Mecanisme neurobiologice pentru procese motivaționale opuse în dependență (2008)

Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Publicat online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

Conceptualizarea dependenței de droguri ca tulburare compulsivă cu consum excesiv de droguri și pierderea controlului asupra consumului necesită mecanisme motivaționale. Procesul oponent ca teorie motivațională pentru întărirea negativă a dependenței de droguri a necesitat mult timp o explicație neurobiologică. Elementele neurochimice cheie implicate în recompensă și stres în structurile bazale ale creierului anterior care implică striatul ventral și amigdala extinsă se presupune că sunt dereglate în dependență pentru a transmite oponentului procesele motivaționale care conduc la dependență. Elementele neurochimice specifice din aceste structuri includ nu numai scăderea neurotransmisiei recompensei, cum ar fi dopamina și peptidele opioide în striatul ventral, dar și recrutarea sistemelor de stres cerebral, cum ar fi factorul de eliberare a corticotropinei (CRF), noradrenalina și dinorfina în amigdala extinsă. Retragerea acută de la toate drogurile majore de abuz produce creșteri ale pragurilor de recompensă, răspunsuri asemănătoare anxietății și niveluri extracelulare de CRF în nucleul central al amigdalei. Antagoniştii receptorilor CRF blochează consumul excesiv de medicamente produs de dependenţă. Se presupune că un sistem de răspuns la stres al creierului este activat prin consumul excesiv de droguri, să fie sensibilizat în timpul retragerii repetate, să persistă în abstinența prelungită și să contribuie la recidiva indusă de stres. Combinația dintre pierderea funcției de recompensă și recrutarea sistemelor de stres cerebrale oferă o bază neurochimică puternică pentru procesele motivaționale ale adversarului ipotetizat îndelungat, responsabile pentru întărirea negativă care conduce la dependența.

Cuvinte cheie: dependența, procesul adversar, stresul, amigdala extinsă, factorul de eliberare a corticotropinei

1. Definiții și cadru conceptual

Dependența de droguri, cunoscută și sub denumirea de dependență de substanțe, este o tulburare cu recidivă cronică caracterizată prin: (i) constrângere de a căuta și de a lua drogul, (ii) pierderea controlului în limitarea consumului și (iii) apariția unei stări emoționale negative (de ex. disforie, anxietate, iritabilitate) reflectând un sindrom de sevraj motivațional atunci când accesul la medicament este împiedicat (definit aici ca dependență; Koob & Le Moal 1997). Dependenta se presupune că este identic cu sindromul de dependența de substanță (așa cum este definită în prezent de către Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor psihice, ed. a 4-a, Asociația Americană de Psihiatrie 1994). Din punct de vedere clinic, utilizarea ocazională, dar limitată, a unui medicament cu potenţial pentru abuz sau dependență este diferită de aportul crescut de droguri și apariția unei stări dependente de droguri cronice.

Dependența de droguri a fost conceptualizată ca o tulburare care implică atât elemente de impulsivitate, cât și de compulsivitate (Koob & Le Moal 2008). Elementele de impulsivitate și compulsivitate produc un ciclu de dependență compus care cuprinde trei etape:preocupare / anticipare; chef / intoxicareŞi retragere / afectare negativă (figura 1)—în care impulsivitatea domină adesea în stadiile incipiente și compulsivitatea domină în stadiile terminale. Pe măsură ce un individ trece de la impulsivitate la compulsivitate, are loc o schimbare de la întărirea pozitivă care conduce la comportamentul motivat la întărirea negativă care conduce la comportamentul motivat (Koob 2004). Aceste trei etape sunt conceptualizate ca interacționând între ele, devenind mai intense și conducând în cele din urmă la starea patologică cunoscută sub numele de dependență (Koob & Le Moal 1997). Diferitele droguri produc modele diferite de dependență, cu accent pe diferite componente ale ciclului de dependență (Koob et al. 2008). Elementele comune includ binge/intoxicație (dramatică cu psihostimulante și etanol, dar nu este prezentă cu nicotină), sevraj/afect negativ (dramatic cu opioide și alcool, dar comună tuturor drogurilor de abuz) și preocupare/anticiparea (comună tuturor drogurilor de abuz). Prezenta revizuire se va concentra asupra rolului sistemelor de recompensă și stres ale creierului într-un element cheie și comun al dependenței: etapa de sevraj/afect negativ al ciclului de dependență.

Figura 1 

Diagrama care descrie ciclul dependenței – preocupare/anticipare („poftă”), exces/intoxicare și sevraj/afect negativ – cu diferitele criterii pentru dependența de substanțe încorporate din Diagnostic și ...

2. Proces oponent și dependență

(a) Motivația și procesul adversarului

Motivația este o stare care poate fi definită ca o „tendință a întregului animal de a produce activitate organizată” (Hebb 1972), iar astfel de stări motivaționale nu sunt constante, ci mai degrabă variază în timp. Conceptul de motivație a fost legat în mod indisolubil de stările hedonice, afective sau emoționale în dependență în contextul dinamicii temporale de către teoria procesului oponent a motivației a lui Solomon. Solomon și Corbit (1974) a postulat că stările hedoniste, afective sau emoționale, odată inițiate, sunt modulate automat de sistemul nervos central cu mecanisme care reduc intensitatea sentimentelor hedonice. Teoria motivației procesului adversar este definită de două procese. The un proces include obișnuirea afectivă sau hedonică (sau toleranța) și cel b-proces include retragerea afectivă sau hedonică (abstinența). Procesul a constă fie în răspunsuri hedonice pozitive, fie negative, apare la scurt timp după prezentarea unui stimul, se corelează strâns cu intensitatea, calitatea și durata întăritorului și arată toleranță. În schimb, procesul-b apare după ce procesul-a s-a terminat și este lent la început, lent să se acumuleze până la o asimptotă, lent la descompunere și devine mai mare cu expunerea repetată. Astfel, dinamica afectivă a teoriei procesului adversar generează noi motive și noi oportunități de întărire și energizare a comportamentului (Solomon 1980).

Din perspectiva consumului de droguri a sistemelor motivaționale ale creierului, efectul inițial acut al unui medicament (procesul a sau răspunsul hedonic pozitiv) s-a presupus că va fi opus sau contracarat de procesul b ca modificări homeostatice în sistemele creierului (figura 2). Acest sistem de control al afectului a fost conceptualizat ca un singur feedback negativ sau buclă adversară care se opune stării afective provocate de stimul și suprimă sau reduce toate abaterile de la neutralitatea hedonică (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). S-a emis ipoteza stărilor afective, plăcute sau aversive, a fi opuse automat prin mecanisme mediate central care reduc intensitatea acestor stări afective. În această teorie a procesului adversar, toleranța și dependența sunt indisolubil legate (Solomon & Corbit 1974). În contextul dependenței de droguri, Solomon a susținut că primele câteva autoadministrari ale unui drog opiaceu produc un model de schimbări motivaționale similare cu cel al procesului a sau euforiei, urmate de o scădere a intensității. După ce efectele medicamentului dispar, apare o stare emoțională negativă opusă, aversivă, adică procesul b.

Figura 2 

Teoria procesului oponent a dinamicii afective relevante pentru dependență. (a) Modelul standard al dinamicii afective produs de un stimul necondiționat relativ nou (primele stimulări). (b) Modelul standard al dinamicii afective produs ...

Mai recent, teoria procesului adversarului a fost extinsă în domeniile neurobiologiei dependenței de droguri din perspectiva neurocircuitului. A fost propus un model alostatic al sistemelor motivaționale ale creierului pentru a explica schimbările persistente ale motivației care sunt asociate cu dependența de dependență (Koob și Le Moal). 2001, 2008). În această formulare, dependența este conceptualizată ca un ciclu de dereglare crescândă a mecanismelor de recompensă/anti-recompensă a creierului, care are ca rezultat o stare emoțională negativă care contribuie la consumul compulsiv de droguri. Procesele contraadaptative, cum ar fi procesul b adversar, care fac parte din limitarea homeostatică normală a funcției de recompensă, nu reușesc să revină în intervalul homeostatic normal.

Se presupune că aceste procese contraadaptative sunt mediate de două procese: neuroadaptarea în interiorul și între sistem (Koob & Bloom 1988). Într-o neuroadaptare în interiorul sistemului, „elementul de răspuns celular primar la medicament s-ar adapta în sine pentru a neutraliza efectele medicamentului; persistența efectelor opuse după dispariția medicamentului ar produce răspunsul de sevraj” (Koob & Bloom 1988, p. 720). Astfel, o neuroadaptare în cadrul sistemului este o schimbare moleculară sau celulară într-un anumit circuit de recompensă pentru a se adapta supraactivității procesării hedoniste asociate cu dependența, care are ca rezultat o scădere a funcției de recompensă.

Într-o neuroadaptare între sisteme, alte sisteme neurochimice decât cele implicate în efectele pozitive de recompensă ale drogurilor de abuz sunt recrutate sau dereglate prin activarea cronică a sistemului de recompense (Koob & Bloom 1988). Astfel, o neuroadaptare între sisteme este o schimbare a circuitelor în care un alt circuit diferit (circuit anti-recompensă) este activat de circuitul de recompensă și are acțiuni opuse, limitând din nou funcția de recompensă. Scopul acestei revizuiri este de a explora modificările neuroadaptative care apar în sistemele emoționale ale creierului pentru a ține seama de modificările neurocircuitelor care produc procese adversare, care, presupunem ipoteza, au un rol cheie în compulsivitatea dependenței.

(b) Modele animale de dependență relevante pentru procesul adversarului

Modele animale de dependență de anumite medicamente, cum ar fi stimulente, opioide, alcool, nicotină și Δ9-tetrahidrocannabinolul poate fi definit de modelele relevante pentru diferitele etape ale ciclului de dependență. Modelele animale de recompensă și întărire (etapa de binge/intoxicare) sunt extinse și bine validate și includ autoadministrarea intravenoasă a medicamentelor, preferința de loc condiționat și recompensa pentru stimularea creierului (Shippenberg & Koob 2002; tabel 1). Modelele animale ale etapei de sevraj/afect negativ includ măsuri ale aversiunii față de locul condiționat (mai degrabă decât preferinței) față de retragerea precipitată sau spontană de la administrarea cronică a unui medicament, creșteri ale pragurilor de recompensă folosind recompensă prin stimularea creierului și creșterea consumului de droguri și de droguri indusă de dependență. - comportamente de căutare (tabel 1). O astfel de autoadministrare crescută la animalele dependente a fost observată acum cu cocaină, metamfetamina, nicotină, heroină și alcool (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; kitamura et al. 2006; George et al. 2007; figura 3). Acest model va fi un element cheie pentru evaluarea semnificației motivaționale a schimbărilor procesului adversarului în sistemele de recompensă și stres ale creierului în dependență prezentate mai jos. Modelele animale ale etapei de preocupare/anticipare („poftă”) implică restabilirea căutării de droguri după dispariția provocată de medicamentele în sine, de indicii legate de drog și de expunerea la factori de stres (Alb et al. 2001; Shaham et al. 2003) și măsuri de abstinență prelungită (tabel 1). În restabilirea indusă de stres, factorii de stres acut pot reiniția comportamentul de căutare de droguri la animalele care au fost stinse. La șobolanii cu antecedente de dependență de droguri, abstinența prelungită poate fi definită ca o perioadă după ce sevrajul acut a dispărut, de obicei la două până la opt săptămâni post-drog.

Figura 3 

Creșteri ale consumului de droguri asociate cu acces extins și dependență. (a) Efectul disponibilității drogurilor asupra consumului de cocaină (medie±sem). La șobolani cu acces lung (LgA) (n=12; cercuri pline), dar nu la șobolani cu acces scurt (ShA) (n=12; cercuri deschise), ...
Tabelul 1 

Etapele ciclului de dependență.

3. Neuroadaptări în interiorul sistemului în dependență

Stimularea stimularii cerebrale electrice sau autostimularea intracraniană are o istorie îndelungată ca măsură a activității sistemului de recompensare a creierului și a efectelor acute de întărire a drogurilor de abuz. Toate medicamentele de abuz, atunci când sunt administrate acut, scad pragurile de stimulare a creierului (Kornetsky și Esposito 1979). Recompensa de stimulare a creierului implică neurocircuitare larg răspândită în creier, dar cele mai sensibile locuri definite de pragurile cele mai mici implică traiectoria fasciculului medial al creierului anterior care conectează zona tegmentală ventrală (VTA) cu creierul anterior bazal (Olds & Milner 1954). În timp ce mult accent s-a concentrat inițial pe rolul sistemelor de monoamine ascendente în fasciculul medial al creierului anterior, alte sisteme non-dopaminergice din fasciculul medial al creierului anterior au în mod clar un rol cheie (Hernandez et al. 2006).

Măsurile funcției de recompensă a creierului în timpul abstinenței acute de la toate medicamentele majore cu potențial de dependență au evidențiat creșteri ale pragurilor de recompensă a creierului măsurate prin recompensa de stimulare directă a creierului (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Iordania et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Aceste creșteri ale pragurilor de recompensă pot reflecta scăderi ale activității sistemelor de neurotransmițători de recompensă la nivelul creierului mediu și al creierului anterior implicate în efectele pozitive de întărire ale medicamentelor.

Efectele acute de întărire ale drogurilor de abuz sunt mediate de activarea sistemelor dopaminei (DA), serotoninei, peptidelor opioide și acidului y-aminobutiric (GABA), fie prin acțiuni directe la nivelul creierului anterior bazal (în special nucleul accumbens și nucleul central al creierului). amigdala) sau prin acțiuni indirecte în VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Există multe dovezi care susțin ipoteza că sistemul mezolimbic DA este activat dramatic de medicamentele psihostimulante în timpul autoadministrarii cu acces limitat și, într-o oarecare măsură, de toate drogurile de abuz. Sistemele serotoninice, în special cele care implică serotonina 5-HT1B activarea receptorilor în nucleul accumbens, au fost, de asemenea, implicate în efectele acute de întărire ale medicamentelor psihostimulante. Peptidele opioide din striatul ventral au fost emise ipoteza ca mediază efectele acute de întărire ale autoadministrarii etanolului, în mare parte bazate pe efectele antagoniştilor opioizi. Receptorii μ-opioizi din nucleul accumbens și din VTA mediază efectele de întărire ale medicamentelor opioide. Sistemele GABAergice sunt activate pre și post-sinaptic în amigdală de etanol în doze intoxicante, iar antagoniştii GABA blochează autoadministrarea etanolului (pentru recenzii, vezi Nestler 2005; Koob 2006).

Neuroadaptările din interiorul sistemului la expunerea cronică la droguri includ scăderi ale funcției acelorași sisteme de neurotransmițători în aceleași neurocircuite implicate în efectele acute de întărire ale drogurilor de abuz. Scăderea activității sistemului DA mezolimbic și scăderea neurotransmisiei serotoninergice în nucleul accumbens apar în timpul retragerii medicamentului în studiile pe animale (Weiss et al. 1992, 1996). Studiile imagistice la oameni dependenți de droguri au arătat în mod constant scăderi de lungă durată a numărului de DA D2 receptorilor la consumatorii de droguri comparativ cu martorii (Volkow et al. 2002). În plus, consumatorii de cocaină au redus eliberarea de DA ca răspuns la o provocare farmacologică cu un medicament stimulant (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Scăderi ale numărului de DA D2 receptorii, împreună cu scăderea activității dopaminergice, la cei care abuzează de cocaină, nicotină și alcool, au ca rezultat scăderea sensibilității circuitelor de recompensă la stimularea de către întăritorii naturali (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Aceste constatări sugerează o reducere generală a sensibilității componentei DA a circuitelor de recompensă la întăritorii naturali și alte medicamente la persoanele dependente de droguri.

Dovezi substanțiale pentru o sensibilitate crescută a mecanismelor de transducție a receptorilor în nucleul accumbens, inclusiv activarea adenilat-ciclazei, protein kinazei A, proteinei de legare a elementului de răspuns ciclic adenozin monofosfat (CREB) și ΔFosB, au fost observate în timpul administrării de droguri de abuz (Auto et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; vedea Nestler 2008), iar răspunsul ΔFosB se presupune că reprezintă o schimbare neuroadaptativă care se extinde mult timp în abstinența prelungită (Nestler & Malenka 2004).

Dependența de alcool a fost mult timp asociată cu modificări ale neurotransmisiei GABAergice. Etanolul cronic scade GABAA funcția receptorului (Mâine et al. 1988) și crește eliberarea de GABA în interneuroni din nucleul central al amigdalei (Roberto et al. 2004). Observația că doze foarte mici de GABAA agonistul muscimol, atunci când este injectat în nucleul central al amigdalei, blochează aportul crescut de etanol asociat cu sevrajul acut sugerează că modificările funcției GABAergice în nucleul central al amigdalei pot avea o anumită semnificație motivațională în dependența de etanol (Roberts et al. 1996).

Astfel, s-a emis ipoteza că scăderea neurotransmisiei recompensei reflectă o neuroadaptare în interiorul sistemului și contribuie semnificativ la starea motivațională negativă asociată cu abstinența acută de droguri. Scăderea funcției sistemului de recompensă poate persista, de asemenea, sub forma unor modificări biochimice pe termen lung care contribuie la sindromul clinic de abstinență prelungită și vulnerabilitate la recidivă. De exemplu, în timp ce activarea CREB și c-FOS declanșate de activarea sistemelor DA are o durată relativ scurtă, modificări pe termen lung ale altor factori de transcripție, cum ar fi ΔFosB, pot persista săptămâni întregi (Nestler et al. 2001).

4. Neuroadaptări între sisteme în dependență

Entitatea neuroanatomică numită amigdala extinsă (Heimer & Alheid 1991) poate reprezenta un substrat anatomic comun care integrează sistemele de excitare-stres al creierului cu sisteme de procesare hedonică pentru a produce procesul advers între sisteme elaborat mai sus. Amigdala extinsă este compusă din nucleul central al amigdalei, nucleul de pat al striei terminale și o zonă de tranziție în subregiunea medială (cochilie) a nucleului accumbens. Fiecare dintre aceste regiuni are asemănări citoarhitecturale și de circuite (Heimer & Alheid 1991). Amigdala extinsă primește numeroase aferente din structuri limbice, cum ar fi amigdala bazală și hipocampus, și trimite eferente către partea mediană a palidumului ventral și o proeminență mare către hipotalamusul lateral, definind astfel zonele specifice ale creierului care interconectează clasic limbic (emoțional) cu sistemul extrapiramidar (Alheid et al. 1995). Amigdala extinsă a fost de mult presupusă a avea un rol cheie nu numai în condiționarea fricii (Le Doux 2000), dar și în componenta emoțională a procesării durerii (Neugebauer et al. 2004).

Sistemele neurochimice ale creierului implicate în modularea excitației-stres pot fi, de asemenea, implicate în neurocircuitul sistemelor de stres cerebrale, în încercarea de a depăși prezența cronică a medicamentului perturbator și de a restabili funcția normală în ciuda prezenței medicamentului. Atât axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală, cât și sistemul de stres cerebral mediat de factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) sunt dereglate de administrarea cronică a tuturor medicamentelor majore cu potențial de dependență sau abuz, cu un răspuns comun de hormon adrenocorticotrop crescut, corticosteron și amigdala. CRF în timpul sevrajului acut (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Măslin et al. 2002). Sevrajul acut de la toate drogurile de abuz produce o stare de anxietate care poate fi inversată de antagoniştii CRF, iar antagoniştii CRF blochează, de asemenea, consumul crescut de droguri asociat cu dependenţa (tabel 2).

Tabelul 2 

Rolul CRF în dependență (nt, netestat; CeA, nucleul central al amigdalei).

Un exemplu deosebit de dramatic al efectelor motivaționale ale CRF în dependență poate fi observat în modelele animale de autoadministrare cu etanol la animale dependente. În timpul retragerii etanolului, sistemele CRF extrahotalamice devin hiperactive, cu o creștere a CRF extracelulară în nucleul central al nucleului amigdală și al patului terminal al stria terminalis de șobolani dependenți (Merlo-Pich et al. 1995; Măslin et al. 2002; Panică et al. 2006; tabel 2). Se presupune că dereglarea sistemelor CRF creierului stă la baza atât comportamentelor de anxietate sporite, cât și autoadministrarea îmbunătățită de etanol asociată cu sevrajul de etanol. Susținând această ipoteză, subtipul antagoniștilor receptorului CRF neselectivă α-helical CRF9-41 și d-Phe CRF12-41 (administrare intracerebroventriculară) reduc atât comportamentul de anxietate indus de sevraj de etanol, cât și autoadministrarea etanolului la animalele dependente (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Când sunt administrați direct în nucleul central al amigdalei, antagoniştii receptorilor CRF atenuează, de asemenea, comportamentul asemănător anxietăţii (Rassnick et al. 1993) și autoadministrarea etanolului la șobolani dependenți de etanol (Funk et al. 2006, 2007; figura 4). Aceste date sugerează un rol important pentru CRF, în primul rând în nucleul central al amigdalei, în medierea creșterii autoadministrației asociate cu dependența.

Figura 4 

(a) Efectele CRF1 antagonist al receptorului cu molecule mici R121919 privind auto-administrarea etanolului la șobolani dependenți (batoane umplute) și nedependenți (batoane deschise). Dependența de etanol a fost indusă de expunerea intermitentă la vapori de etanol timp de patru săptămâni. Animale ...

Injecții sistemice de CRF cu molecule mici1 antagoniştii blochează, de asemenea, atât răspunsurile asemănătoare anxietăţii, cât şi aportul crescut de etanol asociat cu sevrajul acut (doar et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Panică et al. 2007). Interacțiuni similare cu CRF au fost observate cu dependența asociată cu accesul extins la autoadministrarea intravenoasă de cocaină (Specio et al. 2008), nicotină (George et al. 2007) și heroină (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, rezultate nepublicate).

Deși mai puțin dezvoltați, antagoniștii funcționali ai noradrenalinei (NA) care blochează efectele anxiogene și aversive ale sevrajului la opiacee blochează, de asemenea, consumul excesiv de medicamente asociat cu dependența de etanol (Cadru pentru umblat et al. 2008), cocaină (mititel et al. 2008) și opioide (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, rezultate nepublicate). Un punct focal pentru multe dintre aceste efecte este, de asemenea, amigdala extinsă, dar la nivelul nucleului patului striei terminale.

Natura dinamică a răspunsului sistemului de stres cerebral la provocare este ilustrată de interacțiunea pronunțată a sistemului nervos central-sistemele CRF și sistemul nervos central-sistemele NA. Conceptualizat ca un sistem de feed-forward la mai multe niveluri (de exemplu, la nivelul puțului și al creierului anterior bazal), CRF activează NA și NA, la rândul său, activează CRF (Koob 1999). S-a emis ipoteza ca astfel de sisteme de feed-forward au o semnificație funcțională puternică pentru mobilizarea răspunsului unui organism la provocarea mediului, dar un astfel de mecanism poate fi deosebit de vulnerabil la patologie (Koob 1999).

Multe dovezi arată că dinorfina este crescută în nucleul accumbens ca răspuns la activarea dopaminergică și, la rândul său, că hiperactivitatea sistemelor dinorfinei poate scădea funcția dopaminergică. Agoniştii κ-opioizi sunt aversivi (Pfeiffer et al. 1986; Țară et al. 2008), iar retragerea de la cocaină, opioide și etanol este asociată cu creșterea dinorfinei în nucleul accumbens și/sau amigdală (rattan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). Un antagonist κ blochează consumul excesiv de alcool asociat cu sevrajul de etanol și dependența (Walker & Koob 2008). Dovezile demonstrează că activarea receptorului κ poate produce eliberarea CRF (Song & Takemori 1992), dar recent unii au susținut că efectele dinorfinei în producerea stărilor emoționale negative sunt mediate prin activarea sistemelor CRF (Țară et al. 2008).

Dovezi semnificative sugerează, de asemenea, că activarea neuropeptidei Y (NPY) în nucleul central al amigdalei poate bloca aspectele motivaționale ale dependenței asociate cu administrarea cronică de etanol. NPY administrat intracerebroventricular blochează efectele anxiogene ale retragerii de la etanol (NG Gilpin 2008, comunicare personală) și blochează consumul crescut de medicamente asociat cu dependența de etanol (Thorsell et al. 2005a,b). Injectarea NPY direct în nucleul central al amigdalei (Gilpin et al. 2008) și expresia NPY îmbunătățită de vector viral în nucleul central al amigdalei blochează, de asemenea, aportul crescut de medicamente asociat cu dependența de etanol (Thorsell et al. 2007).

Astfel, retragerea acută de la medicamente mărește CRF în nucleul central al amigdalei, care are o semnificație motivațională pentru efectele anxietății precum retragerea acută și creșterea consumului de droguri asociate cu dependența (figura 5). Sevrajul acut poate crește, de asemenea, eliberarea de NA în nucleul patului striei terminale și dinorfină în nucleul accumbens, ambele contribuind posibil la starea emoțională negativă asociată cu dependența.figura 5). Scăderea activității NPY în nucleul central al amigdalei poate contribui, de asemenea, la starea de anxietate asociată cu dependența de etanol. Activarea sistemelor de stres al creierului (CRF, NA, dinorfină) combinată cu inactivarea sistemelor antistres ale creierului (NPY) în amigdala extinsă poate provoca o dereglare emoțională puternică asociată cu dependența. O astfel de dereglare a procesării emoționale poate fi o contribuție semnificativă la procesele adversare dintre sisteme care ajută la menținerea dependenței și, de asemenea, creează scena pentru schimbări mai prelungite ale stării emoționale, cum ar fi abstinența prelungită.

Figura 5 

Neurocircuitarea asociată cu efectele acute de întărire pozitive ale drogurilor de abuz și întărirea negativă a dependenței și modul în care se schimbă în tranziția de la (a) consumul non-dependent de droguri la (b) consumul dependent de droguri. Elementele cheie ale ...

Neuroadaptările subliniate mai sus pot contribui, de asemenea, la problema critică în dependența de droguri, cea a recăderii cronice, în care persoanele cu dependență revin la consumul compulsiv de droguri mult timp după retragerea acută. Stadiul de preocupare/anticipare (poftă) a ciclului de dependență a fost mult timp emis ca un element cheie al recidivei la oameni și definește dependența ca o tulburare cronică recidivante. Pofta poate fi definită ca amintirea efectelor plină de satisfacții ale unui drog suprapuse unei stări emoționale negative.

Dintr-un cadru în cadrul sistemului, se presupune că modificările sistemului dopaminergic care persistă cu mult peste retragerea acută contribuie la pofta și includ sensibilizarea psihomotorie și creșterea proeminenței stimulentelor (Robinson & Berridge 1993), scade DA D2 receptorilor (Volkow et al. 2002) și modificări persistente ale factorilor de transducție a semnalului care pot contribui atât la disforia cronică (activarea CREB) cât și la sensibilizarea poftei (ΔFosB; Nestler 2005). Dovezile că primatele subordonate izolate social în timpul dezvoltării au arătat o vulnerabilitate crescută la auto-administrarea intravenoasă de cocaină și au redus semnificativ DA D2 receptorii oferă dovezi convingătoare că tonul dopaminergic poate regla punctul de referință hedonic în afara retragerii acute de la droguri de abuz (Morgan et al. 2002).

Din perspectiva neuroadaptărilor între sisteme, se presupune că sistemele de stres ale creierului prezentate mai sus contribuie direct la stadiul de preocupare/anticipare (poftă) prin abstinența prelungită. Abstinența prelungită poate fi definită ca persistența unei stări emoționale negative de mult trecută de retragerea acută. Această stare la om se caracterizează prin disforie de nivel scăzut, tulburări de somn și sensibilitate crescută la stres și durere. La animale, abstinența prelungită este caracterizată prin sensibilitate crescută la un factor de stres și căutarea crescută de droguri mult timp după retragerea acută, ambele fiind observate în studiile asupra alcoolului (Valdez & Koob 2004). Folosind CRF ca exemplu în abstinența prelungită, CRF este ipoteza de a contribui la o stare emoțională reziduală negativă care oferă o bază pentru căutarea de droguri (Valdez et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Proces oponent, punct de referință al recompensei și alostază

Dezvoltarea stării emoționale aversive care conduce la întărirea negativă a dependenței a fost definită ca „partea întunecată” a dependenței (Koob și Le Moal 2005, 2008) și se presupune că este procesul b al dinamicii hedoniste cunoscut sub numele de proces adversar atunci când procesul a este euforie. Starea emoțională negativă care cuprinde stadiul de retragere/afect negativ definit mai sus constă din elemente motivaționale cheie, cum ar fi iritabilitatea cronică, durerea emoțională, starea de rău, disforia, alexitimia și pierderea motivației pentru recompense naturale și este caracterizată la animale prin creșterea recompensei. pragurile în timpul retragerii de la toate drogurile majore de abuz. Se presupune că două procese formează baza neurobiologică pentru procesul b: pierderea funcției în sistemele de recompensă (neuroadaptare în interiorul sistemului) și recrutarea stresului cerebral sau a sistemelor anti-recompensă (neuroadaptarea între sisteme); Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). An-recompensa este o construcție bazată pe ipoteza că sistemele creierului sunt în loc pentru a limita recompensa (Koob & Le Moal 2008). Pe măsură ce dependența și sevrajul se dezvoltă, sunt recrutate sisteme de stres cerebral, cum ar fi CRF, NA și dynorphin (figura 5), producând stări aversive sau asemănătoare stresului (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). În același timp, în circuitele motivaționale ale amigdalei extinse de striatul ventral, funcția de recompensă scade. Combinația dintre scăderea funcției neurotransmițătorului recompensă și recrutarea sistemelor anti-recompensă oferă o sursă puternică de întărire negativă care contribuie la comportamentul compulsiv de căutare de droguri și la dependență (figura 5).

Tema conceptuală generală susținută aici este că dependența de droguri reprezintă o ruptură cu mecanismele homeostatice de reglare a creierului care reglează starea emoțională a animalului. Cu toate acestea, opinia conform căreia dependența de droguri reprezintă o simplă ruptură cu homeostazia nu este suficientă pentru a explica o serie de elemente cheie ale dependenței. Dependența de droguri, similară altor tulburări fiziologice cronice, cum ar fi hipertensiunea arterială care se agravează în timp, este supusă unor influențe semnificative ale mediului și lasă o urmă neuroadaptativă reziduală care permite „re-dependența” rapidă chiar și la luni și ani după detoxifiere și abstinență. Aceste caracteristici ale dependenței de droguri implică mai mult decât o simplă dereglare homeostatică a funcției hedonice și a funcției executive, ci mai degrabă o ruptură dinamică cu homeostazia acestor sisteme, care au fost denumite allostază.

Alostaza, conceptualizată inițial pentru a explica morbiditatea persistentă a excitării și a funcției autonome, este definită ca „stabilitate prin schimbare” și o reajustare continuă a tuturor parametrilor către un nou punct de referință (Sterling & Eyer 1988). Ca atare, un starea alostatică poate fi definită ca o stare de abatere cronică a sistemului de reglementare de la nivelul său normal de funcționare (homeostatic). Astfel, însuși mecanismul fiziologic care permite răspunsuri rapide la provocarea mediului devine motorul patologiei dacă nu sunt disponibile timp sau resurse adecvate pentru a opri răspunsul.

Se presupune că două componente se adaptează provocărilor la nivelul creierului produse de drogurile de abuz pentru a angaja o stare asemănătoare alostatică: (i) supraactivarea transmițătorilor și circuitelor de recompensă ale creierului și (ii) recrutarea sistemelor anti-recompensă sau a stresului cerebral.figura 5). Provocările repetate, cum ar fi cazul drogurilor de abuz, duc la încercări ale creierului prin modificări moleculare, celulare și neurocircuite pentru a menține stabilitatea, dar cu un cost. Pentru cadrul de dependență de droguri elaborat aici, abaterea reziduală de la reglarea pragului normal de recompensă a creierului este denumită stare alostatică. Această stare reprezintă o combinație de creștere cronică a punctului de referință al recompensei alimentat din procesul adversarului, perspectiva motivațională prin scăderea funcției circuitelor de recompensă și recrutarea sistemelor anti-recompensă, ambele ducând la compulsivitatea căutării și consumului de droguri. Modul în care aceste sisteme sunt modulate de alte sisteme emoționale cunoscute ale creierului, localizate în amigdala extinsă (de exemplu, vasopresină, orexină, nociceptin), unde amigdala extinsă proiectează să transmită valența emoțională și modul în care indivizii diferă la nivel molecular-genetic de analiză pentru a transmite încărcarea pe aceste circuite rămân provocări pentru cercetările viitoare.

recunoasteri

Autorul dorește să-i mulțumească lui Mike Arends pentru asistența remarcabilă oferită la pregătirea manuscrisului. Cercetarea a fost susținută de subvențiile Institutului Național de Sănătate AA06420 și AA08459 de la Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, DA10072, DA04043 și DA04398 de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și DK26741 de la Institutul Național de Diabet și Digestive și Rinichi. Cercetările au fost, de asemenea, susținute de Centrul Pearson pentru Cercetare pentru Alcoolism și Dependență. Aceasta este publicația nr. 19396 de la Institutul de Cercetare Scripps.

Note de subsol

O contribuție a 17 la o întâlnire de dezbatere "Neurobiologia dependenței: noi viziuni".

Referinte

  1. Ahmed SH, Koob GF Tranziția de la aportul moderat la consumul excesiv de droguri: modificarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998;282:298–300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Creștere persistentă a motivației de a lua heroină la șobolanii cu antecedente de escaladare a drogurilor. Neuropsihofarmacologie. 2000;22:413–421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amigdala și amigdala extinsă. În: Paxinos G, editor. Sistemul nervos al șobolanului. Presa Academică; San Diego, CA: 1995. pp. 495–578.
  4. Asociația Americană de Psihiatrie. a 4-a edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Manual de diagnostic și statistică al tulburărilor mintale.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Nucleul de pat al striei terminale: un loc țintă pentru acțiunile noradrenergice în sevrajul de opiacee. În Avansarea de la striatul ventral la amigdala extinsă: implicații pentru neuropsihiatrie și abuzul de droguri, vol. 877 (ed. JF McGinty). Analele Academiei de Științe din New York, pp. 486–498. New York, NY: Academia de Științe din New York. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT Antagonistul CRF inversează răspunsul „anxiogen” la retragerea etanolului la șobolan. Psihofarmacologie. 1991;103:227–232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina în creierul anterior ventral este critică pentru aversiunea indusă de sevraj la opiacee. Natură. 2000;403:430–434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Scăderi dramatice ale funcției de recompensă a creierului în timpul sevrajului de nicotină. Natură. 1998;393:76–79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Factorul de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdalei mediază auto-administrarea îmbunătățită de etanol la șobolanii retrași, dependenți de etanol. J. Neurosci. 2006;26:11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Antagoniştii factorului 1 de eliberare a corticotropinei reduc selectiv autoadministrarea etanolului la şobolanii dependenţi de etanol. Biol. Psihiatrie. 2007;61:78–86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Transmiterea canabinoizilor și evenimente legate de recompensă. Neurobiol. Dis. 1998;5:502–533. doi:10.1006/nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF–CRF1 activarea sistemului mediază creșterile induse de sevraj ale autoadministrarii de nicotină la șobolanii dependenți de nicotină. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2007;104:17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Consumul de alcool indus de dependență de către șobolanii P crescuți selectiv pentru o preferință ridicată pentru alcool și șobolanii Wistar îndoiți. alcool. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  14. Hebb DO a 3-a ed. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Manual de psihologie.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Recomandând puzzle-ul anatomiei bazale a creierului anterior. În Creierul anterior bazal: anatomia pentru a funcționa, vol. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Progrese în medicina experimentală și biologie, pp. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Stimularea prelungită recompensă a fasciculului medial al creierului anterior de șobolan: consecințe neurochimice și comportamentale. Comportament. Neurosci. 2006;120:888–904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escaladarea autoadministrarii metamfetaminei la șobolani: o funcție de efect de doză. Psihofarmacologie. 2006;186:48–53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil și CRA1000 blochează anxietatea indusă de sevraj de etanol la șobolani. Alcool. 2004;32:101–111. doi:10.1016/j.alcohol.2003.08.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  19. Koob GF Factor de eliberare a corticotropinei, norepinefrină și stres. Biol. Psihiatrie. 1999;46:1167–1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Mecanisme neuroadaptative ale dependenței: studii asupra amigdalei extinse. EURO. Neuropsihofarmacologie. 2003;13:442–452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Viziune alostatică a motivației: implicații pentru psihopatologie. În Factorii motivaționali în etiologia abuzului de droguri, vol. 50 (eds RA Bevins & MT Bardo). Simpozionul Nebraska despre motivație, pp. 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Neurobiologia dependenței: o viziune neuroadaptativă relevantă pentru diagnostic. Dependenta. 2006;101(Suppl. 1):23–30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologia dependenței. În Manual de tratament pentru abuzul de substanțe (eds M. Galanter & HD Kleber), pp. 3–16, edn. a 4-a. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988;242:715–723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Abuzul de droguri: dysregulation homeostatic hedonic. Ştiinţă. 1997;278:52–58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dereglarea recompensei și alostaza. Neuropsihofarmacologie. 2001;24:97–129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasticitatea neurocircuitului recompensei și „partea întunecată” a dependenței de droguri. Nat. Neurosci. 2005;8:1442–1444. doi:10.1038/nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Dependența și sistemul antirecompensă a creierului. Annu. Rev. Psihol. 2008;59:29–53. doi:10.1146/annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Factor de eliberare a corticotropinei, stres și comportament. Semin. Neurosci. 1994;6:221–229. doi:10.1006/smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. și Volkow, ND 2008 Fiziopatologia dependenței în Psihiatrie (eds. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), pp. 354–378, a 3-a edn. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Medicamente euphorigenice: efecte asupra căilor de recompensă ale creierului. Hrănit. Proc. 1979;38:2473–2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului dinorfină κ-opioid. J. Neurosci. 2008;28:407–414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  33. Le Doux JE Circuitele emoționale din creier. Annu. Pr. Neurosci. 2000;23:155–184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Administrarea repetată de etanol induce modificări pe termen scurt și lung ale concentrațiilor tisulare de encefaline și dinorfină în creierul șobolanului. Alcool. 2000;22:165–171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Anhedonia post-cocaină: un model animal de sevraj de cocaină. Neuropsihofarmacologie. 1991;4:17–26. [PubMed]
  36. Martinez D, și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamine: a scăzut semnificativ în dependența de cocaină și previne alegerea de a auto-administra cocaină. A.m. J. Psihiatrie. 2007;164:622–629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Modificări ale activării creierului asociate cu procesarea recompensei la fumători și nefumători: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Exp. Brain Res. 2001;139:278–286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Creșterea nivelurilor de imunoreactivitate asemănătoare factorului de eliberare a corticotropinei extracelulare în amigdala șobolanilor treji în timpul stresului de reținere și a retragerii etanolului măsurat prin microdializă. J. Neurosci. 1995;15:5439–5447. [PubMed]
  39. Morgan D, și colab. Dominanța socială la maimuțe: dopamina D2 receptorii și auto-administrarea cocainei. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Administrarea cronică de etanol modifică acidul γ-aminobutiric, pentobarbital și etanol mediat 36Cl- captarea în sinaptoneurozomii corticali cerebrali. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 1988;246:158–164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nat. Pr. Neurosci. 2001;2:119–128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Revizuire istorică Nestler EJ: mecanisme moleculare și celulare ale dependenței de opiacee și cocaină. Trends Pharmacol. Sci. 2004;25:210–218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat. Neurosci. 2005;8:1445–1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008;363:3245–3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Creierul dependent. Sci. A.m. 2004;290:78–85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2001;98:11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amigdala și durerea persistentă. Neuroștiință. 2004;10:221–234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Inducerea antigenelor cronice legate de Fos în creierul de șobolan prin administrarea cronică de morfină. Mol. Pharmacol. 1996;49:636–645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Autoadministrare îmbunătățită de alcool după expunerea intermitentă față de expunerea continuă la vapori de alcool. Alcool. Clin. Exp. Res. 2004;28:1676–1682. doi:10.1097/01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Întărirea pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septale și a altor regiuni ale creierului de șobolan. J. Comp. Physiol. Psih. 1954;47:419–427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Niveluri crescute de CRF extracelular în nucleul patului striei terminale în timpul retragerii etanolului și reducerii prin aportul ulterioar de etanol. Pharmacol. Biochim. Comportament. 2002;72:213–220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modularea comportamentului de anxietate indus de sevraj de etanol de către CRF și CRF1 receptori. Pharmacol. Biochim. Comportament. 2004;77:405–413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Efectele retragerii repetate de la administrarea continuă de amfetamine asupra funcției de recompensă a creierului la șobolani. Psihofarmacologie. 2000;152:440–446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis mediată de receptorii opiacei κ. Ştiinţă. 1986;233:774–776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Teoria homeostatică a toleranței la medicamente: un model general de adaptare fiziologică. Psih. Rev. 1991;98:390–408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Etanol zilnic cronic și sevraj: 1. Modificări pe termen lung în axa hipotalamo-hipofizar-suprarenal. Alcool. Clin. Exp. Res. 2000;24:1836–1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjectarea unui antagonist al factorului de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdalei inversează efectele anxiogene ale retragerii etanolului. Brain Res. 1993;605:25–32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Efectul dependenței de toleranță la morfină și al abstinenței asupra nivelurilor imunoreactive de dinorfine (1-13) în regiuni discrete ale creierului, măduva spinării, glanda pituitară și țesuturile periferice ale șobolanului. Brain Res. 1992;584:207–212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Creșterea de lungă durată a consumului voluntar de etanol și reglarea transcripțională în creierul șobolanului după expunerea intermitentă la alcool. FASEB J. 2002;16:27–35. doi:10.1096/fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Efectul etanolului asupra axei hipotalamo-pituitare-suprarenale la șobolan: rolul factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) J. Pharmacol. Exp. Acolo. 1984;229:127–131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Eliberarea crescută de GABA în amigdala centrală a șobolanilor dependenți de etanol. J. Neurosci. 2004;24:10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amigdala muscimol scade autoadministrarea etanolului operant la șobolanii dependenți. Alcool. Clin. Exp. Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Baza neuronală a dorinței de droguri: o teorie a dependenței de stimulare-sensibilizare. Brain Res. Rev. 1993;18:247–291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Sensibilitatea relativă la naloxonă a indicilor multipli de sevraj de opiacee: o analiză cantitativă doză-răspuns. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 1994;271:1391–1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Scăderea recompensei creierului produsă de retragerea etanolului. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1995;92:5880–5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Adaptări biochimice în sistemul dopaminergic mezolimbic ca răspuns la autoadministrarea heroinei. Sinapsa. 1995;21:312–318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Modelul de restabilire a recidivei de droguri: istorie, metodologie și descoperiri majore. Psihofarmacologie. 2003;168:3–20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Cartografierea regională și celulară a transcripției mediate de element de răspuns cAMP în timpul retragerii morfinei precipitate de naltrexonă. J. Neurosci. 2002;22:3663–3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Progrese recente în modelele animale de dependență de droguri și alcoolism. În: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editori. Neuropsihofarmacologie: a cincea generație de progres. Lippincott Williams și Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. pp. 1381–1397.
  70. Siegel S. Dovezi de la șobolani că toleranța la morfină este un răspuns învățat. J. Comp. Physiol. Psih. 1975;89:498–506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Teoria oponent-proces a motivației dobândite: costurile plăcerii și beneficiile durerii. A.m. Psih. 1980;35:691–712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD O teorie oponent-proces a motivației: 1. Dinamica temporală a afectului. Psih. Rev. 1974;81:119–145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimularea de către factorul de eliberare a corticotropinei a eliberării dinorfinei A imunoreactive din măduva spinării la șoarece in vitro. EURO. J. Pharmacol. 1992;222:27–32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ Administrarea de cocaină „Binge” induce o creștere susținută a ARNm al prodinorfinei în caudat-putamen de șobolan. Mol. Brain Res. 1993;19:323–327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Speco, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 antagoniștii receptorilor atenuează autoadministrarea cocainei escaladată la șobolani. Psychopharmacology196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: o nouă paradigmă pentru a explica patologia excitării. În: Fisher S, Reason J, editori. Manual de stres de viață, cogniție și sănătate. Wiley; Chichester, Marea Britanie: 1988. pp. 629–649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Efectele neuropeptidei Y și ale factorului de eliberare a corticotropinei asupra aportului de etanol la șobolanii Wistar: interacțiunea cu expunerea cronică la etanol. Comportament. Brain Res. 2005a;161:133–140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Efectele neuropeptidei Y asupra comportamentelor apetitive și consumatorii asociate cu consumul de alcool la șobolani Wistar cu antecedente de expunere la etanol. Alcool. Clin. Exp. Res. 2005b;29:584–590. doi:10.1097/01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Supraexpresia NPY amigdală indusă de vector viral inversează consumul crescut de alcool cauzat de privațiuni repetate la șobolanii Wistar. Creier. 2007;130:1330–1337. doi:10.1093/brain/awm033 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Alostaza și dereglarea factorului de eliberare a corticotropinei și a sistemelor neuropeptidice Y: implicații pentru dezvoltarea alcoolismului. Pharmacol. Biochim. Comportament. 2004;79:671–689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Autoadministrare crescută de etanol și comportament asemănător anxietății în timpul sevrajului acut și al abstinenței prelungite: reglarea de către factorul de eliberare a corticotropinei. Alcool. Clin. Exp. Res. 2002;26:1494–1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Creșterea comportamentului de anxietate și autoadministrarea etanolului la șobolani dependenți: inversare prin activarea receptorului factorului 2 de eliberare a corticotropinei. Alcool. Clin. Exp. Res. 2004;28:865–872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Dependența, o boală a compulsiei și a conducerii: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb. Cortexul. 2000;10:318–325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Scăderea răspunsului dopaminergic striat la subiecții dependenți de cocaină detoxificați. Natură. 1997;386:830–833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Rolul dopaminei în întărirea și dependența de droguri la oameni: rezultate din studiile imagistice. Comportament. Pharmacol. 2002;13:355–366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Dovezi farmacologice pentru un rol motivațional al sistemelor κ-opioide în dependența de etanol. Neuropsihofarmacologie. 2008;33:643–652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Antagonismul receptorilor noradrenergici blochează creșterile induse de dependență în răspunsul la etanol. Alcool. 2008;42:91–97. doi:10.1016/j.alcohol.2007.12.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Rolul sistemului noradrenergic în creșterea motivației pentru consumul de cocaină la șobolanii cu acces prelungit. EURO. Neuropsihofarmacol. 2008;18:303–311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Nivelurile extracelulare bazale de dopamină din nucleul accumbens sunt scăzute în timpul retragerii cocainei după autoadministrare cu acces nelimitat. Brain Res. 1992;593:314–318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. J. Neurosci. 5;1996:16–3474. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Comportamentul compulsiv de căutare de droguri și recădere: neuroadaptare, stres și factori de condiționare. În Baza biologică a dependenței de cocaină, vol. 937 (ed. V. Quinones-Jenab). Analele Academiei de Științe din New York, pp. 1–26. New York, NY: Academia de Științe din New York. [PubMed]
Articole din Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences sunt furnizate aici prin amabilitatea Royal Society