Formele de secreție a cortizolului în dependența și riscul de dependență (2006)

Int J Psychophysiol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 Mar; 59 (3): 195-202.
Publicat online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Int J Psychophysiol

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Abstract

Dependența de alcool sau nicotină implică funcționarea modificată a sistemelor motivaționale ale creierului. Funcționarea alterată a axei hipotalamică-hipofiză-suprarenală (HPA) poate conține indicii cu privire la natura modificărilor motivaționale care însoțesc dependența și vulnerabilitatea la dependență. Alcoolul și nicotina prezintă cel puțin trei forme de interacțiune cu funcționarea HPA. Aportul acut al ambelor substanțe determină răspunsuri la cortizol asemănătoare stresului. Utilizarea lor persistentă poate dezregula HPA. În cele din urmă, riscul de dependență și de recidivă după renunțare poate fi asociat cu o reactivitate deficitară a cortizolului la o varietate de factori de stres. HPA este reglat la nivelul hipotalamusului prin semnale diurne și metabolice, dar în timpul stărilor emoționale acute, reglarea acestuia este înlocuită de semnale din sistemul limbic și din cortexul prefrontal. Această organizație de sus în jos face HPA să răspundă la intrări care reflectă procesele motivaționale. HPA este, prin urmare, un sistem util pentru studierea reactivității psihofiziologice la persoanele care pot varia în tendințe cognitive, emoționale și comportamentale asociate dependenței și riscului de dependență. Consumul cronic, abundent de alcool și nicotină poate provoca modificări în aceste interacțiuni frontale-limbice și poate explica diferențele de răspuns HPA la cele observate la alcoolici și fumători. În plus, modificările preexistente ale interacțiunilor frontale-limbice cu HPA pot reflecta predicția dependenței, așa cum se arată în studiile descendenților părinților care consumă alcool și droguri. Cercetările continue privind relația dintre funcția HPA, sensibilitatea la stres și dependențele pot oferi informații despre modul în care sistemele motivaționale ale creierului susțin dependențele și riscul de dependențe.

Cuvinte cheie: Axa hipotalamo-pituitar-suprarenale, dependente, nicotină, alcool, cortizol, stres

1. Introducere

Hipotalamul controlează secreția de cortizol; un hormon necesar pentru viață care reglementează funcționarea tuturor celulelor din organism. Secreția cortizolului este extrem de sensibilă la intrările din sistemul limbic și cortexul prefrontal în timpul stresului. Această comunicare motivațională relevantă între sistemul limbic și axa hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală (HPA) interacționează cu utilizarea și abuzul de alcool în cel puțin trei moduri. Ingerarea alcoolului provoacă un răspuns acut la nivelul cortizolului. Abuzul pe termen lung al alcoolului dysreglează secreția bazală și stres-reactivă a cortizolului. Predispoziția genetică pentru abuzul de alcool și droguri poate fi însoțită de un răspuns HPA redus la stres. Această lucrare analizează controlul bazal și stres-reactiv al HPA în legătură cu alcoolismul cu referire la nicotină și alte dependențe.

1.1. Diurnă și de stres legate de reglementarea HPA

Excreția cortizolului reflectă activitatea HPA. Această activitate este determinată de inputurile diurne și metabolice, precum și de răspunsurile la stres (De Kloet și Reul, 1987; Linkowski și colab., 1993). Secreția bazală sau diurnă a cortizolului, prezentată în Fig. 1, vârfurile dimineața despre timpul trezirii și scăderea treptată prin orele de veghe pentru a atinge un minim zilnic în prima jumătate a ciclului de somn (Czeisler și colab., 1976). Războiul de dimineață al cortizolului este condus de acțiunea genelor de ceas din nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului, inițierea semnalelor neuronale către nucleul paraventricular (PVN) (Linkowski și colab., 1993). Neuronii PVN special răspund acestor semnale. Axoanele lor se termină în eminența mediană a hipotalamusului, unde eliberează CRF în circulația portalului, determinând hipofizul anterior să secrete hormonul adrenocorticotropic (ACTH) în circulația sistemică. ACTH este transportat la nivelul glandei suprarenale în cazul în care provoacă cortexul suprarenal pentru a crește sinteza și eliberarea cortizolului în circulație. Acest model diurn este modulat pe parcursul zilei prin intrări metabolice care apar în raport cu nivelele de glucoză din sânge (Van Cauter și colab., 1992). În cele din urmă, cortizolul ajută la reglarea secreției proprii prin exercitarea unui feedback negativ la nivelul hipofizei, hipotalamusului și hipocampului (Bradbury și colab., 1994). Din aceste motive, ne referim la acest model bazal al regulamentului HPA ca fiind diurn și metabolic. Intervențiile cronice ale acestui model de secreție diurnă pot reflecta tulburări la unul sau mai multe niveluri ale acestui sistem.

Curba de secreție a cortizolului 24-h la oameni. Vârful de secreție apare în apropierea timpului de trezire și are un minim în prima jumătate a ciclului de somn. Se pot observa creșteri minore în ceea ce privește mesele, la prânz și seara devreme.

De la opera lui Hans Selye, am fost conștienți de faptul că HPA este extrem de reactivă la factorii de stres care provoacă bunăstarea organismului (Selye, 1936). Stresorii formează două clase majore, cele care provoacă tulburări corporale, cum ar fi hemoragia, și cele care provin din amenințări externe, cum ar fi confruntarea de către un prădător. Primii pot fi considerați factori de stres de jos în sus, deoarece intrările lor se ridică de la corp la creier. În contrast, amenințările externe și stresul psihologic pot fi considerate ca fiind de sus în jos în natură; acționează axa de stres din cauza modului în care acestea sunt percepute și interpretate (Lazarus și Folkman, 1984; Lovallo și Gerin, 2003). Stresorii psihologici își câștigă influența datorită modului în care le interpretăm în legătură cu planurile și așteptările noastre pe termen lung despre lume (Lazarus și Folkman, 1984). Este demn de remarcat faptul că cortizolul este destul de receptiv la stresul psihologic acut, sugerând că sursa activării HPA în astfel de cazuri trebuie să implice legăturile de la sistemul limbic și cortexul prefrontal la hipotalamus.

Înțelegerea noastră privind răspunsurile cortizolului la stresul psihologic a fost mărită de descoperirea faptului că cortizolul are un sistem larg de receptori deasupra hipotalamusului. Acestea se găsesc în hipocampus, în sistemul limbic și în cortexul prefrontal (McEwen și colab., 1968; Sanchez și colab., 2000). Distribuția acestor receptori susține cu tărie că centrele cerebrale superioare joacă un rol în timpul răspunsului la stres psihologic și provoacă răspunsuri ale HPA. De fapt, în perioadele de suferință psihologică, tiparul diurne al cortizolului este anulat de semnale către hipotalamus care provin din sistemul limbic. Semnalele apar în amigdală și în nucleele de pat ale striei terminale, structuri care sunt activate de stimuli condiționați și necondiționați și care transmit informații cu valoare de supraviețuire (Amaral și colab., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Prin urmare, amigdala se află în centrul unei rețele neuronale care generează reacții de abordare și evitare a stimulilor înnăscuți și învățați (Rolls și Stringer, 2001). Ieșirile din nucleele amigdale și ale patului interacționează cu structurile din apropiere, cum ar fi nucleul accumbens, care, la rândul său, comunică extensiv cu cortexul prefrontal (Carboni și colab., 2000; Figueiredo și colab., 2003; Herman și colab., 2003). Nucleul patului furnizează, de asemenea, intrările primare către PVN care generează un răspuns HPA la stresul psihologic. Aceste procese frontale-limbice formează prin urmare mecanismul neurofiziologic prin care evenimentele psihologice pot genera răspunsuri cortizol (Lovallo și Thomas, 2000). Aceste influențe sunt amplificate în timpul perioadelor de stres psihologic prin intrări de norepinefrină care urcă de la locus ceruleus în brainstem pentru a activa cortexul cerebral și sistemul limbic (Harris și Aston-Jones, 1994; Pacak și colab., 1995). Răspunsul la stres este în continuare integrat în întregul sistem nervos central printr-un sistem extins de neuroni secretori CRF găsiți în cortexul cerebral și sistemul limbic (Petrusz și Merchenthaler, 1992). Datorită originii frontale-limbice a răspunsurilor stresului psihologic, variațiile răspunsului acut la nivelul cortizolului pot evidenția diferențe între indivizii în reactivitatea sistemului lor limbic și controlul psihologic asupra comportamentului lor.

Cele de mai sus indică faptul că HPA este receptiv la cele mai fundamentale procese motivaționale, cum ar fi căutarea hranei, ingerarea nutrienților, reglementarea metabolică și amenințările la adresa bunăstării. Adicțiile la alcool, nicotină și alte medicamente implică în mod necesar o reorganizare a acestor relații. Prin urmare, putem vedea că funcționarea HPA modificată în tulburările de consum de substanțe este de o importanță primordială în înțelegerea mecanismelor creierului care stau la baza.

2. Caracteristicile dependențelor

Alcoolismul este un construct definit social care reflectă pierderea progresivă a controlului comportamental al unei persoane asupra consumului de droguri sancționate social (American_Psychiatric_Association, 1994). Utilizarea alcoolului și a drogurilor ilicite și, într-o mai mică măsură, dependența de nicotină poate implica: (1) utilizarea dincolo de normele acceptate sau utilizarea neautorizată; (2) abandonarea activităților obișnuite; (3) perturbarea vieții de familie, a ocupării forței de muncă și a dificultăților juridice; (4) incapacitatea de a reduce sau opri activitatea în ciuda încercărilor repetate; și (5) simptome de întrerupere la întreruperea utilizării. Probabilitatea ca vulnerabilitățile comune să stea la baza diferitelor dependențe este susținută de ratele ridicate ale abuzului comorbid (Burns și Teesson, 2002; Tapert și colab., 2002). Apariția obișnuită a dependențelor multiple sugerează de asemenea că vulnerabilitățile comune pot sta la baza oricărei dependențe.

3. Dependența și sistemele motivaționale ale creierului

Poziția emergentă a comunităților în rândul dependențelor este promovată de cercetări care arată că dependențele implică modificări genetice și dobândite în sistemele motivaționale din creier. Într-o serie de lucrări influente, George Koob și colegii au arătat că mecanismele de recompensă sunt perturbate în tulpini de șobolani care sunt predispuși la autoadministrarea alcoolului și a altor medicamente. Această dysregulare este agravată de expunerea prelungită la nivel scăzut la medicamentele de abuz (Ahmed și Koob, 1998; Koob, 2003; Koob și Bloom, 1988; Koob și colab., 1994). În cuvintele lui Koob, aparatul emoțional și motivațional al creierului a fost „deturnat” la persoanele care au devenit dependente de droguri de abuz (Koob și Le Moal, 1997).

Alte studii arată modificări omniprezente ale reactivității la stresul HPA în ceea ce privește expunerea la medicament și dependența (Valdez și colab., 2003). Aceste modificări implică modificări ale reglării dopaminergice și opiodergice a funcției SNC (Oswald și Wand, 2004). Mai multe constatări ilustrează aceste puncte. În primul rând, administrarea acută a medicamentelor de abuz duce adesea la un răspuns HPA, ceea ce duce la creșterea secreției de cortizol (Broadbear și colab., 2004; Mendelson și colab., 1971). Atât stresul comportamental cât și retragerea de droguri sunt interschimbabile în efectele lor, așa cum sunt indexate prin capacitatea lor reciprocă de a evoca comportamente asemănătoare anxietății la șobolani (Breese și colab., 2004). Mai mult, retragerea rapidă a medicamentului determină eliberarea CRF în regiunile creierului larg răspândite, precipitând o reacție sistemică de stres (Rodriguez de Fonseca și colab., 1997). Stresul în sine crește pofta de cocaină în cazul abuzatorilor umani (Sinha și colab., 2000) și crește autoadministrarea medicamentului pe modele animale (Piazza și Le Moal, 1998). La rândul său, administrarea de sine pare să depindă de semnalele neuronale generate de feedback-ul cortizolului către sistemul nervos central (SNC), deoarece scăderea producției de receptori de glucocorticoizi ai SNC determină, de asemenea, o reducere a auto-administrării cocaineiDeroche-Gamonet și colab., 2003). Administrarea acută de cortizol precipită pofta la persoanele dependente de cocaină (Elman și colab., 2003), sugerând din nou un rol activ al HPA în creșterea consumului de droguri. În acest moment nu se stabilește ferm dacă autoadministrarea și poftele de droguri reflectă: (1) activarea CRF asociată cu generarea unui răspuns de stres sau (2) dacă acestea depind mai mult de feedback-ul negativ al cortizolului la SNC care este responsabil pentru care reglează durata și intensitatea răspunsurilor la stres sau (3) în cazul în care caracterul acestui feedback este modificat datorită variațiilor receptorilor glucocorticoizi.

Interacțiunea dintre stres și autoadministrarea medicamentului depinde de aceeași cale de dopamină care răspunde în timpul căutării și consumului de droguri. Atât stresul cât și administrarea acută a mai multor medicamente abuzate măresc excitabilitatea neuronilor dopaminergici originari din zona tegmentală ventrală a brațului (Saal și colab., 2003). Blocarea receptorilor gluco-corticoizi previne amplificarea stresului excitabilității neuronilor dopaminergici, deși nu împiedică efectul indus de medicament asupra acestei excitabilități. Acest lucru sugerează că stresul și drogurile de abuz pot iniția efectele lor în moduri diferite, dar ambele acționează asupra sistemelor de dopamină din creier ca o cale comună către autoadministrare (Saal și colab., 2003).

Dovezile de mai sus indică faptul că răspunsul sistemului limbic la stimulii emoționali și răspunsurile HPA la stres sunt atât de interes în ceea ce privește aportul de droguri, vulnerabilitatea dependenței și potențialul de recidivă la om. În concordanță cu acest model bazat pe creier, există o tendință de pronunțare a dependenței de a rula în familii, sugerând că genele care conferă acest risc crescut afectează aceleași sisteme creierului care sunt modificate ca urmare a dependenței (Cloninger, 1987; Cloninger și colab., 1981). Studiile discutate mai jos indică posibilitatea ca persoanele cu antecedente familiale de alcoolism să aibă modificată funcția centrală a opioidului care afectează atât procesele frontal-limbice necesare pentru evaluarea evenimentelor, cât și activitatea dopaminergică care susține administrarea de auto-administrare.

4. Reglementarea cortizolului la persoanele cu risc crescut de dependență

Există mai multe linii de dovezi care sugerează modificări ale reacției axei HPA în raport cu dependențele actuale și anterioare, precum și riscul de dependență în virtutea unui istoric familial pozitiv. Dovezile pentru interacțiunea dintre funcția HPA și utilizarea alcoolului, nicotinei și drogurilor ilegale începe cu faptul că toate aceste substanțe cauzează răspunsuri HPA acute datorită activării farmacologice (Rivier, 1996). Cel de-al doilea punct de interacțiune este că HPA poate fi dispus în mod plauzibil prin utilizarea persistentă și la un nivel înalt a acestor substanțe (Adinoff și Risher-Flowers, 1991). Reactivitatea modificată a HPA la agresorii anteriori sau la persoanele care prezintă risc de abuz în virtutea unui istoric familial poate să decurgă din caracteristicile psiho-biologice care stau la baza, aparând astfel în absența abuzului curent (Adinoff și colab., 2005b; King și colab., 2002).

Această linie de gândire începe cu constatările că administrarea acută de alcool crește funcția HPA la șobolani (Rivier și colab., 1984) și oameni (Mendelson și colab., 1971, 1966). Persoanele dependente de alcool, nicotină și alte medicamente pot prezenta activarea cronică a HPA în perioadele de aport greu (Steptoe și Ussher, 2006; Wand și Dobs, 1991) și în timpul retragerii, cu pierderea unui model normal de secreție diurnă timp de câteva săptămâni după aceea (Adinoff și Risher-Flowers, 1991). Modelul obișnuit diurn este restabilit dacă se menține abstinența. Alcoolicii își recapătă un model relativ normal de secreție cortizol diurnă la aproximativ o săptămână până la patru săptămâni de abstinență (Adinoff și colab., 2005a,b; Iranmanesh și colab., 1989). Cu toate acestea, reglementarea HPA poate să nu fie complet normală, chiar după recuperarea modelului diurn. Adinoff a raportat că alcoolicii abstinenți au un răspuns deficitar la cortizol la stimularea cu HPA de către CRF (Adinoff și colab., 2005a,b).

În concordanță cu această constatare, alcoolicii abstinenți au un răspuns cortizol blocat la factorii de stres fizic și psihic timp de cel puțin 4 post-retragere (Bernardy și colab., 1996; Errico și colab., 1993; Lovallo și colab., 2000; Margraf și colab., 1967). În aceste studii, controalele și pacienții au raportat cantități egale de primejdie psihologică ca răspuns la expunerea la stres, eliminând astfel interpretările diferențiale sau răspunsurile starea de spirit ca cauze ale reactivității blunted. Alte studii de acest tip sunt, de asemenea, de acord că răspunsurile la cortizol sunt reduse la stresul de vorbire publică la utilizatorii abstinenți ai 3,4-metilendioximetamfetaminei ("ecstasy") (Gerra și colab., 2003b) și la emoțiile negative induse de fotografiile cu dependenți abuzați de heroină (Gerra și colab., 2003a). Dependenții dependenți de heroină au avut și răspunsuri cortizol reduse în timpul unui joc de inducere a ostilității (Gerra și colab., 2004). S-ar părea că alcoolicii abstinenți, dependenții de heroină și utilizatorii de ecstasy prezintă toate o hiporesponsivitate persistentă la stresul comportamental și la inducțiile legate de afecțiuni. Aceste constatări arată, în mod colectiv, o perturbare persistentă a sistemelor uzuale de sistem limbic în hipotalamus la persoanele cu potențial ridicat de abuz. Deoarece acești pacienți aveau un istoric prelungit de consum de alcool sau de droguri, nu este clar dacă deficitele lor de răspuns la cortizol au fost o consecință a dependenței de băut sau a dependenței de droguri, dacă răspunsurile HPA s-ar recupera în timp sau dacă deficitul de răspuns indică modificările preexistente ale sistemului limbic controlul asupra HPA.

Un studiu recent al abstinenților cu alcoolici oferă o perspectivă alternativă (Munro și colab., 2005). Răspunsuri similare ACTH și cortizol au fost observate la controalele sănătoase și alcoolicii abstinenți pentru o medie de 3.5 ani și de până la 17 ani. Este posibil să fie demn de remarcat faptul că acești alcoolici aflați în remisie nu s-au deosebit de controalele în ceea ce privește simptomele depresiei raportate, o caracteristică care diferă de cele mai multe studii ale alcoolicilor. Nu este clar imediat dacă alcoolicii au recuperat un nivel normal de reacție HPA cu abstinență prelungită, dacă au fost normali de-a lungul întregii perioade sau dacă lipsa lor de comorbiditate psihologică a indicat că acestea au fost mai puțin afectate de caracteristicile secundare legate de o axă HPA hiporesponsivă . Cu toate acestea, rezultatele nula ridică întrebări utile cu privire la posibilele surse de eterogenitate în cadrul populației alcoolice. Variația răspunsului HPA la stres și la provocarea cu opioide poate fi legată de depresia comorbidă sau de tendințele de externalizare, cum ar fi căutarea de noutăți (Oswald și colab., 2004) și sociabilitate scăzută (Sorocco și colab., 2006). Acest lucru sugerează modalități utile pentru activitatea viitoare privind cauzele hiporeactivității HPA în legătură cu dependența.

5. Blocarea reactivității cortizolului și severitatea dependenței

Studiile care arată reactivitatea blândă a HPA în tulburările de utilizare a substanțelor ridică problema dacă diferența de reactivitate este o consecință a dependenței sau a unei caracteristici a persoanelor în cauză. Dovezile limitate, dar sugestive, indică faptul că HPA hiporesponsivă semnalează severitatea procesului de dependență de bază. Alcoolicii în tratament tind să se recidiveze mai repede atunci când au răspunsuri mai mici la cortizol la stresul de vorbire publică (Junghanns și colab., 2003) sau ca reacție la indicii de alcool în cadrul unei proceduri de expunere cu atenție (Junghanns și colab., 2005). Studiile privind fumătorii abstinenți, raportate în această problemă, arată că răspunsurile mici de cortizol de stres semnalează și un potențial mai mare de recidivă (al'Absi, 2006). Recidiva a fost, de asemenea, legată de amploarea reducerii cortizolului după întreruperea fumatului, indicând niveluri de cortizol tonice relativ mai scăzute la persoanele cu potențial mai mare de recidivă (Steptoe și Ussher, 2006).

6. Blocarea opioidelor, răspunsul cortizolului și o istorie familială pozitivă a alcoolismului

Studiile care utilizează agenții de blocare a opioidului, naloxonă și naltrexonă, oferă o perspectivă asupra naturii reacției blânde la HPA observată la alcoolici și susțin ideea că astfel de deficite predomină consumul de alcool. Wand și colegii au administrat naloxonă intravenoasă la adulții tineri fără (FH +) și fără (FH-) un istoric familial al alcoolismului și au constatat că FH + a avut un răspuns rapid și cortizol rapid în următorul 120 min, comparativ cu FH- (Wand și colab., 1998). Alte teste au exclus diferențele de răspuns periferic ca sursă a acestor constatări (Oswald și Wand, 2004). Regele a raportat, de asemenea, că naltrexona orală determină răspunsuri mai mari și mai lungi ale cortizolului în FH + decât în FH- (King și colab., 2002). Subiecții ei cu FH + au raportat o scădere mai mare a sentimentelor de vigoarea, evidențiind din nou efectele asupra sistemului nervos central ale blocadei opioide. Aceste rezultate arată o reglare centrală modificată a HPA în FH +, care nu are istoric personal de consum alcoolic.

Studiile de mai sus sugerează că răspunsurile atenuate la HPA la alcoolici pot reflecta o diferență care precede consumul lor de alcool. Fig. 2 este adaptat de la un model dezvoltat de Wand care sugerează modul în care neuronii producători de opioide pot acționa la nivelul hipotalamusului, cortexului prefrontal și trunchiului cerebral pentru a influența reacția HPA în raport cu riscul genetic pentru alcoolism. (1) Neuronii opioizi din nucleul arcuat al hipotalamusului inhibă în mod normal neuronii CRF ai PVN, limitând eliberarea CRF către glanda pituitară, reducând astfel eliberarea de ACTH și cortizol și, eventual, diminuând sensibilitatea la stres. Blocarea opioidelor eliberează astfel PVN din această reținere tonică, permițând creșterea producției de cortizol. (2) Neuronii opioizi din trunchiul cerebral inhibă în mod normal celulele producătoare de NE ale locus ceruleus. Blocarea opioidelor eliberează locus ceruleus de această influență inhibitoare, permițând eliberarea NE să activeze neuronii CRF ai PVN, permițând din nou creșterea producției de cortizol. (3) Un efect secundar al blocadei opioidelor are loc în cortexul prefrontal. Neuronii opioizi activează în mod normal eliberarea DA în nucleul accumbens. Blocarea opioidelor reduce această versiune DA, modificând potențial starea de spirit și procesând informațiile de recompensă. Conform modelului lui Wand, blocarea opioidelor ar spori reactivitatea HPA, ar reduce eficacitatea recompenselor și ar avea efecte negative asupra dispoziției (King și colab., 2002).

Efectele blocării opiaceelor asupra secreției de cortizol. Blocarea opioidului acționează în creier pentru a crește secreția de cortizol și a schimba starea de spirit. (1) Neuronii opioizi din nucleul arcuat al hipotalamusului inhibă în mod normal producția de CRF de către neuroni ai PVN, reducând ...

Wand propune ca blocarea opioidului să producă efecte cortizol mai mari în FH + datorită unei variații în gena receptorului-opioid care codifică producerea unui receptor de opioid cu afinitate mare pe neuronii CNS (Oswald și Wand, 2004). Într-un test al acestei ipoteze, bărbații care au una sau două copii ale alelelor cu afinitate mare au avut un răspuns dublu față de cortizol față de blocarea opioidelor decât au făcut subiecții cu alela cu afinitate scăzută. Acest lucru oferă un mecanism plauzibil pentru răspunsul mai mare la blocarea opioidelor observată în FH +, și este în concordanță cu răspunsul stresului obosit observat la recuperarea alcoolilor. Deși acest model oferă un cadru mecanic pentru rezultatele studiilor privind blocarea opiaceelor, o prevalență diferențială a alelei cu afinitate mare nu este încă stabilită în cazul persoanelor cu FH +. Modelul opioid este atrăgător deoarece este testabil la oameni și animale și oferă perspective asupra variațiilor răspunsului HPA uman, mecanismelor dopaminei și susceptibilității genetice la dependență.

7. Modificată reactivitatea la stresul HPA la persoanele expuse riscului de dependență

Constatarea că adulții tineri cu părinți alcoolici au exagerat răspunsurile HPA la blocarea opioidelor ridică întrebarea dacă răspund diferențiat la stimulii nonfarmacologici. Mai multe studii arată că răspunsurile stresului psihologic sunt blândite la adolescenți și la adulții tineri ai căror părinți au o istorie de alcoolism. Moss, Vanyukov si colegii au testat raspunsurile cortizolului la stres in baieti 10 - baieti de un an, ale caror parinti erau alcoolici sau erau dependenti de droguri (Moss și colab., 1995, 1999). În aceste studii, subiecții au intrat în spital pentru a fi supuși unui studiu de potențial legat de eveniment, care a solicitat aplicarea electrozilor scalpului și atașamentul la echipamente complexe. Autorii au privit în mod corespunzător acest lucru ca pe un stres ușor provocat de anxietate. Au prelevat probe de cortizol din saliva colectate înainte și după procedură. Autorii au interpretat o crestere a cortizolului inainte ca procedura sa fie un raspuns la stres, bazat pe anxietate, anticipat. Scăderea cortizolului după procedură a fost luată ca o revenire la o linie de bază netensionată, utilizată pentru a indica dimensiunea răspunsului la stres. FH + băieții au prezentat un nivel mai scăzut de cortizol înainte de procedură și o scădere atenuată a cortizolului ulterior, în raport cu grupul FH. Activitatea de urmărire cu băieții a arătat că răspunsurile atenuate ale cortizolului au fost asociate cu o mai mare experimentare cu țigări și marijuana atunci când băieții au fost 15 până la vârsta de 16, indiferent de categoria FH (Moss și colab., 1999).

Aceste dovezi implică un istoric familial al abuzului de substanțe ca factor care predispune la modificarea răspunsurilor la SNC la amenințările potențiale din mediul înconjurător, reducând în consecință răspunsul la cortizol. Acești autori implică, de asemenea, un comportament antisocial la tatăl și fiul, ca predictori suplimentari ai hiporeactivității stresului. Băieții cu mai multe simptome de tulburare comportamentală și al căror părinți au prezentat mai multe simptome de tulburare de personalitate antisocială au avut în mod corespunzător niveluri scăzute de cortizol și reactivitate (Vanyukov și colab., 1993) și aveau niveluri mai ridicate de risc prezis de tulburare viitoare a consumului de substanțe (Dawes și colab., 1999). Aceste studii indică o deficiență ca răspuns la amenințările potențiale și implică prezența tendințelor antisocial ca o caracteristică care contribuie. Tendințele antisocială indică un răspuns emoțional redus la evenimentele evocative în mod normal, frecvente însoțesc tulburările de utilizare a substanțelor și au o bază cunoscută moștenită (Langbehn și colab., 2003).

Un studiu recent a comparat în mod direct reactivitatea HPA cu blocarea opioidelor față de răspunsul la stresul psihologic al vorbirii publice (Oswald și colab., 2004). Au existat două constatări. În primul rând, persoanele au fost comparativ mai mult sau mai puțin reactive la ambele provocări, arătând o corelație r= .57 în răspunsul ACTH, indicând tendințe puternice de diferențiere individuală, în pofida provocărilor disparate. În al doilea rând, caracteristica căutării de noutăți a prezis această diferență stabilă între subiecți. Cercetarea pentru noutăți face parte dintr-o dimensiune a dezinhibării care a fost legată de riscul de abuz de substanțe în unele studii (Cloninger, 1987). Cu toate acestea, în acest caz, persoanele mai înalte în căutarea de noutăți au fost mai mult, nu mai puțin, reactive decât cele scăzute în această trăsătură. În plus, grupurile de risc nu diferă în ceea ce privește răspunsul la cortizol. Acest lucru indică faptul că atât ACTH, cât și cortizolul ar trebui să fie eșantionate atunci când este posibil în astfel de studii și că tendințele de externalizare pot prezice reactivitatea modificată atât la provocările biologice, cât și la cele psihologice. Această constatare trebuie testată în continuare la persoanele cu risc familial pentru tulburare.

La lucrările raportate în această ediție specială, am examinat descendenții adulți tineri ai părinților alcoolici și le-am supus stresorilor psihologici în laborator (Sorocco și colab., 2006). Acești subiecți au fost mai bătrâni decât subiecții testați de Moss și colegi și au fost testați atât pe o zi de stres cât și pe o zi de odihnă pentru a obține un model bine definit de secreție a cortizolului bazal. Subiecții au fost clasificați în funcție de tendințele antisociale, utilizând Scala de Sociabilitate a Inventarului personalității din California (Gough, 1994; Kosson și colab., 1994). Subgrupul care a fost FH + și scăzut în sociabilitate a avut un răspuns semnificativ atenuat de răspuns la cortizol. Rezultatele sunt în acord larg cu activitatea la adolescenți. Două puncte merită menționate. (1) O mare parte din reducerea reactivității cortizolului în ambele studii pare a fi asociată cu caracteristicile antisocialiste ale grupurilor FH +. (2) Studiul de urmărire a constatat că cortizolul în sine a fost cel mai puternic predictor al consumului de nicotină și marijuana (Moss și colab., 1999).

8. Rezumat

Cortizolul măsurat în saliva este ideal pentru studiile la om, deoarece poate fi prelevat neinvaziv în interiorul și în exteriorul laboratorului și în raport cu multe stări comportamentale (Kirschbaum și Hellhammer, 1989). HPA este un sistem important de examinat în legătură cu riscul familial sau dependența existentă. După cum notează Wand, "Studierea eliberării hormonilor din axa HPA oferă o fereastră asupra funcției SNC și poate descoperi diferențele dintre sistemele neurotransmițătoare, în funcție de alcoolism și istoricul familial al alcoolismului"Oswald și Wand, 2004).

Riscul pentru alcoolism și alte forme de abuz de substanțe pare să fie mai mare la persoanele cu un risc genetic presupus pentru o tulburare de dependență, după cum indică un istoric familial de astfel de probleme. Riscul moștenit poate fi legat de modificări ale sistemelor cerebrale care formează răspunsuri emoționale la situații relevante motivațional. În special, persoanele cu un răspuns de cortizol scăzut la indicii de amenințare normală pot fi cele cu cel mai mare risc de experimentare riscantă viitoare cu droguri și alcool. Faptul că un răspuns la cortizol de stres contundent pare a fi mai probabil să apară la persoanele cu caracteristici antisociale implică și mai mult sistemele motivaționale ale creierului ca o legătură cheie cu un risc moștenit. Producția de cortizol este atât o măsură a răspunsului, cât și o sursă puternică de feedback către sistemele creierului relevante. Acest feedback în sine poate modifica receptivitatea pe termen lung a cortexului prefrontal și a sistemului limbic. Contribuțiile relative ale fluxului cortizolului și rolurile de feedback în dependențe nu sunt încă determinate.

recunoasteri

Susținută de Departamentul pentru Probleme Veteranilor și Granturile Nos. AA12207 și M01 RR14467 de la Serviciul Public de Sănătate al Statelor Unite, Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism și Centrul Național pentru Resurse de Cercetare, Bethesda, MD, SUA.

Referinte

Adinoff B, Risher-Flowers D. Tulburări ale axei hipotalamo-pituitare-suprarenale care funcționează în timpul retragerii etanolului la șase bărbați. Am J Psihiatrie. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disecția patologiei axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale în bărbații dependenți de alcool 1-abstinent: Partea 1. Adrenocorticală și responsivă la glucocorticoidul hipofizar. Alcool Clin Exp Res. 2005a; 29: 517-527. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disecția patologiei axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale în bărbații dependenți de alcool 1-abstinent: Partea 2. Răspuns la factorul de eliberare a corticotropinei ovine și naloxonă. Alcool Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
al'Absi M. Răspunsuri psihoendocrine alterate la stresul psihologic și riscul de recidivă a fumatului. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Prețul JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Organizarea anatomică a complexului amigdaloid primat. In: Aggleton JP, redactor. Amygdala: Aspecte neurobiologice ale emoției, memoriei și disfuncției mentale, Ed. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. pp. 1-66.
American_Psychiatric_Association. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale, Ed. Asociația Americană de Psihiatrie; Washington, DC: 1994.
Bernardy NC, regele AC, Parsons OA, Lovallo WR. Modificat răspunsul cortizolului la alcoolicii sobrieni: o examinare a factorilor care contribuie. Alcool. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Rolurile receptorilor corticosteroizi de tip I și II în reglarea activității bazale în axa hipotalamo-pituitar-suprarenale în timpul jgheabului diurn și vârf: dovezi pentru un efect neadditiv al ocupării combinate a receptorilor. Endocrinologie. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Sensibilizarea la stres a reducerii induse de retragerea etanolului în interacțiunea socială: inhibarea prin antagoniști ai receptorilor CRF-1 și a receptorilor de benzodiazepină și un agonist al receptorului 5-HT1A. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 470-482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Autoadministrarea fentanilului, cocainei și ketaminei: efecte asupra axei hipofizei-suprarenale la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berlin) 2004; 176: 398-406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Tulburări de consum de alcool comorbid cu tulburări de anxietate, depresie și consum de droguri. Rezultatele de la Studiul național australian privind sănătatea mintală și bunăstarea. Alcoolul de droguri depinde. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimularea transmiterii in vivo a dopaminei în nucleul patului stria terminalis prin întărirea medicamentelor. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Mecanisme adaptive neurogenetice în alcoolism. Ştiinţă. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Moștenirea abuzului de alcool: analiza încrucișată a bărbaților adoptați. Arch Gen Psihiatrie. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Episodice 24-ora de tip cortisol secretorie la pacienții care așteaptă chirurgie electivă cardiacă. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Familia și colegii colaborează cu autoreglementarea comportamentală la băieții cu risc de abuz de substanțe. Am J Abuz de alcool de droguri. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Acțiunea de reacție și influența tonică a corticosteroizilor asupra funcției cerebrale: un concept care derivă din eterogenitatea sistemelor receptorilor creierului. Psychoneuroendocrinology. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Receptorul glucocorticoid ca potențial țintă pentru reducerea abuzului de cocaină. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, GP Gasic, Breiter HC. Administrarea acută de cortizol declanșează pofta la persoanele cu dependență de cocaină. Psychopharmacol Bull. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, regele AC, Lovallo WR. Răspunsul atenuat al cortizolului la factorii de stres bio-comportamentali în alcoolicii sobri. J Alcool din stud. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Cortexul prefrontal medial reglează diferențiat stresul indus de c-FOS expresie în creierul anterior, în funcție de tipul de stresor. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Răspunsuri neuroendocrine la emoțiile induse experimental în rândul subiecților abiați dependenți de opioide. Alcoolul de droguri depinde. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hipotalamic-hipofiza-suprarenale răspunsuri la stres la subiecții cu 3,4-metilendioxi-metamfetamină ("ecstasy" cu sensibilitate la receptorul dopaminic. Psychiatry Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Reacția agresivă la dependenții de heroină abstinenți: neuroendocrine și personalitatea se corelează. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psihiatrie. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
Gough H. Teoria, dezvoltarea și interpretarea scalei de socializare a IPC. Psiholog 1994; 75: 651-700. [PubMed]
Halgren E. Neurofiziologia emoțională a amigdalei în contextul cunoașterii umane. In: Aggleton JP, redactor. Amygdala: Aspecte neurobiologice ale emoției, memoriei și disfuncției mentale, Ed. Wiley-Liss; New York: 1992. pp. 191-228.
Harris GC, Aston-Jones G. Implicarea receptorilor de dopamină D2 în nucleul accumbens în sindromul de abstinență de opiacee. Natură. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Mecanisme centrale de integrare a stresului: circuite ierarhice care controlează reacția hipotalamo-pituitar-adrenocorticală. Frontul neuroendocrinol. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-ore de tip pulsatile și circadian de secreție de cortizol la bărbații alcoolici. J Androl. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Răspunsul la stresul cortizolului seric este un predictor al recidivei timpurii. Alcoolul alcoolic. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Secreția cortizolului salivar atenuat sub expunere la tac este asociată cu recidiva timpurie. Alcoolul alcoolic. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Răspunsul axei hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală (HPA) și biotransformarea naltrexonei orale: examinarea preliminară a relației cu istoricul familial al alcoolismului. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Cortizol salivar în cercetarea psiho-biologică: o prezentare generală. Neuropsychobiology. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
Koob GF. Alcoolismul: alostasul și dincolo. Alcool Clin Exp Res. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S, Heinrich S, Weiss F. Alcoolul, sistemul de recompensă și dependența. EXS. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Relația dintre socializare și comportamentul antisocial, consumul de substanțe și conflictul de familie în studenții colegi. J Pers evalua. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Factori de risc genetici și de mediu pentru debutul consumului de droguri și problemele la adopții. Alcoolul de droguri depinde. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stres, Apreciere și Coping, Ed. Springer; New York: 1984.
LeDoux JE. Sisteme de memorie emoțională în creier. Behav Brain Res. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Studiu twin al profilului cortizolului 24-h: dovada controlului genetic al ceasului circadian uman. Am J Physiol. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Reactivitatea psihofiziologică: mecanisme și căi spre bolile cardiovasculare. Psychosom Med. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Hormoni de stres în cercetarea psihofiziologică: implicații emoționale, comportamentale și cognitive. În: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, editori. Manual de psihofiziologie. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. pp. 342-367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Ritmul de răspuns al cortizolului stresat în abstinenții abuzați de alcool și polisubstanție. Alcool Clin Exp Res. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Funcția adrenocorticală la alcoolici. J Surg Res. 1967; 7: 55-62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Reținerea selectivă a corticosteronului prin structuri limbice în creierul de șobolan. Natură. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Studii psihofiziologice comparative ale subiecților alcoolici și nealcoolici supuși intoxicației induse experimental cu etanol. Psychosom Med. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Funcția suprarenale și alcoolism: I. Cortizol seric. Psychosom Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Răspunsurile cortizolului salivar și riscul de abuz de substanțe la băieții prepubertali. Biol Psihiatrie. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Răspunsurile cortizolului salivar la băieții prepubertali: efectele abuzului parental asupra substanțelor și asocierea cu comportamentul consumului de droguri în timpul adolescenței. Biol Psihiatrie. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Răspunsurile hormonale la stresul social la subiecții abstinenți dependenți de alcool și la cei care consumă alcool fără istoric de dependență de alcool. Alcool Clin Exp Res. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioide și alcoolism. Physiol Behav. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Compararea răspunsurilor hormonale axei HPA la naloxonă față de stresul indus psihologic. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Declansarea norepinefrinei indusă de stres în nucleul paraventricular hipotalamic și activitatea hipofizo-adrenocorticală și simpaticadrenală: studii in vitro privind microdializa. Frontul neuroendocrinol. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Sistemul factorului de eliberare a corticotropinei. În: Nemeroff CB, editor. Neuroendocrinologie. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. pp. 129-183.
Piazza PV, Le Moal M. Rolul stresului în auto-administrarea medicamentului. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
Rivier C. Alcoolul stimulează secreția de ACTH în șobolan: mecanismele de acțiune și interacțiunile cu alți stimuli. Alcool Clin Exp Res. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Efectul etanolului pe axa hipotalamo-pituitar-suprarenale la șobolan: rolul factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activarea factorului de eliberare a corticotropinei în sistemul limbic în timpul retragerii canabinoizilor. Ştiinţă. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Un model al interacțiunii dintre dispoziție și memorie. Reţea. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, premierul Plotsky, Insel TR. Distribuția receptorilor corticosteroizi în creierul rhesus: absența relativă a receptorilor glucocorticoizi în formarea hipocampului. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
Selye H. Thymus și suprarenale în răspunsul organismului la leziuni și intoxicații. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234-248.
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Stres psihologic, indicii legate de droguri și pofta de cocaină. Psihofarmacologie (Berlin) 2000; 152: 140-148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Blunted hipotalamic-pituitar-adrenocortical axa responsivitatea la stres la persoanele cu un istoric familial de alcoolism. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Fumatul, cortizolul și nicotina. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Disfuncția de atenție prezice implicarea substanței în tinerii din comunitate. J Am Acad Copil adolescent. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismul factorului de eliberare a corticotropinei atenuează răspunsul sporit la stresul observat în timpul abstinenței prelungite a etanolului. Alcool. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Modularea circulară a răspunsurilor la glucoză și insulină la mese: relația cu ritmul cortizolului. Am J Physiol. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
Vanyukov MM, Moss HB, Plai JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Simptome antisocialiste la băieții preadolescenți și la părinții lor: asociații cu cortizol. Psychiatry Res. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Modificări ale axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale în băuturile alcoolice active. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Istoria familială a alcoolismului și a activității opioidergice hipotalamice. Arch Gen Psihiatrie. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]