PMCID: PMC2214707
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Expunerea susținută la diferiți factori de stres psihologic poate exacerba tulburările neuropsihiatrice, inclusiv dependența de droguri. Dependența este o boală cronică a creierului în care indivizii nu își pot controla nevoia de droguri, în ciuda consecințelor negative asupra sănătății și sociale. Creierul indivizilor dependenți este alterat și răspunde foarte diferit la stres decât cel al indivizilor care nu sunt dependenți. În această recenzie, evidențiem unele dintre efectele comune ale stresului și ale drogurilor de abuz pe parcursul ciclului de dependență. De asemenea, discutăm atât studii pe animale, cât și pe oameni care sugerează că tratarea aspectelor legate de stres ale dependenței de droguri ar putea fi un factor important care contribuie la o recuperare de lungă durată din această tulburare.
Introducere
Abuzul de droguri se numără printre primele 3 probleme de sănătate din Statele Unite în ceea ce privește costurile economice și de îngrijire a sănătății. Consumul compulsiv de droguri, în ciuda consecințelor negative grave, definește dependența ca o boală mintală (1). Până în prezent, totuși, există foarte puține medicamente eficiente pentru a trata această boală. Dependența nu este caracterizată ca un singur incident, ci mai degrabă printr-o serie de evenimente inițiate de efectele acute recompensatoare ale drogurilor urmate de o tranziție către consumul cronic de droguri (Figura (Figure1) .1). Mulți dependenți experimentează perioade de abstinență, dar recidivă frecvent la consumul cronic de droguri. Natura ciclică a consumului cronic de droguri, care implică perioade de abstinență de droguri și recădere ulterioară, evidențiază prezența acestei boli pe toată durata vieții unui individ. Cercetarea pe animale și studiile imagistice umane au identificat circuitele creierului care mediază proprietățile inițiale de recompensă ale medicamentelor (1); cu toate acestea, mecanismele moleculare și celulare responsabile de dezvoltarea și persistența stării de dependență rămân evazive. Deși mulți factori pot contribui la consumul inițial și continuu de droguri, expunerea la stres psihologic sau fiziologic în orice moment al ciclului de dependență pare să agraveze această boală, sporind toate comportamentele de căutare de droguri, inclusiv consumul inițial de droguri, pofta de droguri și recidiva (2, 3). Această recenzie detaliază integrarea circuitelor de stres și dependență și discută modificările moleculare și celulare comune ambelor în urma expunerii la stres sau la droguri de abuz. În plus, sunt discutate terapiile curente utilizate pentru a trata dependența, în special recăderea indusă de stres.
Circuitele creierului, stresul și dependența
Calea dopaminei mezolimbice.
Toate drogurile de abuz își exercită efectele lor primare de recompensă asupra căii de recompensă a dopaminei mezolimbice, care constă din neuronii dopaminergici care își au originea în zona tegmentală ventrală (VTA) și se extind până la nucleul accumbens (NAc) și cortexul prefrontal (PFC) (Figura). (Figure2) 2) (4). Stimulantele psihomotorii, cum ar fi cocaina, amfetamina, opiaceele, nicotina și alcoolul, pe lângă recompensele naturale, cum ar fi sexul și mâncarea, provoacă o eliberare de dopamină în NAc, indiferent de mecanismul lor de acțiune (5). Mai multe linii de dovezi indică faptul că calea recompensei dopaminei mezolimbice este, de asemenea, receptivă la stres. În primul rând, la modelele animale, expunerea acută la un factor de stres, cum ar fi șocul la picioare (6) și strângerea cozii (7), produce o creștere a eliberării de dopamină în NAc. În al doilea rând, expunerea fie la droguri de abuz, fie la stres produce modificări similare în electrofiziologia neuronilor din calea de recompensă a dopaminei mezolimbice la animale. Transmiterea sinaptică excitatoare îmbunătățită, evidențiată de o creștere a activării receptorului de glutamat, are loc în neuronii dopaminergici VTA după expunerea fie la stres, fie la oricare dintre mai multe droguri de abuz, inclusiv cocaina, nicotină și alcool.8). În cele din urmă, atât stresul, cât și drogurile de abuz provoacă modificări în extensiile specializate ale neuronilor numite dendrite (9-11). Șobolanii supuși stresului cronic de reținere prezintă scăderi ale ramificării dendritice în PFC medial (11). Modificări ale ramificării dendritice sunt, de asemenea, observate în urma expunerii la droguri care creează dependență, cu o creștere care apare în urma expunerii la cocaină și amfetamină, în timp ce reduceri ale ramificării apar după expunerea la morfină (9, 10). Împreună, aceste constatări indică faptul că stresul și drogurile de abuz acționează în mod similar pentru a afecta neurochimia, electrofiziologia și morfologia neuronilor implicați în căile de recompensă.
Modificările moleculare asociate cu expunerea la stres și dependența de droguri sunt, de asemenea, similare. Datorită naturii de lungă durată a dependenței, schimbările în expresia genelor ar putea fi necesare pentru dezvoltarea și persistența acestei boli. Proteinele bine situate pentru a efectua aceste modificări pe termen lung sunt regulatori ai transcripției genelor. Un număr mare de dovezi demonstrează că un membru al familiei de fermoar leucină a factorilor de transcripție, FosB (în special, o formă trunchiată a acestei proteine, ΔFosB), se acumulează în NAc după administrarea cronică a medicamentelor de abuz la rozătoare (12). În mod similar, stresul cronic crește nivelurile ΔFosB în NAc, precum și în cortexul frontal și amigdala bazolaterală (13). Un alt membru al aceleiași clase de factori de transcripție, proteina de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB), poate funcționa, de asemenea, la intersecția recompensei la medicamente și a răspunsului la stres. CREB este reglementat atât de tratamentul medicamentos acut cât și cronic în zonele de recompensă a creierului (14, 15). Diferiți factori de stres, inclusiv șocul, imobilizarea repetată și înotul forțat, activează axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) și sunt asociați cu fosforilarea crescută a CREB în mai multe regiuni ale creierului (16), inclusiv NAc (17). În plus, un factor de transcripție legat de CREB, represorul elementului cAMP inductibil, demonstrează modificări paralele de ARNm în NAc după administrarea de amfetamine sau expunerea la un factor de stres (18). Astfel, stresul și drogurile care creează dependență ar putea acționa prin mecanisme moleculare comune în circuite similare ale creierului pentru a perpetua ciclul dependenței. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă medicamentele și stresul reglează gene țintă similare în aval de acești regulatori transcripționali.
Axa HPA.
Majoritatea factorilor de stres fiziologici își exercită efectele asupra axei HPA, calea primară a stresului endocrin. Factorul de eliberare a corticosteronului (CRF) este secretat dintr-o subregiune a hipotalamusului cunoscută sub numele de nucleul paraventricular al hipotalamusului (PVN) pentru a stimula producția de hormon adrenocorticotropin (ACTH). După eliberarea sa din hipofiza anterioară, ACTH stimulează ulterior secreția de glucocorticoizi suprarenali – cortizol la oameni și corticosteron la animale – în fluxul sanguin (Figura (Figure2) .2). Disfuncția acestui circuit de stres periferic contribuie la diferite boli neuropsihiatrice legate de stres, inclusiv dependența (19).
Similar cu calea dopaminei mezolimbice, axa HPA este activată la rozătoare și primate neumane după administrarea acută a multor substanțe care creează dependență - inclusiv cocaină, amfetamina, etanol, opiacee și nicotină - și determină creșterea nivelului de ACTH și corticosteron în plasmă.20). Administrarea cronică a drogurilor de abuz la aceleași modele animale are ca rezultat fie o creștere susținută a funcției axei HPA, în cazul cocainei și amfetaminei, fie un efect redus al efectelor activatoare inițiale ale medicamentului, în cazul morfinei, nicotinei. , și alcool (21-24). Studiile pe oameni demonstrează perturbări similare în urma consumului de droguri ilicite, cu diferențe ușoare. Ca și în cazul modelelor animale, administrarea acută de cocaină (25), alcool (26) și nicotină (27) crește nivelul de cortizol, în timp ce expunerea acută la opiacee scade nivelul de cortizol (28, 29). Activarea axei HPA este menținută la dependenții de cocaină (30), în timp ce în urma consumului cronic de opiacee, răspunsurile HPA sunt reduse în timp (31), un răspuns mai tipic la expunerea repetată la un factor de stres (32, 33). Cu toate acestea, nu este clar dacă neregulile observate pe axa HPA în urma administrării medicamentelor indică o vulnerabilitate la dependență sau sunt rezultatul expunerii prelungite la droguri.
CRF extrahipotalamic.
Pe lângă activarea axei HPA, CRF poate media neurotransmisia în SNC. Plasarea CRF și a receptorilor săi, receptorul CRF 1 (CRFR1) și CRFR2, în sistemul limbic și neocortex sugerează un rol critic pentru această peptidă în tulburările afective, inclusiv depresia, anxietatea și, mai recent, dependența.34). Expresia CRF este modulată atât prin administrarea acută cât și cronică a medicamentelor (34), precum și prin retragerea din drogul care dă dependență. Cocaina, morfina și alcoolul tind să crească expresia CRF în mod acut; cu toate acestea, direcția în care expresia CRF este alterată cronic și după retragerea din aceste diferite medicamente depinde atât de regiunea creierului, cât și de medicamentul studiat (ref. 34 și tabelul Table1) .1). Deși fumătorii raportează adesea ameliorarea stresului ca un factor motivant pentru continuarea consumului de tutun, sunt disponibile foarte puține informații care detaliază efectul nicotinei asupra acestor circuite CRF, în special efectele administrării acute și cronice de nicotină. În timpul retragerii nicotinei, se observă o activare crescută a celulelor care conțin CRF în PVN (35), iar nivelurile crescute ale CRF sunt raportate după retragere la șobolanii cărora li sa permis să-și administreze singur nicotină (36). Diferențele de exprimare a CRF între clasele de medicamente evidențiază mecanismele farmacologice și moleculare distincte în SNC pe care fiecare medicament le utilizează pentru a-și exercita proprietățile sale de dependență. Mai mult, modificările proteinei CRF și ARNm observate în timpul perioadei de retragere sugerează că administrarea medicamentului provoacă modificări transcripționale și translaționale mult timp după ultima expunere la medicament.
Circuite suplimentare ale creierului.
Deși această recenzie se concentrează pe rolul circuitelor de stres în procesul de dependență, trebuie remarcat faptul că aceste căi nu sunt izolate în activitatea lor. Sistemul central CRF, circuitele periferice de stres HPA și calea recompensei mezolimbice sunt toate activate sau reprimate continuu de interacțiuni complexe cu alte căi, inclusiv sistemele opioide endogene și noradrenergice (37, 38), ambele sunt importante în medierea stresului și a răspunsurilor la medicamente. În plus, multe zone ale creierului din SNC sunt modificate funcțional la expunerea la droguri de abuz. Prin urmare, interconectivitatea din creier trebuie să fie abordată mai pe deplin pe măsură ce continuăm să determinăm mecanismele moleculare care stau la baza dependenței și rolul pe care stresul îl joacă în acest proces.
Efectul stresului asupra ciclului dependenței
Persoanele cu tulburări psihice legate de stres, cum ar fi anxietatea și depresia, se angajează adesea într-o formă de consum de droguri. În plus, expunerea la evenimente stresante cronice de viață, cum ar fi abuzul fizic sau sexual (39), este legat de o creștere a consumului de nicotină, alcool și cocaină (40). Recent, un studiu a demonstrat că, cu cât abuzul fizic în copilărie era mai mare (adică, cu cât a durat mai mult), cu atât subiectul era mai probabil să dezvolte dependența de droguri mai târziu în viață (41). În plus, expunerea la stres poate crește consumul actual de droguri și poate precipita recăderea la comportamentele de consum de droguri (2, 3). Deși stresul cronic poate produce modificări în pierderea în greutate, precum și în rezultatele autonome și endocrine, semnificația acestor modificări asupra vulnerabilității la comportamentele de dependență nu a fost caracterizată în mod sistematic. Cu toate acestea, observațiile corelative la oameni că expunerea la stres poate afecta diferite etape ale ciclului de dependență sunt susținute de dovezile din studiile pe animale. Mai mult, aceste studii pe animale ne-au îmbunătățit capacitatea de a investiga mecanismele de bază și țintele moleculare care sunt implicate în interacțiunea dintre stres și dependență.
Achiziționarea consumului de droguri.
Achiziția este definită ca expunerea inițială, plină de satisfacții, la un drog de abuz, cu evoluția către un consum mai cronic. S-a emis de multă vreme ipoteza că expunerea la un eveniment sau o situație stresantă ar crește rata de dobândire a consumului de droguri. La modelele animale, expunerea la factori de stres fiziologici și fizici, inclusiv izolarea socială, strângerea cozii și șocul la picioare, poate îmbunătăți autoadministrarea inițială a amfetaminei și cocainei (42-44). În plus, expunerea repetată la stresul forțat de înot poate spori proprietățile pline de satisfacție ale cocainei (45). Aceste studii implică stresul în modularea efectelor inițiale recompensatoare ale drogurilor care creează dependență.
Eliberarea de corticosteron prin axa HPA este vitală pentru dobândirea administrării medicamentului. Inhibarea eliberării de corticosteron prin adrenalectomie sau tratament farmacologic blochează autoadministrarea cocainei la șobolani (46, 47). În plus, eliberarea de corticosteron după administrarea medicamentului la șobolani crește activitatea neuronală peste nivelurile critice necesare pentru ca autoadministrarea să aibă loc (48). Această activare neuronală suplimentară de către axa HPA este deosebit de evidentă la doze mai mici de cocaină, astfel încât dozele care nu sunt în mod normal satisfăcătoare sunt acum ușor autoadministrate. Aceste rezultate sunt în concordanță cu un studiu care a examinat nivelurile de corticosteron la șobolani care prezintă răspunsuri comportamentale și endocrine diferite la un mediu nou (49). Șobolanii care au prezentat o activitate locomotorie crescută și niveluri ridicate de corticosteron la expunerea la un mediu nou au fost numiți respondenți mari, în timp ce cei cu răspuns scăzut au prezentat o activitate locomotorie scăzută și niveluri mai scăzute de corticosteron. În urma acestei clasificări inițiale, animalele au fost antrenate pentru a se autoadministra cocaină. Persoanele cu răspuns scăzut nu au învățat să-și administreze singur cocaină, în timp ce s-a observat o auto-administrare robustă la șobolanii evaluați ca fiind cu răspuns ridicat. În mod interesant, administrarea zilnică de corticosteron a indus și menținut autoadministrarea de amfetamine la șobolanii cu răspuns scăzut, schimbându-le în mod eficient comportamentul la cel al celor cu răspuns ridicat (49).
Capacitatea corticosteronului de a modula recompensa pentru cocaină poate fi mediată de receptorii de glucocorticoizi (GR) localizați pe neuroni de-a lungul căii de recompensă a dopaminei mezolimbice (50). Animalele adrenalectomizate prezintă un răspuns tocit la dopamină în NAc după expunerea fie la medicament (51) sau stres (7). Înlocuirea cu corticosteron previne atenuarea acestui răspuns dopaminergic. În plus, antagoniştii GR scad nivelurile extracelulare de dopamină din NAc cu 50% (52), similar cu scăderea observată în urma unei suprarenectomie (51). În plus, antagoniştii GR injectaţi local în VTA scad creşterile induse de morfină ale activităţii locomotorii (52), indicând faptul că activarea GR în VTA poate media rezultate comportamentale dependente de dopamină. Interesant este că la șoarecii la care gena care codifică GR a fost ștearsă în mod specific în SNC, a fost observată o scădere dependentă de doză a motivației de a auto-administra cocaină (53). Aceste rezultate sugerează că creșterea dopaminei observată la rozătoare după administrarea fiecărei medicamente (51) sau stres (7) este dependentă, cel puțin parțial, de eliberarea de corticosteron de pe axa HPA și de activarea ulterioară a GR.
Rolul CRF în obținerea recompensei pentru medicamente nu a fost investigat în detaliu. Nivelurile proteinei CRF și ARNm sunt modificate după administrarea acută a multor medicamente care creează dependență (34). Studiile care utilizează antagoniști CRFR1 demonstrează implicarea lor în efectele comportamentale și biochimice inițiale ale cocainei. De exemplu, blocarea farmacologică a CRFR1 inhibă eliberarea de dopamină indusă de cocaină (54), precum și reduceri ale proprietăților de recompensă ale cocainei (54) și efecte de activare a locomotorii (54, 55). Aceste studii indică rolul CRF în modularea efectelor inițiale ale drogurilor care creează dependență, dar sunt necesare mai multe studii pentru a determina pe deplin rolul CRF în dezvoltarea dependenței de droguri.
Retragere.
Anomaliile circuitelor de stres continuă după încetarea consumului de droguri, atât în retragerea imediată, cât și pe termen lung. Activarea axei HPA, evidențiată de o creștere marcată a nivelurilor de corticosteron, are loc în urma retragerii acute de la majoritatea drogurilor de abuz atât la om, cât și la modelele animale (20). Interesant este că după această activare inițială, nivelurile bazale de corticosteron și cortizol revin la normal la oameni și, respectiv, la rozătoare (20). Cu toate acestea, în timpul retragerii pe termen lung de la psihostimulante și opiacee, axa HPA afișează un răspuns crescut la expunerea la un factor de stres. În fosta cocaină (56) și dependenții de opiacee (57), au fost măsurate niveluri crescute de ACTH și cortizol după administrarea stresorului chimic metiraponă. Metiraponă blochează sinteza cortizolului, perturbând feedback-ul negativ normal al cortizolului asupra hipotalamusului și, prin urmare, provoacă activarea căii de stres HPA (20). În plus, la consumatorii abstinenti de cocaină se observă hiperreactivitate la stresul emoțional și fizic, precum și o poftă crescută de droguri (58), care este în concordanță cu o axă HPA modificată. La șobolani, în timpul sevrajului acut, răspunsurile la corticosteron sunt crescute la expunerea la stresul de reținere (59). Aceste date sugerează că răspunsul la stres poate fi sensibilizat prin expunerea la medicamente și retragerea ulterioară. În schimb, dovezile recente au demonstrat un răspuns atenuat la stres în timpul sevrajului de nicotină la animale. Nivelurile de corticosteron au fost substanțial mai scăzute la șobolanii expuși la stresul de reținere în timpul retragerii nicotinei, deși nivelurile lor bazale de corticosteron au fost similare (60). Fumatorii cronici demonstreaza o secretie crescuta de cortizol (61, 62), iar o reducere a cortizolului după renunțarea la fumat a fost asociată cu o severitate crescută a sevrajului și a recidivei (63, 64). Împreună, aceste studii demonstrează modificări ale capacității de răspuns a axei HPA la un factor de stres în timpul retragerii pe termen lung, care ar putea juca un rol în capacitatea factorilor de stres de a restabili căutarea de droguri după ce medicamentul este îndepărtat.
Modificări ale nivelurilor de peptidă CRF și ARNm în întregul SNC sunt observate în urma retragerii acute de la mai multe droguri de abuz, inclusiv cocaină și opiacee, iar aceste modificări variază în funcție de regiunea creierului, precum și de medicamentul administrat. Interesant, crește în CRF ARNm din PVN se corelează cu creșterea comportamentelor de anxietate în timpul sevrajului de etanol, cocaină și morfină (65-67). În plus, blocarea sistemului CRF cu antagonişti sau anticorpi scade anxietatea observată în această fază acută de sevraj (65-67). Antagoniştii CRFR1 au scăzut simptomele fizice ale sevrajului de morfină la şobolanii dependenţi (67). Împreună, aceste date sugerează că sistemul CRF joacă un rol în simptomele psihologice și fizice ale sevrajului acut de la droguri care creează dependență. Cu toate acestea, rolul CRF sau al circuitelor de stres în retragerea pe termen lung nu a fost încă elucidat.
Restabilirea căutării de droguri.
Multe teorii ale dependenței presupun că stresul este una dintre cauzele principale ale recăderii la dependenții umani (2, 3). Folosind modele animale, mai multe laboratoare au demonstrat că expunerea la un factor de stres acut poate restabili în mod eficient căutarea diferitelor medicamente, inclusiv opiacee, psihostimulante, alcool și nicotină (68-71). Stresul facilitează recidiva prin activarea circuitelor centrale ale creierului CRF. Animalele care au fost antrenate să-și administreze singur medicamentul și apoi să li se îndepărteze medicamentul reincep apăsarea pârghiei după o injecție intracerebroventriculară cu CRF (72). Un circuit distinct care implică CRF în amigdala extinsă, o structură importantă pentru comportamentul emoțional și eficient, a fost delimitat în medierea recidivei induse de stres. Structurile care cuprind amigdala extinsă se suprapun cu cele ale căii recompensei, inclusiv nucleul central al amigdalei, nucleul patului striei terminale (BNST) și părți ale NAc (Figura (Figure2) 2) (73). Semnificația acestei căi în ciclul dependenței este evidentă în primul rând în recidivă sau restabilire. Inactivarea proiecției CRF de la amigdala centrală la BNST blochează restabilirea cocainei indusă de stres (de exemplu, de șoc la picioare) (74, 75), iar injecțiile locale de D-Phe, un antagonist nespecific al receptorului CRF, în BNST, dar nu în amigdală, atenuează restabilirea indusă de șocul la picior (75). Mai exact, CRFR1-urile localizate în BNST, dar nu amigdala sau NAc, mediază recăderea indusă de stres în căutarea de droguri (68). Interesant este că antagoniștii selectivi CRFR1 atenuează restabilirea indusă de șocul la picior a căutării de cocaină sau opiacee (68, 76), dar nu au niciun efect asupra restabilirii induse de medicamente (72, 77). Aceste date demonstrează că stimularea stresului a căii care conține CRF, cu originea în amigdală și extinzându-se în BNST, și activarea ulterioară a CRFR1 localizată în BNST, declanșează căutarea de droguri la animalele dependente anterior.
Recent, CRF a fost detectat în VTA, locul de origine al neuronilor dopaminergici ai căii recompensei (78). Atât la șobolanii naivi, cât și la șobolani experimentați cu cocaină, CRF este eliberat în VTA în urma unui șoc acut la picior; cu toate acestea, sursa acestui CRF nu este cunoscută (78). La animalele experimentate cu cocaină, glutamatul și dopamina sunt eliberate în VTA împreună cu CRF ca răspuns la un factor de stres. Această eliberare de glutamat și dopamină depinde de CRF și de activarea ulterioară a receptorilor săi, deoarece injecțiile locale de antagoniști ai CRF în VTA au atenuat eliberarea acestor 2 neurotransmițători (78, 79). În plus, administrarea locală a antagoniştilor CRFR2, dar nu a antagoniştilor CRFR1, în VTA a blocat capacitatea footshock-ului de a restabili căutarea cocainei într-o paradigmă de autoadministrare (79). Luate împreună, aceste studii sugerează un rol pentru CRF în modularea activității celulelor dopaminergice, în special în urma experienței cu medicamente.
Deși studiile au demonstrat în mod clar un rol pentru CRF în restabilirea căutării de droguri induse de stres, foarte puține au examinat dacă alte mecanisme moleculare sunt importante în restabilirea indusă de stres. Factorul de transcripție CREB, implicat atât în stres, cât și în dependență, s-a dovedit recent a fi implicat în restabilirea indusă de stres. Șoarecii cu deficit de CREB nu prezintă o restabilire indusă de stres a preferinței locului condiționat de cocaină (70). Cu toate acestea, acești șoareci prezintă restabilirea căutării de droguri la o doză de amorsare de cocaină (70). Acest deficit în restabilirea indusă de stres și nu de droguri indică o cerință specifică pentru CREB în răspunsurile comportamentale induse de stres la droguri de abuz. De interes, o presupusă genă țintă CREB, factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), localizată în VTA și NAc al căii de recompensă a dopaminei mezolimbice, a fost crescută după retragerea de la cocaină cronică (80). Creșterea BDNF în aceste zone ale creierului a corelat pozitiv cu răspunsul șobolanilor la indicii asociate medicamentelor (80), iar studii mai recente demonstrează că BDNF ar putea facilita recăderea la comportamentul de căutare a drogurilor (81). Sunt necesare experimente suplimentare care detaliază mecanismele moleculare ale restabilirii induse de stres pentru a înțelege pe deplin acest proces complex.
terapii
Atât studiile pe animale, cât și pe oameni au demonstrat în mod clar rolul stresului pe tot parcursul procesului de dependență. Dependenții descriu stresul ca fiind unul dintre motivele cheie pentru continuarea consumului de droguri sau pentru a reveni la consumul de droguri după o perioadă de abstinență. Prin urmare, reducerea efectului stresului pe tot parcursul ciclului de dependență, în special în timpul perioadei de sevraj, este esențială în tratamentul dependenței. Cu toate acestea, tratamentele actuale pentru dependență sunt inadecvate, deoarece aproximativ jumătate dintre toți dependenții recad din nou în consumul de droguri. În ciuda nivelurilor ridicate de recădere, mai multe clase de terapii medicamentoase sunt promițătoare în tratarea unor aspecte ale dependenței. Deși unele dintre aceste tratamente vizează circuitele de stres și dependență, cum ar fi circuitele CRF extrahipotalamice discutate mai sus, altele au adoptat o abordare nouă în mecanismele lor de tratament, vizând sisteme secundare care ar putea modula căile de stres și dependență.
antagonişti CRFR1.
După cum au demonstrat în mod clar modelele animale, antagoniştii CRFR1 sunt eficienţi în atenuarea recăderii induse de stres la administrarea de medicamente (76, 82-84). CP-154,526, un antagonist nonpeptidic CRFR1, atenuează recăderea indusă de stres la căutarea de droguri la șobolani (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 și R121919, toți antagoniști nepeptidici CRFR1, scad autoadministrarea etanolului la șobolanii dependenți de etanol, fără niciun efect asupra aportului de etanol la șobolanii nedependenți (85). În plus, s-a dovedit că antalarmina scade nivelul de ACTH și corticosteron la primatele neumane, în plus față de scăderea scorurilor de anxietate comportamentală (86). Împreună, aceste date sugerează că CRFR1 ar putea fi o țintă terapeutică eficientă pentru medicamentele pentru tratarea dependenței de droguri. Cu toate acestea, în populația umană, progresul către aplicarea compușilor care vizează acest receptor pentru tratamentul dependenței a fost lent. În prezent, antalarmina se află în studii clinice de fază I și de fază II pentru tratamentul anxietății și depresiei, deși nu au fost făcute publice rezultatele acestor studii (87). În plus, R121919 s-a dovedit într-un studiu clinic deschis că este eficient în reducerea depresiei și a simptomelor asemănătoare anxietății la oameni (88, 89), și mai recent, antagonistul CRFR1 de mare afinitate NB1-34041 a demonstrat eficacitatea în atenuarea unui răspuns crescut la stres atât la animale, cât și la om, dar niciun studiu nu a evaluat valoarea terapeutică a acestor compuși în tratarea populației dependente de droguri (90).
vareniclina.
Se crede că nicotina este principalul factor responsabil pentru proprietățile de dependență ale consumului de tutun. Nicotina acționează asupra receptorilor α4β2, care sunt implicați în aspectele pline de satisfacții ale acestui medicament, în special prin eliberarea de dopamină în NAc (91). Prin urmare, un agonist parțial al acestui receptor, prin blocarea legării receptorului, ar putea ușura simptomele de sevraj. Vareniclina, un agonist parțial al receptorului nicotinic al acetilcolinei α4β2, s-a dovedit promițător în dependența de nicotină. După cum sa raportat în mai multe studii clinice, ratele de abstinență continuă de la fumat sunt mai mari la acei pacienți cărora li s-a administrat vareniclină, comparativ cu placebo (92, 93). Au fost observate, de asemenea, scăderea poftei și a simptomelor de sevraj (92, 94). În studiile pe animale, vareniclina reduce autoadministrarea de nicotină (95), iar mai recent, șobolanii au prezentat o scădere a consumului de etanol în urma administrării acute și cronice a vareniclinei (96). După cum arată aceste studii, vareniclina este o opțiune de tratament eficientă pentru renunțarea la fumat. Cu toate acestea, niciun studiu nu a examinat în mod specific acest medicament în timpul restabilirii la modele animale.
Antidepresive.
Pe baza rolului potențial al antagoniștilor CRFR1 în tratarea depresiei și având în vedere că stresul poate precipita atât depresia, cât și dependența, alte medicamente antidepresive au fost evaluate de-a lungul anilor pentru eficacitatea în tratarea abuzului de droguri. Bupropionul, un antidepresiv atipic, a arătat o promisiune semnificativă în tratamentul dependenței de nicotină (97). Eficacitatea bupropionului în renunțarea la fumat a fost observată în mod anecdotic de un clinician care tratează pacienții pentru depresie (98). De la această observație atentă, bupropionul s-a dovedit a fi eficient în numeroase studii clinice ca agent de renunțare la fumat, în special în combinație cu terapia de înlocuire a nicotinei (98). Bupropionul acționează asupra transportatorilor de norepinefrină și dopamină, inhibând recaptarea acestor neurotransmițători. În plus, funcționează ca un antagonist la receptorii nicotinici α4β2 (99). Recent, un studiu folosind un model de dependență de nicotină la rozătoare a demonstrat scăderea semnelor fizice asociate cu sevrajul de nicotină după administrarea de bupropion (100).
Dintre antidepresivele clasice, numai desipramina (DMI), un antidepresiv triciclic, s-a dovedit promițătoare în tratarea dependenței de cocaină. Studiile anterioare au raportat scăderi ale consumului de cocaină la șobolanii care se autoadministra (101) și scăderea poftei de cocaină la oameni în urma tratamentului cronic cu DMI (102). Cu toate acestea, un studiu recent pe dependenții de cocaină crack a demonstrat o eficacitate mică sau deloc a tratamentului cu DMI (103). În prezent, DMI este rar utilizat pentru a trata dependența de cocaină, deoarece alte medicamente, cum ar fi modafinilul, sunt mai promițătoare în studiile clinice (98). Mecanismul exact de acțiune al modafinilului nu este cunoscut, deși s-a demonstrat că inhibă recaptarea dopaminei și norepinefrinei, precum și că activează glutamatul și inhibă neurotransmisia GABA.104). De interes, alți compuși care vizează sistemul GABA, în special cei care măresc activarea GABA, s-au dovedit a fi eficienți în tratarea poftei de cocaină și a recăderii (98).
Lofexidină.
Sistemul noradrenergic a fost implicat în restabilirea căutării de droguri indusă de stres. Lofexidina, un agonist al receptorilor adrenergici α2, reduce simptomele de sevraj la opioide prin scăderea fluxului noradrenergic în SNC (105). Modelele animale au demonstrat că lofexidina atenuează restabilirea căutării de droguri indusă de șocul la picioare (106), deoarece administrarea de agonişti ai receptorilor adrenergici α2 sau leziunea selectivă a proiecţiilor noradrenergice în zonele anterior ale creierului blochează eficient restabilirea indusă de stres la şobolani (106, 107). În plus, injecțiile locale de antagoniști noradrenergici în BNST și amigdala centrală au inhibat capacitatea socului la picioare de a restabili căutarea de droguri (108). În plus, un studiu uman recent a arătat că o combinație de lofexidină și naltrexonă, un antagonist opioid μ, a crescut substanțial ratele de abstinență la consumatorii actuali de opiacee, precum și scăderea poftei de droguri induse de stres în comparație cu naltrexona în monoterapie (109). Deși lofexidina este aprobată pentru utilizare în sevrajul la opiacee în Regatul Unit, sunt necesare mai multe studii pentru a determina pe deplin rolul lofexidinei în recăderea opiaceelor induse de stres.
Medicamente suplimentare.
Mai multe alte medicamente au fost aprobate pentru abuzul de substanțe, în special pentru tratamentul alcoolismului. Naltrexona scade nivelul inițial de consum de alcool, precum și pofta de alcool și numărul total de episoade de recădere în consumul de alcool (110). Cu toate acestea, naltrexona nu este eficientă în blocarea restabilirii induse de stres la modelele animale (111), nici nu a fost eficient în tratarea poftei de droguri induse de stres la oameni (112). Acamprosatul, un modulator al receptorului acidului N-metil-D-aspartic, este de asemenea aprobat pentru tratarea dependenței de alcool. Folosit pentru a preveni recăderea în alcoolism, s-a dovedit că reduce consumul de alcool, precum și pofta (113). În plus, acamprosatul atenuează anxietatea asociată cu sevrajul de alcool și crește abstinenta de alcool (98). Cu toate acestea, se cunosc puține informații cu privire la capacitatea acamprosatului de a bloca recidivele induse de stres.
Concluzie
Așa cum s-a emis ipoteza la oameni și acum a fost demonstrat în mod convingător în studiile pe animale, stresul este unul dintre factorii cheie în facilitarea recompensei asociate cu expunerea inițială la medicamente. În plus, stresul crește pofta de droguri și recăderea în căutarea de droguri. Studiile au demonstrat o corelație pozitivă între stres și pofta de droguri la oameni (114), indicând o activare a căilor de recompensă în urma expunerii la un factor de stres (115). Un decalaj semnificativ în înțelegerea noastră a dependenței este dacă modificările chimiei creierului observate la dependenții cronici sunt cauzate de factori de mediu, cum ar fi abuzul fizic sau sexual, despre care se știe că duc la consumul ilicit de droguri, sau de consumul de droguri pe termen lung în sine. . Recent, s-a demonstrat că oamenii cu stres de viață auto-raportat afișează recompense crescute pentru droguri la o injecție acută de amfetamină (116), susținând în continuare ipoteza că expunerea la un mediu de stres cronic crește riscul de a dezvolta un comportament de dependență. În plus, grupul cu stres ridicat a prezentat o scădere a eliberării de dopamină la momentul inițial, precum și ca răspuns la amfetamine (116), indicând faptul că acest răspuns scăzut de dopamină ar putea constitui o vulnerabilitate la dependență. Într-un model de maimuță de ierarhie socială, cantitatea sau disponibilitatea receptorilor de dopamină D2 a fost crescută la maimuțele dominante, în timp ce nu s-a observat nicio schimbare la perechii de cușcă subordonați (117). Interesant, cocaina a fost mai întăritoare la subalterni decât la maimuțele dominante (117), indicând faptul că modificările de mediu ale sistemului dopaminergic pot modifica vulnerabilitatea la dependență. Cu toate acestea, studiile viitoare care examinează țintele moleculare și căile de semnalizare modificate de stresul cronic de mediu, fizic și psihologic și efectele acestora asupra comportamentelor de dependență trebuie să fie finalizate.
Deși tratamentele eficiente pentru abuzul de droguri implică atât terapia comportamentală, cât și medicamentele, lista de medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul dependenței este limitată. Într-adevăr, în prezent nu există medicamente aprobate pentru dependența de cocaină. În plus, multe dintre tratamentele disponibile sunt date atunci când dependentul utilizează în mod activ substanța care dă dependență. Tratamentele actuale pentru dependența de alcool, nicotină și opiacee sunt folosite pentru a reduce sau opri consumul de droguri. De exemplu, naltrexona scade consumul de alcool, permițând un stil de viață mai productiv. Bupropionul este prescris împreună cu terapia de substituție cu nicotină atunci când pacienții încă fumează. Foarte puține tratamente sunt prescrise în timpul perioadei de întrerupere, în special pentru a preveni recăderea. În ultimii 10-15 ani, cercetările privind efectele stresului asupra ciclului dependenței au identificat atât sistemele CRF periferice, cât și cele centrale ca actori cheie în legarea stresului și dependenței. Deși medicamentele terapeutice care vizează acest sistem sunt examinate pentru eficacitatea tratamentului, sunt necesare cercetări suplimentare care examinează sevrajul și recidiva, în special recidiva indusă de stres, pentru a determina în continuare ținte terapeutice presupuse.
recunoasteri
Autorii doresc să-i mulțumească lui Charles P. O'Brien pentru citirea critică a acestui manuscris. Acest lucru a fost susținut de Institutul Național pentru Abuzul de Droguri grantul DA116-49-01A2 (către JA Blendy).
Note de subsol
Abrevieri nestandard utilizate: ACTH, hormon adrenocorticotropină; BNST, nucleul de pat al striei terminale; CREB, proteina de legare a elementului de răspuns cAMP; CRF, factor de eliberare a corticosteronului; CRFR, receptor CRF; GR, receptor de glucocorticoizi; HPA, hipotalamo-hipofizo-suprarenal (ax); NAc, nucleus accumbens; PFC, cortexul prefrontal; PVN, nucleul paraventricular al hipotalamusului; VTA, zona tegmentală ventrală.
Conflictul de interes: Autorii au declarat că nu există un conflict de interese.
Citare pentru acest articol: J. Clin. Investi. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Referinte
;
