Early Life Stress produce o compulsivă, dar nu impulsivă, comportament la femei (2015)

Experiențele adverse din timpul copilăriei sunt asociate cu dezvoltarea tulburărilor psihice mai târziu în viață. În special, abuzul și neglijarea în copilărie sunt factori de risc pentru tulburările de dependență, cum ar fi abuzul de substanțe și jocurile de noroc patologice. Impulsivitatea și compulsivitatea sunt caracteristicile cheie ale acestor tulburări. Prin urmare, am investigat dacă adversitatea copilăriei ar putea crește vulnerabilitatea pentru tulburările de dependență prin promovarea comportamentelor compulsive și impulsive. Șobolanii au fost expuși unui protocol de stres scurt, variabil al copilăriei sau prepubertale (Zilele postnatale 25-27), iar comportamentul lor într-o sarcină de reducere a întârzierii a fost comparat cu cel al animalelor de control la vârsta adultă. Stresul prepubertal a produs un comportament de tip compulsiv la femei. Mai exact, femelele stresate au afișat răspunsuri inadecvate în timpul unei faze de alegere a sarcinii, perseverând cu răspunsul cu nasul în loc să aleagă între 2 pârghii. Femeile stresate au prezentat, de asemenea, tulburări de învățare în timpul antrenamentului la sarcini. Cu toate acestea, stresul prepubertal nu a fost asociat cu dezvoltarea comportamentului impulsiv, deoarece ratele de actualizare a întârzierilor nu au fost afectate la niciunul dintre sexe. Adversitatea copilăriei poate contribui la apariția și menținerea tulburărilor de dependență prin creșterea perseverenței la femei. Prin urmare, comportamentul perseverant poate oferi o țintă terapeutică viabilă pentru prevenirea dezvoltării tulburărilor de dependență la indivizii expuși la adversitatea copilăriei. Aceste efecte nu au fost observate la bărbați, evidențiind diferențele de sex ca răspuns la stresul timpuriu al vieții.

animale

Nouăsprezece femele și 33 de șobolani masculi Lister cu glugă au fost crescuți în casă din 11 perechi de adulți (Charles River, Tranent, Marea Britanie). După înțărcare (Ziua postnatală [PND] 21), animalele au fost cântărite săptămânal și găzduite în grupuri de câte doi și trei pe toată durata experimentului în cuști standard, de același sex, de același așternut (61 cm × 43.5 cm × 21.5 cm înălțime ) căptușită cu așchii de lemn (Lillico UK), pe un ciclu lumină-întuneric de 12:12 ore cu mâncare (aliment standard pentru șobolani, RM1, Special Services Diet; Lillico, Surrey, Marea Britanie) și apă ad libitum. Temperatura și umiditatea s-au menținut între 19 °C și 21 °C și, respectiv, 45% și 60%. Șase puii au fost repartizați aleatoriu grupului stresat prepubertal (PPS), restul de cinci puii au fost utilizați ca martori (grupul de control). În total, 9 femei și 19 bărbați au compus grupul PPS; 10 femei și 14 bărbați, grupul de control. Șobolanii au fost identificați prin inele de marker permanent în jurul cozii și uciși printr-o concentrație în creștere de CO₂ la finalul experimentului. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu Legea privind animalele (proceduri științifice) de la Ministerul de Interne din Regatul Unit (1986) și cu ghidurile locale de etică.

Stresul prepubertal

Animalele au fost supuse unui protocol PPS scurt, variabil, care a fost descris anterior (Brydges, Seckl, et al., 2014; Brydges, Wood, Holmes și Hall, 2014). Pe scurt, în PND 25, animalele au experimentat un stres de înot de 10 minute într-un rezervor de înot opac (25 cm înălțime, 34 cm diametru, 12 l capacitate) umplut cu 6 L de apă la 25 ± 1 °C. Pe PND 26, animalele au fost plasate în tuburi de reținere din plastic (15 cm lungime, 5 cm diametru) timp de trei sesiuni de 30 de minute, separate prin pauze de 30 de minute în cușca de acasă. Pe PND27, animalelor li s-au administrat șocuri de picior de 6 × 0.5 mA, 0.5 s timp de 3 minute (unul la 30 s) într-o cutie operantă de șobolan (30 cm × 25 cm, 32 cm înălțime, 16 bare de șoc; Coulbourn Instruments, Lehigh, PA ).

Delay Task de reducere

Odată ce animalele au ajuns la vârsta adultă (PND 60), acestea au fost manipulate zilnic timp de 5 minute și au început restricția alimentară treptată timp de o săptămână. Animalele au fost menținute între 85% și 90% din greutatea lor de hrănire liberă pe durata experimentului. Experimentele au avut loc între orele 0800 și 1500, iar subiecții individuali au fost testați la un moment constant al zilei în aceeași cameră operantă. Animalele au primit acces gratuit la hrană timp de 2 ore pe zi după testare.

Aparat

Au fost utilizate patru camere de condiționare operante identice (camera modulară pentru șobolani, Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, Marea Britanie). În interiorul fiecărei camere se afla o lumină deasupra casei, două pârghii retractabile (stânga și dreapta) și o tavă pentru alimente între pârghii în care puteau fi livrate granule de recompensă de zaharoză de 45 mg (Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, Marea Britanie). Tava pentru mâncare avea propria lumină și un fascicul infraroșu care permitea înregistrarea pătrunderii capului în tava pentru mâncare (nosepokes). Camerele erau închise în cutii de atenuare a sunetului. Sistemul de control Whisker (Cardinal și Aitken, 2010) a fost folosit pentru a rula un program standard pregătit pentru instruire și sarcina principală de reducere a întârzierilor (faza sarcinii). Faza de instruire și sarcină s-a bazat pe rapoartele anterioare (Cardinal & Howes, 2005), și sunt subliniate după cum urmează.

Reducere întârziată—Faza de formare

Șobolanii au fost dresați inițial pentru a apăsa pârghiile (antrenamentul pârghiei). În timpul unei sesiuni de 30 de minute, animalele puteau apăsa fără limită maneta stângă, fiecare apăsare rezultând în livrarea imediată a unei singure pelete de recompensă. Pârghia nu a fost niciodată retrasă în această etapă, iar animalele au continuat cu ședințe zilnice până când au obținut un total cumulat de 50 de pelete. Acest lucru s-a repetat apoi pentru pârghia dreaptă. Șobolanii au fost apoi mutați la antrenamentul cu nasul - aici au fost antrenați să se aplice cu nasul pentru a iniția prezentarea unei pârghii. Fiecare încercare începea cu pârghiile retrase și camera în întuneric. La fiecare 40 de ani, lumina casei și tăvile erau aprinse, indicând începutul unui proces. Subiectul a avut maximum 10 secunde pentru a da un răspuns în nas, sau procesul a fost întrerupt și camera a revenit în întuneric. Dacă subiectul a bătut nasul în decurs de 10 s, lumina tavă a fost stinsă și a fost prezentată o singură pârghie. Șobolanul a avut 10 s pentru a răspunde la pârghie, altfel pârghia a fost retrasă și camera s-a întunecat. Dacă șobolanul a răspuns, un singur pelet a fost livrat imediat și tăvița s-a iluminat până când granula a fost colectată (sau au trecut 10 s, iar camera a fost apoi întunecată). În fiecare pereche de încercări, fiecare pârghie a fost prezentată o dată (stânga și dreapta), cu ordinea de prezentare aleatorie în cadrul fiecărei perechi. Șobolanii au fost antrenați la un criteriu de 60 de încercări de succes în 1 oră (maximum posibil, 90 de încercări de succes), într-o sesiune de antrenament pe zi. Au fost apoi mutați în faza sarcinii.

Delay Discounting—Faza de activitate

Animalele au primit sesiuni zilnice constând din cinci blocuri de întârziere, fiecare bloc de întârziere conținând 12 încercări. Sesiunile au continuat timp de 19 zile, pentru a se asigura că a fost atins un comportament de bază stabil. Fiecare sesiune zilnică a durat 100 de minute, iar fiecare probă a durat 100 de secunde, indiferent de alegerea subiectului. Încercările au început cu pârghiile retrase și luminile stinse (stare interproces). Apariția luminii casei a semnalat începutul procesului, șobolanul a avut apoi 10 s pentru a ține cu nasul în tava cu mâncare pentru a declanșa prezentarea unei pârghii sau pârghii. Primele două încercări ale fiecărui bloc de întârziere au fost încercări cu alegere forțată – a fost prezentată doar o pârghie (o încercare pentru fiecare pârghie). Dacă un șobolan nu a reușit să răspundă în decurs de 10 s cu un nas în tava de mâncare sau cu o pârghie în 10 s de la prezentare (faza de alegere), a fost înregistrată o omisiune și cutia a fost readusă în starea interproces până când următorul proces a fost programat pentru ÎNCEPE. Restul de 10 încercări din fiecare întârziere au fost încercări cu alegere liberă și au fost prezentate ambele pârghii. Răspunsul cu o singură pârghie (denumită Lever A) a avut întotdeauna ca rezultat livrarea imediată a unui pelet; cealaltă pârghie (denumită Lever B), livrarea a 1 peleți după o întârziere variabilă (faza de întârziere). Desemnarea pârghiilor stângi și drepte ca A și B a fost contrabalansată între grupuri și sexe. Pe măsură ce blocurile de întârziere au progresat, întârzierea pentru recompensa mai mare (4 pelete – pârghia B) a crescut de la 4 s în primul bloc de întârziere la 0 s în al doilea bloc de întârziere, 10 s în al treilea bloc de întârziere, 20 s în cel de-al treilea bloc de întârziere. al patrulea bloc de întârziere și 40 s în al cincilea bloc de întârziere. Întârzierea pentru recompensa mai mică (60 granulă – pârghia A) a fost întotdeauna 1 s. După întârzierea corespunzătoare, apariția luminii tăvii a semnalat livrarea alimentelor, după care cutia a fost readusă în starea interproces (interval interproces).

Analiza datelor

Toate datele au fost analizate folosind modele liniare generalizate (software statistic JMP; Institutul SAS, Cary, NC) și verificate pentru normalitatea distribuției și omogenitatea varianței. Acolo unde aceste ipoteze nu au fost îndeplinite, transformările au fost aplicate pentru a produce cele mai apropiate aproximări și sunt notate în rezultate. Au fost încercate mai multe transformări pentru fiecare set de date nenormale înainte de analiza ulterioară și a fost selectată cea mai bună transformare pentru fiecare set de date (transformarea care a produs cea mai bună potrivire la normalitate și omogenitatea varianței). Identitatea animalului a fost cuibărit în așternut și grup, iar așternutul a fost cuibărit în grup, iar acești termeni au fost adăugați ca factori aleatori în toate modelele pentru a ține cont de măsurători multiple pe același animal și de utilizarea a mai multor animale pe așternut (Myers, Ei bine și Lorch, 2010). Interacțiunile dintre toți termenii din fiecare model au fost, de asemenea, montate. Testele de diferențe semnificative de la Tukey post hoc au fost folosite pentru a investiga în continuare rezultatele semnificative, iar rezultatele principale și semnificative sunt prezentate în text. Metoda de restricție alimentară a fost menită să producă reduceri similare în greutate la ambele sexe, dar pierderea medie reală în greutate a fost de 15% la bărbați și 10% la femei. Prin urmare, pierderea procentuală în greutate a fost inclusă și în toate analizele, dar nu a prezis comportamentul (pe lângă sex). Pentru a evalua achiziția sarcinilor în faza de antrenament, au fost analizate efectele grupului și sexului asupra numărului de sesiuni efectuate pentru a obține 50 de apăsări de pârghie stânga și 50 de dreapta și pentru a finaliza 60 de încercări corecte într-o singură sesiune în timpul antrenamentului cu nasul. Pentru a evalua învățarea în timpul fazei de sarcină, au fost analizate efectul sesiunii, grupului, sexului și blocului de întârziere asupra numărului de răspunsuri pentru recompensa mare (Pârghia B) și a numărului total de opțiuni. Răspunsul devenise stabil (adică „ziua” nu mai era un factor semnificativ și s-a atins un comportament de bază stabil) atât pentru grupuri, cât și pentru sexe până la Sesiunea 11, prin urmare, în analizele următoare, au fost utilizate numai datele din Sesiunile 12 până la 19. Pentru a evalua motivația și participarea la faza de sarcină, am creat modele pentru a analiza efectul blocului de grup, sex și întârziere asupra numărului total de încercări inițiate (pungerea nasului în tava cu alimente pentru a iniția încercarea și prezentarea pârghiilor) și numărul total de încercări. a răspuns la (alegerea unei pârghii odată prezentată). Pentru a evalua latențele de răspuns, au fost analizate efectele blocului de grup, sex și întârziere asupra latenței de a iniția încercările, de a răspunde la pârghiile odată prezentate și de a colecta recompensa. Perseverența a fost evaluată prin modele care investighează efectul blocului de grup, sex și întârziere asupra timpului petrecut bătând cu nasul în tava cu mâncare în timpul fazei de alegere, faza de întârziere (împărțită la întârzierea experimentată), intervalul interproces (împărțit la intervalul între încercări experimentat) și recompensă. faza de colectare. Deoarece numărul de studii la care au răspuns a fost destul de scăzut pentru unele grupuri în blocurile de întârziere ulterioare, corelațiile pe perechi au fost utilizate pentru a investiga relația dintre numărul total de răspunsuri și procentul de răspunsuri pentru recompensa mare (Pârghia B). La rate de răspuns de 0%–40%, a existat o corelație pozitivă între numărul de răspunsuri și proporția acestor răspunsuri care au fost pentru recompensa mare. Prin urmare, doar blocurile de întârziere cu răspuns de 40% și mai mult au fost utilizate în următoarea analiză: Pentru a evalua impulsivitatea alegerii (reducerea întârzierii), au fost evaluate efectele sexului, blocării întârzierii și grupului asupra proporției de răspunsuri pentru recompensa mare. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că includerea studiilor cu mai puțin de 40% care au răspuns nu a modificat semnificația rezultatelor. Un model final a investigat efectele grupului, sexului și vârstei asupra greutății corporale înainte de a începe testarea la vârsta adultă.

Faza de instruire

Antrenamentul cu pârghie—învățare

Figurile 1a și and1b1b arătați numărul de sesiuni efectuate pentru ca animalele să dobândească antrenamentul cu pârghia stângă și dreaptă. Nici PPS, nici sexul nu au afectat învățarea să apăsați prima pârghie (stânga) pentru o recompensă (Box-Cox transformat; Box & Cox, 1964); grup, F(1, 5.65) = 0.0001, p = 99; sex, F(1, 35.26) = 0.005, p = 95; Grup × Sex, F(1, 35.26) = 2.28, p = .14. Cu toate acestea, femelele de control au avut mai puține sesiuni decât masculii de control pentru a învăța să apese a doua pârghie (dreapta) de 50 de ori; jurnal transformat, grup × sex, F(1, 47.15) = 6.51, p = .01, deși nu au existat efecte principale ale grupului, F(1, 6.43) = 0.28, p = .61, sau sex, F(1, 47.15) = 0.45, p = .51.

  

Figura 1

Numărul de sesiuni pentru șobolani masculi și femele de control (Con) și stresați prepuberal (PPS) pentru a (a) învăța să apăsați prima pârghie (stânga) pentru o recompensă, (b) să învețe să apăsați a doua pârghie (dreapta) pentru o recompensă , și (c) atinge criteriul în antrenamentul nosepoke. ...

Faza sarcinii

Numărul de încercări inițiate

Figura 2a ilustrează faptul că animalele au inițiat mai puține încercări (prin împingerea cu nasul în tava cu alimente) pe măsură ce blocurile de întârziere au progresat; transformat arcsinus, bloc de întârziere, F(4, 2012) = 119.23, p < .0001. Deși modelul exact al inițierilor în scădere a diferit între grupuri, acesta nu a fost modificat de PPS; grup, F (1, 7.33) = 1.28, p = 29; sex, F(1, 46.91) = 0.003, p = 96; sau Grup × interacțiune sexuală, F (1, 38.04) = 0.04, p = .85.

  

Figura 2

Numărul mediu de studii (a) inițiate și (b) la care au răspuns de către șobolani masculi și femele de control (Con) și stresați prepubertal (PPS). Sunt prezentate datele brute. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

latențe

Toate animalele au inițiat testele (începând încercarea prin împingerea cu nasul în tava cu alimente) mai lent în finalul (60) comparativ cu primul (0) bloc de întârziere; jurnal transformat, blocare întârziere, F(4, 3,674) = 29.44, p < .0001, dar aceasta nu a fost afectată de PPS; grup, F(1, 0.28) = 0.18, p = 83; sex, F(1, 7.17) = 0.67, p = 44; sau Grup × interacțiune sexuală, F(1, 9.9) = 1.01, p = .34).

Figura 3a ilustrează latența răspunsului odată ce pârghiile au fost prezentate (după inițierea procesului). Latența de răspuns a crescut pentru toate animalele pe măsură ce blocurile de întârziere au progresat, deși modelul exact a diferit între grupuri și sexe; jurnal transformat, blocare întârziere, F(4, 1,892) = 88.33, p < .0001. Femelele PPS au avut o latență de răspuns mai mare decât bărbații PPS în blocurile de întârziere 20 și 40 și decât femelele de control și toți bărbații din blocul de întârziere final (60); jurnal transformat, grup × bloc întârziere × sex, F(4, 1,892) = 2.44, p = .045. În general, femeile au avut latențe de răspuns mai mari decât bărbații; sex, F (1, 41.69) = 4.59, p = .04.

  

Figura 3

(a) Latența răspunsului și (b) timpul petrecut cu nasul în timpul fazei de alegere pentru șobolani masculi și femele de control (Con) și stresați prepubertali (PPS). Sunt prezentate datele brute. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Femeile au avut o latență mai mare de a colecta recompense decât bărbații în Delay Block 60, iar femeile au avut o latență de colectare mai mare în Delay Block 60 decât Delay Block 0; putere transformată, Delay Block × Sex, F(4, 3,194) = 242, p = .046.

Întârzierea reducerii — comportament impulsiv

Figura 4 arată alegerea procentuală a recompensei mari pe măsură ce întârzierea până la recompensa mare a crescut. Bărbații au selectat mai puțin recompensa mare pe măsură ce întârzierile au crescut, în timp ce femeile au selectat recompensa mare mai puțin pe măsură ce întârzierile au crescut la 40 de secunde, dar nu au arătat nicio diferență între întârzierile de 40 și 60 de secunde; Sex × Blocare întârziere, F(4, 1,615) = 3.18, p = .004; vedea Figura 4. Nu au existat efecte principale ale PPS; grup, F(1, 8.42) = 0.02, p = 88; sex, F(1, 42.18) = 3.68, p = 06; sau Grup × interacțiune sexuală, F(1, 44.83) = 0.12, p = .73, la alegerea procentuală a recompensei mari.

  

Figura 4

Alegerea procentuală a recompensei mari, deoarece întârzierile la creșterea recompensei mari pentru șobolanii masculi și femele de control (Con) și stresați prepubertal (PPS). Sunt prezentate datele brute. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Greutatea corporală PND 21–56

Greutatea corporală (transformată Box-Cox) nu a diferit între grupuri cu o săptămână înainte de administrarea PPS (PND 21); cu toate acestea, PPS a dus la o greutate corporală redusă la masculi și femele de PND 28 și acest lucru a durat până la PND 56 la femele și PND 42 la masculi; Sex × Săptămâna × Interacțiune de grup, F(5, 228.1) = 2.59, p = .03; vedea Figura 5. Masculii au fost mai grei decât femelele din PND 49; Sex × Săptămâna × Interacțiune de grup, F(5, 228.1) = 259, p = .03; vedea Figura 5.

  

Figura 5

Greutățile de control (Con) și stresați prepuberal (PPS) (a) femele și (b) șobolani masculi. Sunt prezentate datele brute. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Learning

Femeile care se confruntă cu PPS au demonstrat deficiențe de învățare în timpul antrenamentului cu sarcini, luând mult mai mult decât orice alt grup pentru a atinge criteriul în timpul antrenamentului cu nasul. Acest deficit nu a fost observat la bărbații care se confruntă cu PPS sau în faza anterioară de antrenament cu pârghie. Acest lucru indică faptul că femelele PPS au fost afectate doar atunci când asocierile dintre stimuli au devenit mai complexe: antrenamentul cu pârghie a necesitat animalului să apese pur și simplu o pârghie pentru a obține o granulă de recompensă, în timp ce antrenamentul cu nasul a necesitat un răspuns cu nasul (ca răspuns la iluminarea casei și a tăvii) urmat. printr-o apăsare cu pârghie. Femeile PPS au nevoie, de asemenea, mai mult decât orice alt grup pentru a-și stabiliza proporția de selecție a recompensei (mare vs. mică) în sarcina principală, sugerând din nou deficiențe în învățarea asociilor mai complexe. Procesele neuronale care mediază componentele simple versus mai complexe ale condiționării operante apetitive sunt disociabile genetic, deși substraturile neuroanatomice care stau la baza fiecărei etape nu sunt bine caracterizate (Malkki și colab., 2010). Cu toate acestea, există dovezi că striatul stă la baza condiționării operante în general (Liljeholm și O'Doherty, 2012; Yin, Ostlund, Knowlton și Balleine, 2005). Studiile anterioare au arătat că PPS afectează învățarea în condiții de stres în evitarea navetei în ambele sensuri, o sarcină care depinde și de striatul (Tsoory și Richter-Levin, 2006; Wietzikoski et al., 2012). În combinație cu studiul de față, acest lucru sugerează că expunerea la PPS poate afecta funcția striatală, rezultând în învățare afectată. Cu toate acestea, sunt necesare experimente suplimentare pentru a investiga această ipoteză în continuare. Relevant pentru tulburările de dependență, striatul dorsal a fost implicat în dezvoltarea comportamentului compulsiv de căutare a drogurilor, datorită rolului său în învățarea obiceiurilor stimul-răspuns (Everitt & Robbins, 2013). Am descoperit anterior că atât șobolanii masculi, cât și femele care se confruntă cu PPS prezintă un comportament sporit de tip anxietate (Brydges și colab., 2012); cu toate acestea, nu credem că anxietatea sporită a fost responsabilă pentru deficiențele de învățare observate la femeile stresate: femelele PPS au putut să învețe sarcina de formare inițială, precum și alte grupuri (apăsare simplă a pârghiei pentru a obține o recompensă alimentară din tava cu recompense), iar această afectare nu a fost observată la bărbați. Animalele au fost mutate pe sarcina principală numai atunci când au atins criteriul cerut în faza de învățare, astfel încât orice întârziere inițială în învățare nu ar trebui să afecteze performanța în etapele ulterioare ale sarcinii.

Comportament compulsiv

Expunerea la PPS a dus la un comportament de tip compulsiv la femele: au răspuns mai puține la pârghii și, în schimb, au petrecut mai mult timp bătând cu nasul în tava de mâncare în timpul blocurilor de întârziere 40 și 60. Aici, femelele PPS par să persevereze cu un comportament care nu mai este adecvat. pentru situație (bătând cu nasul în tava de mâncare în loc de a selecta o pârghie) deoarece întârzierile la o creștere mare a recompensei. Perseverența tinde să crească pe măsură ce solicitările asupra memoriei de lucru cresc, ceea ce poate explica de ce acest efect este observat doar în blocurile de întârziere 40 și 60 (Stedron, Sahni și Munakata, 2005). Comportamentele compulsive (inclusiv perseverența) și comportamentele impulsive sunt observate într-o serie de afecțiuni psihiatrice, inclusiv abuzul de substanțe și tulburările legate de jocurile de noroc (Álvarez-Moya și colab., 2009; Andersen & Teicher, 2009; de Ruiter și colab., 2009; Lovallo, 2013). Dacă comportamentele compulsive și impulsive sunt o cauză sau o consecință a acestor tulburări este o chestiune de dezbatere. Un studiu recent a constatat o corelație pozitivă între numărul de adversități din copilărie și erorile perseverente la testul Wisconsin Card Sorting într-o populație sănătoasă (mediată de genotipul catecol-O-metiltransferazei; Goldberg și colab., 2013). În combinație cu studiul de față, acest lucru sugerează că adversitatea copilăriei poate contribui la dezvoltarea tulburărilor de dependență prin creșterea comportamentului compulsiv mai târziu în viață. Este interesant că stresul de separare a mamei (la PND 9) are ca rezultat un comportament perseverent atât la rozătoarele masculi, cât și la femele, în timp ce stresul prenatal nu (Fabricius, Wörtwein și Pakkenberg, 2008; Wilson, Schade și Terry, 2012), sugerând că momentul și natura adversității sunt cruciale pentru determinarea rezultatelor la vârsta adultă.

Toate animalele au inițiat mai puțin și au răspuns mai lent la mai puține încercări pe măsură ce blocurile de întârziere au progresat, ceea ce probabil reflectă creșterea sațietății pe măsură ce sunt câștigate recompense. Cu toate acestea, nu au existat diferențe între grupuri și sexe în ceea ce privește numărul mediu de studii inițiate, ceea ce sugerează că toate grupurile au fost în mod egal motivate să participe la sarcină pe măsură ce blocurile de întârziere au progresat. Ar fi interesant să inversăm întârzierile din acest experiment și să determinăm dacă se observă aceleași modele de răspuns și perseverență, mai ales că studiile recente au descoperit că modul în care întârzierile sunt variate poate modifica comportamentul de reducere a întârzierilor (în special alegerea pentru cei mari). consolida; Maguire, Henson și Franța, 2014; Tanno, Maguire, Henson și Franța, 2014).

Impulsivă comportament

Nu găsim nicio dovadă că PPS crește impulsivitatea alegerii, măsurată într-o sarcină de reducere a întârzierilor. În contrast, stresul de separare maternă în timpul PND 2-21 la rozătoare a dus la scăderea impulsivității de alegere (Lovic, Keen, Fletcher și Fleming, 2011), sugerând din nou un rol important pentru momentul și tipul de expunere la adversitate. Studiile efectuate pe oameni au produs rezultate mixte, unii constatând rate crescute de reducere a întârzierilor, alții nefiind nicio schimbare după expunerea la adversitatea copilăriei (Acheson, Vincent, Sorocco și Lovallo, 2011; Lovallo și colab., 2013). O posibilă explicație pentru această discrepanță este că momentul exact al adversității din copilărie nu este luat în considerare (de exemplu, copilăria timpurie vs. târzie). Există, de asemenea, dovezi că genotipul (de exemplu, variantele receptorului de dopamină D4) poate interacționa cu adversitatea copilăriei în determinarea impulsivității la alegere (Sweitzer și colab., 2013). Impulsivitatea este un construct cu mai multe fațete, iar expunerea la stres prenatal și PPS la rozătoare și la adversitatea copilăriei la oameni este corelată cu impulsivitate motorie crescută, care poate crește riscul de inițiere și menținere a tulburărilor de dependență (Brydges și colab., 2012; Lovic și colab., 2011; Steiger și colab., 2012). Deoarece impulsivitatea este un construct atât de multifațetat, o altă posibilă explicație a discrepanțelor din literatura de specialitate este modul în care impulsivitatea este măsurată, de exemplu, alegerea versus impulsivitatea motorie. În medie, animalele selectează recompensa mare în 80% din timp în Blocul de întârziere 0 (fără întârziere pentru recompensa mare sau mică). Acest nivel de selecție este adesea observat în primul bloc în studiile de reducere a întârzierii cu șobolani (Winstanley, Dalley, Theobald și Robbins, 2003). Sugerăm că animalele nu ar selecta această pârghie 100% din timp, deoarece probabil că vor preleva probe de cealaltă pârghie.

Diferențele de sex

Expunerea la PPS a dus la un răspuns perseverent la animalele femele, dar nu masculi, susținând ipoteza că există diferențe de sex în dezvoltarea tulburărilor neuropsihiatrice după expunerea la stresul timpuriu al vieții. Acest lucru subliniază și mai mult necesitatea de a lua în considerare bărbații și femeile separat în modelele preclinice de tulburări neuropsihiatrice (Cahill, 2006; Simpson, Ryan, Curley, Mulcaire și Kelly, 2012).

Femelele de control au învățat mai repede decât bărbații de control în timpul antrenamentului cu pârghie, în timp ce bărbații au obținut un număr stabil de apăsări pentru recompensa mare mai repede decât femelele. Studiile anterioare au găsit uneori o femeie, uneori un bărbat, avantaj în diferite sarcini de învățare și memorie, iar mecanismele care stau la baza includ diferențe în hormonii sexuali și de stres, procese legate de neurogeneza, factori neurotrofici (de exemplu, factor neurotrofic derivat din creier). ) și diferențe în densitatea unei varietăți de receptori din creier, inclusiv receptorii de dopamină și factor de creștere a nervilor (Simpson și Kelly, 2012; Simpson și colab., 2012). Cu toate acestea, nu este clar de ce există aceste diferențe în studiul de față.

• Acheson A., Vincent AS, Sorocco KH și Lovallo WR (2011). O reducere mai mare a recompenselor întârziate la adulții tineri cu antecedente familiale de tulburări de consum de alcool și droguri: studii din proiectul privind modelele de sănătate a familiei din Oklahoma. Alcoolism: Clinical and Experimental Research, 35, 1607–1613. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Álvarez-Moya EM, Jiménez-Murcia S., Moragas L., Gómez-Peña M., Aymamí MN, Ochoa C., și colab. Fernández-Aranda F. (2009). Funcționarea executivă în rândul pacienților cu jocuri de noroc patologice și bulimie nervoasă: constatări preliminare. Journal of the International Neuropsychological Society, 15, 302–306. 10.1017/S1355617709090377 [PubMed] [Cross Ref]
• Andersen SL și Teicher MH (2009). Condus cu disperare și fără frâne: expunerea la stres în dezvoltare și riscul ulterior de abuz de substanțe. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 33, 516–524. 10.1016/j.neubiorev.2008.09.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, McCarthy MM și colab. Nestler EJ (2010). Programarea timpurie a vieții și tulburările de neurodezvoltare. Psihiatrie biologică, 68, 314–319. 10.1016/j.biopsych.2010.05.028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bao A.-M. și Swaab DF (2010). Diferențele de sex în creier, comportament și tulburări neuropsihiatrice. The Neuroscientist, 16, 550–565. 10.1177/1073858410377005 [PubMed] [Cross Ref]
• Box GEP și Cox DR (1964). O analiză a transformărilor. Journal of the Royal Statistical Society: Series B. Statistical Methodology, 26, 211–252.
• Braun T., Challis JR, Newnham JP și Sloboda DM (2013). Expunerea timpurie la glucocorticoizi: axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal, funcția placentară și riscul de boală pe termen lung. Endocrine Reviews, 34, 885–916. [PubMed]
• Brenhouse HC și Andersen SL (2011). Traiectorii de dezvoltare în timpul adolescenței la bărbați și femei: O înțelegere între specii a modificărilor creierului de bază. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 1687–1703. 10.1016/j.neubiorev.2011.04.013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Hall L., Nicolson R., Holmes MC și Hall J. (2012). Efectele stresului juvenil asupra anxietății, părtinirii cognitive și luării deciziilor la vârsta adultă: un model de șobolan. PLoS ONE, 7, 10.1371/journal.pone.0048143 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Seckl J., Torrance HS, Holmes MC, Evans KL și Hall J. (2014). Stresul juvenil produce modificări de lungă durată în exprimarea DISC1, GSK3β și NRG1 din hipocamp. Molecular Psychiatry, 19, 854–855. 10.1038/mp.2013.193 [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Wood ER, Holmes MC și Hall J. (2014). Stresul prepubertal și funcția hipocampului: efecte specifice sexului. Hipocampus, 24, 684–692. 10.1002/hipo.22259 [PubMed] [Cross Ref]
• Cahill L. (2006). De ce sexul contează pentru neuroștiință. Nature Reviews Neuroscience, 7, 477–484. 10.1038/nrn1909 [PubMed] [Cross Ref]
• Cardinal RN și Aitken MRF (2010). Whisker: Un sistem de control al cercetării multimedia de înaltă performanță client-server. Behavior Research Methods, 42, 1059–1071. 10.3758/BRM.42.4.1059 [PubMed] [Cross Ref]
• Cardinal RN și Howes NJ (2005). Efectele leziunilor nucleului accumbens asupra alegerii între recompense mici și certe și recompense mari incerte la șobolani. BMC Neuroscience, 6, 37 10.1186/1471-2202-6-37 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ și Robbins TW (2011). Impulsivitate, compulsivitate și control cognitiv de sus în jos. Neuron, 69, 680–694. 10.1016/j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• de Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J., Sjoerds Z., & van den Brink W. (2009). Perseverența de răspuns și sensibilitatea prefrontală ventrală la recompensă și pedeapsă la jucătorii și fumătorii bărbați cu probleme. Neuropsihofarmacologie, 34, 1027–1038. 10.1038/npp.2008.175 [PubMed] [Cross Ref]
• Dick DM, Smith G., Olausson P., Mitchell SH, Leeman RF, O'Malley SS și Sher K. (2010). Înțelegerea constructului impulsivității și a relației sale cu tulburările de consum de alcool. Addiction Biology, 15, 217–226. 10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Eiland L. și Romeo RD (2013). Stresul și dezvoltarea creierului adolescentului. Neuroscience, 249, 162–171. 10.1016/j.neuroscience.2012.10.048 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ersche KD, Roiser JP, Abbott S., Craig KJ, Müller U., Suckling J., et al. Bullmore ET (2011). Perseverența răspunsului în dependența de stimulent este asociată cu disfuncția striatală și poate fi ameliorată de un agonist al receptorului D(2/3). Psihiatrie biologică, 70, 754–762. 10.1016/j.biopsych.2011.06.033 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ și Robbins TW (2013). De la striatul ventral la cel dorsal: vederi evolutive asupra rolurilor lor în dependența de droguri. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37 (9, Pt. A), 1946–1954. 10.1016/j.neubiorev.2013.02.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Fabricius K., Wörtwein G. și Pakkenberg B. (2008). Impactul separării materne asupra comportamentului șoarecelui adulți și asupra numărului total de neuroni din hipocampul șoarecelui. Brain Structure & Function, 212, 403–416. 10.1007/s00429-007-0169-6 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goel N. și Bale TL (2009). Examinând intersecția dintre sex și stres în modelarea tulburărilor neuropsihiatrice. Journal of Neuroendocrinology, 21, 415–420. 10.1111/j.1365-2826.2009.01843.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gogtay N., Giedd JN, Lusk L., Hayashi KM, Greenstein D., Vaituzis AC, et al. Thompson PM (2004). Cartografierea dinamică a dezvoltării corticale umane în timpul copilăriei până la vârsta adultă timpurie. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101, 8174–8179. 10.1073/pnas.0402680101 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldberg X., Fatjó-Vilas M., Alemany S., Nenadic I., Gastó C., & Fañanás L. (2013). Interacțiunea genă-mediu asupra cogniției: un studiu dublu al maltratării în copilărie și variabilitatea COMT. Journal of Psychiatric Research, 47, 989–994. 10.1016/j.jpsychires.2013.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Green JG, McLaughlin KA, Berglund PA, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM și Kessler RC (2010). Adversitățile copilăriei și tulburările psihiatrice ale adulților în replicarea sondajului național de comorbiditate I: Asociații cu primul debut al DSM-IV tulburări. Arhivele Psihiatriei Generale, 67, 113–123. 10.1001/arhgenpsihiatrie.2009.186 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hosking J. și Winstanley CA (2011). Impulsivitatea ca mecanism de mediere între adversitatea timpurie a vieții și dependență: Comentariu teoretic despre Lovic și colab. (2011). Behavioral Neuroscience, 125, 681–686, 2011 10.1037/a0024612 [PubMed] [Cross Ref]
• Kessler RC, McLaughlin KA, Green JG, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM și colab. Williams DR (2010). Adversitățile copilăriei și psihopatologia adulților în Sondajele Mondiale de Sănătate Mintală ale OMS. The British Journal of Psychiatry, 197, 378–385. 10.1192/bjp.bp.110.080499 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF și Volkow ND (2010). Neurocircuitele dependenței. Neuropsihofarmacologie, 35, 217–238. 10.1038/npp.2009.110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Leeman RF și Potenza MN (2012). Asemănări și diferențe între jocurile de noroc patologice și tulburările legate de consumul de substanțe: un accent pe impulsivitate și compulsivitate. Psihofarmacologie, 219, 469–490. 10.1007/s00213-011-2550-7 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liljeholm M. și O'Doherty JP (2012). Contribuțiile striatumului la învățare, motivare și performanță: un cont asociativ. Trends in Cognitive Sciences, 16, 467–475. 10.1016/j.tics.2012.07.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR (2013). Adversitatea timpurie a vieții reduce reactivitatea la stres și îmbunătățește comportamentul impulsiv: Implicații pentru comportamentele de sănătate. Jurnalul Internațional de Psihofiziologie, 90, 8–16. 10.1016/j.ijpsycho.2012.10.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR, Farag NH, Sorocco KH, Acheson A., Cohoon AJ și Vincent AS (2013). Adversitatea timpurie a vieții contribuie la deteriorarea cogniției și la comportamentul impulsiv: Studii din Oklahoma Family Health Patterns Project. Alcoolismul: cercetări clinice și experimentale, 37, 616–623. 10.1111/acer.12016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovic V., Keen D., Fletcher PJ și Fleming AS (2011). Separarea maternă timpurie și izolarea socială produc o creștere a acțiunii impulsive, dar nu a alegerii impulsive. Behavioral Neuroscience, 125, 481–491. 10.1037/a0024367 [PubMed] [Cross Ref]
• Maguire DR, Henson C. și Franța CP (2014). Efectele amfetaminei asupra reducerii întârzierii la șobolani depind de modul în care este variată întârzierea. Neurofarmacologie, 87, 173–179. 10.1016/j.neuropharm.2014.04.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Malkki HAI, Donga LAB, de Groot SE, Battaglia FP, Pennartz CMA, Neuro BMPC și The NeuroBSIK Mouse Phenomics Consortium (2010). Condiționarea operantă apetitivă la șoareci: Eritabilitatea și disociabilitatea etapelor de antrenament. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 4, 171. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Morton JB, & Munakata Y. (2002). Reprezentări active versus latente: un model de rețea neuronală de perseverare, disociere și decalaj. Psihobiologia dezvoltării, 40, 255–265. 10.1002/dev.10033 [PubMed] [Cross Ref]
• Myers JL, Well AD și Lorch RF (2010). Variabile imbricate și contrabalansate în proiecte cu măsuri repetate În Riegert D., editor. (Ed.), Proiectarea cercetării și analiză statistică (pp. 397–414). New York, NY: Routledge.
• Odum AL (2011). Reducere întârziată: eu sunt ak, tu ești k. Journal of the Experimental Analysis of Behavior, 96, 427–439. 10.1901/jeab.2011.96-423 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Patchev AV, Rodrigues AJ, Sousa N., Spengler D. și Almeida OFX (2014). Viitorul este acum: evenimentele timpurii ale vieții prefixează comportamentul adulților. Acta Physiologica, 210, 46–57. 10.1111/apha.12140 [PubMed] [Cross Ref]
• Pechtel P., & Pizzagalli DA (2011). Efectele stresului timpuriu al vieții asupra funcției cognitive și afective: o revizuire integrată a literaturii umane. Psihofarmacologie, 214, 55–70. 10.1007/s00213-010-2009-2 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Perry JL, Nelson SE și Carroll ME (2008). Alegerea impulsivă ca predictor al achiziției de autoadministrare IV de cocaină și restabilirea comportamentului de căutare a cocainei la șobolanii masculi și femele. Psihofarmacologie experimentală și clinică, 16, 165–177. 10.1037/1064-1297.16.2.165 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfefferbaum A., Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB și Lim KO (1994). Un studiu imagistic prin rezonanță magnetică cantitativă a modificărilor morfologiei creierului de la copilărie până la vârsta adultă târziu. Arhivele Neurologiei, 51, 874–887. 10.1001/arhneur.1994.00540210046012 [PubMed] [Cross Ref]
• Schuurmans C. și Kurrasch DM (2013). Consecințele de neurodezvoltare ale suferinței materne: ce știm cu adevărat? Genetica clinică, 83, 108–117. 10.1111/cge.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J. și Kelly JP (2012). O investigație pentru a stabili dacă există diferențe de sex în anumiți parametri comportamentali și neurochimici la șobolan. Behavioral Brain Research, 229, 289–300. 10.1016/j.bbr.2011.12.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J., Ryan C., Curley A., Mulcaire J. și Kelly JP (2012). Diferențele de sex în răspunsurile comportamentale inițiale și induse de medicamente în testele comportamentale clasice. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 37, 227–236. 10.1016/j.pnpbp.2012.02.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R. (2008). Stresul cronic, consumul de droguri și vulnerabilitatea la dependență. Analele Academiei de Științe din New York, 1141, 105–130. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Stedron JM, Sahni SD și Munakata Y. (2005). Mecanisme comune pentru memoria de lucru și atenție: Cazul perseverenței cu soluții vizibile. Journal of Cognitive Neuroscience, 17, 623–631. 10.1162/0898929053467622 [PubMed] [Cross Ref]
• Steiger H., Gauvin L., Joober R., Israel M., Badawi G., Groleau P., et al. Ouelette AS (2012). Interacțiunea polimorfismului receptorului de glucocorticoizi BcII și abuzul în copilărie în bulimia nervoasă (BN): Relație cu BN și cu manifestările trăsăturilor asociate. Journal of Psychiatric Research, 46, 152–158. 10.1016/j.jpsychires.2011.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Sweitzer MM, Halder I., Flory JD, Craig AE, Gianaros PJ, Ferrell RE și Manuck SB (2013). Variația polimorfă a receptorului dopaminergic D4 prezice întârzierea reducerii în funcție de statutul socioeconomic al copilăriei: dovezi pentru susceptibilitatea diferențială. Social Cognitive and Affective Neuroscience, 8, 499–508. 10.1093/scan/nss020 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tanno T., Maguire DR, Henson C. și France CP (2014). Efectele amfetaminei și metilfenidatului asupra reducerii întârzierii la șobolani: interacțiuni cu ordinea prezentării întârzierii. Psihofarmacologie, 231, 85–95. 10.1007/s00213-013-3209-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tsoory M., & Richter-Levin G. (2006). Învățarea sub stres la șobolanul adult este afectată în mod diferențial de stresul „juvenil” sau „adolescent”. Jurnalul Internațional de Neuropsihofarmacologie, 9, 713–728. 10.1017/S1461145705006255 [PubMed] [Cross Ref]
• Turecki G., Ernst C., Jollant F., Labonté B., & Mechawar N. (2012). Originile neurodezvoltării comportamentului suicidar. Tendințe în neuroștiințe, 35, 14–23. 10.1016/j.tins.2011.11.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND și Baler RD (2014). Știința dependenței: Descoperirea complexității neurobiologice. Neurofarmacologie, 76, 235–249. 10.1016/j.neuropharm.2013.05.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wietzikoski EC, Boschen SL, Miyoshi E., Bortolanza M., Dos Santos LM, Frank M., et al. Da Cunha C. (2012). Rolurile receptorilor de dopamină asemănătoare D1 din nucleul accumbens și striatul dorsolateral în răspunsurile de evitare condiționată. Psihofarmacologie, 219, 159–169. 10.1007/s00213-011-2384-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wilson CA, Schade R. și Terry AV Jr. (2012). Stresul prenatal variabil are ca rezultat tulburări ale atenției susținute și controlul răspunsului inhibitor într-o sarcină de timp de reacție în serie cu 5 alegeri la șobolani. Neuroscience, 218, 126–137. 10.1016/j.neuroscience.2012.05.040 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DEH și Robbins TW (2003). Depleția globală a 5-HT atenuează capacitatea amfetaminei de a scădea alegerea impulsivă la o sarcină de reducere a întârzierii la șobolani. Psihofarmacologie, 170, 320–331. 10.1007/s00213-003-1546-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wojcik W., Lee W., Colman I., Hardy R. și Hotopf M. (2013). Originile fetale ale depresiei? O revizuire sistematică și meta-analiză a greutății mici la naștere și a depresiei ulterioare. Medicină psihologică, 43, 1–12. 10.1017/S0033291712000682 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ și Balleine BW (2005). Rolul striatului dorsomedial în condiționarea instrumentală. Jurnalul European de Neuroscience, 22, 513–523. 10.1111/j.1460-9568.2005.04218.x [PubMed] [Cross Ref]