Substraturi neurobiologice pentru partea întunecată a compulsivității în dependență (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Dependența de droguri poate fi definită printr-o constrângere de a căuta și de a lua droguri, pierderea controlului în limitarea aportului și apariția unei stări emoționale negative atunci când accesul la medicament este împiedicat. Dependența de droguri influențează multiple mecanisme motivaționale și poate fi conceptualizată ca o tulburare care progresează de la impulsivitate (armare pozitivă) la compulsivitate (armare negativă). Construcția de armare negativă este definită ca luarea de droguri care ameliorează o stare emoțională negativă. Starea emoțională negativă care conduce o astfel de armare negativă este ipotetizată pentru a deriva din dysregularea elementelor cheie neurochimice implicate în recompensă și stres în cadrul structurilor bazale anterioare ale creierului care implică striatum ventral și amigdala extinsă. Elementele neurochimice specifice în aceste structuri includ nu numai scăderea neurotransmisiei de recompensă, cum ar fi scăderea funcției peptidelor dopamină și a opioidului în striatum ventral, dar și recrutarea sistemelor de stres creier, cum ar fi factorul de eliberare a corticotropinei (CRF), în amigdala extinsă . Renunțarea acută de la toate medicamentele majore de abuz produce creșteri ale pragurilor de recompensă, creșteri ale răspunsurilor asemănătoare anxietății și creșteri ale nivelurilor extracelulare ale CRF în nucleul central al amigdalei. Antagoniștii receptorilor CRF blochează de asemenea consumul excesiv de medicament produs de dependență. Un sistem de răspuns la stresul creierului este presupus a fi activat prin consumul excesiv de medicament acut, să fie sensibilizat în timpul retragerii repetate, să persiste în abstinența prelungită și să contribuie la compulsivitatea dependenței. Alte componente ale sistemelor de stres creier din amigdala extinsă care interacționează cu CRF și care pot contribui la starea motivațională negativă de retragere includ norepinefrina, dynorfinul și neuropeptida Y. Combinația dintre pierderea funcției de recompensă și recrutarea sistemelor de stres creier furnizează un puternic neurochimic baza pentru o stare emoțională negativă, care este responsabilă de armarea negativă, cel puțin parțial, compulsivitatea dependenței.

1.1. Motivația, retragerea și procesul adversar

Motivația este un stat care poate fi definit ca o "tendință a întregului animal de a produce activitate organizată" (Hebb, 1972) și astfel de stări motivaționale nu sunt constante, ci mai degrabă variază în timp. Munca timpurie de către Wikler a subliniat rolul schimbărilor în stările de antrenare asociate dependenței. Subiecții descrise în retragere se modifică ca o "foame" sau nevoia primară și efectele morfinei asupra unei astfel de stări precum "satiation" sau satisfacerea nevoii primare (Wikler, 1952). Deși Wikler a susținut că armarea pozitivă a fost reținută chiar și în cazul subiecților foarte dependenți (emoția injecției opioide intravenoase), dependența a generat o nouă sursă de mulțumire, aceea a armării negative (vezi mai sus).

Conceptul de motivație a fost legat în mod inextricabil de stările hedonice, afective sau emoționale în dependență de contextul dinamicii temporale prin teoria motivației procesului de opoziție al lui Solomon. Solomon și Corbit (1974) a afirmat că stările hedonice, afective sau emoționale, odată inițiate, sunt modulate automat de sistemul nervos central cu mecanisme care reduc intensitatea sentimentelor hedonice. un proces include habituarea afectivă sau hedonică (sau toleranța) și b-proces include retragerea afectivă sau hedonică (abstinență). un proces în consumul de droguri constă în răspunsuri hedonice pozitive, apare la scurt timp după prezentarea unui stimul, corelează îndeaproape cu intensitatea, calitatea și durata întăririi și arată toleranța. În schimb, b-proces în consumul de droguri apare după un proces a terminat, constă în răspunsuri hedonice negative și este lent în debut, încetinind până la o asimptotă, încetinind să se descompună și devine mai mare cu expunerea repetată. Teza de aici este că procesele opuse încep de la începutul consumului de droguri, reflectă schimbările în sistemele de recompensare a creierului și de stres, și mai târziu formează una dintre motivațiile majore pentru compulsivitatea în luarea de droguri.

Astfel, dependența sau manifestarea unui sindrom de abstinență după eliminarea administrării cronice a medicamentului este definită în termeni de motivațional aspecte ale dependenței, cum ar fi apariția unei stări emoționale negative (de exemplu, disfuncție, anxietate, iritabilitate) atunci când se împiedică accesul la medicament (Koob și Le Moal, 2001), mai degrabă decât pe fizic semne de dependență. Într-adevăr, unii au susținut că dezvoltarea unui astfel de stat afectiv negativ poate defini dependența în legătură cu dependența:

"Noțiunea de dependență de un medicament, de obiect, de rol, de activitate sau de orice altă sursă de stimulare necesită trăsătura crucială a afecțiunilor negative cu care se confruntă în absența sa. Gradul de dependență poate fi egal cu valoarea acestui efect negativ, care poate varia de la un disconfort ușor până la o primejdie extremă sau poate fi echivalat cu greutatea sau efortul necesar pentru a face fără medicament, obiect etc. "Russell, 1976).

Toleranța acută rapidă și efectele asemănătoare procesului de reacție ca răspuns la efectele hedonice ale cocainei au fost raportate în studiile la om asupra pastei de coc afumată (Van Dyke și Byck, 1982) (Figura 1A). După o singură sesiune de fumat, debutul și intensitatea "înaltului" sunt foarte rapide prin calea afumată de administrare și se manifestă o toleranță rapidă. "Înaltă" scade rapid, în ciuda nivelurilor semnificative de cocaină din sânge. Chiar mai interesant este faptul că subiecții umani raportează, de fapt, și o "disfuncție" ulterioară, din nou în ciuda nivelurilor ridicate de cocaină din sânge. Cocaina intravenoasă a produs modele asemănătoare cu o "grabă" rapidă urmată de o creștere a nivelului "scăzut" în studiile de laborator uman (Breiter și colab., 1997) (Figura 1B). Cu administrarea intravenoasă de cocaină în modelele animale, astfel de creșteri ale pragului de recompensare încep rapid și pot fi observate într-o singură sesiune de autoadministrare (Kenny și colab., 2003) (Figura 2), având o asemănare izbitoare cu rapoartele subiective umane. Aceste rezultate demonstreaza ca cresterea pragurilor de recompensare a creierului ca urmare a accesului prelungit la cocaina nu a reusit sa revina la nivelurile initiale intre expunerea repetata si prelungita la autoadministrarea cocainei (adica histerezis rezidual), creand astfel o crestere tot mai mare a ICSS "de baza" praguri. Aceste date oferă dovezi convingătoare pentru disfuncția creierului în ceea ce privește autoadministrarea escaladată a cocainei, care oferă un sprijin puternic pentru un model alostatic hedonic de dependență de droguri.

 

Figura 1

(ASentimentele dysphorice au urmat euforia inițială la subiecții experimentali care au fumat pastă de cocaină, chiar dacă concentrația de cocaină din plasma sanguină a rămas relativ ridicată. Disforia se caracterizează prin anxietate, depresie, ...

 

Figura 2

Șobolani (n = 11) au fost autorizați să se auto-administreze injecții de cocaină 10, 20, 40 și 80 (0.25 mg pe injecție) și au fost măsurate pragurile de recompensă de auto-stimulare intracraniană 15 min și 2, 24 și 48 h după sfârșitul fiecare administrare intravenoasă de cocaină ...

Rezultate similare au fost observate care prezintă răspunsuri asemănătoare disforiei care însoțesc retragerea opioidului acut și a etanolului (Liu și Schulteis, 2004; Schulteis și Liu, 2006). Aici, administrarea de naloxonă după administrarea unei singure injecții de morfină a crescut pragurile de recompensă, măsurate prin ICSS, și praguri crescute cu experiența de retragere a morfinei repetate și indusă de naloxonă (Liu și Schulteis, 2004). Rezultate similare au fost observate în timpul retragerii acute repetate din etanol (Schulteis și Liu, 2006).

Dysregularea funcției de recompensare a creierului asociată cu retragerea din administrarea cronică de medicamente de abuz este un element comun al tuturor drogurilor de abuz. Retragerea din cocaină cronică (Markou și Koob, 1991), amfetamină (Paterson și colab., 2000), opioide (Schulteis și colab., 1994), canabinoidele (Gardner și Vorel, 1998), nicotină (Epping-Jordan și colab., 1998) și etanol (Schulteis și colab., 1995) conduce la creșterea pragului de recompensă în timpul abstinenței acute, iar unele dintre aceste creșteri ale pragului pot dura până la o săptămână (Figura 3). Aceste observații dau dovadă de ipoteza că procesele adversarului pot stabili stadiul pentru un aspect al compulsivității în care sunt implicate mecanisme de întărire negative.

 

Figura 3

(A) Efectele retragerii etanolului asupra imunoreactivității asemănătoare CRF (CRF-L-IR) la amigdala de șobolan determinată prin microdializă. Dialysatul a fost colectat pe parcursul a patru perioade 2 h alternate în mod regulat cu perioadele de neabsorbție 2 h. Cele patru perioade de eșantionare au corespuns ...

Mai recent, teoria procesului adversar a fost extinsă în domeniile neurobiologiei dependenței de droguri din perspectiva neurocircuitului. Un model alostatic al sistemelor motivaționale ale creierului a fost propus pentru a explica schimbările persistente în motivație care sunt asociate cu dependența de dependență (Koob și Le Moal 2001, 2008). În această formulă, dependența este conceptualizată ca un ciclu de creștere a dysregulării mecanismelor de recompensare a creierului / anti-recompensă care are ca rezultat o stare emoțională negativă care contribuie la utilizarea compulsivă a medicamentelor. Procesele contradictorii care fac parte din limitarea homeostatică normală a funcției de recompensare nu reușesc să revină în cadrul gamei normale de homeostatice. Aceste procese counteradaptive sunt presupuse a fi mediate de două mecanisme: neuroadaptările în sistem și neuroadaptările între sistemeKoob și Bloom, 1988).

Într-o neuroadaptare în sistem, "elementul primar de reacție celulară la medicament se va adapta el însuși pentru a neutraliza efectele medicamentului; persistența efectelor opuse după dispariția medicamentului ar produce răspunsul de retragere "(Koob și Bloom, 1988). Astfel, o neuroadaptare în sistem este o schimbare moleculară sau celulară într-un circuit de recompensare dat pentru a se adapta la supraactivitatea procesării hedonice asociate dependenței, rezultând o scădere a funcției de recompensă.

Dereglarea emoțională asociată cu retragere / afectare negativă etapa poate implica și neuroadaptări între sisteme în care alte sisteme neurochimice, altele decât cele implicate în efectele pozitive de recompensare ale medicamentelor de abuz sunt recrutate sau dysregulate prin activarea cronică a sistemului de recompensare (Koob și Bloom, 1988). Astfel, o neuroadaptare între sisteme este o schimbare a circuitelor în care un circuit diferit (circuit anti-recompensă) este activat de circuitul de recompensă și are acțiuni opuse, limitând din nou funcția de recompensă. Scopul acestei revizuiri este de a explora modificările neuroadaptării care apar în sistemele emoționale ale creierului, pentru a ține cont de schimbările neurocircuitului care produc procese opuse și care sunt presupuse a avea un rol-cheie în compulsivitatea dependenței.

1.2. Modele animale de compulsivitate în dependență măsurate prin stări negative emoționale: Aversiunea la locul de muncă, modelele animale de anxietate și pragurile de recompensă

Modele animale de la retragere / afectare negativă (mai degrabă decât preferința) la retragerea precipitată sau la retragerea spontană de la administrarea cronică a unui medicament, creșterea pragurilor de recompensă utilizând recompensa stimulării creierului (Markou și Koob, 1991; Schulteis și colab., 1994, 1995; Epping-Jordan și colab., 1998; Gardner și Vorel, 1998; Paterson și colab., 2000) și creșteri ale răspunsurilor asemănătoare cu anxietatea (pentru revizuire, a se vedea Shippenberg și Koob, 2002; Sanchis-Segura și Spanagel, 2006).

1.3. Modele animale de compulsivitate în dependență, așa cum sunt definite de creșterea consumului de droguri: Escaladarea autoadministrației de droguri cu acces prelungit

O creștere progresivă a frecvenței și intensității consumului de droguri este unul dintre fenomenele comportamentale majore care caracterizează evoluția dependenței și are valabilitate față de criteriile Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale: "Substanța este adesea administrată în cantități mai mari și pe o perioadă mai lungă decât era destinată" (American Psychological Association, 1994). Un cadru cu care să se modeleze tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri poate fi găsit în modelele recente de animale care au acces prelungit la autoadministrarea intravenoasă a cocainei. Din punct de vedere istoric, modelele animale de autoadministrare a cocainei au implicat stabilirea unui comportament stabil de la o zi la alta pentru a permite o interpretare fiabilă a datelor furnizate de modelele din cadrul subiecților, care au ca scop explorarea bazelor neurofarmacologice și neurobiologice ale efectelor de întărire ale cocainei acute. Până la 1998, după obținerea autoadministrării, șobolanilor li sa permis în mod obișnuit accesul la cocaină pentru 3 h sau mai puțin pe zi pentru a stabili niveluri foarte ridicate de aport și modele de răspuns între sesiunile zilnice. Aceasta a fost o paradigmă utilă pentru explorarea substraturilor neurobiologice pentru efectele acute de întărire a medicamentelor de abuz.

Cu toate acestea, într-un efort de a explora posibilitatea ca accesul diferențial la autoadministrarea intravenoasă a cocainei la șobolani să producă diferite modele de consum de droguri, șobolanilor li sa permis accesul la administrarea intravenoasă de cocaină pentru 1 sau 6 h pe zi (Ahmed și Koob, 1998). O acces de o oră (acces scurt sau ShA) la cocaina intravenoasă per sesiune a produs un aport scăzut și stabil, așa cum sa observat anterior. În schimb, accesul 6 (acces lung sau LgA) la consumul de cocaină a produs consumul de droguri, care a crescut treptat în ultimele zile (Figura 4). Aportul crescut a fost observat în grupul de acces extins în prima oră a sesiunii, cu aport susținut pe întreaga sesiune și o schimbare ascendentă a funcției doză-efect, sugerând o creștere a punctului setat hedonic. Când animalele au avut acces la diferite doze de cocaină, atât animalele LgA, cât și cele ShA și-au titrat consumul de cocaină, dar șobolanii LgA au administrat în mod constant de aproape două ori mai multă cocaină la orice doză testată, sugerând în plus o schimbare ascendentă cocaină în animalele escaladate (Ahmed și Koob, 1999; Deroche-Gamonet și colab., 2004; Mantsch și colab., 2004). Escaladarea este, de asemenea, asociată cu o creștere a punctului de pauză pentru cocaină într-o schemă progresivă a raportului de armare, sugerând o motivație sporită de a căuta cocaina sau o eficacitate sporită a recompensei de cocaină (Paterson și Markou, 2003; Wee și colab., 2008). O astfel de autoadministrare crescută la animale dependente a fost observată acum cu cocaină, metamfetamină, nicotină, heroină și alcool (Ahmed și colab., 2000; Ahmed și Koob, 1998; Kitamura și colab., 2006; O'Dell și colab., 2004; George și colab., 2007) (Figura 4). Acest model este un element cheie pentru evaluarea semnificației motivaționale a schimbărilor procesului adversar în sistemul de recompensare a creierului și a sistemelor de stres în dependență care duc la compulsivitate în dependență. Modificări similare în ceea ce privește efectele de întărire și de stimulare a cocainei ca aportul de droguri au fost observate ca urmare a accesului extins și includ restabilirea indusă de cocaină după extincție și scăderea latenței timpului de gol într-un model de pistă pentru recompensa de cocaină (Deroche și colab., 1999). În total, aceste rezultate sugerează că luarea de droguri cu acces extins modifică motivația de a căuta drogul. Indiferent dacă această îmbunătățire a consumului de droguri reflectă o sensibilizare a recompensei sau a unui stat cu deficit de recompensă rămâne în discuție (Vezina, 2004), dar studiile de recompensare a creierului și neurofarmacologice enunțate mai jos susțin că o stare de deficit de recompensă conduce la creșterea consumului de droguri în timpul accesului extins.

 

Figura 4

(A) Efectul disponibilității medicamentului asupra consumului de cocaină (media ± SEM). La șobolani 6 h cu acces lung (LgA) (n = 12), dar nu la șobolani 1 h (ShA) (n = 12), aportul total de cocaină a început să crească semnificativ din sesiunea 5 (p <0.05; ...

Ipoteza potrivit căreia utilizarea compulsivă a cocainei este însoțită de o perturbare cronică a homeostaziei cu recompensă cerebrală a fost testată într-un model animal de escaladare a consumului de droguri cu acces prelungit, combinat cu măsuri ale pragurilor de recompensă a stimulării creierului. Animalele implantate cu catetere intravenoase și accesul diferențial permis la administrarea intravenoasă de cocaină au prezentat creșteri ale autoadministrării cocainei din zi în zi în grupul cu acces lung (6 h; LgA), dar nu în grupul cu acces scurt (1 h ; ShA). Expunerea diferențiată la autoadministrarea cocainei a avut efecte dramatice asupra pragurilor de recompensă care au crescut progresiv la șobolanii LgA, dar nu la șobolanii ShA sau la șobolanii de control în cadrul sesiunilor succesive de autoadministrare (Ahmed și colab., 2002). Creșterea pragurilor de recompensă inițială a precedat și a fost puternic corelată cu escaladarea consumului de cocaină (Figura 5). Creșterile post-sesiune în pragurile de recompensare nu au reușit să revină la nivelurile inițiale înainte de debutul fiecărei sesiuni de autoadministrare ulterioară, ceea ce deviază din ce în ce mai mult de la nivelurile de control. Creșterea progresivă a pragurilor de recompensare a fost asociată cu escaladarea dramatică a consumului de cocaină observată anterior. După ce a avut loc o escaladare, o provocare acută de cocaină a facilitat reacția de răspuns la creier în aceeași măsură ca înainte, dar a dus la creșterea pragurilor absolute de recompensare a creierului în LgA comparativ cu șobolanii ShAAhmed și colab., 2002). Rezultate similare au fost observate în cazul accesului extins la heroină (Kenny și colab., 2006). Șobolanii au permis accesului 23 la heroină și au arătat o creștere dependentă de timp a pragurilor de recompensare care au paralel cu creșterea aportului de heroină (Figura 5).

 

Figura 5

(A) Relația dintre creșterile pragurilor de recompensă intracraniană de auto-stimulare și escaladarea aportului de cocaină. (Stânga) Modificarea procentuală față de valorile inițiale ale ICSS. (Dreapta) Numărul de injecții de cocaină câștigate în prima oră a fiecărei sesiuni. ...

2.1. Neuroadaptările în cadrul sistemului care contribuie la componenta negativă a stării emoționale a compulsivității

Stimularea stimularii cerebrale electrice sau autostimularea intracraniană are o istorie îndelungată ca măsură a activității sistemului de recompensare a creierului și a efectelor acute de întărire a drogurilor de abuz. Toate medicamentele de abuz, atunci când sunt administrate acut, scad pragurile de stimulare a creierului (Kornetsky și Esposito, 1979) și când se administrează cronic creșterea pragurilor de recompensă în timpul retragerii (vezi mai sus). Recompensația de stimulare a creierului implică neurocircuitare larg răspândită în creier, dar cele mai sensibile situri definite de pragurile cele mai scăzute implică traiectoria mănunchiului median de antebraț care leagă zona tegmentală ventrală cu creierul bazal (Olds și Milner, 1954; Koob și colab., 1977). Deși accentul a fost concentrat inițial asupra rolului sistemelor ascendente de monoamină din grupul median de antebrațe, alte sisteme nondopaminergice din banda mediană a antebrațului au un rol esențial (Hernandez și colab., 2006).

Neuroadaptările în cadrul sistemului față de expunerea cronică la medicament includ scăderea funcției acelorași sisteme neurotransmițători în aceleași neurocircuite implicate în efectele de întărire acute ale medicamentelor de abuz. O ipoteză proeminentă este că sistemele dopaminei sunt compromise în fazele esențiale ale ciclului de dependență, cum ar fi retragerea și conduc la o motivație scăzută pentru stimulii non-droguri și sensibilitatea sporită la medicamentul abuzat (Melis și colab., 2005). Activarea sistemului dopaminic mezolimbic a fost mult timp cunoscută a fi critică pentru proprietățile acut recompensatoare ale medicamentelor psihostimulante și a fi asociată cu efectele acute de întărire a altor medicamente de abuz (Koob, 1992; Di Chiara și Nord, 1992; Nestler, 2005). Scăderea activității sistemului dopaminic mezolimbic și scăderea neurotransmisiei serotoninergice în nucleul accumbens apar în timpul retragerii medicamentului în studiile pe animale (Rossetti și colab., 1992; Weiss și colab., 1992, 1996). Studiile de imagistică la persoanele dependente de droguri au arătat în mod constant scăderi pe termen lung ale numărului de dopamină D₂ receptorilor la consumatorii de droguri comparativ cu martorii (Volkow și colab., 2002). În plus, abuzatorii de cocaină au redus eliberarea de dopamină ca răspuns la o provocare farmacologică cu un medicament stimulator (Volkow și colab., 1997; Martinez și colab., 2007). Scăderea numărului de dopamine D₂ receptorilor, împreună cu scăderea activității dopaminergice, la consumatorii de cocaină, nicotină și abuzivi ai alcoolului are ca rezultat o sensibilitate scăzută a circuitelor de recompensă la stimularea de către agenții de întărire naturalăMartin-Solch și colab., 2001; Volkow și Fowler, 2000). Aceste constatări sugerează o reducere generală a sensibilității componentei dopaminei a circuitului de recompensare la substanțele de întărire naturale și alte medicamente în cazul indivizilor dependenți de droguri.

Retragerea psihostimulantului la om este asociată cu oboseala, diminuarea dispoziției și retardarea psihomotorie, iar la animale este asociată cu o motivație scăzută de a lucra pentru recompense naturale (Barr și Phillips, 1999) și scăderea activității locomotorii (Pulvirenti și Koob, 1993), efecte comportamentale care pot implica scăderea funcției dopaminergice. Animalele în timpul perioadei de retragere a amfetaminei au scăzut răspunzând într-o schemă progresivă a raportului pentru o soluție dulce și această scădere a răspunsului a fost inversată de tergurida agonistului parțial dopamină (Orsini și colab., 2001), sugerând că tonul scăzut al dopaminei contribuie la deficitele motivaționale asociate cu retragerea psihostimulantului.

În cadrul acestui cadru conceptual, alte neuroadaptări în cadrul sistemului ar include sensibilitatea crescută a mecanismelor de transducție a receptorilor în nucleul accumbens. Medicamentele de abuz au actiuni acute ale receptorilor care sunt legate de cai de semnalizare intracelulare care pot suferi adaptari cu tratamentul cronic. Activitatea adenilat ciclazei, protein kinaza A, proteina de legare a elementului de răspuns al ciclului adenozin monofosfat (CREB) și ΔFosB a fost observată în timpul retragerii opiaceei (Self și colab., 1995; Shaw-Lutchman și colab., 2002; Nye și Nestler, 1996; Nestler, 2004). Răspunsul ΔFosB este emis ipoteza că reprezintă o schimbare neuroadaptivă care se extinde mult timp în abstinență prelungită (Nestler și Malenka, 2004).

2.2. Între neuroadaptările sistemului care contribuie la componenta emoțională negativă a stării de compulsivitate

Sistemele neurochimice ale creierului implicate în modularea stresului excitant pot fi de asemenea implicate în neurocircuitul sistemelor stresului cerebral, în încercarea de a depăși prezența cronică a medicamentului perturbant și de a restabili funcția normală în ciuda prezenței medicamentului. Atât axa hipotalamo-pituitar-suprarenale, cât și sistemul de stres creier mediat de factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) sunt dysregulate prin administrarea cronică a tuturor medicamentelor majore cu potențial de dependență sau abuz, cu un răspuns comun al hormonului adrenocorticotropic crescut, corticosteron și amigdală CRF în timpul retragerii acute (Rivier și colab., 1984; Merlo-Pich și colab., 1995; Koob și colab., 1994; Rasmussen și colab., 2000; Olive și colab., 2002; Delfs și colab., 2000). Retragerea acută de la toate medicamentele de abuz produce, de asemenea, o stare aversivă sau anxietată, care poate fi inversată de antagoniștii CRF (vezi mai jos).

Entitatea neuroanatomică numită amigdala extinsă (Heimer și Alheid, 1991) poate reprezenta un substrat comun anatomic care integrează sisteme de excitare a creierului cu sisteme de procesare hedonică pentru a produce procesul adversar între sisteme, elaborat mai sus. Amigdala extinsă este compusă din nucleul central al amigdalei, nucleul patului terminalului stria și o zonă de tranziție în subregiunea mediană a nucleului accumbens. Fiecare dintre aceste regiuni are similitudini citotarhice și circuite (Heimer și Alheid, 1991). Amigdala extinsă primește numeroase aferente din structuri limbice, cum ar fi amigdala bazală și hipocampus, și trimite eferente către partea mediană a palidumului ventral și o proeminență mare către hipotalamusul lateral, definind astfel zonele specifice ale creierului care interconectează clasic limbic (emoțional) cu sistemul extrapiramidar (Alheid și colab., 1995). Amigdala extinsă a fost de mult presupusă a avea un rol cheie nu numai în condiționarea fricii (Le Doux, 2000), dar și în componenta emoțională a procesării durerii (Neugebauer și colab., 2004).

2.3. Studii neurofarmacologice ale efectelor stimulului aversiv ale retragerii de droguri

Aversiunea la locul a fost utilizată pentru a măsura efectele stimulului aversiv al retragerii, mai ales în contextul opioidelor (Hand și colab., 1988; Stinus și colab., 1990). Spre deosebire de preferința locului condiționat, șobolanii expuși unui anumit mediu în timp ce se află în stadiu de retragere precipitat la opioide petrec mai puțin timp în mediul pereche retrasă atunci când li se oferă ulterior posibilitatea de a alege între acel mediu și mediul neprotejat. Aceste efecte stimulative aversive pot fi măsurate de la 24 h la 16 săptămâni mai târziu (Hand și colab., 1988; Stinus și colab., 1990, 2000). Aversiunea locului nu necesită menținerea dependenței de opiacee pentru manifestarea acesteia. O astfel de asociere continuă să se manifeste săptămânal după ce animalele sunt "detoxifiate" (de exemplu, după ce peletele de morfină sunt îndepărtate) (vezi Baldwin și Koob, 1993; Stinus și colab., 2000). În plus, se poate observa o aversiune locală la șobolanii dependenți de opioide cu doze de naloxonă sub care se observă semne somatice de întrerupere (Schulteis și colab., 1994). Deși naloxona însăși va produce o aversiune la locul șobolanilor independenți, doza de prag necesară pentru a produce o aversiune la locul locului scade semnificativ în cazul șobolanilor dependenți (Hand și colab., 1988). O variantă a acestei abordări este de a explora aversiunea locului produsă după injectarea de naloxonă după o singură injecție acută de morfină.

Relieful dependent de opioide a fost definit ca precipitarea semnelor asemănătoare retragerii de către antagoniștii opioizi urmând o doză unică sau administrarea pe termen scurt a unui agonist opioid (Martin și Eades, 1964). Șobolanii prezintă o aversiune condiționată de localizare condiționată precipitată de o doză mică de naloxonă după o singură injecție de morfină care reflectă o componentă motivațională a retragerii acute (Azar și colab., 2003). Remedierea opioidă acută produce, de asemenea, creșteri ale pragurilor de recompensă (Liu și Schulteis, 2004), suprimarea răspunsului operatorului (Schulteis și colab., 2003) și creșterea comportamentului de anxietate în labirintul plus plus (Zhang și Schulteis, 2008). Folosind paradigma aversiunii la locul condiționat, agonistul opioid parțial buprenorfină a scăzut în funcție de doză aversiunea produsă de retragerea opioidului precipitat. Administrarea sistemică a CRF₁ receptor antagonist și administrarea intracerebrală directă a unei peptide CRF₁/ CRF₂ antagonist a scăzut, de asemenea, aversiunile induse de retragerea opioidului (Stinus și colab., 2005; Heinrichs și colab., 1995). Antagoniștii noradrenergici funcționali au blocat aversiunea indusă de retragerea opioidului (Delfs și colab., 2000).

Un alt candidat pentru efectele aversive ale retragerii de droguri este dynorfinul. Numeroase dovezi arată că dynorfinul este crescut în nucleul accumbens ca răspuns la activarea dopaminergică și, la rândul său, că hiperactivitatea sistemelor dinorfinice poate scădea funcția dopaminergică. κ agoniste opioide sunt aversive (Land și colab., 2008; Pfeiffer și colab., 1986), iar retragerea de cocaină, opioid și etanol este asociată cu creșterea dinorfinului în nucleul accumbens și / sau amigdala (Spangler și colab., 1993; Lindholm și colab., 2000; Rattan și colab., 1992).

2.4. Studii neurofarmacologice ale efectelor anxioase ale retragerii de droguri

Un alt răspuns comun la retragerea acută și abstinența prelungită de la toate medicamentele majore de abuz este manifestarea unor reacții asemănătoare anxietății. Modelele animale au dezvăluit răspunsul de tip anxietate la toate medicamentele majore de abuz în timpul retragerii acute. Variabila dependentă este adesea un răspuns pasiv la un stimulent roman și / sau aversiv, cum ar fi câmpul deschis sau labirintul crescut, sau un răspuns activ la un stimul aversiv, cum ar fi îngroparea defensivă a unei sonde metalice electrificate. Retragerea de la administrarea repetată de cocaină produce un răspuns asemănător cu cel anxiogen în labirintul plus plus testul de îngropare defensivă, ambele fiind inversate prin administrarea antagoniștilor CRF (Sarnyai și colab., 1995; Basso și colab., 1999). Prelevarea precipitată în dependența de opioide produce și efecte asemănătoare anxietății (Schulteis și colab., 1998; Harris și Aston-Jones, 1993). Eliminarea etanolului produce un comportament asemănător cu anxietatea care este inversat prin administrarea intracerebroventriculară a CRF₁/ CRF₂ antagoniști peptiderici (Baldwin și colab., 1991), molecule mici CRF₁ antagonist (Knapp și colab., 2004; Overstreet și colab., 2004; Funk și colab., 2007) și administrarea intracerebrală a unui CRF peptideric₁/ CRF₂ antagonist în amigdala (Rassnick și colab., 1993). Antagoniștii CRF injectați intracerebroventricular sau sistemic blochează, de asemenea, reacțiile potențiale ale anxietății la factorii de stres observați în timpul abstinenței prelungite din etanol cronic (Breese și colab., 2005; Valdez și colab., 2003). Efectele antagoniștilor CRF au fost localizate în nucleul central al amigdelor (Rassnick și colab., 1993). Prelevarea precipitată de la nicotină produce răspunsuri asemănătoare anxietăților care sunt de asemenea inversate de antagoniștii CRF (Tucci și colab., 2003; George și colab., 2007).

3.1. Neuroadaptări în cadrul sistemului

Într-o serie de studii, agoniștii parțiali ai dopaminei nu numai că s-au dovedit a inversa retragerea psihostimulantului, dar și pentru a bloca creșterea autostimplării psihostimulante asociată cu accesul extins. Agoniștii parțiali ai dopaminei reduc efectele de întărire ale medicamentelor psihostimulante în paradigme de acces nelimitate (Izzo și colab., 2001; Pulvirenti și colab., 1998). Cu toate acestea, animalele cu acces extins prezintă o sensibilitate crescută la un agonist parțial dopamină (Wee și colab., 2007). Șobolanii cu acces lung au administrat o dopamină D₂ agonist parțial a indicat o deplasare în stânga a funcției doză-răspuns similară cu rezultatele observate cu antagoniști ai dopaminei (Ahmed și Koob, 2004). Aceste rezultate, combinate cu observația că agoniștii parțiali ai dopaminei, de asemenea, pot inversa retragerea psihostimulantului, sugerează că dysregularea tonului dopaminei poate contribui la efectele motivaționale ale retragerii medicamentului.

Rezultate similare au fost observate în dependența de opioide cu agonistul opioid parțial buprenorfină. Buprenorfina a scăzut dependent de doză auto-administrarea heroinei dependentă de doză la șobolanii dependenți de opioide (Chen și colab., 2006).

3.2. Între neuroadaptările sistemului

Abilitatea antagoniștilor CRF de a bloca efectele motivaționale asemănătoare anxiogenei și aversive ale retragerii de medicamente ar anticipa efectele motivaționale ale antagoniștilor CRF în modelele animale de acces extins la medicamente. Antagoniștii CRF au blocat selectiv creșterea autoadministrării medicamentelor asociate cu accesul extins la auto-administrarea intravenoasă a cocainei (Specio și colab., 2008), nicotină (George și colab., 2007) și heroină (Greenwell și colab., 2008a). Antagoniștii CRF au blocat, de asemenea, creșterea crescută de autoadministrare a etanolului la șobolanii dependenți (Funk și colab., 2007) (Tabelul 2).

 

Tabelul 2

Rolul factorului de eliberare a corticotropinei în dependență.

Administrarea CRF₁ antagoniștii au inversat sistemic creșterea autoadministrării cocainei asociată cu accesul extins și această inversare a fost la doze antagoniste care au fost mai mici decât cele care au scăzut auto-administrarea cu acces scurt (Specio și colab., 2008). Aici, șobolanii au permis accesului 6 h la cocaină au arătat o creștere a consumului de cocaină în timp, în timp ce șobolanii de acces 1 h au rămas stabili. Două CRF diferite₁ antagoniștii au blocat administrarea de cocaină autoadminivă la șobolanii cu acces lung la doze mai mici decât cele care au blocat administrarea de cocaină în șobolani cu acces scurt (Specio și colab., 2008).

După cum sa menționat mai sus, CRF în anumite părți ale amigdalei extinse este implicată în efectele stimulului aversiv al retragerii opioide. CRF selectiv₁ antalarmin antagonist a blocat aversiunea locului produsă de naloxonă la șobolanii dependenți de morfină (Stinus și colab., 2005). CRF₁ șoarecii knock-out nu au reușit să arate aversiunea condiționată față de retragerea opioidului și nu au prezentat o creștere indusă de opioid în ARN-ul dynorfin în nucleul accumbens (Contarino și Papaleo, 2005). CRF₁ antagoniștii au blocat, de asemenea, în mod selectiv creșterea numărului de heroină autoadministrate observate la șobolanii dependenți de heroină cu acces extins (Greenwell și colab., 2008a).

De asemenea, așa cum s-a menționat mai sus, retragerea precipitată de la nicotină cronică a produs efecte asemănătoare anxiogenei care au fost blocate de un CRF₁ receptor antagonist (George și colab., 2007) și creșteri ale pragurilor de recompensă care au fost inversate de un antagonist CRF (Bruijnzeel și colab., 2007). CRF extracelulară sa dovedit a fi crescută în amigdală în timpul retragerii din nicotină cronică (George și colab., 2007). Din perspectiva dezvoltării, a fost observată o creștere a imunoreactivității asemănătoare cu CRF la șobolanii adulți expuși la nicotină în timpul adolescenței și a fost legată de un fenotip asemănător cu anxietatea (Slawecki și colab., 2005). Administrarea sistemică a CRF₁ antagonist a blocat creșterea autoadministrării de nicotină asociată cu retragerea la animalele cu acces extins (23 h) (George și colab., 2007). Aceste rezultate sugerează că CRF în creierul bazal, de asemenea, poate avea un rol important în dezvoltarea efectelor motivaționale aversive care conduc la creșterea solicitării de droguri asociată dependenței de cocaină, heroină și nicotină.

Un exemplu deosebit de dramatic al efectelor motivaționale ale CRF în dependență poate fi observat în modelele animale de autoadministrare cu etanol la animale dependente. În timpul retragerii etanolului, sistemele CRF extrahotalamice devin hiperactive, cu o creștere a CRF extracelulară în nucleul central al nucleului amigdală și al patului terminal al stria terminalis de șobolani dependenți (Funk și colab., 2006; Merlo-Pich și colab., 1995; Olive și colab., 2002). Dysregularea sistemelor CRF creierului este presupusă a sublinia nu numai comportamentele de anxietate îmbunătățite, ci și administrarea auto-îmbunătățită cu etanol asociată cu retragerea etanolului. Susținând această ipoteză, CRF-helical_9-41 și D-Phe CRF_12-41 (administrare intracerebroventriculară) reduce administrarea etanolului pe animale dependente (Valdez și colab., 2004). Expunerea la cicluri repetate de vapori cronici de etanol a determinat creșteri substanțiale ale aportului de etanol la șobolani atât în ​​timpul retragerii acute cât și în timpul abstinenței prelungite (2 săptămâni după retragerea acută) (O'Dell și colab., 2004; Rimondini și colab., 2002). Administrarea intracerebroventriculară a CRF₁/ CRF₂ antagonist a blocat creșterea indusă de dependență în administrarea etanolului pe durata atât a retragerii acute cât și a abstinenței prelungite (Valdez și colab., 2004). Când se administrează direct în nucleul central al amigdalei, un CRF₁/ CRF₂ antagonist a blocat administrarea de etanol în șobolani dependenți de etanol (Funk și colab., 2006, 2007). Injecții sistemice de CRF cu moleculă mică₁ antagoniștii a blocat, de asemenea, creșterea aportului de etanol asociată cu retragereaKnapp și colab., 2004; Overstreet și colab., 2004; Funk și colab., 2007). Aceste date sugerează un rol important pentru CRF, în primul rând în nucleul central al amigdalei, în medierea creșterii autoadministrației asociate cu dependența.

Deși mai puțin dezvoltate, există dovezi privind rolul sistemelor norepinefrine în amigdala extinsă în starea motivațională negativă și creșterea autoadministrării asociate cu dependența. Antagoniștii funcționali ai norepinefrinei (p₁ antagonist și α₂ agonist) injectat în nucleul patului lateral al stria terminalului a fost blocat precipitațiile de abstinență induse de retragerea opiacee (Delfs și colab., 2000). Efectele norepinefrinei în medierea efectelor motivaționale ale retragerii opioide implică sistemul noradrenergic ventral. Leziunile balansului noradrenergic ventral atenuat aversiuni induse de retragerea opioidului (Delfs și colab., 2000), însă leziunile practic complete ale mănunchiului dorsal noradrenergic din locus coeruleus cu neurotoxina 6-hidroxidopamina nu au reușit să blocheze aversiunea locului produsă prin retragerea opioidului (Caille și colab., 1999). Antagoniștii funcționali ai norepinefrinei blochează consumul excesiv de medicament asociat cu dependența de etanol (Walker și colab., 2008), cocaină (Wee și colab., 2008) și opioide (Greenwell și colab., 2008b). Un punct focal pentru multe dintre aceste efecte este amigdala extinsă, dar la nivelul nucleului patului stria terminalis. κ Dynorfinul, o peptidă opioidă care se leagă de receptorii opioizi k, a fost mult timp cunoscută că prezintă activare cu administrarea cronică de psihostimulante și opioide (Nestler, 2004; Koob, 2008) și k agoniștii opioizi produc efecte aversive la animale și la om (Mucha și Herz, 1985; Pfeiffer și colab., 1986). Un antagonist de opioide blochează consumul excesiv de alcool asociat cu retragerea și dependența de etanol (Walker și Koob, 2008). Dovezile demonstrează că activarea receptorului κ poate produce eliberarea CRF (Song și Takemori, 1992), dar recent unii au susținut că efectele dynorfinului în producerea stărilor emoționale negative sunt mediate prin activarea sistemelor CRF (Land și colab., 2008).

Natura dinamică a răspunsului sistemului de stres creierului la provocare este ilustrată de interacțiunea pronunțată a sistemelor CRF ale sistemului nervos central și a sistemelor de norepinefrină din sistemul nervos central. Conceptualizată ca sistem de transmitere a furajelor la niveluri multiple ale ponei și creierului bazal, CRF activează norepinefrina, iar norepinefrina, la rândul său, activează CRF (Koob, 1999). Multe dovezi farmacologice, fiziologice și anatomice susțin un rol important pentru o interacțiune a CRF-noradrenalinei în regiunea locusului coeruleus ca răspuns la factorii de stres (Valentino și colab., 1991, 1993; Van Bockstaele și colab., 1998). Cu toate acestea, norepinefrina stimulează de asemenea eliberarea CRF în nucleul paraventricular al hipotalamusului (Alonso și colab., 1986), nucleul patului stria terminalis și nucleul central al amigdalei. Asemenea sisteme de transmitere a furajelor au fost în continuare presupuse a avea o semnificație funcțională puternică pentru mobilizarea răspunsului organismului la provocarea de mediu, dar un astfel de mecanism poate fi deosebit de vulnerabil la patologie (Koob, 1999).

Neuropeptida Y (NPY) este o neuropeptidă cu proprietăți dramatice anxiolitice localizate la amigdală și a fost ipoteză că are efecte opuse față de CRF în starea motivațională negativă de retragere de la medicamente de abuz (Heilig și Koob, 2007). Dovezi semnificative sugerează că activarea NPY în nucleul central al amigdalei poate bloca aspectele motivaționale ale dependenței asociate cu administrarea cronică de etanol. NPY administrat intracerebroventricular a blocat aportul crescut de medicament asociat cu dependența de etanol (Thorsell și colab., 2005a, b). Injectarea NPY direct în nucleul central al amigdalei (Gilpin și colab., 2008) și exprimarea vectorului viral îmbunătățită a NPY în nucleul central al amigdalei a blocat, de asemenea, creșterea consumului de droguri asociată cu dependența de etanol (Thorsell și colab., 2007).

Astfel, retragerea acută de la medicamente mărește CRF în nucleul central al amigdalei, care are o semnificație motivațională pentru efectele anxietății precum retragerea acută și creșterea consumului de droguri asociate cu dependența (Figura 6). Renunțarea acută poate, de asemenea, să crească eliberarea norepinefrinei în nucleul patului stria terminalis și dinorfin în nucleul accumbens și ambele pot contribui la starea emoțională negativă asociată cu dependența. Activitatea scăzută a NPY în nucleul central al amigdalei poate, de asemenea, să contribuie la starea de anxietate asociată cu dependența de etanol. Activarea sistemelor de stres creier (CRF, norepinefrina, dinorfin), combinată cu inactivarea sistemelor creierului anti-stres (NPY), provoacă o dereglare emoțională puternică în amigdala extinsă. O astfel de dysreglare a procesării emoționale poate fi o contribuție semnificativă la procesele dintre adversari între sisteme care ajută la menținerea dependenței și, de asemenea, stabilește stadiul schimbărilor de stare prelungite ale emoționalității, cum ar fi abstinența prelungită.

 

Figura 6

Neurocirculația asociată cu efectele acute de întărire pozitivă a medicamentelor de abuz și cu amplificarea negativă a dependenței și modul în care aceasta se schimbă în trecerea de la consumul independent de droguri la luarea dependenței de droguri. Elementele cheie ale recompensei ...

Autorul dorește să-i mulțumească lui Michael Arends și lui Mellany Santos pentru asistența lor extraordinară în pregătirea acestui manuscris. Cercetările au fost susținute de granturile naționale AA06420 și AA08459 de la Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, DA10072, DA04043 și DA04398 de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și DK26741 de la Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi. De cercetare, de asemenea, a fost sustinut de catre Centrul Pearson pentru alcoolism si dependenta de cercetare. Acesta este numărul publicației 19480 de la Institutul de Cercetare Scripps.

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Dovezi neurobiologice pentru alostasul hedonic asociat cu utilizarea escaladării cocainei. Natura Neuroștiință. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Creșterea îndelungată a punctului de referință pentru autoadministrarea cocainei după escaladare la șobolani. Psychopharmacology. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Modificări ale răspunsului la un antagonist al dopaminei la șobolani cu aportul crescând de cocaină. Psychopharmacology. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amigdala și amigdala extinsă. În: Paxinos G, redactor. Sistemul nervos de șobolan. Academic Press; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsivitatea și istoricul dependenței de droguri. Dependența de droguri și alcool. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Dovezi imunocitochimice pentru controlul stimulativ de către grupul noradrenergic ventral al neuronilor parvocelulari ai nucleului paraventricular care secretă hormonul de eliberare a corticotropinei și vasopresina la șobolani. Cercetarea creierului. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Nucleul patului stria terminalis: un situs tinta pentru actiunile noradrenergice in retragerea opiacee. În: McGinty JF, redactor. Avansarea de la Ventral Striatum la amygdala extinsă: Implicații pentru neuropsihiatrie și abuzul de droguri. Academia de Științe din New York; New York: 1999. pp. 486-498. (titlu de serie: Analele Academiei de Științe din New York, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Aversiunea condiționată a locului este un indice extrem de sensibil al dependenței și retragerii acute de opiacee. Psychopharmacology. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Inducerea rapidă a retragerii condiționate de opiacee la șobolan. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonistul CRF inversează răspunsul "anxiogen" la retragerea etanolului la șobolan. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Retragerea după expunerea repetată la d-amfetamină scade răspunsul pentru o soluție de zaharoză măsurată printr-un program progresiv de raport al armării. Psychopharmacology. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonistul factorului de eliberare a corticotropinei atenuează efectul "anxiogenic" în paradigma de îngropare defensivă, dar nu în labirintul plus plus după cocaină cronică la șobolani. Psychopharmacology. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Înainte de retragerile multiple de etanol spori stresul indus de comportamentul de anxietate: inhibarea prin CRF₁- și antagoniști ai receptorilor benzodiazepinici și un 5-HT_1a-agonistul receptorului. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollum RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Prietenul DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Efectele acute ale cocainei asupra activității și emoției creierului uman. Neuron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Efectele buprenorfinei asupra retragerii fentanilului la șobolani. Psychopharmacology. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Caii S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Leziunea neurochimică totală a neuronilor noradrenergici din locus coeruleus nu modifică nici retragerea de opiacee precipitată de naloxonă sau spontană și nici nu influențează capacitatea clonidinei de a reversa retragerea opiaceei . Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Acces nelimitat la auto-administrarea heroinei: markeri independenți motivaționali ai dependenței de opiacee. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Calea receptorului-1 al factorului de eliberare a corticotropinei mediază stările afective negative ale retragerii opiacee. Proceedings ale Academiei Naționale de Științe din SUA. 2005; 102: 18649-18654. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina în creierul ventral este critică pentru aversiunea indusă de retragerea opiaceei. Natură. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Cocaina de autoadministrare crește proprietățile motivaționale stimulative ale medicamentului la șobolani. European Journal of Neuroscience. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Neurobiologia abuzului de opiacee. Tendințe în științele farmacologice. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Scăderea dramatică a funcției de recompensare a creierului în timpul retragerii nicotinei. Natură. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Reducerea controlului inhibitor asupra comportamentului la utilizatorii cronici cronici. Dependența de droguri și alcool. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Factorul de eliberare a corticotropinei din nucleul central al amigdalei mediază autoadministrarea etanolului îmbunătățită în șobolanii dependenți de etanol, care au fost retrași. Revista de Neuroștiințe. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Factorii de eliberare a corticotropinei Antagoniștii 1 reduc selectiv administrarea etanolului în șobolani dependenți de etanol. Biologie psihiatrie. 2007; 61: 78-86. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Transmiterea de canabinoizi și evenimente legate de recompense. Neurobiologia bolii. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ activarea sistemului mediază creșteri induse de retragere în autoadministrarea nicotinei la șobolanii dependenți de nicotină. Proceedings ale Academiei Naționale de Științe din SUA. 2007; 104: 17198-17203. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Dependența indusă de băuturi alcoolice de către alcool preferând (P) șobolani și șobolani Wistar externi. Alcoolismul: Cercetare clinică și experimentală; 2008. (in presa) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Redresarea temporară și reorientarea preferințelor în alegerea dintre rezultatele întârziate. Buletinul psihonomic și revizuirea. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagoniștii receptorului pentru factorul de eliberare a corticotropinei-1 scad administrarea heroinei pe șobolani cu acces lung, dar nu cu acces scurt. Addiction Biology. 2008a în presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ antagonistul receptorului adrenergic prazosin reduce administrarea de heroină pe șobolani cu acces extins la administrarea de heroină. Farmacologie Biochimie și comportament. 2008b în presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Mâna TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Proprietăți aversive ale blocadei receptorilor de opiacee: Dovezi pentru medierea exclusivă centrală la șobolanii naivi și morfino-dependenți. Cercetarea creierului. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. Antagoniștii β-adrenergici atenuează anxietatea de retragere la șobolanii dependenți de cocaină și morfină. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Manual de psihologie. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Un rol-cheie al factorului de eliberare a corticotropinei în dependența de alcool. Tendințe în neuroștiințe. 2007; 30: 399-406. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Împărțind împreună puzzle-ul anatomiei bazale antebrațului. În: TC Napier, Kalivas PW, Hanin I, editori. Brațul bazal: Anatomia funcțională. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. (titlul seriei: Avansuri în medicina experimentală și biologie, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suprimarea factorului de eliberare a corticotropinei în amigdala atenuează consecințele aversive ale retragerii morfinei. Farmacologie comportamentală. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Stimularea prelungită a recompensării a măduvei anterioare a creierului median: consecințele neurochimice și comportamentale. Neuroștiințe comportamentale. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Un agonist parțial dopamină și un antagonist blochează administrarea de amfetamină în mod progresiv. Farmacologie Biochimie și comportament. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Eliminarea condiționată determină consumul de heroină și scade sensibilitatea la recompensă. Revista de Neuroștiințe. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Administrarea de doză redusă de cocaină crește treptat, dar cocaina cu doze mari scade constant funcția de recompensare a creierului la șobolani. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escaladarea administrării de metamfetamină la șobolani: o funcție de doză-efect. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil și CRA1000 blochează anxietatea indusă de retragerea etanolului la șobolani. Alcool. 2004; 32: 101-111. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Droguri de abuz: anatomie, farmacologie și funcția căilor de recompensă. Tendințe în științele farmacologice. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Factorul de eliberare a corticotropinei, norepinefrina și stresul. Biologie psihiatrie. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Mecanisme neuroadaptive ale dependenței: studii privind amigdala extinsă. European Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Vizualizarea alostatică a motivației: implicații pentru psihopatologie. In: Bevins RA, Bardo MT, editori. Factorii motivaționali în etiologia abuzului de droguri. Universitatea din Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (titlul seriei: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Factorul de eliberare a corticotropinei, stresul și comportamentul. Seminarii în neuroștiințe. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasticitatea neurocircuitului recompensă și "partea întunecată" a dependenței de droguri. Natura Neuroștiință. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Dependența și sistemul antireward al creierului. Revizuirea anuală a psihologiei. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Efectele d-amfetaminei asupra autostimulării concomitente a creierului pre-creier și a creierului. Cercetarea creierului. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Medicamente euphorigenice: efecte asupra căilor de recompensă ale creierului. Procedura federală. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Meliev EJ, Chavkin C. Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului de kappa-opioid dynorfin. Revista de Neuroștiințe. 2008; 28: 407-414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Le Doux JE. Circuitele emoționale din creier. Revizuirea anuală a neuroștiinței. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Administrarea etanolului repetat induce schimbări pe termen scurt și lung în concentrațiile de țesut enkefalină și dinorfin în creierul de șobolan. Alcool. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Deficitele de recompensă a creierului însoțesc retragerea precipitată de naloxonă din dependența acută de opioide. Farmacologie Biochimie și comportament. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitate și control inhibitor. Știința psihologică. 1997; 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efectele accesului extins la doze mari de cocaină în raport cu administrarea de sine, administrarea indusă de cocaină și nivelul ARNm al creierului la șobolani. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-cocaina anhedonie: un model animal de retragere a cocainei. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Pragurile de auto-stimulare intracraniene ca măsură de recompensă. În: Sahgal A, redactor. Neuroștiința comportamentală: o abordare practică. Voi. 2. IRL Press; Oxford: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. O comparație între dependența fizică acută și cronică a câinelui cervical cronic. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Folin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamina indusă de eliberarea de dopamină: marcată în dependență de cocaină și predictivă alegerii auto-administrează cocaina. Jurnalul American de Psihiatrie. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Schimbări în activarea creierului asociate cu procesarea recompenselor la fumători și nefumătoare: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Cercetarea experimentală a creierului. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostaza și sarcina alostatică: implicații pentru neuropsihopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Ipoteza dopaminei a dependenței de droguri: starea hipodopaminergică. Revista internațională a neurobiologiei. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Creșterea nivelurilor imunoreactivity ca factor de eliberare a corticotropinei extracelulare în amigdala șobolanilor treji în timpul stresului de reținere și retragerea etanolului măsurat prin microdializă. Revista de Neuroștiințe. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Aspecte psihice ale impulsivității. Jurnalul American de Psihiatrie. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Proprietățile motivaționale ale agonistului receptorilor opioizi kappa și mu studiat cu condiția de preferință și preferință a gustului. Psychopharmacology. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Natura Recenzii Neuroștiință. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Analiza istorică: mecanismele moleculare și celulare ale dependenței de opiacee și cocaină. Tendințe în științele farmacologice. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Natura Neuroștiință. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Creierul dependent. Scientific American. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala și durerea persistentă. Neurolog. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Inducerea antigenelor cronice Fos legate de creierul de șobolan prin administrarea cronică de morfină. Molecular Pharmacology. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Îmbunătățirea autoadministrației alcoolului după expunerea intermitentă la vapori de alcool continuu. Alcoolism: Cercetare clinică și experimentală. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Armarea pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septale și a altor regiuni ale creierului de șobolan. Jurnalul de Psihologie Comparativa si Fiziologica. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Nivelurile crescute de CRF extracelulare în nucleul patului stria terminalis în timpul retragerii și reducerii etanolului prin aportul de etanol ulterior. Farmacologie Biochimie și comportament. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Agonistul parțial dopamina inversează retragerea amfetaminei la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modularea comportamentului de tip anxietate indus de retragerea etanolului prin CRF și CRF₁ receptori. Farmacologie Biochimie și comportament. 2004; 77: 405-413. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Creșterea motivației pentru cocaina auto-administrată după aportul crescut de cocaină. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Efectele retragerii repetate din administrarea continuă a amfetaminei asupra funcției de recompensare a creierului la șobolani. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis mediată de receptorii k opiacee. Ştiinţă. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Caracterizarea efectelor terguridei agoniste parțiale de dopamină asupra auto-administrării de cocaină la șobolan. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisurida reduce retardarea psihomotorie în timpul retragerii din administrarea intravenoasă a amfetaminei cronice la șobolani. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Angajamentul, alegerea și auto-controlul. Jurnalul Analizei Experimentale a Comportamentului. 1972; 17: 15-22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Etilenă zilnică cronică și retragere: 1. Schimbări pe termen lung în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Alcoolism: Cercetare clinică și experimentală. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjecția unui antagonist al factorului de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdalei inversează efectele anxiogene similare ale retragerii de etanol. Cercetarea creierului. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Efectul dependenței de toleranță la morfină și abstinenței asupra nivelurilor dynorfinelor imunoreactive (1-13) în regiunile creierului discret, maduvei spinării, glandei pituitare și țesuturilor periferice ale șobolanului. Cercetarea creierului. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. Eliberarea CRF in vivo la amigdala de șobolan este crescută în timpul retragerii cocainei în șobolanii care administrează în mod automat. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Creșterea îndelungată a consumului voluntar de etanol și reglarea transcrierii în creierul șobolan după expunere intermitentă la alcool. Jurnalul FASEB. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Efectul etanolului asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la șobolan: rolul factorului de eliberare a corticotropinei (CRF), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activarea factorului de eliberare a corticotropinei în sistemul limbic în timpul retragerii canabinoizilor. Ştiinţă. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Inhibarea marcată a eliberării mezolimbic de dopamină: o caracteristică comună a abstinenței la etanol, morfină, cocaină și amfetamină la șobolani. European Journal of Pharmacology. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Care este dependența? În: Edwards G, redactor. Droguri și dependența de droguri. Cărți Lexington; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Evaluarea comportamentală a armării și a dependenței de droguri la rozătoare: o prezentare generală. Addiction Biology. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Factorul de eliberare a corticotropinei creierului mediază comportamentul "anxietatelor" indus de retragerea cocainei la șobolani. Cercetarea creierului. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Reducerea creșterii recompenselor produse de retragerea etanolului. Proceedings ale Academiei Naționale de Științe din SUA. 1995; 92: 5880-5884. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Sensibilitatea relativă la naloxonă a indicilor multipli ai retragerii de opiacee: o analiză cantitativă a dozei-răspuns. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Experiența repetată cu naloxonă facilitează retragerea morfinei acute: rolul potențial al proceselor de condiționare în dependența de opioide acute. Farmacologie Biochimie și comportament. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Efectele asemănătoare anxiogene ale retragerii de opiacee spontane și naloxone precipitate în labirintul plus plus. Farmacologie Biochimie și comportament. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Adaptări biochimice în sistemul mezolimbic de dopamină ca răspuns la auto-administrarea heroinei. Synapse. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Cartografierea regională și celulară a transcripției mediate de elementul de răspuns cAMP în timpul retragerii morfinei precipitate de naltrexonă. Revista de Neuroștiințe. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Evoluții recente ale modelelor animale de dependență de droguri și alcoolism. În: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editori. Neuropsihopharmacology: Cea de-a cincea generație de progres. Lippincott Williams și Wilkins; Philadelphia: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Creșterea imunoreactivității asemănătoare cu CRF și NPY la șobolanii adulți expuși la nicotină în timpul adolescenței: relație cu comportamentul de tip anxietate și depresiv. Neuropeptide. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. O teorie a motivației procesului adversar: 1. Dinamica temporală a afectării. Revizuirea psihologică. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stimularea prin factorul de eliberare a corticotropinei a eliberării dinorofinului imunoreactiv A din cordoane spinale de șoarece in vitro. European Journal of Pharmacology. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Administrarea cocainei "de inhalare" induce o crestere sustinuta a ARNm de prodynorphin in caudate-putamen de sobolan. Cercetări cerebrale moleculare. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagoniștii receptorilor atenuează autoadministrarea cocainei escaladată la șobolani. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: o nouă paradigmă pentru a explica patologia excitației. În: Fisher S, Reason J, editori. Manual de stres al vieții, cunoaștere și sănătate. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina și un antagonist CRF1 blochează dobândirea unei aversiuni condiționate de retragerea de opiacee la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Abstinența cauzată de retragerea opiacei durează până la 16 săptămâni. Psychopharmacology. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens și amigdala sunt posibilele substraturi pentru efectele stimulative aversive ale retragerii de opiacee. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Regele A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Extracția de NPY amygdală indusă de vectorul viral inversează creșterea consumului de alcool cauzată de deprivări repetate la șobolani Wistar. Creier. 2007; 130: 1330-1337. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efectele neuropeptidei Y și a factorului de eliberare a corticotropinei asupra aportului de etanol la șobolani Wistar: interacțiunea cu expunerea cronică la etanol. Cercetarea creierului comportamental. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efectele neuropeptidei Y asupra comportamentelor apetitoare și consumatoare asociate consumului de alcool la șobolani wistar cu o istorie de expunere la etanol. Alcoolism: Cercetare clinică și experimentală. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosar SE. Antagonist al factorului de eliberare a corticotropinei, CRF α-helical_9-41, inversează anxietatea condiționată, dar nu necondiționată, indusă de nicotină. Psychopharmacology. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Creșterea comportamentului de tip anxietate și administrarea de etanol pe șobolani dependenți: inversarea activării receptorului de corticotropină-2. Alcoolism: Cercetare clinică și experimentală. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismul factorului de eliberare a corticotropinei atenuează răspunsul sporit la stresul observat în timpul abstinenței prelungite a etanolului. Alcool. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Pagina ME. Locus coeruleus ca site pentru integrarea factorului de eliberare a corticotropinei și medierea noradrenergică a răspunsurilor la stres. În: Tache Y, Rivier C, editori. Factorul de eliberare a corticotropinei și citokinele: rolul răspunsului la stres. Academia de Științe din New York; New York: 1993. pp. 173-188. (titlu de serie: Analele Academiei de Științe din New York, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Pagina ME, Curtis AL. Activarea neuronilor locus coeruleus noradrenergic prin stres hemodinamic se datorează eliberării locale a factorului de eliberare a corticotropinei. Cercetarea creierului. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Factorul de eliberare a corticotropinei factorului amigdaloid vizează ținta dendrită coeruleus locus: substrat pentru coordonarea membrelor emoționale și cognitive ale răspunsului la stres. Jurnalul de Neuroendocrinologie. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbrain și autoadministrarea medicamentelor stimulante psihomotorii. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cortex cerebral. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rolul dopaminei în întărirea și dependența de droguri la om: rezultatele studiilor imagistice. Farmacologie comportamentală. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Dovezi farmacologice privind rolul motivator al sistemelor κ-opioide în dependența de etanol. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁- Antagonismul receptorilor cu receptori oradrenergici blochează creșterile induse de dependență în ceea ce privește răspunsul la etanol. Alcool. 2008; 42: 91-97. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
137. Wee S, CD Mandyam, Lekic DM, Koob GF. α₁- Rolul sistemului rosoradrenic în creșterea motivației pentru consumul de cocaină la șobolani cu acces prelungit. European Neuropsychopharmacology. 2008; 18: 303-311. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Efectul aripiprazolului, o D parțială₂ receptor agonist, la o rată crescută de autoadministrare a metamfetaminei la șobolani cu acces prelungit. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Nivelurile bazale ale dopaminei extracelulare în nucleul accumbens sunt scăzute în timpul retragerii cocainei după administrarea nelimitată de autoadministrare. Cercetarea creierului. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Comportament compulsiv de comportament și recadere: neuroadaptarea, stresul și factorii de condiționare. În: Quinones-Jenab V, redactor. Baza biologică a dependenței de cocaină. Academia de Științe din New York; New York: 2001. pp. 1-26. (titlu de serie: Analele Academiei de Științe din New York, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Administrarea etanolului prin autoadaptare restabilește deficiențele asociate retragerii în eliberarea dopamină și eliberarea 5-hidroxitriptamină la șobolanii dependenți. Revista de Neuroștiințe. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. Un studiu psihodinamic al unui pacient în timpul re-dependenței experimentale de auto-reglementare a morfinei. Psihiatrice trimestriale. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Retragerea din dependența de morfină acută este însoțită de un comportament de tip anxietate crescut în labirintul plus. Farmacologie Biochimie și comportament. 2008; 89: 392-403. [Articol gratuit PMC] [PubMed]