Căi neurale de integrare a stresului: relevanța pentru abuzul de alcool, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., este profesor la Departamentele de Psihiatrie și Neuroscience Comportamentală, Universitatea din Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stresul este o componentă critică în dezvoltarea, menținerea și restabilirea comportamentelor care creează dependență, inclusiv consumul de alcool. Acest articol trece în revistă starea actuală a literaturii privind răspunsul la stres al creierului, concentrându-se pe axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA). Răspunsurile la stres pot apărea ca o reacție la provocări sau amenințări fiziologice (sau sistemice); semnalele din mai multe părți ale creierului trimit intrări către nucleul paraventricular (PVN) din hipotalamus. Cu toate acestea, răspunsurile apar și la factorii de stres care prezic potențiale amenințări (stresori psihogenici). Răspunsurile psihogenice sunt mediate de o serie de conexiuni de celule nervoase în calea limbic-PVN, cu circuitele cortexului amigdalar și infralimbic semnalând excitația și cortexul prelimbic și neuronii hipocampali semnalând inhibarea stresului. Conexiunile limbic-PVN sunt transmise de neuroni predominant GABAergici în regiuni precum nucleul patului al striei terminale și zona preoptică. Stresul cronic afectează structura și funcția circuitelor de stres limbic și are ca rezultat o excitabilitate îmbunătățită a PVN, deși mecanismul exact este necunoscut. De importanță, se știe că expunerea acută și cronică la alcool afectează atât căile de stres sistemic, cât și psihogen și poate fi legată de dereglarea stresului prin precipitarea unor modificări cronice asemănătoare stresului în componentele amigdalare și prefrontale ale rețelei de control al stresului limbic.

Cuvinte cheie: Dependență; alcool și alte comportamente de căutare a drogurilor; consumul și abuzul de alcool; stres; factor de stres; reacție cronică de stres; integrarea stresului; răspuns fiziologic la stres; răspunsuri la stres psihogen; creier; Căi neurale; calea limbico-paraventriculară; rețea de control al stresului limbic; axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal; Revizuire de literatura

Adaptarea în fața adversității fizice sau psihologice este necesară pentru supraviețuirea, sănătatea și bunăstarea tuturor organismelor. Evenimentele adverse, adesea denumite „factori de stres”, inițiază un răspuns fiziologic divers din surse multiple, inclusiv activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA).¹ Axa HPA este responsabilă pentru componenta glucocorticoidă a răspunsului la stres (adică răspunsul hormonilor steroizi; cortizolul la om, corticosteronul la șoareci și șobolani). Se crede că secreția de glucocorticoizi contribuie la adaptarea la stres provocând modificări pe termen lung în expresia genelor prin receptorii adrenocorticoizi înrudiți (adică receptorul mineralocorticoizilor [MR] și receptorul glucocorticoizilor [GR]). Receptorii adrenocorticosteroizi funcționează ca factori de transcripție legați de ligand (De Kloet și colab. 1998), dar pot, de asemenea, modula transcripția prin interferarea cu alți regulatori transcripționali, cum ar fi factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare-1 (AP-1). ) (Webster și Cidlowski 1999). Glucocorticoizii pot avea, de asemenea, efecte rapide asupra chimiei și comportamentului creierului prin mecanisme de semnalizare a membranei nongenomice (De Kloet et al. 2008). Se crede că glucocorticoizii contribuie la încetarea răspunsului inițial la stres (Keller-Wood și Dallman 1984) și că participă la restabilirea pe termen lung a homeostaziei declanșate de răspunsul inițial (Munck și colab. 1984).

¹ Pentru definiția acestui termen și a altor termeni tehnici, vezi Glosar, pp. 522–524.

Răspunsurile la stres cu glucocorticoizi pot fi inițiate de perturbări fiziologice (reprezentând răspunsuri reflexive) sau de procese cerebrale care leagă indicii de mediu cu rezultate negative probabile. Ultimul răspuns așa-numitul „psihogen” este de natură anticipativă și implică căi cerebrale responsabile de programele de apărare înnăscute sau de memoria evenimentelor aversive (Herman et al. 2003). Astfel, răspunsul psihogen este legat de experiența anterioară și este conceput pentru a pregăti energetic organismul fie să evite un rezultat advers, fie să se angajeze în comportamente care pot maximiza potențialul de supraviețuire.

Dovezi considerabile indică faptul că sistemele de stres joacă un rol major în procesele de dependență, inclusiv dependența de alcool. De exemplu, expunerea la stres poate precipita recidiva sau poate crește consumul de alcool (Sinha 2007). Acțiunile stresului/glucocorticoizilor asupra consumului de alcool pot fi legate de modularea circuitelor recompense/stres, inclusiv, de exemplu, îmbunătățirea eliberării de dopamină în nucleul accumbens (Sutoo și Akiyama 2002; Yavich și Tiihonen 2000) și activarea eliberării centrale a corticotropinei. căile factorilor (CRF) (Heilig și Koob 2007). În special, legătura dintre consumul de alcool și stres este complicată de faptul că expunerea la alcool, la fel ca multe droguri de abuz, provoacă eliberarea de glucocorticoizi la expunere și, prin urmare, poate fi clasificată ca un fel de „stresor” acut (vezi Allen și colab. 2011).

Acest articol analizează organizarea neurocircuitelor care reglează răspunsurile la stres, concentrându-se pe axa HPA, care are o relevanță deosebită pentru procesele de dependență (vezi Marinelli și Piazza 2002). Se discută, de asemenea, zonele de intersecție dintre căile de stres și recompensă, deoarece acestea sunt probabil importante în medierea efectelor dăunătoare ale stresului asupra abuzului de substanțe și dependenței.

Circuitul care mediază răspunsul la stres reflexiv

Axa HPA este controlată de neuronii din nucleul paraventricular (PVN) din hipotalamus (vezi figura 1). Acești neuroni secretă CRF și hormonul vasopresină în circulația portală, care apoi declanșează eliberarea hormonului adrenocorticotropin (ACTH) din glanda pituitară anterioară. ACTH călătorește prin circulația sistemică pentru a ajunge la cortexul suprarenal, în care glucocorticoizii sunt sintetizați și eliberați (vezi Herman și colab. 2003).

Răspunsurile reflexive de stres apar în timpul situațiilor de urgență (de exemplu, infecție, înfometare, deshidratare sau șoc), când creierul trebuie să răspundă la o provocare substanțială a homeostaziei prin mobilizarea axei HPA. Informațiile senzoriale sunt comunicate PVN de către neuronii de ordinul întâi sau al doilea, generând o activare directă a eliberării CRF (vezi Herman și colab. 2003). De exemplu, tensiunea arterială scăzută asociată cu pierderea de sânge este transmisă prin nervii senzoriali la neuronii trunchiului cerebral din grupul de celule catecolaminergice A2 (Palkovits și Zaborszky 1977), care apoi se proiectează direct în PVN (Cunningham și Sawchenko 1988) și determină rapid activarea noradrenergică. neuronii CRF (Plotsky et al. 1989).

În plus față de căile neuronale, informațiile despre modificările stării fiziologice pot fi transmise și prin intermediul factorilor circulanți care se leagă de zonele din afara barierei hematoencefalice. De exemplu, creșterile periferice ale hormonului angiotensină II (semnalizarea deshidratării) sunt sesizate de receptorii din organul subfornic (care este situat în afara barierei hematoencefalice și reglează echilibrul fluidelor), care trimite proiecții directe ale angiotensinei II către neuronii PVN CRF, facilitând activarea HPA (Plotsky et al. 1988). Unii stimuli periferici, precum inflamația, produc factori care pot semnala prin multiple mecanisme; de exemplu, interleukina 1-b a citokinei proinflamatorii pare să activeze axa HPA prin fibrele nervoase senzoriale din nervul vag; zona postrema, care se află în afara barierei hematoencefalice; și celule perivasculare din regiunea grupului de celule A2 (Ericsson și colab. 1997; Lee și colab. 1998; Wieczorek și Dunn 2006).

Drogurile de abuz pot produce, de asemenea, un răspuns inițial de corticosteron prin căile de proiectare a PVN din trunchiul cerebral. De exemplu, expunerea inițială la alcool determină eliberarea de ACTH și corticosteron, în concordanță cu alcoolul care acționează ca un stimul necondiționat (Allen et al. 2011). Activarea acută a axei HPA de către alcool este mediată de sistemele noradrenergice ale trunchiului cerebral (Allen et al. 2011). Cu toate acestea, expunerea cronică la alcool reduce semnificativ activarea axei HPA la expunerea acută la alcool (Rivier 1995), sugerând că, într-o oarecare măsură, efectele excitatoare directe ale HPA ale consumului de alcool se obișnuiesc în timp.

Circuite care servesc răspunsuri anticipative la stres: rețeaua de control al stresului limbic

Deoarece adevăratele „urgențe” fiziologice sunt relativ rare, marea majoritate a răspunsurilor la stres sunt de natură anticipativă, implicând interpretarea potențialului de amenințare al stimulilor de mediu în raport cu experiența anterioară sau programele înnăscute. Răspunsurile anticipative la stres sunt controlate în mare măsură de structurile limbice ale creierului anterior, cum ar fi hipocampul, cortexul prefrontal medial (mPFC) și amigdala (vezi Ulrich-Lai și Herman 2009). Toate aceste structuri primesc informații senzoriale procesate și sunt implicate în reglarea emoțiilor, recompensei și dispoziției.

Studiile de leziuni cerebrale și de stimulare indică faptul că hipocampul inhibă axa HPA. Stimularea electrică a hipocampului scade eliberarea de glucocorticoizi la șobolani și oameni. Deteriorarea hipocampului sau a nervilor care transportă impulsuri departe de acesta (adică fornixul lateral), provoacă răspunsuri exagerate la factorii de stres psihogeni (de exemplu, reținere) și se manifestă ca o revenire prelungită la nivelurile inițiale de glucocorticoizi (pentru referințe primare, vezi Herman și colab. 2003; Jacobson şi Sapolsky 1991). Unele date sugerează că hipocampul inhibă, de asemenea, activitatea bazală a axei HPA, dar acest lucru nu este observat universal (Herman și colab. 2003; Jacobson și Sapolsky 1991). Efectele leziunii hipocampului asupra răspunsurilor psihogene la stresul axei HPA pot fi localizate la subiculul ventral (vSUB), principala ieșire subcorticală a hipocampului ventral (Herman și colab. 2003). Leziunile discrete ale vSUB la șobolani îmbunătățesc expresia peptidei PVN CRF și ARNm și cresc eliberarea de corticosteron și activarea PVN (după cum este determinată prin inducerea expresiei ARNm FOS) ca răspuns la reținere (Herman și colab. 1998).

Efectul vSUB asupra reglării stresului este specific stresorului. Leziunile vSUB prelungesc răspunsurile axei HPA la noutate, dar nu afectează răspunsurile reflexive (de exemplu, la inhalarea de eter) (Herman et al. 1998). Unele dovezi sugerează că glucocorticoizii joacă un rol în inhibarea hipocampului a răspunsurilor anticipative, deoarece leziunile pot bloca inhibarea feedback-ului axei HPA de către steroidul sintetic dexametazona (Magarinos et al. 1987). În plus, șoarecii cu deleții GR creierului anterior, inclusiv hipocampul, au răspunsuri exagerate la reținere și noutate (dar nu și hipoxie) și suprimarea dexametazonă afectată a eliberării de corticosteron (Boyle și colab. 2005; Furay și colab. 2008). Împreună, datele indică faptul că hipocampul este implicat în mod specific în reglarea răspunsurilor la factorii de stres psihogeni, în conformitate cu rolul său în procesarea cognitivă și emoție.

Spre deosebire de hipocamp, amigdala este asociată cu excitarea axei HPA. Stimularea amigdalară promovează eliberarea de glucocorticoizi, în timp ce leziunile mari ale complexului amigdaloid reduc activitatea axei HPA (vezi Herman et al. 2003). Cu toate acestea, există o specializare subregională marcată a funcțiilor stres-integrative în cadrul amigdalei. Nucleul central al amigdalei (CeA) este foarte sensibil la factorii de stres homeostatici, cum ar fi inflamația și pierderea de sânge (Dayas și colab. 2001; Sawchenko și colab. 2000). Leziunile CeA atenuează răspunsurile axei HPA la aceste tipuri de stimuli, dar nu la reținere (Dayas și colab. 1999; Prewitt și Herman 1997; Xu și colab. 1999). În schimb, nucleul medial al amigdalei (MeA) prezintă răspunsuri FOS preferențiale la stimuli, cum ar fi reținerea (Dayas și colab. 2001; Sawchenko și colab. 2000). Leziunile MeA reduc răspunsurile axei HPA la reținere și stimuli lumini și sonori, dar nu la injectarea sistemică a proteinei interleukinei 1-b sau la inhalarea de eter (Dayas și colab. 1999; Feldman și colab. 1994). Astfel, se pare că răspunsurile reflexive și anticipative pot fi reglate parțial de circuite amigdaloide discrete.

mPFC pare să aibă un rol complex în reglarea stresului. Toate diviziunile PFC de rozătoare sunt puternic activate de stresul acut. Cu toate acestea, consecințele fiziologice ale activării stresului par să varieze în funcție de regiune. Diviziunea prelimbic a mPFC (PL) este importantă în inhibarea stresului, deoarece numeroase studii au arătat că deteriorarea acestei regiuni prelungește răspunsurile axei HPA la factorii de stres psihogeni acut (dar nu homeostatici) (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al. 2003; Radley et al. 2006), în timp ce stimularea inhibă răspunsurile la stres (Jones et al. 2011). mPFC pare a fi un loc pentru feedback-ul glucocorticoid al răspunsurilor HPA, deoarece implanturile locale de glucocorticoizi inhibă răspunsurile anticipative (dar nu reflexive) la factorii de stres (Akana et al. 2001; Diorio et al. 1993). În schimb, leziunile îndreptate către PFC (IL) infralimbic mai ventral au un efect fiziologic semnificativ diferit. Deteriorarea IL scade răspunsurile autonome la factorii de stres psihogeni (Tavares et al. 2009) și, de asemenea, atenuează activarea PVN Fos ca răspuns la reținere (Radley și colab. 2006). Astfel, PL și IL par să aibă efecte opuse asupra integrării stresului.

Rularea releului: rețele Limbic-PVN

Stimularea PVN de către hipocamp, cortexul prefrontal și amigdala este destul de limitată. Prin urmare, reglarea ieșirii axei HPA de către aceste structuri necesită sinapse intermediare (vezi figura 2). Studiile care urmăresc proiecțiile de la o parte a creierului la alta (de exemplu, studii de urmărire a tractului) dezvăluie potențialul de conexiuni bisinaptice limbic-PVN care traversează o serie de regiuni subcorticale, inclusiv nucleul patului striei terminale (BNST), hipotalamusul dorsomedial. , zona preoptică medială și regiunea peri-PVN (inclusiv nucleul subparaventricular) (Cullinan și colab. 1993; Prewitt și Herman 1998; Vertes 2004). Studiile de urmărire duală indică faptul că nervii care transportă impulsuri departe de vSUB, MeA și CeA (adică nervii eferenți) contactează direct neuronii care proiectează PVN din aceste regiuni, în concordanță cu interconexiunile funcționale (Cullinan și colab. 1993; Prewitt și Herman 1998) .

Efectele diferențiale ale PL și IL asupra sistemelor efectoare ale stresului pot reflecta divergența lor marcată în țintele subcorticale. PL are proiecții substanțiale pentru căile relevante pentru recompensă, inclusiv nucleul accumbens și amigdala bazolaterală, precum și BNST posterioară, care este legată de inhibarea axei HPA. În schimb, IL are interconexiuni bogate cu regiunile implicate în reglarea autonomă, inclusiv CeA, nucleul tractului solitar (NTS), BNST anteroventral și hipotalamusul dorsomedial (Vertes 2004). Astfel, este probabil ca efectul net al activării stresului PFC să necesite integrarea subcorticală a fluxului de PL și IL.

De notat, eferentele mPFC, hipocampale și amigdalare tind să fie concentrate în regiuni care trimit proiecții purtătoare de acid y-aminobutiric (GABA) către PVN (vezi figura 2). Într-adevăr, numărul mare de neuroni sub-inervați care proiectează PVN sunt GABAergici în fenotip. Neuronii de proiecție ai vSUB (precum și mPFC) sunt de natură glutamatergică, sugerând astfel că aceste celule se angajează în inhibarea transsinaptică a PVN după activarea prin stres. În contrast, neuronii de proiecție ai MeA și CeA sunt predominant GABAergici, ceea ce sugerează că excitația amigdală a PVN este mediată de dezinhibare, implicând sinapse GABA secvențiale (Herman et al. 2003).

BNST este de un interes deosebit, deoarece primește intrări de la toate structurile majore de integrare a stresului limbic (CeA, MeA, vSUB, IL și PL) (Cullinan și colab. 1993; Dong și colab. 2001; Vertes 2004) . De remarcat, diferite subregiuni BNST par a fi responsabile pentru inhibarea versus excitarea răspunsurilor la stresul axei HPA. De exemplu, leziunile regiunii mediale posterioare a BNST cresc amploarea eliberării de ACTH și corticosteron și activarea PVN Fos (Choi et al. 2007), implicând un rol în integrarea centrală a inhibării stresului. Leziunile componentei anteroventrale a BNST sporesc, de asemenea, răspunsurile la stres (Radley et al. 2009). În schimb, leziunile mai mari ale BNST anterioare reduc răspunsurile la stres pe axa HPA (Choi et al. 2007), în concordanță cu rolul acestei regiuni în excitația stresului. Astfel, rolul BNST în inhibarea stresului versus activare este compartimentat și poate fi asociat cu diferențe în țintirea limbică a subregiunilor individuale ale BNST. De exemplu, BNST medial posterior primește inervație puternică de la vSUB și MeA, în timp ce regiunea anteroventrală primește input de la CeA și majoritatea eferentelor IL (Canteras și Swanson 1992; Cullinan și colab. 1993; Dong și colab. 2001; Vertes; 2004).

Zona preoptică medială și regiunile peri-PVN sunt puternic populate cu neuroni GABAergici și par

pentru a modula în primul rând inhibarea stresului (Herman et al. 2003). Se crede că neuronii din aceste regiuni oferă inhibare tonică PVN, care poate fi ajustată în conformitate cu intrările de glutamat de la vSUB (inhibare îmbunătățită) sau intrări GABAergice în primul rând de la MeA (dezinhibare). Leziunile nucleului preoptic medial cresc răspunsurile la stres pe axa HPA și blochează răspunsurile pe axa HPA provocate de stimularea amigdalară medială, sugerând un rol principal în inhibarea stresului (pentru referințe primare, vezi Herman și colab. 2003). Inhibarea locală a semnalizării glutamatului în regiunea peri-PVN îmbunătățește, de asemenea, răspunsurile la stres pe axa HPA (Ziegler și Herman 2000), sugerând că axonii limbici care se termină în această regiune pot modula activarea PVN.

Este mai dificil de identificat rolul altor regiuni hipotalamice care leagă eferentele limbice de PVN, cum ar fi nucleul dorsomedial (Herman et al. 2003). De exemplu, rezultate contradictorii sunt observate în urma leziunii, activării sau inactivării acestui hipotalamus dorsomedial, posibil din cauza amestecării intense a populațiilor neuronale de glutamat și GABA (Herman și colab. 2003).

Potenţiale relee suplimentare rămân de explorat pe deplin. De exemplu, nucleii rafe și NTS inervează PVN, sunt vizați de structurile limbice (cum ar fi PL) (vezi Vertes 2004) și sunt implicați în excitarea stresului de către serotonină și respectiv norepinefrină (Herman și colab. 2003). Cu toate acestea, până în prezent, nu există studii anatomice care să descrie releele limbic-PVN bisinaptice prin aceste regiuni.

Circuitele care servesc răspunsurile la stres cronic

Expunerea prelungită sau prelungită la stres determină o reglare în sus pe termen lung a axei HPA, caracterizată prin greutate redusă a timusului (atribuită creșterilor cumulate ale GC); mărimea suprarenală crescută (atribuită eliberării crescute de ACTH); sensibilitate suprarenală crescută la ACTH; răspunsuri facilitate pe axa HPA la noi factori de stres; iar în unele (dar

nu toate) paradigme/condiții, secreție bazală crescută de GC (vezi Herman și colab. 1995; Ulrich-Lai și colab. 2006). Modificările în eliberarea periferică a hormonilor sunt însoțite de creșterea CRF PVN și ARNm al vasopresinei (Herman și colab. 1995), sugerând că reglarea HPA este mediată central. În plus, stresul cronic crește glutamatergic și noradrenergic terminale lipite PVN CRF somate și dendrite neuronale, în concordanță cu unitatea sinaptică excitatoare îmbunătățită (Flak și colab. 2009).

Mecanismele centrale ale activării cronice a axei HPA nu au fost încă determinate. Rolul creierului anterior limbic în controlul stresului sugerează că implicarea diferențială a PFC, hipocampusului și amigdalei poate fi responsabilă pentru conducerea prelungită. De remarcat, toate regiunile prezintă modificări neuroplastice cronice induse de stres: retracția dendritică este evidentă în neuronii piramidali hipocampali și mPFC, în timp ce extensia dendritică este observată în amigdală (pentru referințe primare, vezi Ulrich-Lai și Herman 2009). Aceste studii sunt în concordanță cu redistribuirea inputului limbic către circuitele excitatoare HPA, favorizând excitația față de inhibiție.

Se propune ca impulsiunea amigdalară îmbunătățită să joace un rol major în patologia stresului cronic. De exemplu, stresul cronic activează sistemul CeA CRF, care a fost propus ca o cale de recrutare a stresului cronic (Dallman et al. 2003). Cu toate acestea, CeA nu pare a fi necesar pentru dezvoltarea sau menținerea simptomelor de stres cronic (Solomon et al. 2010). În plus, leziunile MeA nu reușesc să prevină stresul cronic al axei HPA (Solomon et al. 2010). Astfel, legătura generală dintre hiperactivitatea amigdală și disfuncția axei HPA indusă de stres cronic nu a fost încă stabilită cu fermitate.

Nucleul paraventricular al hipotalamusului (PVT) pare să cuprindă o componentă a căii stresului cronic. Leziunile PVT blochează sensibilizarea la stres cronic a răspunsurilor axei HPA la noi factori de stres (Bhatnagar și Dallman 1998), sugerând un rol principal în procesul de facilitare.

În plus, leziunile PVT perturbă procesul de obișnuire a axei HPA cu factorii de stres repeți (Bhatnagar și colab. 2002). Luate împreună, datele sugerează că PVT joacă un rol major în acționarea axei HPA în contextul expunerii prelungite la stres. De remarcat, PVT și locurile limbice ale creierului anterior care controlează răspunsurile la stres acut sunt interconectate (a se vedea Vertes și Hoover 2008), permițând o posibilă coordonare a ieșirilor de stres corticolimbic în această regiune. PVT este, de asemenea, poziționat pentru a procesa informații cu privire la starea fiziologică continuă, primind inputuri de la neuronii orexinergici (care reglează eliberarea de acetilcolină, serotonină și noradrenalina) din hipotalamusul dorsolateral (care joacă un rol integral în controlul proceselor de excitare) și trunchiul cerebral ascendent. sisteme implicate în controlul autonom.

BNST este, de asemenea, poziționat să integreze informații despre stresul cronic. Leziunile BNST anteroventrale atenuează răspunsurile la stresul acut, dar potențează facilitarea axei HPA de către stresul cronic (Choi et al. 2008). Aceste date sugerează că această regiune are roluri dependente de cronicitate în controlul axei HPA, cu populații neuronale probabil diferite recrutate în încercarea de a răspunde la expunerea prelungită la stres. Având în vedere interconectivitatea intimă dintre BNST anterior și mPFC, hipocamp și amigdală, este posibil ca neuronii BNST să fie „reprogramați” prin modificări induse de stresul cronic în activitatea limbică sau modelele de inervație.

Circuite de stres și alcool

Cititorii familiarizați cu literatura despre alcool vor găsi fără îndoială o suprapunere considerabilă între circuitele de stres descrise mai sus și circuitele creierului legate de consumul de alcool. De exemplu, date considerabile susțin un rol pentru sistemele CeA, BNST și noradrenergice în menținerea dependenței de alcool (vezi Koob 2009), sugerând că procesul de dependență este legat de activarea căilor excitatoare a stresului (și a axei HPA). Într-adevăr, expresia îmbunătățită a CeA/BNST CRF seamănă cu ceea ce ar fi de așteptat după stresul cronic, ceea ce duce la ipoteza că stările negative de dependență (de exemplu, evitarea sevrajului) sunt legate de recrutarea indusă de alcool a circuitelor de stres cronic (Koob 2009). Pe de altă parte, se știe că activarea căilor de recompensă tamponează semnificativ reactivitatea la stres prin intermediul complexului amigdaloid, sugerând un mecanism prin care efectele recompensatoare ale alcoolului pot reduce stresul perceput (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alcoolul are, de asemenea, efecte profunde asupra activității neuronale corticale prefrontale mediale, iar consumul cronic este asociat cu hipofuncție prefrontală (control slab al impulsurilor) la om (vezi Abernathy et al. 2010). mPFC proiectează atât la CeA, cât și la BNST și, cel puțin în cazul regiunii prelimbic, joacă un rol proeminent în inhibarea HPA. În combinație cu câștigul funcției observat în circuitele amigdalare-BNST, aceste observații sugerează că consumul cronic de alcool provoacă schimbări marcate în rețeaua de control al stresului limbic, influențând organismul pentru hiperreactivitate la stres.

În general, controlul adecvat al axei HPA este o cerință atât pentru supraviețuirea pe termen scurt, cât și pe termen lung. Având în vedere că nodurile cheie de control ale activității axei HPA sunt vizate de alcool și că alcoolul în sine constituie o amenințare, nu este surprinzător faptul că corticosteroizii, „sfârșitul afacerii” a axei, au interacțiuni profunde cu reglarea comportamentală și fiziologică a aportului. Suprapunerea dintre circuitele de reglementare și dependență HPA identifică puncte cheie care pot fi ținte atât pentru efectele dăunătoare pe termen lung ale abuzului de alcool, cât și pentru dependența în sine. Importanța suprapunerii circuitelor este subliniată și mai mult de relația reciprocă puternică dintre stresul de viață și consumul de alcool, ceea ce complică eforturile de stabilire și menținere a abstinenței.

Mulţumiri

Această lucrare a fost susținută de granturi MH-049698, MH-069680 și MH-069725.

Dezvaluire financiara

Autorul declară că nu are interese financiare concurente.

Referinte

Abernathy, K.; Chandler, LJ; și Woodward, JJ Alcoolul și cortexul prefrontal. Revista internațională a neurobiologiei 91:289–320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A.; Soriano, L.; și Dallman, MF Corticosteronul exercită efecte specifice și dependente de stare în cortexul prefrontal și amigdala asupra reglarii hormonului adrenocorticotrop, a insulinei și a depozitelor de grăsime. Jurnalul de Neuroendocrinologie 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S.; Koob, GF; și Rivier, C. Efecte imediate și prelungite ale expunerii la alcool asupra activității axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la șobolanii adulți și adolescenți. Brain, comportament și imunitate 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. și Dallman, M. Baze neuroanatomice pentru facilitarea răspunsurilor hipotalamo-hipofizo-suprarenale la un nou factor de stres după stresul cronic. Neuroştiinţe 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S.; Huber, R.; Nowak, N.; și Trotter, P. Leziunile talamusului paraventricular posterior blochează obișnuirea răspunsurilor hipotalamo-hipofizo-suprarenale la reținerea repetată. Jurnalul de Neuroendocrinologie 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, deputat; Brewer, JA; Funatsu, M.; et al. Deficitul dobândit al receptorului de glucocorticoizi din creier anterior produce modificări asemănătoare depresiei în reglarea și comportamentul axei suprarenale. Proceedings of the National Academy of Science din Statele Unite ale Americii 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS și Swanson, LW Proiecții ale subiculului ventral la amigdală, sept și hipotalamus: un studiu de urmărire a tractului anterograd PHAL la șobolan. Jurnalul de Neurologie Comparată 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. Nucleul patului anteroventral al striei terminale reglează diferențial răspunsurile axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortical la stresul acut și cronic. Endocrinologie 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Nucleul patului al subregiunilor striei terminale reglează în mod diferențial activitatea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale: Implicații pentru integrarea intrărilor limbice. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; și Watson, SJ Interacțiunea subiculară ventrală cu nucleul paraventricular hipotalamic: dovezi pentru un releu în nucleul patului striei terminale. Jurnalul de Neurologie Comparată 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr și Sawchenko, PE Specificitatea anatomică a intrărilor noradrenergice la nucleele paraventriculare și supraoptice ale hipotalamusului de șobolan. Jurnalul de Neurologie Comparată 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N.; Akana, SF; et al. Stresul cronic și obezitatea: o nouă viziune asupra „alimentului de confort”. Procesele Academiei Naționale de Științe a Statelor Unite ale Americii 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buller, KM; Macara, JW; et al. Categorizarea factorilor de stres: Factorii de stres fizic și psihologic acut provoacă modele distinctive de recrutare în amigdala și în grupurile de celule noradrenergice medulare. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buller, KM; și Day, TA Răspunsuri neuroendocrine la un factor de stres emoțional: Dovezi pentru implicarea amigdalei mediale, dar nu a centralei. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H.; și Joels, M. Hormoni corticosteroidi în răspunsul la stres central: rapid și lent. Frontiere în neuroendocrinologie 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E.; Oitzl, MS; și Joels, M. Echilibrul receptorilor de corticosteroizi cerebrali în sănătate și boală. Recenzii endocrine 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D.; Viau, V.; și Meaney, MJ Rolul cortexului prefrontal medial (girus cingulat) în reglarea răspunsurilor hipotalamo-hipofizo-suprarenale la stres. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovici, GD; și Swanson, LW Topografia proiecțiilor de la amigdală la nucleele patului striei terminale. Cercetarea creierului. Recenzii creier de cercetare 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A.; Arias, C.; și Sawchenko, PE Dovezi pentru un mecanism intramedular dependent de prostaglandine în activarea circuitelor neuroendocrine legate de stres prin interleukina-1 intravenoasă. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S.; Conforti, N.; Itzik, A.; și Weidenfeld, J. Efectul diferențial al leziunilor amigdaloide ale răspunsurilor CRF-41, ACTH și corticosteron în urma stimulilor neuronali. Cercetarea creierului 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A.; Bodie, B.; et al. Cortexul prefrontal medial reglează diferențial expresia c-fos indusă de stres în creierul anterior, în funcție de tipul de factor de stres. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; și Herman, JP Plasticitatea neurotransmițătorului indusă de stres cronic în PVN. Jurnalul de Neurologie Comparată 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; și Herman, JP Rolul receptorului de glucocorticoizi din creier anterior în stresul acut și cronic. Endocrinologie 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. și Koob, GF Un rol cheie pentru factorul de eliberare a corticotropinei în dependența de alcool. Tendințe în neuroștiințe 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D.; și Prewitt, C. Modificări de reglementare în circuitele de integrare a stresului neuroendocrin produse de o paradigmă de stres variabilă. neuroendocrinologie 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; și Carlson, SL Subiculul ventral reglează răspunsurile hipotalamo-pituitare-adrenocorticale și comportamentale la factorii de stres cognitiv. Neuroştiinţe 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H.; Mueller, NK; et al. Mecanisme centrale de integrare a stresului: Circuitele ierarhice care controlează răspunsul hipotalamo-hipofizo-adrenocortical. Frontiere în neuroendocrinologie 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. și Sapolsky, R. Rolul hipocampusului în reglarea feedback-ului axei hipotalamo-hipofizar-adrenocortical. Recenzii endocrine 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B.; și Herman, JP. Stimularea cortexului prelimbic modulează diferențial răspunsurile neuroendocrine la factorii de stres psihogene și sistemici. Fiziologie și comportament 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME și Dallman, MF Inhibarea cu corticosteroizi a secreției de ACTH. Recenzii endocrine 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Sisteme de stres cerebral în amigdală și dependență. Cercetarea creierului 1293:61–75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; și Herkenham, M. Îndepărtarea postremei zonei elimină efectele stimulatoare ale interleukinei-1beta intravenoase asupra activității axei hipotalamo-pituitare-suprarenale și ARNm c-fos în nucleul paraventricular hipotalamic. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G.; și De Nicola, AF Feedback negativ glucocorticoizi și receptori de glucocorticoizi după hipocampectomie la șobolani. Cercetare hormonală și metabolică 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. și Piazza, PV Interacțiunea dintre hormonii glucocorticoizi, stres și medicamentele psihostimulante. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A.; Guyre, PM; și Holbrook, NJ Funcțiile fiziologice ale glucocorticoizilor în stres și relația lor cu acțiunile farmacologice. Recenzii endocrine 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M., și Zaborszky, L. Neuroanatomy of central cardiovascular control. Nucleus tractus solitarii: conexiuni neuronale aferente și eferente în raport cu arcul reflex baroreceptor. Progresele în cercetarea creierului 47:9–34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr.; și Widmaier, EP Modularea catecolaminergică a factorului de eliberare a corticotropinei și a secreției de adrenocorticotropină. Recenzii endocrine 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; și Ferguson, AV Analiza rolului angiotensinei II în medierea secreției de adrenocorticotropină. Endocrinologie 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. și Herman, JP Reglarea hipotalamo-hipofizar-adrenocorticală în urma leziunilor nucleului central al amigdalei. Stres 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM și Herman, JP Interacțiuni anatomice dintre nucleul amigdaloid central și nucleul paraventricular hipotalamic al șobolanului: o analiză dublă de urmărire a tractului. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; și Sawchenko, PE Diferențierea regională a cortexului prefrontal medial în reglarea răspunsurilor adaptative la stresul emoțional acut. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; și Sawchenko, PE Un releu discret GABAergic mediază inhibarea corticală prefrontală medială a răspunsului la stres neuroendocrin. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Șobolanii masculi adulți expuși la o dietă cu alcool prezintă un răspuns tocit al hormonului adrenocorticotrop la stresul imunitar sau fizic: Rolul posibil al oxidului nitric. Alcoolismul: clinica si experimentale de cercetare 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; și Ericsson, A. Circuite și mecanisme care guvernează răspunsurile hipotalamice la stres: O poveste a două paradigme. Progresele în cercetarea creierului 122:61–78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Rolul stresului în recidiva dependenței. Rapoartele actuale de psihiatrie 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomon, MB; Jones, K.; Packard, BA; și Herman, JP. Amigdala medială modulează greutatea corporală, dar nu și răspunsurile neuroendocrine la stresul cronic. Jurnalul de Neuroendocrinologie 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. și Akiyama, K. Modificări neurochimice la șoareci în urma expunerilor la stres fizic sau psihologic. Cercetarea creierului comportamental 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; și Resstel, LB Rolul opus al cortexului infralimbic și prelimbic în răspunsul tahicardic evocat de stresul acut de reținere la șobolani. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Stresul cronic induce hiperplazia suprarenală și hipertrofia într-o manieră specifică subregiunii. Jurnalul American de Fiziologie. Endocrinologie și metabolism 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM și Herman, JP Reglarea neuronală a răspunsurilor la stres endocrin și autonom. Natura Recenzii. Neuroscience 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. Comportamentele plăcute reduc stresul prin căile de recompensă ale creierului. Procesele Academiei Naționale de Științe a Statelor Unite ale Americii 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Proiecții diferențiale ale cortexului infralimbic și prelimbic la șobolan. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP și Hoover, WB Proiecții ale nucleelor ​​paraventriculare și parateniale ale talamusului median dorsal la șobolan. Jurnalul de Neurologie Comparată 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC și Cidlowski, JA Mecanisme de represiune mediată de receptorii de glucocorticoizi a expresiei genelor. Tendințe în endocrinologie și metabolism 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. și Dunn, AJ Efectul vagotomiei subdiafragmatice asupra activării axei noradrenergice și HPA indusă de administrarea intraperitoneală a interleukinei-1 la șobolani. Cercetarea creierului 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y.; Ziua, TA; și Buller, KM Amigdala centrală modulează răspunsurile axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la administrarea sistemică de interleukin-1beta. Neuroştiinţe 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. și Tiihonen, J. Etanolul modulează eliberarea de dopamină evocată în nucleul accumbens de șoarece: dependență de stresul social și doza. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR și Herman, JP Integrarea locală a semnalizării glutamatului în regiunea paraventriculară hipotalamică: Reglarea răspunsurilor la stresul glucocorticoizilor. Endocrinologie 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297