Dopaminarea sensibilizării încrucișate între medicamentele psihostimulante și stresul la voluntarii sănătoși de sex masculin (2016)

Începutul paginii 

Introducere

Stresul este un factor cheie care contribuie la dezvoltarea și exacerbarea tulburărilor neuropsihiatrice recurente cronice, incluzând dependența și psihoza. Un proces potențial implicat este "sensibilizarea"; acesta este, după expunerea repetată la stresori și / sau medicamente psihostimulante, unele efecte pot deveni progresiv mai mari.^{1, 2, 3} La persoanele sensibile, aceste răspunsuri îmbunătățite au fost propuse pentru a influența apariția și recaderea bolii. ^{4, 5, 6, 7}

La animale, "sensibilizarea" la psiștimulanți este supusă sensibilizării încrucișate cu stresul.^{8, 9} De exemplu, la rozătoare, expunerea repetată la psihostimulante crește capacitatea factorilor de stres de a precipita activitatea motrică, autoadministrarea medicamentului și eliberarea de dopamină (DA).^{10, 11} În schimb, expunerea la stres experimental poate crește răspunsul comportamental și DA la psihostimulante.^{3, 12, 13, 14} Deși substratul neurobiologic care mediază sensibilizarea încrucișată între stres și psihostimulanți nu este pe deplin înțeles, există dovezi că acesta include interacțiunea dintre axa hipotalamo-pituitar-suprarenale și proiecțiile DA, în special cele care apar din mesencephalon.¹⁵ O serie de studii au arătat că atât stresul, cât și d-amfetamina acționează axa hipotalamo-hipofizo-adrenal, ceea ce duce la creșterea nivelului de cortizol.¹⁶ Glucocorticoizii, la rândul lor, pot facilita eliberarea DA prin mai multe mecanisme, incluzând afectarea hidroxilazei tirozinei, reabsorbției monoaminooxidazei-A și DA.¹⁶ Este posibil ca acest lucru să conducă la un răspuns mai mare la DA în ceea ce privește expunerea la stres. Într-adevăr, îndepărtarea sursei majore de glucocorticoizi endogeni, prin intervenție chirurgicală sau blocadă farmacologică (metyraponă), diminuează dezvoltarea sensibilizării induse de medicamente DA.¹⁷

Am raportat anterior o creștere persistentă a eliberării DA la re-expunerea stimulantă la oameni sănătoși care au suferit un regim subcronic de d-amfetamină (trei doze în săptămâna 1) atunci când au fost testate cel puțin 2 săptămâni după ultima doză stimulantă, o interpretare interpretată ca dovadă a sensibilizării neurochimice.¹⁸ Prezentul studiu urmărește această observație inițială¹⁸ pentru a testa ipoteza că același regim d-amfetamină ar conduce la un răspuns mai mare la DA unui stres psiho-social administrat 2 săptămâni după ultima doză stimulantă; adică dovezi de sensibilizare încrucișată.

Începutul paginii 

materiale si metode

Participanții

Bărbații sănătoși au fost recrutați prin anunțuri on-line în rețeaua universităților și în ziarele locale. În urma unui interviu telefonic pentru a evalua eligibilitatea inițială, participanții au fost supuși unui screening complet în laborator, incluzând: (1) un interviu psihiatric semistructurat (Interviu clinic structurat pentru DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP)¹⁹ (2), un examen fizic complet, care include teste de laborator și măsurători de electrocardiogramă și (3) cu privire la stima de sine și anxietatea de trai, inclusiv un chestionar de competență și control,²⁰ scara Rosenberg de stima de sine²¹ și inventarul anxietății de stat.²² Principalele criterii de excludere au inclus: (1) o boală medicală / neurologică majoră sau utilizarea unor medicamente care ar putea afecta funcția creierului sau rezultatele tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) confundate; (2) un istoric personal sau familial al tulburărilor Axei I; (3) consumul obișnuit de droguri din trecut sau prezent (adică expunerea la medicamente stimulante sau halucinogene / sedative în ultimele luni 12); (4) pe durata de viață a stimulanților, sedativelor sau halucinogenilor care depășesc patru expuneri totale; (5) utilizarea frecventă a tutunului (5 țigări pe zi); (6) utilizarea frecventă a canabisului (mai mare decât două utilizări pe săptămână); (7) testarea pozitivă pe un ecran toxicologic al urinei pentru abuzul de droguri ilicite în zilele de studiu (Triage-TM); și (8) care îndeplinesc alte criterii de excludere prin PET / rezonanță magnetică (RMN) (a se vedea Informatie suplimentara). Studiul a fost aprobat de către Comitetul de etică al Institutului de Cercetări pentru Neurologie din Montreal. Toți participanții au primit consimțământul în scris.

Prezentare generală a proiectului

Participanții eligibili au primit fie d-amfetamină (0.3 mg kg^-1, pe cale orală) sau placebo pe trei zile separate, fiecare 48 h, în același mediu (pe platforma PET), urmând proceduri și evaluări similare ca în studiul nostru inițial.¹⁸ Toți participanții au suferit trei studii 60-minute PET [¹¹C] de scanare a raclopridei (~ 7 mCi), în timpul cărora au fost expuși la Montreal Imaging Stress Task (MIST; Figura 1). Un PET [¹¹C] scanarea cu racloprid a fost efectuată cu sarcina de control (control MIST), în timp ce celelalte două PET [¹¹C] au fost obținute scanări cu racloprid cu sarcina de stres MIST pentru a evalua răspunsurile DA la stres înainte (MIST 1) și 14 zile după ultima doză de medicament (d-amfetamină sau placebo) (MIST 2). Toți participanții au fost supuși unui examen RMN anatomic de înaltă rezoluție T1-ponderat în scopul înregistrării PET. Pentru a minimiza influența habituției asupra MIST, participanții au efectuat sarcina MIST (pre MIST) o dată înainte de prima sesiune PET, deoarece obișnuința răspunsului la stres tinde să fie mai puternică între prima și a doua expunere la aceeași sarcină de stres.^{23, 24} Participanților li sa cerut să se grăbească și să se abțină de la cofeină și tutun pentru un minim de 4 h înainte de fiecare sesiune. Toate cele șapte sesiuni au avut loc într-o perioadă de ~ 21 zile, așa cum este descris în Figura 1 (A se vedea Informatie suplimentara). Ei au fost instruiți să nu folosească medicamente pe întreaga perioadă de studiu. Acest lucru a fost confirmat de un test negativ de droguri la urină la începutul fiecărei sesiuni.

 

Experiența stresului

MIST este o sarcină validată de stres bazată pe sarcina Trier Mental Challenge²⁵ și adaptate pentru utilizare într-un mediu imagistic.²⁶ Am folosit trei blocuri 12-min, fiecare cu patru segmente 3-min. În timpul sarcinii, sarcinile aritmetice sunt prezentate în scaner printr-un ecran de computer. Participanții au răspuns utilizând un mouse computer. Durata dificultăților și constrângerile de timp pentru fiecare calcul sunt ajustate automat de algoritmul calculatorului în timp real, în funcție de performanța participantului, astfel încât să fie puțin peste capacitatea fiecărui individ. După fiecare încercare, ecranul computerului afișează feedback despre performanța participantului (corect, incorect, expirat); în urma fiecărui segment, feedback-ul negativ este oferit în două moduri complementare: prin program și de către un confederat. Participanții au fost determinați să creadă că performanța lor era sub așteptări și li sa cerut să sporească performanța pentru a îndeplini cerințele.

Această sarcină a demonstrat că provoacă răspunsuri comportamentale și hormonale la stres și a fost asociată cu eliberarea striatală DA la voluntari sănătoși, inclusiv în porțiunea sa mai ventrală.^{26, 27} În timpul condiției de control senzorimotor (control MIST), participanții au efectuat o aritmetică simplă pentru 36 min, așa cum s-a descris mai sus, fără constrângeri de timp, semne de progres vizibil, sunet sau feedback negativ. Participanții au fost informați la sfârșitul ultimei sesiuni de stres din PET și i sa spus că sarcina a fost personalizată pentru a fi în afara capacității lor mentale și nu a fost menită să își măsoare abilitățile aritmetice.

Modificările comportamentale subiective au fost evaluate cu Profilul Stărilor Mood²⁸ și inventarul anxietății de stat,²² înainte și imediat după expirarea fiecărei expuneri MIST; precum și la sfârșitul sesiunii de testare în afara scanerului (datele nu sunt prezentate). S-au colectat probe de sânge pentru măsurile de cortizol și frecvență cardiacă (MP100-Biopac Systems) la momentul inițial și la fiecare minut 12 pe parcursul fiecărei sesiuni (Figura 1).

Voxel și harta parametrică și t-statistici

Imaginile PET au fost corectate pentru artefactele de mișcare între cadre²⁹ și co-înregistrate la RMN-ul fiecărui individ. Imaginile RMN și PET au fost transformate liniar în spațiu stereotactic folosind modelul Institutului de Neurologie Montreal-305.³⁰ [¹¹C] potențialul de legare ne-deplasabil cu Racloprid (BP_ND=f_NDB_folos/K_D) a fost estimată la fiecare voxel, utilizând o metodă simplificată a țesutului de referință, cu cortexul cerebelos, excluzând vermisul, ca regiune de referință.^{31, 32} Voxel-înțelept t-fapturi care compară BP_ND în timpul MIST 1 relativ la MIST 2 au fost generate utilizând pereche reziduală t-testuri cu un prag de t= 3.76 echivalent cu P= 0.05 pentru un întreg volum de căutare striatum bazat pe teoria câmpului aleatoriu.³³ Un obiectiv al acestei abordări este de a detecta modificările în BP_ND la nivelul voxelului cu nr a priori o ipoteză anatomică, eliminând astfel unele dintre limitele de plasare a volumului de interes (VOI).²⁷ Vă rugăm să consultați Informatie suplimentara pentru o descriere mai detaliată a modului în care au fost definite volumul căutărilor striatale și pragul statistic de voce.

Analiza VOI

Trei VOI-uri au fost selectate bilateral pe IRM ale fiecărui individ, incluzând striatum ventricular limbic, striatum asociativ (putamen dorsal pre-comisural, caudat dorsal pre-comisural și caudat post-comisural) și striatum senzorimotor (putamen post-comisural). Delimitarea VOI în structurile anatomice ale creierului brut a fost obținută mai întâi prin aplicarea procedurilor automate de segmentare la IRM anatomice ale fiecărui individ.³⁴ Setul de VOI al fiecărui participant a fost apoi rafinat manual.¹⁸ Pentru a alinia modelul VOI la date dinamice PET și pentru a extrage curbele de activitate a timpului regional, datele PET dinamice de radioactivitate a fiecărui individ au fost medii de-a lungul dimensiunii timpului și au fost co-înregistrate la RMN.³⁵ Estimări ale BP mediu_ND în cadrul acestor VOI au fost extrase în cele trei condiții de scanare. O analiză a măsurătorilor repetate a varianței cu starea experimentală (controlul MIST, MIST 1, MIST 2) ca factor subiecți și un subgrup de factori între subiecți (placebo, d-amfetamină) a fost efectuat pentru fiecare VOI, pentru a investiga diferențele în BP_ND. Gradele de libertate au fost corectate folosind testul Greenhouse-Geisser în caz de nefericitate, determinat de testul Mauchly (a se vedea de asemenea Informatie suplimentara).

Starea de spirit subiectiv și psihofiziologia

 

Rezultatele măsurilor au fost analizate folosind analize de variație ale măsurilor repetate. Subgrupul (placebo vs. d-amfetamina) a fost factorul între subiecți. Sub-factorii subiecți pentru datele comportamentale au fost starea experimentală (controlul MIST, MIST 1, MIST 2) și timpul (momentul inițial, post-sarcina). Pentru HR și cortizol, aria de sub curbe (calculată ca în ref. 36) pentru fiecare condiție experimentală a fost factorul din subiecți.

Începutul paginii 

REZULTATE

Optsprezece bărbați sănătoși au luat parte la studiu (d-amfetamină n= 9; placebo n= 9). Un participant (condiția d-amfetamină) a prezentat schimbări medii absolute în BP_ND (în regiuni) în timpul expunerii la MIST 1 (MIST 1 vs. controlul MIST) trei deviații standard peste media eșantionului (și de cinci ori mai mari decât modificările raportate ca răspuns la stresul unui studiu anterior, utilizând MIST).²⁷ Aceste BP anormale_ND valorile la acest participant au fost aproape sigur cauzate de o eroare tehnică. Prin urmare, acest participant a fost eliminat din analiză. Participanții la subgrupurile placebo vs. d-amfetamină (Tabelul 1) nu diferă semnificativ în ceea ce privește datele demografice sau măsurătorile de personalitate sau în doza injectată de [¹¹C] racloprid în oricare dintre cele trei sesiuni PET (a se vedea Tabelul 1). Deși cantitatea injectată a apărut mai mică după stresul 2 comparativ cu stresul 1, acest efect a fost independent de tipul de medicament (d-amfetamină sau placebo; P= 0.94).

 

Studiul PET

Voxel-analize

 

Efectul expunerii la stres înainte de repetare d-amfetamină sau placebo (MIST 1 vs. control MIST). Expunerea la stres înainte de regimul d-amfetamină (MIST 1 vs. controlul MIST) a determinat scăderi variabile, dar semnificative, în BP striatal_ND valori, în primul rând în putamen. Amplitudinea schimbării (scăderea% și dimensiunea clusterului) a fost destul de similară pentru ambele subgrupe (Tabelul 2).

 

Efectul expunerii la stres după repetarea d-amfetaminei sau a placebo (MIST 2 vs MIST 1)

 

Deși expunerea la stres înaintea regimului de sensibilizare a d-amfetaminei a provocat numai clustere mici de scădere semnificativă [¹¹C] racloprid BP_ND (vezi mai sus), scăderi induse de stres în BP_ND în urma regimului de sensibilizare au fost mult mai răspândite (Figura 2; Tabelul 2 și Tabelul 3). Aceste grupări mai mari au scăzut BP_ND după reexposure la stres nu au fost observate după administrarea placebo.

 

Analiza VOI

 

Analizele VOI au arătat că expunerea prealabilă la regimul d-amfetaminic a condus la modificări foarte variabile, dar nesemnificative, în [¹¹C] racloprid BP_ND, și nu au existat diferențe semnificative între MIST 2 și MIST 1 în grupul placebo (Figura suplimentară S1). Cu toate acestea, în starea de control MIST 2 vs MIST, analizele secundare VOI au arătat că, în grupul placebo, scăderi semnificative ale BP_ND au fost observate în striatum asociativ drept (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), striatum ventral stâng (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) și dreapta (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) și stânga (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) striatum senzorimotor.

Comportament și psihofiziologie

Starea stării de spirit

 

În ceea ce privește controlul MIST, expunerea la stres MIST 1 a dus la creșterea răspunsului la "anxietate", măsurat prin profilul profilului starea de spirit (starea experimentală x timpul: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs control: (1,15) = 8.81; P= 0.01) și inventarul anxietății de stare-stare (starea experimentală × timpul: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Aceste efecte nu au fost observate la reexpunerea MIST la 21 zile; nici aceste efecte nu diferă între subgrupe (d-amfetamină sau placebo). Nu a existat o corelație semnificativă între schimbările din [¹¹C] racloprid BP_ND și răspunsul la stresul comportamental. Vezi si Masa suplimentară S1.

Măsuri fiziologice

 

MIST a crescut în mod semnificativ rata cardiacă în timpul primei scanări MIST PET și re-expunerii la 21 zile (efectul principal al condiției experimentale: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs control: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 vs control: F (1,15) = 19.81; P<0.001), dar nu au existat interacțiuni cu subgrupul (amfetamină, placebo) sau diferențe între MIST 1 vs MIST 2. Cortizolul a crescut marginal în timpul expunerii la MIST 1 (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) și mai robust la re-expunere MIST (în ziua 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Condiția × interacțiunea subgrupului a arătat o tendință spre semnificație (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), cu răspunsul cortizolului în timpul reexpozării la MIST mai mare în urma regimului d-amfetamine (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), comparativ cu placebo. Nu au existat corelații semnificative între modificările din [¹¹C] racloprid BP_ND și răspunsurile de stres psihofiziologic sau cortizol. Te rog vezi Masa suplimentară S2.

Nivelurile de amfetamină

 

În concordanță cu studiul nostru anterior,¹⁸ concentrațiile plasmatice de amfetamină au confirmat în mod egal prezența medicamentului stimulant în toate cele trei sesiuni (a se vedea Informatie suplimentara pentru mai multe detalii).

Începutul paginii 

Discuție

Studiul de față a investigat dacă un regim de expunere d-amfetamină demonstrat anterior că provoacă o sensibilizare la voluntari umani ar conduce la răspunsuri mai mari la stresul psihosocial. Rezultatele studiului de față furnizează dovezi preliminare că s-ar putea. În concordanță cu ipoteza, răspunsurile DA și hipotalamo-hipofizo-adrenal induse de stres au fost semnificativ mai mari după 14 după un regim repetat de d-amfetamină. Aceste răspunsuri sporite par să fie în concordanță cu rapoartele de sensibilizare încrucișată la animalele de laborator.^{8, 11, 37}

Eliberarea DA în nucleul accumbens a fost bine documentată la animalele experimentale ca urmare a expunerii la evenimente stresante, cum ar fi șocul electric, coada de coadă și reținerea corporală.^{38, 39, 40} La om, puține studii au investigat răspunsurile dopaminergice la stres. Răspunsurile DA la stresul psihosocial apar foarte variabile și sunt adesea limitate la indivizi sensibili (de exemplu, indivizi cu stima de sine scăzută, un istoric de îngrijire maternă scăzută sau cei cu risc de psihoză)^{26, 27, 41} Studiul prezent ridică posibilitatea ca aceste răspunsuri variabile să reflecte, parțial, istoricul diferențial al vieții de experiență stresantă.

În concordanță cu ipoteza principală de aici, sa constatat că, în urma d-amfetaminei repetate, re-expunerea la stres a scăzut în continuare BP_ND valorile participanților sănătoși. Aceste constatări amintește de observațiile modificate [¹¹C] - (+) - PHNO (a₂/D₃ agonist ligand), la pacienții cu psihoză, utilizând această paradigmă de stres în laborator.⁴² Constatările de față întăresc opinia că expunerea repetată la medicamente, în plus față de alți factori de vulnerabilitate (de exemplu, genetici), ar putea însuma efectele lor specifice de a modifica răspunsurile la stres în zonele striatale și, eventual, riscul tulburărilor legate de DA.

Schimbări în BP_ND au fost observate, de asemenea, în urma tratamentului cu placebo. Modificările raportate în subgrupul d-amfetaminic au fost specifice la nivel regional, care au avut loc în striatul ventral stâng și bilateral în putamenul posterior. S-a demonstrat că stresul singur a modificat eliberarea DA meso-corticolimbică în modele animale.⁴³ La om, expunerea anterioară la stres, în special stresul timpuriu de viață, a fost identificat ca un factor important pentru dezvoltarea tulburărilor psihiatrice mai târziu în viață.^{44, 45} Deși în prezent este imposibil să se stabilească o relație de cauzalitate directă, sa demonstrat că stresul timpuriu este asociat cu creșterea eliberării DA striatum ventral la stres ulterior²⁶ precum și la expunerea psihostimulantă ulterior în viață.⁴⁶ Constatările noastre de scădere a BP_ND (în subgrupul placebo) sprijină literatura anterioară că repetarea, expunerea necontrolată la stres singur, poate duce la sensibilizare.³ Re-expunerea la stres după d-amfetamină (relativ la placebo) poate produce efecte diferite în diferite subregiuni striatale.¹⁸

Cu toate că rezultatele sunt în concordanță cu studiile care indică creșterea stresului sau a răspunsurilor DA induse de amfetamină la animalele de laborator care au fost expuse anterior la amfetamine repetate,³ rezultatele contrastului cu dovezi ale răspunsurilor DA atenuate la pacienții cu tulburări de utilizare a substanței (comparativ cu martorii) după o provocare acută cu metilfenidat sau amfetamină^{47, 48, 49} sau expunerea la un stresator de laborator.⁴¹ Motivele acestei discrepanțe rămân neclare, dar ar putea reflecta trăsăturile preexistente, efectele prelungite de retragere la cei cu istorii extinse de abuz de substanțe sau o trecere de la DA la alte substraturi neurobiologice care mediază răspunsuri comportamentale sporite la diverse provocări.^{50, 51, 52} Împreună, aceste constatări evidențiază necesitatea de a studia în mod sistematic mecanisme de sensibilizare DA (încrucișată) în probele clinice cu diferite niveluri de expunere anterioară la medicamente pentru a înțelege în continuare relevanța sensibilizării DA (cruce) la debutul și recaderea dependenței / abuzului de droguri.

Puncte tari și limitări

Acest studiu a beneficiat de selectarea unui eșantion omogen, monitorizat cu atenție, de bărbați, care au fost monitorizați cu atenție pentru consumul de droguri și experiențele stresante pe parcursul perioadei de testare 30-zi, reducând astfel la minimum potențialele confuzări. Ar fi totuși interesant să se stabilească dacă rezultatele ar putea fi generalizate la alte eșantioane, inclusiv la femei, la pacienți sau după expunerea la stresul repetat cronic. Urmărirea longitudinală aici ar ajuta.

Deși această mărime a eșantionului nu a fost diferită de cea examinată în studiile anterioare de sensibilizare (inclusiv pe cele proprii), aceasta nu a permis investigarea fiabilă a interacțiunilor de ordin superior între personalitate, psihofiziologie și reacția DA. Un eșantion mai mare ar fi permis, de asemenea, studierea rolului potențial de moderare a alelelor / genotipurilor specifice (de exemplu, alela Met a polimorfismului COMT Val (158) Met, cum ar fi Hernaus et al.⁵³). În mod similar, eșantionul nostru poate să nu fi furnizat suficientă putere statistică pentru a detecta corelații semnificative între BP_ND și măsuri comportamentale și fiziologice. Mai mult, analizele VOI au arătat că răspunsul DA la re-expunerea la stres după regimul d-amfetaminic a fost foarte variabil. Această variabilitate ridicată este ipoteză pentru a ține seama de faptul că efectele observate folosesc t- fișierele nu au putut fi confirmate prin analizele VOI. Alternativ, locurile de activare din t-filele s-au deosebit de limitele VOI și, prin urmare, nu au putut fi dezvăluite prin analizele VOI. Într-adevăr, subregiunile striatale bazate pe conectivitatea funcțională corticală la om par a fi mai mari decât cele sugerate de modelul tripartit.⁵⁴

Deși expunerile inițiale de stres au provocat efectele așteptate asupra stării de sănătate și stării negative,⁵⁵ reexaminarea stresului după administrarea subcronică de d-amfetamină nu a generat starea de spirit negativă. Absența reducerii stării de spirit asupra re-expunerii la stres poate fi explicată prin faptul că sensibilizarea comportamentală la psihostimulanții la indivizii sănătoși poate fi exprimată, în principal, ca senzație de altitudine, excitare sau efecte psihomotorii¹⁸ modificări care pot chiar contracara reacțiile negative la stresul psihosocial.

Creșterea răspunsului DA la stres în subgrupa subcronică d-amfetamină ar fi putut fi influențată de testarea participanților în mediul înconjurător care fuseseră asociate cu medicamentul. De exemplu, la animalele de laborator, stimulii pereche de medicamente pot facilita exprimarea sensibilizării DA și pot provoca eliberarea condiționată a DA cu durată lungă.^{56, 57} Studiile noastre anterioare au identificat dovezi ale acelorași efecte la om. Atunci când participanții au fost testați în mediul PET legat de medicamente, am obținut dovezi ale sensibilizării DA induse de medicamente¹⁸ și eliberarea condiționat DA.⁵⁸ În comparație, reexpunerea la mediul asociat cu medicamente în absența tactului de droguri discret (capsule placebo) nu a condus la un răspuns DA condiționat. Deoarece, în studiul de față, provocarea noastră finală de stres a fost dată în mediul asociat cu medicamente fără o capsulă placebo, este posibil ca expresia sensibilizării încrucișate să fie mărită de stimulii legați de droguri, reflectând în același timp și altceva decât adăugarea împreună cu răspunsurile DA condiționate și induse de stres.^{59, 60}

Deși o tărie a studiului a fost utilizarea unei metode bine validate,¹¹C] racloprida este sensibilă numai la modificările eliberării DA în striatum. Ar fi interesant să se studieze dacă sensibilizarea încrucișată sau sensibilizarea la stres are loc și în zonele extrascolare (de exemplu, folosind [¹⁸F] fallypride). Într-adevăr, am demonstrat anterior eliberarea DA în cortexul prefrontal medial dorsal după stresul de laborator psiho-social acut.⁵⁵

O altă limitare potențială este natura controlabilă a expunerii la stres. Studiile preclinice au distins între două clase specifice de factori de stres în capacitatea lor de a precipita sensibilizarea: evenimente "controlabile" față de "necontrolabile".⁶¹ Stresul necontrolabil, intermitent, pare a fi o trăsătură cheie a evenimentelor stresante care declanșează modificările neurobiologice care duc la sensibilizarea încrucișată.^{62, 63} Din motive etice, participanților li sa permis să pună capăt experimentului oricând ar fi ales, ceea ce ar fi putut reduce percepția incontrolabilă a situației, permițând un anumit grad de "control" care ar fi putut influența răspunsurile stresului, astfel "sensibilizarea" pentru a stresa.

În cele din urmă, deși participanții au fost atent examinați pentru folosirea medicamentelor în trecut și un test de droguri la urină a fost făcut la începutul fiecărei sesiuni, unii participanți au folosit tutun sau canabis în trecut și nu sa confirmat momentul ultimei expuneri la nicotină prin teste de sânge. Pe baza constatărilor efectuate la animale, că repetarea expunerii la nicotină sau canabis poate determina sensibilizare,⁶⁴ s-ar putea argumenta că participanții care au fumat anterior ar putea fi deja sensibilizați, prin urmare, posibilitatea teoretică a unei alte confuzii. Cu toate acestea, cantitatea de expunere anterioară la nicotină sau canabis a fost foarte scăzută. Mai mult, grupul d-amfetamină și placebo nu diferă semnificativ în ceea ce privește utilizarea lor prealabilă, iar efectul regimului de stres-amfetamină ar putea fi observat în ciuda influenței potențiale a utilizării din trecut.

Începutul paginii 

Rezumat și concluzie

Prezentul studiu oferă dovezi experimentale preliminare in vivo că sensibilizarea DA la psihostimulante poate generaliza stresul la om. Fenomene asemănătoare sensibilizării au fost frecvent propuse pentru a explica recăderile induse de stres în dependență sau psihoză, adică în tulburările în care se crede că DA are un rol major.^{2, 65} Studiul prezent a identificat cu tentative efectele legate de amfetamină, care ar putea fi legate de modul în care expunerea repetată la medicament ar conduce progresiv la debut sau recadere, în special în cazul unor afecțiuni legate de DA, atunci când cineva este expus la factori de stres suplimentari.

Interesant este faptul că expunerea repetată la stres a determinat, de asemenea, eliberarea unor DA în interiorul striatumului. Cu toate acestea, deși speculativă, aceasta oferă un anumit sprijin pentru teoria că factorii de stres cu repetate, cu sau fără stimulente, pot declanșa o serie de evenimente neurobiologice⁶⁶ care pot, de asemenea, să influențeze debutul sau recaderea la o serie de tulburări legate de DA. În special, rolul specific al "sensibilizării" la stresul repetat a fost preconizat, evidențiat și discutat.

Studiile anterioare au ridicat posibilitatea ca sensibilizarea și sensibilizarea încrucișată să poată fi relevante pentru dezvoltarea și exprimarea fenomenologiei psihiatrice la persoanele vulnerabile.^{4, 5, 6, 7, 67} De exemplu, într-un studiu al consumatorilor de cocaină care au prezentat reacții psihotice induse de medicamente, 65% a raportat că devine progresiv mai sensibil la aceste efecte (adică, ideea paranoidă a devenit mai gravă sau a fost declanșată de doze mai mici, ceea ce indică o sensibilizare comportamentală), iar acești indivizi au mai multe șanse să se recidiveze la consumul de droguri în urma urmăririi, după cum au fost indexate printr-un număr mai mare de re-spitalizări.⁵ Determinarea mai definitivă a faptului dacă sensibilizarea la DA subliniază sensibilitatea sporită la aceste și la alte probleme va necesita studii de comportament longitudinal, neuroimagistice și psihofarmacologice. În plus, va fi important să se determine relevanța sensibilizării și a sensibilizării încrucișate la o scădere nespecifică a pragului pentru diferite simptome față de simptome specifice; de exemplu, răspunsul la sistemul autonom, reacțiile acute de anxietate, pauzele psihotice, simptomele maniacale, inclusiv comportamentele direcționate spre țintă și reacțiile reînnoite de căutare și utilizare a drogurilor. Deși propunerea că observațiile actuale pot fi generalizate la eșantioanele psihiatrice este convingătoare, deocamdată, acest lucru trebuie să fie confirmat.

Începutul paginii 

Conflictul de interese

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Începutul paginii 

Referinte

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Sensibilizare neurochimică în fiziopatologia schizofreniei: deficite și disfuncții în reglarea neuronală și plasticitate. Neuropsihofarmacologie 1997; 17: 205–229. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. Dopamine urcări și coborâșuri în vulnerabilitate la dependențe: un model de neurodezvoltare. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268-276. | Articol | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Transmiterea dopaminei în inițierea și exprimarea sensibilizării activității motorii induse de droguri și stres. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Articol | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. Fenomenologia psihozei amfetaminice induse experimental - observații preliminare. Biol Psychiatry 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Sensibilizare selectivă la efectele inducătoare de psihoză ale cocainei: un posibil marker pentru vulnerabilitatea recăderii dependenței? Neuropsihofarmacologie 1997; 16: 77–82. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. Predispoziția de autoadministrare a amfetaminei: contribuția răspunsului la noutate și expunerea anterioară la medicament. Psihofarmacologie 1997; 129: 277-284. | Articol | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Sensibilizare și diferențe individuale față de amfetamina IP, cocaină sau cofeină după perfuzii repetate de amfetamină intra-craniană. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Articol | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Schimbabilitatea stresului și a amfetaminei în sensibilizare. Știința 1980; 207: 329–331. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Un model de circuit al expresiei sensibilizării comportamentale la psihostimulanți asemănători amfetaminei. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Rolul stresului în fiziopatologia sistemului dopaminergic. Psihiatrie Mol 2000; 5: 14–21. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Expunerea la d-amfetamină repetată și intermitentă induce sensibilizarea axei HPA la un factor de stres ulterior. Neuropsihofarmacologie 2002; 26: 286–294. | Articol | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3rd, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Sensibilizare încrucișată comportamentală și neuronală pe termen lung la amfetamină indusă de stresul social scurt repetat: Fos în zona tegmentală ventrală și amigdala. Neuroștiința 2004; 123: 857–865. | Articol | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. Preexpunerea la șocul piciorului sensibilizează răspunsul locomotor la morfina sistemică ulterioară și la amfetamina accumbensă intra-nucleică. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Articol | PubMed |
14. L Matuszewich, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Sensibilizare comportamentală și neurochimică persistentă la o injecție acută de metamfetamină după stres imprevizibil. Behav Brain Res 2014; 272: 308-313. | Articol | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Sensibilizare la stres și psiho-stimulante. Implicarea transmisiei dopaminei față de axa HPA. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617-625. | Articol | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. Baza fiziopatologică a vulnerabilității la abuzul de droguri: rolul unei interacțiuni între stres, glucocorticoizi și neuroni dopaminergici. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Inversarea parțială a sensibilizării comportamentale indusă de stres la amfetamină după tratamentul cu metyrapone. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Articol | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al. Sensibilizarea modelării la stimulente la om: un studiu [11C] de tomografie cu emisie de raclopridă / pozitroni la bărbați sănătoși. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
19. Primul MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Interviul clinic structurat pentru tulburările axei I ale DSM-IV-TR, versiunea de cercetare, ediția non-pacient. SCID-I / NP: New York, NY, SUA, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout, stres perceput și răspunsuri la cortizol la trezire. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
21. Societatea Rosenberg M. și imaginea de sine a adolescenților. Wesleyan University Press: Middleton, CT, Statele Unite ale Americii, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Manual pentru inventarul de anxietate de stat. Consultanți Psihologi Presă: Palo Alto, CA, SUA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al. Răspunsuri persistente cu cortizol ridicat la stres psihologic repetat într-o subpopulație de bărbați sănătoși. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Disocierea între reactivitatea axei hipotalamus-hipofiză-suprarenală și sistemul simpatic-suprarenal-medular la stres psihosocial repetat. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Stima de sine scăzută, eșecul indus și răspunsul la stres suprarenocortical. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Articol |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Eliberarea dopaminei ca răspuns la un stres psihologic la om și relația sa cu îngrijirea maternă timpurie: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni folosind [11C] raclopridă. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al. Eliberarea de dopamină indusă de stres la oameni cu risc de psihoză: un studiu PET [11C] raclopridă. Neuropsihofarmacologie 2008; 33: 2033–2041. | Articol | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Dovezi pentru stările de dispoziție bipolare. J Pers Evaluare 1982; 46: 432–436. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Corecția mișcării datelor PET multi-cadru în cartarea neuroreceptorilor: validare bazată pe simulare. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Articol | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Înregistrare automată intersubiect 3D a datelor volumetrice MR în spațiul standardizat Talairach. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Model de țesut de referință simplificat pentru studiile receptorilor PET. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Imagistica parametrică a legării ligand-receptor în PET folosind un model de regiune de referință simplificat. Neuroimage 1997; 6: 279-287. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. O abordare statistică unificată pentru determinarea semnalelor semnificative în imaginile activării cerebrale. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Segmentarea automată 3D a structurilor neuro-anatomice din RMN. Prelucrarea informațiilor în imagistica medicală. Voi. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W. et al. Cartografierea anatomică a activării funcționale în spațiul coordonat stereotactic. Neuroimage 1992; 1: 43-53. | Articol | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Două formule pentru calculul zonei de sub curbă reprezintă măsurători ale concentrației totale de hormoni față de schimbarea dependentă de timp. Psihoneuroendocrinologie 2003; 28: 916–931. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Sensibilizarea încrucișată indusă de stres la amfetamină este legată de modificările sistemului dopaminergic. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Articol | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Efectul diferențial al stresului asupra in vivo eliberarea dopaminei în striat, nucleul accumbens și cortexul frontal medial. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. Efectele stresului asupra neuronilor dopaminergici centrali: posibile implicații clinice. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Articol | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Creștere mai mare și mai îndelungată a concentrațiilor de dopamină induse de stres în nucleul accumbens al animalelor predispuse la autoadministrarea amfetaminei. Un studiu de microdializă. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Articol | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al. Răspunsul dopaminergic indus de stres la subiecții cu risc clinic ridicat de schizofrenie cu și fără consum concomitent de canabis. Neuropsihofarmacologie 2014; 39: 1479–1489. | Articol | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al. Creșterea eliberării de dopamină indusă de stres în psihoză. Biol Psychiatry 2012; 71: 561-567. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. Stresul social înfrânt selectiv modifică eliberarea dopaminei mezocorticolimbice: an in vivo studiu de microdializă. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Mediul social din copilărie, reactivitatea emoțională la stres și tulburările de dispoziție și anxietate pe parcursul vieții. Depress Anxiety 2010; 27: 1087–1094. | Articol | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Influențe genetice și timpurii asupra mediului asupra serotoninei: consecințe pentru dezvoltarea creierului și risc pentru psihopatologie. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Articol | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Istoricul adversității copilăriei este asociat pozitiv cu răspunsurile dopaminei striatale ventrale la amfetamină. Psihofarmacologie 2014; 231: 2417–2433. | Articol | PubMed |
47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al. Dependența de alcool este asociată cu transmiterea dopaminei tocite în striatul ventral. Biol Psychiatry 2005; 58: 779–786. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al. Scăderea capacității dopaminergice striatale la subiecții dependenți de cocaină detoxificați. Natura 1997; 386: 830-833. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al. Scăderi profunde ale eliberării de dopamină în striat la alcoolicii detoxificați: posibilă implicare orbitofrontală. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
50. CD Gipson, Kalivas PW. Mai multă cocaină, mai mult glutamat, mai multă dependență. Biol Psychiatry 2014; 76: 765-766. | Articol | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Abuzul de droguri: dereglare hedonică homeostatică. Știința 1997; 278: 52–58. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. Ce este deficient în deficiența recompensei? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291–293. | Articol | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L. et al. COMT Val158Met genotype modifică selectiv deplasarea prefrontală [18F] fallypride și sentimentele subiective de stres ca răspuns la o provocare de stres psihosocial. PLoS One 2013; 8: e65662. | Articol | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Organizarea striatului uman estimată prin conectivitate funcțională intrinsecă. J Neurofiziol 2012; 108: 2242–2263. | Articol | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Gravel P, Welfeld K, Casey KF et al. Eliberarea de dopamină indusă de stres în cortexul prefrontal medial uman - studiu 18F-fallyprid / PET la voluntari sănătoși. Synapse 2013; 67: 821–830. | Articol | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Efectele contextului cocainei asupra dopaminei NAcc și asupra activității comportamentale după administrarea repetată de cocaină intravenoasă. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Articol | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Controlul comportamentului de căutare a cocainei de către stimuli asociați cu drogurile la șobolani: efecte asupra recuperării nivelurilor de dopamină extinsă care răspund la operați și extracelulare în amigdala și nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA 2000; 97: 4321–4326. | Articol | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al. Eliberarea condiționată de dopamină la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni [11C] raclopridă cu amfetamină. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. Indicii condiționate și expresia sensibilizării stimulente la animale și oameni. Neuropharmacologie 2009; 56 (Supliment 1): 160–168. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modularea inducerii sau exprimării sensibilizării psiho-stimulante de circumstanțele din jurul administrării medicamentului. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stresul, depresia și sistemul de dopamină mezolimbică. Psihofarmacologie 1996; 128: 331–342. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. Coping și potențarea indusă de stres a stereotipiei stimulante la șobolan. Știința 1983; 219: 1091-1093. | Articol | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stresorul a invocat exacerbarea perseverării provocate de amfetamină. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Articol | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Expunerea la nicotină și sensibilizarea comportamentelor induse de nicotină. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Articol | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Schizofrenia: un model integrat socio-dezvoltare-cognitiv. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Articol | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Adversitatea cumulativă sensibilizează răspunsul neuronal la stres acut: asociere cu simptome de sănătate. Neuropsihofarmacologie 2014; 39: 670–680. | Articol | PubMed | ISI |
67. Post RM. Transducția stresului psihosocial în neurobiologia tulburării afective recurente. Am J Psychiatry 1992; 149: 999-1010. | Articol | PubMed | ISI |