor de refacere induse de droguri, cue și stres, acum conduse de un sistem prefrontal hipofuncționare și, eventual, reorganizat (Volkow și Fowler, 2000).

6.4. Allostasis și dependență

Un cadru conceptual general pe parcursul acestei revizuiri constă în faptul că dependența de droguri reprezintă o ruptură cu mecanismele homeostatice de reglementare a creierului care reglează starea emoțională a animalului. Cu toate acestea, natura angajamentului stresului cerebral și a sistemelor antistrese produse de autoadministrarea repetată a drogurilor de abuz susține că punctul de vedere al dependenței de droguri care reprezintă o ruptură simplă cu homeostazia nu este suficient pentru a explica o serie de elemente-cheie ale dependenței. Dependența de droguri, asemănătoare cu alte tulburări fiziologice cronice, cum ar fi hipertensiunea arterială, se agravează în timp, este supusă unor influențe semnificative asupra mediului (de exemplu, factori externi de stres) și lasă o urmă neurală reziduală care permite o "readdică" rapidă, chiar luni și ani după detoxifiere și abstinență. Aceste caracteristici ale dependenței de droguri au condus la o reconsiderare a dependenței de droguri ca fiind mai mult decât o dysreglare homeostatică a funcției emoționale, ci mai degrabă o ruptură dinamică cu homeostazia acestor sisteme, denumită allostasis.

Allostasis este definit ca "stabilitate prin schimbare" și este diferit de homeostazie, deoarece feedback-ul feed-forward, mai degrabă decât feedback-ul negativ, presupune angajarea unor mecanisme (Sterling și Eyer, 1988). Cu toate acestea, tocmai această capacitate de mobilizare rapidă a resurselor și de utilizare a mecanismelor feed-forward conduce la o stare alostatică dacă sistemele nu au suficient timp pentru restabilirea homeostaziei. Un starea alostatică poate fi definită ca o stare de deviere cronică a sistemului de reglementare de la nivelul său normal de funcționare (homeostatic).

Sistemele de stres la nivelul creierului raspund rapid provocarilor anticipate ale homeostaziei, dar sunt greu de obisnuit sau nu se opresc imediat cand s-au angajat (Koob, 1999). Astfel, mecanismul foarte fiziologic care permite un răspuns rapid și susținut la provocarea ecologică devine motorul patologiei dacă timp sau resurse adecvate nu sunt disponibile pentru a opri răspunsul. Astfel, interacțiunea dintre CRF și norepinefrină în brainstem și creierul bazal, interacțiunea dintre orexină și CRF în hipotalamus și creierul bazal și interacțiunea dintre CRF și vasopresină și / sau orexin ar putea conduce la stări emoționale cronice dysregulate (Koob, 1999). Mecanisme similare alostatice pot fi ipoteze să fie implicate în conducerea patologiei asociate cu stresul cerebral și sistemele antistres în dependență (Koob și Le Moal, 2001). Probleme repetate (de exemplu, cu medicamente de abuz) conduc la încercări ale creierului prin modificări moleculare, celulare și neurocircuitare pentru a menține stabilitatea, dar la un cost. Pentru cadrul de dependență de droguri elaborat aici, abaterea reziduală de la regula normală a pragului de recompensare a creierului este denumită an starea alostatică. Această stare reprezintă o combinație a creșterii cronice a punctului de răsplată, alimentată de numeroasele modificări neurobiologice, incluzând scăderea funcției circuitelor de recompensă, pierderea controlului executiv și facilitarea asociațiilor de stimulare-răspuns, dar și recrutarea sistemelor stresului cerebral și compromiterea sistem antistres creier. Toate aceste efecte contribuie la compulsivitatea căutării de droguri și a consumului de droguri cunoscut sub numele de dependență (Koob și Le Moal, 2008).

Această lucrare a fost susținută de către Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism și Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi și finanțare privată din partea Centrului Pearson pentru Alcoolism și Dependență Cercetare. Autorul îi mulțumește lui Michael Arends și lui Mellany Santos pentru ajutorul acordat pentru pregătirea manuscriselor, Janet Hightower pentru ajutorul său neprețuit al figurilor, Dr. Charles Neal pentru munca sa asupra distribuției neuroanatomice a nociceptinei (Neal și colab., 1999) și pentru ajutorul său Figura 9și dr. Michel Le Moal pentru discuții și cadrul conceptual. De asemenea, autorul le mulțumește celor care urmează pentru comentarii și discuții critice cu privire la manuscris: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr. Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee și Dr. Benjamin Boutrel. Acesta este numărul publicației 19397 de la Institutul de Cercetare Scripps.

DATE SUPLIMENTARE

Datele suplimentare pot fi găsite cu acest articol online la http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Distribuția neuropeptidelor Y în creierul uman. Natură. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Localizarea imunohistochimică a ORL-1 în sistemul nervos central al șobolanului. J. Comp. Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Nucleul patului stria terminalis: Un sit-țintă pentru acțiunile noradrenergice în retragerea opiacee. În: McGinty JF, redactor. Avansarea de la Ventral Striatum la amygdala extinsă: Implicații pentru neuropsihiatrie și abuzul de droguri (titlul serialului: Analele Academiei de Științe din New York, vol. 877) New York: Academia de Științe din New York; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Efectul neuropeptidei Y (NPY) asupra aportului etanol orală la Wistar, al șobolanilor care preferă alcoolul (P) și al șobolanilor (NP). Alcool Clin Exp Res. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Efectele neuropeptidei Y asupra consumului de zaharoză și etanol și asupra comportamentului de tip anxietate la șobolani cu băuturi alcoolice înalte (HAD) și băuturi alcoolice cu consum scăzut de alcool (LAD). Alcool Clin Exp Res. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Suprapunerea distribuțiilor de fibre imunoreactive din orexină / ipocretin și dopamină-β-hidroxilază în regiuni ale creierului de șobolan care mediază excitația, motivația și stresul. J. Comp. Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonistul CRF inversează răspunsul "anxiogen" la retragerea etanolului la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. Receptorii CRF și CRF: rol în răspunsul la stres și alte comportamente. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonistul factorului de eliberare a corticotropinei atenuează efectul "anxiogenic" în paradigma de îngropare defensivă, dar nu în labirintul plus plus după cocaină cronică la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Efectele diferențiate ale noului antagonist al receptorului opioid kappa, JDTic, asupra reintroducerii căutării de cocaină indusă de factorii de stres de tip foochhock față de primele de cocaină și de efectele antidepresive similare la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Calea spino (trigemino) pontoamygdaloid: dovezi electrofiziologice pentru o implicare în procese dureroase. J Neurophysiol. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interacțiunea dintre gena CRHR1 și evenimentele de viață stresante prezice consumul de alcool greu al adolescenților. Biol Psihiatrie. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rolul hipocretinului în medierea restabilirii induse de stres a comportamentului care caută cocaina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2005; 102: 19168-19173. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Înainte de retragerile multiple de etanol spori stresul indus de comportamentul de anxietate: inhibarea prin CRF₁- și antagoniști ai receptorilor benzodiazepinici și un 5-HT_1a-agonistul receptorului. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, aur MS. Rolul peptidelor ca factori de eliberare a corticotropinei în dependența de canabis, nicotină și alcool. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Efectele buprenorfinei asupra retragerii fentanilului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
20. Burchfield S. Răspunsul la stres: o nouă perspectivă. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caii S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Leziunea neurochimică totală a neuronilor noradrenergici din locus coeruleus nu modifică nici retragerea de opiacee precipitată de naloxonă sau spontană și nici nu influențează capacitatea clonidinei de a reversa retragerea opiaceei . J. Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. O stare de heroină, dar nu o stare de autoadministrare care așteaptă cocaină modifică în mod preferențial peptidele cerebrale endogene. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Îmbunătățirea progresivă a hiperalgeziei întârziate indusă de administrarea repetată de heroină: un proces de sensibilizare. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphinul este un ligand endogen specific al receptorului k opioid. Ştiinţă. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Efectul nociceptinei asupra consumului de alcool în șobolanii care preferă alcoolul. Psihofarmacologie (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Sistemul receptorului nociceptin / orfanin FQ / NOP ca țintă pentru tratamentul abuzului de alcool: o revizuire a lucrărilor recente la șobolani care preferă alcoolul. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Atenuarea auto-administrării etanolului și a restabilirii condiționate a comportamentului căutător de alcool de către peptida antiopioidă nociceptină / orfanină FQ în șobolani care preferă alcoolul. Psihofarmacologie (Berl) 2004; 172: 170-178. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Efectul inhibitor al neuropeptidei Y asupra retragerii morfinei este însoțit de o reducere a expresiei c-fos în regiunile specifice ale creierului. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Calea receptorului-1 al factorului de eliberare a corticotropinei mediază stările afective negative ale retragerii opiacee. Proc Natl Acad Sci SUA. 2005; 102: 18649-18654. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: un rol în durere și analgezie, dar cu atât mai mult. Tendințe Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Administrarea de cocaină autoadministrează preprodynorphin, dar nu c-fos, mRNA în striatum de șobolan. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmisia în amigdala de șobolani legată de frică și de anxietate. Tendințe Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. Ziua HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Populațiile neurochimice distincte în nucleul central al șobolanului nucleului amygdală și patului stria terminalis: dovezi pentru activarea lor selectivă de către interleukina-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomia și funcția sistemelor de vasopresină extrahapotalamică din creier. În: IJA Urban, Burbach JPH, de Wied D, editori. Avansuri în creier Vasopresina (titlul seriei: Progrese în cercetarea creierului, vol 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina în creierul ventral este critică pentru aversiunea indusă de retragerea opiaceei. Natură. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Modificări ale modelelor neuropeptidice FF și NPY imunohistochimice la creierul de șobolan sub tratament cu heroină. Brain Res. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalina declanșează GABA_A inhibarea nucleului patului neuronilor stria terminalis care se proiectează în zona tegmentală ventrală. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Efectul noilor liganzi ai receptorului nociceptin / orfanan FQ-NOP asupra consumului de etanol în șobolani msP preferând alcool. Peptidele. 2006; 27: 3299-3306. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Toleranța specifică regiunii față de fosforilarea proteinelor dependente de cAMP dependentă de cAMP, în urma administrării cronice de sine. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrina modulează transmisia glutamatergică în nucleul patului stria terminalis. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Un rol în nucleul patului stria terminalis, dar nu în amigdala, în efectele factorului de eliberare a corticotropinei asupra reintroducerii cocainei induse de stres. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Rolul factorului de eliberare a corticotropinei și al corticosteronului în recidiva indusă de stres și cocaină la căutarea de cocaină la șobolani. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. a₂ Agonistul receptorului adrenergic blochează reintroducerea cocainei indusă de stres. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Un rol pentru calea CRF care conține de la nucleul central al amigdalei la nucleul pat de terminalis stria în restabilirea stres indus de cocaină caută la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Facilitarea consumului de etanol prin perfuzii intracerebroventriculare de corticosteron. Psihofarmacologie (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Distribuția peptidelor dynorfin și enkefalinei în creierul de șobolan. J. Comp. Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalina inhibă eliberarea de glutamat în nucleul patului de șobolan al stria terminalis: studii in vitro privind microdializa. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Reducerea secreției de norepinefrină în nucleul paraventricular hipotalamic al șobolanilor în timpul accesului nelimitat la nicotină administrată de sine: un studiu de microdializă in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Eliberarea de norepinefrină în amigdală a șobolanilor în timpul autoadministrării cronice a nicotinei: un studiu de microdializă in vivo. Neuropharmacology. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Tratamentul și retragerea morfinei cronice cresc nivelele extracelulare ale norepinefrinei în nucleul patului de șobolan al stria terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. Un CRF₂ agonistul administrat în nucleul central al amigdalei scade autodepunerea etanolului în șobolanii dependenți de etanol. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Factorul de eliberare a corticotropinei din nucleul central al amigdalei mediază autoadministrarea etanolului îmbunătățită în șobolanii dependenți de etanol, care au fost retrași. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Factorii de eliberare a corticotropinei Antagoniștii 1 reduc selectiv administrarea etanolului în șobolani dependenți de etanol. Biol Psihiatrie. 2007; 61: 78-86. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, și colab. 3- (4-clor-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina: un nou penetrare a creierului, antagonist al receptorului de factor de eliberare a corticotropinei pe cale orală, 1, cu eficacitate în modelele de alcoolism pe animale. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ activarea sistemului mediază creșteri induse de retragere în autoadministrarea nicotinei la șobolanii dependenți de nicotină. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104: 17198-17203. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptida Y reduce aportul de etanol orală la șobolanii care preferă alcoolul (P) după o perioadă de abstinență impusă de etanol. Alcool Clin Exp Res. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptida Y din nucleul central al amigdalei suprimă scăderea dependenței induse de consumul de alcool. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
58. Goeders NE. Un rol neuroendocrin în întărirea cocainei. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stresul și dependența de cocaină. J. Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Aurul MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidina diminuează anxietatea legată de retragerea opiaceei: o posibilă interacțiune cu opiatul noradrenergic în anxietate și panică. Substratul de alcool acționează în mod abuziv. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Distribuția stereotaxică a corticosteronei la amigdala modulează sensibilitatea colonului la șobolani. Brain Res. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ antagonistul receptorului adrenergic prazosin reduce administrarea de heroină pe șobolani cu acces extins la administrarea de heroină. Pharmacol Biochem Behav. 2008 în presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Ingestia cronică de etanol scade mARN-ul vasopresinei în nucleele hipotalamice și extrahospotalamice ale creierului de șoarece. Brain Res. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variația la șobolan Crhr1 locus și sensibilitatea la recadere în alcool CÆUTAREA indus de stres de mediu. Proc Natl Acad Sci SUA. 2006; 103: 15236-15241. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Antagoniștii beta-adrenergici atenuează anxietatea de retragere la șobolanii dependenți de cocaină și morfină. Psihofarmacologie (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal și recompensă: o dihotomie în funcția de orexină. Tendințe Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natură. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organizarea comportamentului: o teorie neuropsihologică. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. Sistemul NPY în stres, anxietate și depresie. Neuropeptide. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Neuropeptidul Y al creierului (NPY) în dependența de stres și dependența de alcool. Rev Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Factorul de eliberare a corticotropinei și neuropeptida Y: rol în integrarea emoțională. Tendințe Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Împărțind împreună puzzle-ul anatomiei bazale antebrațului. În: TC Napier, Kalivas PW, Hanin I, editori. Basal forebrain: Anatomia funcției (titlul seriei: Avansuri în medicina experimentală și biologie, vol 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suprimarea factorului de eliberare a corticotropinei în amigdala atenuează consecințele aversive ale retragerii morfinei. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stresul, excitarea și sistemul hipofizo-suprarenal: o ipoteză psihoendocrină. În: Sprague JM, Epstein AN, editori. Progresul în psihologia și psihologia fiziologică. 8. New York: Academic Press; 1979. pp. 133-178.
75. Himmelsbach CK. Studii privind relația dependenței de droguri cu sistemul nervos autonom: rezultatele testelor de presor rece. J. Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-receptorii opioizi și băuturile asemănătoare recidivei la șobolanii experimentați cu etanol pe termen lung. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin și oxitocina excită populații neuronale distincte în amigdala centrală. Ştiinţă. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Reglarea diferențială a ARNm al factorului de eliberare a corticotropinei în regiuni ale creierului de șobolan prin glucocorticoizi și stres. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Lipsa inhibării feedback-ului la amigdala basolaterală de șobolan după stres sau retragerea de la medicamente sedative-hipnotice. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptida Y și factorul de eliberare a corticotropinei modifică bidirecțional transmisia sinaptică inhibitoare în nucleul patului stria terminalis. Neuropharmacology. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomia sistemelor opioide ale SNC. Tendințe Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escaladarea administrării de metamfetamină la șobolani: o funcție de doză-efect. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil și CRA1000 blochează anxietatea indusă de retragerea etanolului la șobolani. Alcool. 2004; 32: 101-111. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
84. Koob GF. Factorul de eliberare a corticotropinei, norepinefrina și stresul. Biol Psihiatrie. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Vizualizarea alostatică a motivației: implicații pentru psihopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, editori. Factorii motivaționali în etiologia abuzului de droguri (titlul seriei: Simpozionul Nebraska pe Motivare, vol 50) Lincoln NE: Universitatea din Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
86. Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plasticitatea neurocircuitului recompensă și "partea întunecată" a dependenței de droguri. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologia dependenței. Londra: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stresul, disreglementarea căilor de recompensă a medicamentelor și tranziția la dependența de droguri. Am J Psihiatrie. 2007; 164: 1149-1159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Dependența și sistemul antireward al creierului. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Scăderea autoadministrare orală a alcoolului în șoarecii kn-out din receptorii k-opioizi. Alcool Clin Exp Res. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Consumul de droguri: Stresul și disreglementarea căilor de recompensă a creierului. Alcoolul de droguri depinde. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Achiziția, exprimarea și reinstituirea preferinței locului condiționat condiționată de etanol la șoareci: efectele receptorilor opioizi cum sunt agoniștii receptorilor 1 și naloxonă. J. Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Agonistul receptorului de nociceptină / orfan FQ Ro 64-6198 reduce autoadministrarea alcoolului și previne consumul de alcool asemănător recidivelor. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Meliev EJ, Chavkin C. Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului de kappa-opioid dynorfin. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rolul factorului de eliberare a corticotrofinei în recidiva indusă de stres la comportamentul căutării alcoolului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Rolul factorului de eliberare a corticotropinei în nucleul rapului median în recidiva la alcool. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Rolul adrenoceptorilor alfa-2 în restabilirea indusă de stres a căutării alcoolului și autoadministrarea alcoolului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Blocarea farmacologică a α₂-adrenoceptorii induce reintroducerea comportamentului de căutare a cocainei în maimuțele veverițelor. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Lari F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blocarea restabilirii induse de stres, dar nu a cocainei, prin infuzia de antagoniști noradrenergici în nucleul patului stria terminalis sau nucleul central al amigdalei. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, și colab. Identificarea urocortinei III, a unui membru suplimentar al familiei factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) cu afinitate crescută pentru receptorul CRF2. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98: 7570-7575. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Administrarea etanolului repetat induce schimbări pe termen scurt și lung în concentrațiile de țesut enkefalină și dinorfin în creierul de șobolan. Alcool. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Efectul aditiv al stresului și al drogurilor asupra reintegrării etanolului: exacerbarea istoricului dependenței și rolul activării concomitente a factorului de eliberare a corticotropinei și a mecanismelor opioide. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Receptorul factorului de eliberare a corticotropinei 1 mediază recidiva indusă de stres la preferința locului condiționată de cocaină la șobolani. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Efectul factorilor de stres asupra mediului în ceea ce privește armarea opiaceei și psihostimulantului, reintegrarea și discriminarea la șobolani: o revizuire. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Efectele corticosteronului asupra ARNm al hormonului de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdelor și în regiunea parvocelulară a nucleului paraventricular al hipotalamusului. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptina previne comportamentul la șobolani indus de stres, indusă de etanol, dar nu și cocaina. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Antagonismul receptorului opioid și tulburarea genei prodynorfinei blochează răspunsurile comportamentale induse de stres. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Creșterea nivelurilor imunoreactivity ca factor de eliberare a corticotropinei extracelulare în amigdala șobolanilor treji în timpul stresului de reținere și retragerea etanolului măsurat prin microdializă. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, și colab. Izolarea și structura agonistului endogen al receptorului optic ORL1. Natură. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, un membru nou al familiei receptorilor opioizi. Clonarea, expresia funcțională și localizarea. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Distribuția neuronilor de orexină în creierul adult de șobolan. Brain Res. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Implicarea directă a sistemelor orexinergice în activarea căii dopaminergice mezolimbice și comportamentele asociate de morfină. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Localizarea peptidei ARN orophanin (nociceptina) și a ARN-ului mesager în sistemul nervos central al șobolanului. J. Comp. Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala și durerea persistentă. Neurolog. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanolul sporește transmisia GABAergică în amigdala centrală prin intermediul receptorilor CRF1. Ştiinţă. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. "Efect de deprivare a nicotinei" la șobolani cu acces intermitent 23-oră la administrarea intravenoasă de nicotină. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Îmbunătățirea autoadministrației alcoolului după expunerea intermitentă la vapori de alcool continuu. Alcool Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Nivelurile crescute de CRF extracelulare în nucleul patului stria terminalis în timpul retragerii și reducerii etanolului prin aportul de etanol ulterior. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modularea comportamentului de tip anxietate indus de retragerea etanolului prin CRF și CRF₁ receptori. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Deficitele în semnalizarea proteinei de legare a elementelor sensibile la AMP amigdaloide joacă un rol în predispoziția genetică la anxietate și alcoolism. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Distribuția regională a ARNm subtipului receptorului Y în creierul de șobolan. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronii care conțin ipocretin (orexin) proiect pentru mai multe sisteme neuronale. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal și teoria informației: Mecanisme neuronale și genetice. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis mediată de receptorii k opiacee. Ştiinţă. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Contribuțiile amigdalei la prelucrarea emoțiilor: de la modelele animale la comportamentul uman. Neuron. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteronul în domeniul nivelurilor induse de stres are proprietăți de întărire: implicații pentru comportamentele care caută senzația. Proc Natl Acad Sci SUA. 1993; 90: 11738-11742. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glucocorticoizii ca substrat biologic de recompensă: implicații fiziologice și fiziopatologice. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Oexpresia neuropeptidei Y din nucleul central al amigdalei scade administrarea etanolului în șobolani "anxiosi". Alcool Clin Exp Res. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Plasticitatea sinaptică indusă de factorul de eliberare a corticotrofinei din amigdală traduce stresul în tulburările emoționale. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Etilenă zilnică cronică și retragere: 1. Schimbări pe termen lung în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Alcool Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjecția unui antagonist al factorului de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdalei inversează efectele anxiogene similare ale retragerii de etanol. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Efectul dependenței de toleranță la morfină și abstinenței asupra nivelurilor dynorfinelor imunoreactive (1-13) în regiunile creierului discret, maduvei spinării, glandei pituitare și țesuturilor periferice ale șobolanului. Brain Res. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jiv, Civelli O. Orphanin FQ: o neuropeptidă care activează un receptor optic asociat cu proteina G. Ştiinţă. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortina II: Un membru al familiei neuropeptide a factorului de eliberare a corticotropinei (CRF), care este legat selectiv de receptorii tip 2 CRF. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98: 2843-2848. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: o nouă moleculă de factor de eliberare a corticotropinei de tipul receptorului 1 (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. Eliberarea CRF in vivo la amigdala de șobolan este crescută în timpul retragerii cocainei în șobolanii care administrează în mod automat. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Creșterea îndelungată a consumului voluntar de etanol și reglarea transcrierii în creierul șobolan după expunere intermitentă la alcool. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Suprimarea administrării de etanol de către neuropeptidul Y (NPY), antagonist al receptorului Y2 BIIE0246: dovezi de sensibilizare la șobolani cu antecedente de dependență. Neurosci Lett. 2005; 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Sisteme de excitare și atenție. În: Gazzaniga MS, redactor. Neuroștiințele cognitive. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. pp. 703-720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptina / orfanina FQ scade presynaptic transmisia GABAergică și blochează creșterea indusă de etanol a eliberării GABA în amigdala centrală. Proc Natl Acad Sci SUA. 2006; 103: 9715-9720. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanolul mărește transmisia GABAergică la ambele situsuri pre- și postsynaptice în neuronii amigdali centrali de șobolan. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100: 2053-2058. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR. Creșterea eliberării de GABA în amigdala centrală a șobolanilor dependenți de etanol. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Excesivă consum de etanol în urma unei istorii de dependență: model animal de alostas. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activarea factorului de eliberare a corticotropinei în sistemul limbic în timpul retragerii canabinoizilor. Ştiinţă. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Perspective de la modificarea in vivo a expresiei genei receptorului adrenergic. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Sellers EM. Gestionarea sindromului de abstinență la alcool. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Reducerea expresiei celulare a proteinei neuropeptide Y în structurile creierului de șobolan în timpul retragerii etanolului după expunerea cronică la etanol. Alcool Clin Exp Res. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxololul, un antagonist selectiv beta (1) -adrenergic, diminuează comportamentul similar anxietății în timpul retragerii timpurii din administrarea cocainei cronice la șobolani. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Ourxin-A administrat în mod central activează neuronii care conțin factor de eliberare a corticotropinei în nucleul paraventricular hipotalamic și nucleul central al amigdaloidului șobolanilor: implicarea posibilă a orexinelor centrale asupra neuronilor CRF central activați de stres. Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, NP Murphy. Nociceptina endogena (orfanina FQ) suprima starea hedonica bazala si raspunsurile acut recompensa la metamfetamina si etanol, dar faciliteaza raspunsurile cronice. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, și colab. Orexinele și receptorii de orexină: o familie de neuropeptide hipotalamice și receptori cuplați cu proteine ​​G care reglează comportamentul alimentar. Cell. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Factorul de eliberare a corticotropinei creierului mediază comportamentul "anxietatelor" indus de retragerea cocainei la șobolani. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostasis, amigdala și anxietate anticipativă. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blochează achiziția, dar nu exprimarea retragerii condiționate de opiacee la șobolani. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. Un sindrom produs de diverși agenți nocuosi. Natură. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Aducerea nicotinei induce subansensibilitatea axei hipotalamo-pituitar-suprarenale la stresul la șobolani: implicații pentru precipitarea depresiei în timpul renunțării la fumat. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Factorul de eliberare a corticotropinei, dar nu și corticosteronul, este implicat în recidiva indusă de stres la căutarea de heroină la șobolani. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shumam Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, un antagonist selectiv, non-peptidic al factorului de eliberare a corticotropinei1, atenuează recaderea indusă de stres la medicamentele care caută șobolani instruiți în cocaină și heroină. Psihofarmacologie (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Reacția indusă de stres la heroină și cocaina, care caută la șobolani: o analiză. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Modelul de refacere a recidivelor de droguri: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Un rol al factorului de eliberare a corticotropinei, dar nu al corticosteronului, în restabilirea indusă de deprivare a alimentelor acute la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Detectarea prin microdializă in vivo a secreției de norepinefrină indusă de nicotină din nucleul paraventricular hipotalamic al șobolanilor în mișcare liberă: dependența de doză și desensibilizarea. Endocrinologie. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Cartografierea regională și celulară a transcripției mediate de elementul de răspuns cAMP în timpul retragerii de morfină de către naltrex-un precipitat. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Furnizarea de corticosteron la amigdală mărește mARN-ul factorului de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdaloidului și comportamentul asemănător cu anxietatea. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Evoluții recente ale modelelor animale de dependență de droguri și alcoolism. În: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editori. Neuropsihopharmacology: Cea de-a cincea generație de progres. Philadelphia: Lippincott Williams și Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin și fiziopatologia dependenței de droguri. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Efectul unui agonist ORL-1 activ, sistemic, Ro 64-6198, asupra achiziției, exprimării, extincției și restaurării morfinei condiționate. Neuropharmacology. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. O teorie a motivației procesului adversar: 1. Dinamica temporală a afectării. Psiholog Rev 1974; 81: 119-145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Ajustarea consumului voluntar de alcool, sensibilitatea comportamentală la stres și expresia amygdala crhr1 după o istorie a dependenței. Biol Psihiatrie. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stimularea prin factorul de eliberare a corticotropinei a eliberării dinorofinului imunoreactiv A din cordoane spinale de șoarece in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Administrarea de cocaină "binge" induce o creștere susținută a ARNm de prodynorfină la șobolan-putamen de șobolan. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidina antagonizează supresia indusă de naloxonă a comportamentului condiționat și scăderea în greutate corporală la șobolanii dependenți de morfină. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Administrarea periferică și centrală a unui neuropeptid selectiv Y antagonist al receptorului Y1 suprimă aportul de etanol de șoareci C57BL / 6J. Alcool Clin Exp Res. 2004; 28: 1324-1330. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagoniștii receptorilor atenuează autoadministrarea cocainei escaladată la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2008; 196: 473-482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: o nouă paradigmă pentru a explica patologia excitației. În: Fisher S, Reason J, editori. Manual de stres al vieții, cunoaștere și sănătate. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina și un CRF₁ antagonist blochează dobândirea unei aversiuni condiționate de retragerea de opiacee la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hipocretinele: stabilirea pragului de excitare. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Expresia mRNA a neuropeptidei Y reduse în nucleul central al amigdalei de alcool preferând șobolanii (P): implicarea sa potențială în preferința și anxietatea alcoolului. Brain Res. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Diferențial hormon steroid și influențe neuronale asupra nivelurilor ARNm ale peptidelor în celulele CRH ale nucleului paraventricular: un studiu histochimic de hibridizare la șobolan. J. Comp. Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organizarea celulelor imunoreactive cu factori de eliberare a corticotropinei ovine în creierul de șobolan: un studiu imunohistochimic. Neuroendocrinologie. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Consumul voluntar de alcool este controlat prin receptorul neuropeptid Y Y1. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Evaluarea consumului de etanol și a consumului de apă de către NPY Y.₂ receptor șoareci knock-out. Peptidele. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blocarea receptorilor centrali ai neuropeptidelor Y (NPY) Y2 reduce administrarea etanolului la șobolani. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efectele neuropeptidei Y și a factorului de eliberare a corticotropinei asupra aportului de etanol la șobolani Wistar: interacțiunea cu expunerea cronică la etanol. Behav Brain Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Regele A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virgul indus de amygdala NPY supraexpresia inverseaza cresterea consumului de alcool cauzata de deprivari repetate la sobolanii Wistar. Creier. 2007; 130: 1330-1337. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Studii suplimentare privind rolul mecanismelor noradrenergice în sindromul de retragere a etanolului la șobolani. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosar SE. Antagonist al factorului de eliberare a corticotropinei, CRF α-helical_9-41, inversează anxietatea condiționată, dar nu necondiționată, indusă de nicotină. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efectele administrării morfinei singulare și repetate asupra expresiei genei receptorului prodynephin, proenkephalin și dopamina D2 în creierul de șoarece. Neuropeptide. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) și răspunsurile endocrine la stres: receptorii CRF, proteina de legare și peptidele aferente. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Administrarea repetată de cocaină reglează capacitățile kappa și mu, dar nu delta, receptorii opioizi. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Alostasia și disreglementarea factorului de eliberare a corticotropinei și a sistemelor neuropeptidelor Y: implicații pentru dezvoltarea alcoolismului. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Administrarea crescută de etanol și comportamentul similar anxietății în timpul retragerii acute și abstinenței prelungite: reglarea prin factorul de eliberare a corticotropinei. Alcool Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismul factorului de eliberare a corticotropinei atenuează răspunsul sporit la stresul observat în timpul abstinenței prelungite a etanolului. Alcool. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Creșterea comportamentului de tip anxietate și administrarea de etanol pe șobolani dependenți: inversarea activării receptorului de corticotropină-2. Alcool Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. • Reintegrarea indusă de agonist a căutării de cocaină în maimuțele veveriță: un rol pentru mecanismele de opiacee și de stres. J. Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribuția situsurilor de legare a oxitocinei și vasopresinei la amigdala extinsă la șobolan: un studiu histo-autoradiografic. J. Comp. Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: Implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Dovezi farmacologice privind rolul motivator al sistemelor κ-opioide în dependența de etanol. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁- Antagonismul receptorilor cu receptori oradrenergici blochează creșterile induse de dependență în ceea ce privește răspunsul la etanol. Alcool Clin Exp Res. 2008; 42: 91-97. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalina în nucleul patului stria terminalis este critică pentru reactivarea indusă de stres a preferinței locului condiționată de morfină la șobolani. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Efectele specifice regiunii asupra blocării receptorului de factor de eliberare a corticotropinei cerebrale de tip 1 asupra stării de stres a picioarelor sau a inițierii de stimulare a medicamentului pentru preferința locului condiționat la morfină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
207. Wang B, voi ZB, Rice KC, Wise RA. Apariția indusă de stres la căutarea cocainei: rolurile pentru receptorul CRF (2) și proteina de legare a CRF în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Implicarea sistemului noradrenergic în nucleul central al amigdalei în aversiunea condiționată de retragere a morfinei precipitată de naloxonă, condiționată de șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Comparația distribuției sistemelor de dynorfină și a sistemelor de encefalină în creier. Ştiinţă. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, CD Mandyam, Lekic DM, Koob GF. α₁- Rolul sistemului rosoradrenic în creșterea motivației pentru consumul de cocaină la șobolani cu acces prelungit. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Comportament compulsiv de cãutare de comportament ºi recidiva. Factori neuroadaptat, stres și condiționat. În: Quinones-Jenab V, redactor. Baza biologică a dependenței de cocaină (titlul seriei: Analele Academiei de Științe din New York, vol 937) New York: Academia de Științe din New York; 2001. pp. 1-26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Interacțiunea dintre sistemul factorului de eliberare a corticotropinei și hipocretinele (orexinele) . J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptida Y atenuează retragerea morfinei precipitată de naloxonă prin intermediul receptorilor tip Y5. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Eliminarea etanolului la șobolani este atenuată prin administrarea intracerebroventriculară a neuropeptidei Y. Alcool Alcool. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Eliberarea de dopamină în nucleul accumbens în timpul autoadministrării heroinei este modulată de receptorii opioizi kappa: in vivo studiul voltammetriei ciclice rapide. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Implicarea vasopresinei argininice și a receptorului V1b în retragerea heroinei și căutarea heroinei precipitată de stres și de heroină. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Efectele antagonistului receptorului CRF D-Phe CRF_(12-41) și clonidina agonistului receptorului a2-adrenergic pe restabilirea indusă de stres a comportamentului care caută nicotină la șobolani. Neuropharmacology. 2007; 53: 958-966. [Articol gratuit PMC] [PubMed]