Reglarea reactivității sistemului dopaminic și răspunsul său adaptiv și patologic la stres (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Graţie

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Publicat 18 martie 2015

Abstract

Deși, din punct de vedere istoric, sistemul de norepinefrină a atras majoritatea atenției în studiul răspunsului la stres, sistemul dopaminei a fost de asemenea implicat în mod constant. S-a stabilit mult timp că stresul joacă un rol crucial în patogeneza tulburărilor psihiatrice. Cu toate acestea, mecanismele neurobiologice care mediază răspunsul la stres și efectul acestuia în bolile psihiatrice nu sunt bine înțelese. Sistemul dopaminic poate juca roluri distincte în tulburările de stres și psihiatrie. Se presupune că, deși sistemul dopaminei (DA) formează baza pentru o serie de tulburări psihiatrice, patologia este probabil să provină din structurile aferente care induc dysregularea sistemului DA. Această analiză explorează cunoștințele actuale despre modularea aferentă circuitelor de stres / DA și prezintă date recente privind efectul stresului asupra sistemului DA și relevanța acestuia pentru tulburările psihiatrice.

1. Introducere

Stresul este în general definit ca orice stimulent care poate crea o provocare pentru homeostazia unui organism (spre revedere, vezi [1]). Astfel, stimulii stresanți provoacă multe răspunsuri fiziologice ale creierului, concepute să reacționeze la un posibil pericol. Într-adevăr, activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), care declanșează răspunsul "luptă-sau-zbor", reprezintă răspunsul major de stres neuroendocrin și fiziologic la o amenințare din cauza unei situații periculoase [2]. Axa HPA este o rețea de sisteme creierului și periferic; conține hipotalamus, care eliberează factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) și proiectează hipofiza anterioară, care secretă hormonul adrenocorticotropic (ACTH). Produsul final al activării axei HPA (adică eliberarea de glucocorticoizi de către glanda suprarenală) servește la alertarea organismului la schimbările de mediu și fiziologice și la menținerea homeostaziei [3]. Prin urmare, organismul are nevoie de acest răspuns de stres pentru a supraviețui unor astfel de situații; totuși, stresul și activitatea adrenocorticală inadecvată pot fi dăunătoare deoarece pot provoca o serie de afecțiuni patologice, cum ar fi abuzul de droguri [4] și depresivă majoră [5] sau psihotic [6] tulburări. Axa HPA este controlată de un set divers de aferente și în special de regiunile asociate sistemului limbic, cum ar fi cortexul prefrontal (PFC), nucleul accumbens (NAc), amigdala și hipocampusul [7]. Un alt răspuns neuroendocrin central la stimulii stresanți este activarea sistemului nervos autonom, care are ca rezultat eliberarea rapidă a noradrenalinei în creier, prin activarea neuronilor locus coeruleus (LC). Axa HPA și sistemul LC-norepinefrină (NE) sunt cele două rețele principale de creier care sunt sistematic asociate cu stresul. Cu toate acestea, a devenit din ce în ce mai evident faptul că sistemul dopaminei (DA) joacă un rol-cheie în răspunsul la stres și, în special, în răspunsul patologic observat în multe tulburări psihiatrice. Sistemul DA joacă un rol major în procesarea recompenselor naturale și artificiale. Într-adevăr, sa propus ca DA mezolimbic să medieze aspectele hedonice ale stimulentelor recompensatoare [8] și că acționează ca un semnal de învățare pentru armarea comportamentală [9]. Numeroase studii au arătat, de asemenea, că eliberarea DA este crescută ca răspuns la stimulii aversivi la animale, ceea ce sugerează că DA este probabil să fie implicat în procesele de motivare și atenție care stau la baza răspunsului comportamental la stimulii relevanți, indiferent dacă sunt averse sau recompensați [10,11]. Perturbarea sistemului DA a fost implicată în numeroase tulburări psihiatrice și neurologice, inclusiv schizofrenia, boala Parkinson, abuzul de droguri și tulburările depresive majore (MDD). Deși multe studii au definit funcția de bază și patologică a sistemului DA în creier, dezvăluirea modulației aferente complexe a activității neuronilor DA este crucială pentru găsirea unor abordări terapeutice adecvate și eficiente pentru tratarea mai multor tulburări. Într-adevăr, multe tulburări sunt mai susceptibile de a proveni din structuri aferente implicate în controlul sistemului DA. Această revizuire rezumă cunoștințele actuale despre modulația aferentă a circuitelor de stres / DA și prezintă date recente care se concentrează pe efectul stresului asupra sistemului DA și relevanța sa pentru tulburările psihiatrice.

2. Stresul și sistemul de norepinefrină

Sistemul catecholaminergic a fost în mod repetat legat de răspunsurile la stres. În special, sistemul LC-NE joacă un rol esențial în reglarea stărilor comportamentale, incluzând răspunsurile la stres și pot servi la ameliorarea stării de excitare pentru a se adapta la situații dificile (pentru revizuire, a se vedea [3]). Sistemul LC-NE este activat de o mare varietate de factori de stres, incluzând reținerea [12], picioare [13] și stresul social [14]. În special, după expunerea la stres, există o creștere a activității neuronilor LC [15], precum și o creștere a cifrei de afaceri în regiunile în care provin neuronii LC [16]. Leziunile LC nu reușesc să prevină hiperactivitatea axei HPA ca răspuns la stresul cronic, dar atenuează răspunsurile hormonale neuroendocrine la stresul de reținere acută [17], sugerând că sistemul LC-NE promovează răspunsurile fiziologice la stres. Mai mult, activarea neuronilor LC cu CRF are același efect comportamental ca și stresul acut [18]. Cu toate acestea, LC nu se proiectează direct pe axa HPA, ci și pe diferite structuri legate de stres, cum ar fi amigdala și hipocampul, care la rândul lor trimit proiecții pe axa HPA [19]. Subiculul ventral al hipocampului (vSub), ieșirea primară a hipocampului, primește inervație densă din sistemul LC-NE [20] și este implicat în prelucrarea informațiilor contextuale [21]. Ca atare, vSub este o structură cheie în răspunsul la stres, deoarece contextul în care are loc stresorul este esențial pentru a ghida eficient răspunsul adaptiv al unui organism [22]. Acest lucru este în concordanță cu o creștere a expresiei Fos în hipocampus la șobolanii expuși diferitelor factori de stres, incluzând reținerea, înotul și stresul de noutate [23]. Studiile au arătat că sistemul LC-NE este un modulator puternic al activității neuronului vSub, care determină o inhibare sau activare a neuronilor vSub, care pot contribui la adaptarea la stres [24]. Mai mult, picioarele activează majoritatea neuronilor din vSub, care este corelat cu răspunsurile la stimularea LC în neuronii vSub [25]. VSub inervază mai multe structuri limbice antebrale, cum ar fi PFC și amigdala, care la rândul lor au proiecții ale neuronilor paraventriculare hipotalamice, sugerând că vSub are o influență în amonte asupra integrării stresului limbic [26], care ar putea afecta homeostazia. Amigdala și în special nucleul bazolateral (BLA), care primește de asemenea o proiecție LC puternică [19], este activat în mod similar în timpul stresului [27] și există o activare reciprocă între intrările vSub și BLA [25]. Nivelurile de NE cresc în BLA în timpul expunerii la stres [28], iar neuronii BLA înșiși răspund la stimulii stresanți care s-au dovedit a activa de asemenea neuronii LC [29]. Stresorii întreținuți sau repetate produc efecte morfologice asupra hipocampului și a BLA, cum ar fi atrofia dendritică în hipocampus și creșterea densității dendritelor și a coloanei vertebrale în BLA [30]. Există o corelație puternică între plasticitatea sinaptică și modificările morfologice ale coloanei vertebrale [31]. De exemplu, stresul acut induce o creștere a potențialului pe termen lung dependent de adrenergici în BLA [32], ceea ce sugerează că integrarea stresului disfuncțional, așa cum se observă în tulburările psihiatrice, poate implica dysregulation în acest circuit. După cum sa menționat, mPFC este, de asemenea, o componentă crucială în răspunsurile la stimulii stresanți. Este activat selectiv de stresorii psihologici și sociali [33] și este cunoscut că modulează funcția neuroendocrină în timpul stresului prin modularea din sistemul LC-NE [34]. Mai mult, potențarea pe termen lung în calea BLA-PFC este inhibată prin expunerea prealabilă la stres inevitabil [35], precum și întreruperea plasticității sinaptice în calea PFC-BLA [36], sugerând că aceste interacțiuni reciproce ar putea, de asemenea, să joace un rol semnificativ în răspunsul la stres.

Deși, din punct de vedere istoric, sistemul NE este asociat cu răspunsurile la stres, mai multe studii au implicat, de asemenea, sistemul DA în răspunsul la stres.

3. Sistemul dopaminei

Studiile neurochimice au demonstrat că sistemul DA este activat de stimulentele stresante menținute [37]. Tensiunea de reținere repetată modifică răspunsul sistemului DA mezolimbic la un factor de stres și factorii de stres repetate, cum ar fi ciocanul, facilitează obținerea autoadministrării de psihostimulante cum ar fi cocaină și amfetamină (pentru revizuire, vezi [37]). Leziunile neonatale din zona tegmentală ventrală (VTA) modifică răspunsul hormonal normal la stres la adulți, indicând faptul că sistemul DA poate avea o influență asupra axei HPA [38]. Starea electrofiziologică a sistemului DA al VTA a fost extensiv studiată (spre examinare, vezi [39,40]). Prin urmare, in vivo studiile arată că jumătate din neuronii DA localizați în VTA sunt inactivi și nu ard spontan [41]. Acești neuroni sunt menținuți la o stare constantă hiperpolarizată, inactivă prin intermediul unei influențe inhibitorii GABAergic din pallidum ventral (VP). Într-adevăr, inactivarea aferenților pallidali eliberează neuronii de inhibarea GABAergică, permițându-i să se declanșeze spontan [42]. Dintre cei care ard spontan, două tipuri de model sunt observate și reglate de sisteme diferite. Astfel, neuronii DA afișează un tipar neregulat, cu un singur vârf de ardere (sau o activitate "tonică"), precum și un model de ardere a exploziilor (sau o activitate "fazică") [43,44]. Modelul fazic depinde de intrarea aferentă glutamatergică [44], în special cele care apar din tegmentul pedunculopontin (PPTg) [45]. Expansiunea arsurilor de tip phasic este considerată a fi rezultatul semnificativ al comportamentului sistemului DA care modulează comportamentul orientat spre scop (pentru revizuire, vezi [39]) și modificările fazice în spargere apar ca răspuns la un stimulent condiționat sau după o recompensare primară și s-a arătat că mediază răspunsul la eroarea de predicție în primatele conștiente [46] și șobolani [47]. Deși comportamentul motor spontan este absent și prelucrarea senzorială este amortizată la animalele anesteziate, iar deversarea de rupere la un răspuns stimulic este inexistentă, așa cum se arată în faza de somn profund la pisici [48], proprietățile de spargere și evacuarea tonică și reglarea lor sunt comparabile cu cele observate în comportamentul animalelor [49,50]. Trebuie remarcat faptul că, la șobolanii anesteziați, s-a observat descărcarea de izbucnire ca răspuns la un stimul vizual după dezinhibarea coliculului superior [51]. Mai mult, în cazul animalelor care se comportă treaz, spargerea spontană are aceleași proprietăți ca exploziile produse ca răspuns la un stimul [49]. În plus, medicamentele care blochează declanșarea exploziilor, cum ar fi antagoniștii NMDA injectați în VTA [52], interferează de asemenea cu răspunsurile învățate [53]. Prin urmare, spargerea spontană studiată la animale anestezice este similară în formă și reglementare, cu explozii produse ca răspuns la un stimul în cazul animalelor care se comportă treaz.

Activitatea de ardere a tonicului stimulatorului, în schimb, furnizează o stare de activitate DA [42] care determină concentrațiile DA extrasynaptice. Activarea vSub induce o creștere a numărului neuronilor DA activi spontan (adică activitatea populației), dar nu are efect asupra ratei de ardere sau a activității de spargere [54]. Acest lucru sa dovedit a avea loc printr-o cale polisinaptică prin NAc și VP [55]. Activarea fazică a arderii de spargere în neuronii DA poate să apară numai în neuronii care sunt depolarizați și ard spontan; în contrast, un neuron DA hiperpolarizat prezintă un bloc de magneziu al canalului NMDA și nu poate declanșa incendiu la stimularea prin NMDA [56]. În consecință, vSub controlează numărul de neuroni DA care pot fi activați fazic prin PPTg prin stabilirea descărcării tonice a neuronilor DA. Prin urmare, PPTg furnizează "semnal", iar vSub este "câștigul" acestui semnal. VSub joacă un rol în procesarea dependentă de context și influența sa poate varia în funcție de mediul înconjurător. Astfel, într-un context benign, stimulii relevanți vor activa PPTg-ul, permițând proporția moderată de neuroni DA care sunt setați să fie activi de către vSub să tragă în exploziile (figura 1a).

Figura 1. 

Activitatea populației neuronului dopamină (DA) este reglementată de două structuri, subculculul ventral al hipocampului (vSub) și amigdala bazolaterală (BLA). (a) Un echilibru între aceste circuite care ar fi prezent atunci când subiectul este într-un context benign permite doar o mică parte din neuronii DA să tragă spontan (stânga); în această situație, un stimulent relevant din punct de vedere comportamental care activează tegmentul pedunculopontin (PPTg) ar conduce la declanșarea tragerii în doar o mică parte a neuronilor, rezultând un semnal mic de dopamină. (b) Într-o situație stresantă, vSub va induce o creștere a numărului de neuroni DA care ard spontan, permițând un răspuns mai mare al dopaminei de la un stimul relevant din punct de vedere comportamental. (c) După retragerea de stres, un BLA hiperactiv va induce o inhibare a sistemului DA, ducând astfel la eșecul de a răspunde la stimulii recompensa.

4. Stresoare și mediu

Răspunsurile la stres depind de context. De exemplu, dacă un șobolan este expus unui factor de stres, cum ar fi în timpul condiționării contextuale a fricii, acesta va prezenta comportamente asemănătoare cu anxietatea atunci când va reveni în același context de mediu [57]. Efectul unui stresor asupra sistemului DA variază în mod semnificativ în funcție de faptul dacă este stimul fiziologic, psihologic sau nociv. De exemplu, sa demonstrat că un singur stimulent nociv, cum ar fi un picior de picioare livrat la animalele anestezice, induce o scădere tranzitorie a ratei de ardere a neuronului DA [58-60], iar în unele cazuri o creștere [59,61]. S-a arătat mai târziu că scăderea tranzitorie a ratei de ardere a neuronilor DA este localizată în majoritatea porțiunilor medii ale VTA, dar că o excitație tranzitorie este localizată în porțiunea laterală [62]. În contrast, atunci când un stimul nociv este administrat în mod repetat într-o perioadă de timp stabilită, o afecțiune care sa dovedit a crește nivelurile de DA la situsurile post-sinaptice la șobolanii care se comportă [63], este indusă o creștere tranzitorie a activității populației neuronale DA. Spre deosebire de stimulii nocivi acuta, aceasta crestere poate fi prevenita prin inactivarea prealabila a vSub [62]. Atunci când se aplică un stres fizic șobolanului treaz, cum ar fi stresul acut sau restrângerea, există o creștere a activității neuronului DA, care este de asemenea inversată prin inactivarea vSub [62]. Studiile de microdializă au arătat, de asemenea, că DA se eliberează în striatum ca răspuns la factorii de stres nocivi, cum ar fi șocul electric și coada-coadă [64]. S-a arătat că stresul este sensibilizat încrucișat cu amfetamina, deoarece răspunsul locomotor indus de amfetamină acută, care este corelat cu o activitate VTA crescută [65] și o eliberare crescută de DA în NAc, este îmbunătățită [66] într-o manieră dependentă de vSub [62]. Prin urmare, o stare hiperdopaminergică indusă de stres este condusă de hipocampus, care este bine cunoscut pentru rolul său în dependența de context [21]. Acest lucru determină ca sistemul DA să fie plasat într-o stare de reacție ridicată pentru a amplifica răspunsul la un stimul când acesta este livrat într-un context de activare. Prin urmare, dacă există o amenințare sau o situație specifică care necesită o vigilență ridicată, vSub va stabili sistemul DA la un nivel mai ridicat de activitate spontană, făcându-l mai reactiv pentru a furniza răspunsul adecvat la un stimulent semnificativ (figura 1b).

Când un stresor care a cauzat activarea sistemului DA este îndepărtat ulterior, sistemul prezintă un răspuns opus, un eveniment homeostatic denumit proces advers. Conform acestei teorii, descrisă mai întâi de către R. Solomon în 1974 [67], emoțiile sunt perechi de opuse. Când o emoție, cum ar fi frica, este experimentată, va declanșa o emoție opusă, cum ar fi ușurarea (sau retragerea), după o perioadă de obișnuință, pentru a evita emoțiile extreme sau a se retrage dintr-o situație amenințătoare. Cu stimulente repetate, emoția adversarului devine mai puternică, slăbind experiența primei emoții. Deși sa sugerat că stresul acut induce o creștere persistentă a eliberării DA în NAc, studii recente au arătat că 24 h după stresul de reținere acută, activitatea populației neuronului DA în VTA este semnificativ mai scăzută [68]. Prin urmare, activarea inițială a neuronilor DA în timpul stresului este urmată de o depresie a activității DA, în paralel cu un răspuns locomotor indusă atenuat de amfetamină [68]. O astfel de secvență de evenimente ar fi de așteptat să atenueze o reacție emoțională. Acest efect a fost, de asemenea, descris după stresul rece la rece, care induce o scădere a activității populației DA în VTA [69], indicând faptul că stresul cronic determină modificări de lungă durată în reglarea activității neuronale a neuronilor mezolimbici DA. Prin urmare, creșterea inițială a activității DA în timpul stresului predispune sistemul la depresia ulterioară în timpul retragerii. De exemplu, dacă factorul de stres induce teama, o creștere a activității DA ar facilita evadarea și o atenuare întârziată ar slăbi experiența emoției primare dacă stresorul va reapărea. Deși teoria procesului adversar a fost descrisă de mult timp, circuitele neuronale care stau la baza scăderii activității DA au început să fie elucidate abia de curând.

5. Amigdala bazolaterală

BLA este o structură limbic gândită a atribui un sens emoțional stimulilor de mediu prin legarea regiunilor corticale asociate procesării senzoriale cu zonele implicate în producerea răspunsurilor emoționale [70]. Importanța BLA în componenta emoțională a răspunsului la stres este acum clară (pentru revizuire, a se vedea [71]). Stimulările stresante, cum ar fi bătăile de la picioare sau coadă, induc activarea amigdalei [72,73] și factorii de stres cronic și acut cresc activitatea neuronilor BLA [74]. Mai mult, plasticitatea sinaptică în amigdala [75] sau în calea amygdala-nucleus accumbens [76] este, de asemenea, afectată de factori de stres diferiți. Din punct de vedere morfologic, cronic [77] și acute [78] stresul provoacă o creștere robustă a densității coloanei vertebrale și arborizarea dendritică a neuronilor spinoși BLA. În plus, stresul poate diminua activitatea interneuronilor GABAergici în BLA, sugerând o reacție crescută indusă de stres la stimulii emoționali [79]. De asemenea, BLA primește aferente noradrenergice dense de la neuroni LC, care sunt activate de stimuli stresanți [80,81]. În plus, cu factori de stres repetate, acțiunile NE din amigdală devin mai exacte în natură [29].

Prin urmare, BLA este un candidat puternic pentru medierea interacțiunilor dintre sistemul DA și răspunsul la retragerea stresului. Într-adevăr, inhibarea modulației noradrenergice a BLA cu perfuzia de antagonist beta-adrenergic propranolol previne scăderea activității neuronului VTA DA și atenuarea indusă de stres a răspunsului locomotor amfetaminic observat după stresul de reținere [68]. Neuronii BLA trimit proiecții la mai multe structuri cunoscute că influențează activitatea neuronului VTA DA. Într-adevăr, sa demonstrat că proiectele BLA către VP [82] și nucleul tegmental patromedial [83]. Prin urmare, amigdala poate influența activitatea VTA printr-o rețea complexă. VP este principalul nucleu de ieșire care leagă brațul prealabil cu circuitul de recompensă al miezului median. Studii recente au arătat că efectul manipulării BLA asupra activității DA după stres ușoară cronică (CMS) ar putea fi suprimat prin inactivarea VP [84], sugerând că scăderea activității DA în timpul retragerii stresului este mediată prin calea amigdala-pallidă. Prin urmare, în timpul retragerii din stresul susținut, hiperactivitatea BLA ar inhiba neuronii DA prin VP, scăzând impactul stimulilor ulteriori relevanți din punct de vedere comportamental (figura 1c).

Prin urmare, hipocampul ventral și BLA exercită un echivalent, dar efectul modulator față de arderea neuronilor VTA DA și răspunsul comportamental la amfetamină. Sistemul DA este reglementat puternic prin integrarea unor stimuli contextuali, emoționali și comportamentali distinctivi, iar producția neuronilor DA oferă un feedback critic acestor sisteme (în special NAc) care reglează comportamentele orientate spre scop. Interesant, sa demonstrat recent că cortexul prefrontal infralimbic exercită un control bidirecțional asupra activității populației neuronale DA în VTA [85] prin BLA și hipocampul ventral, sugerând o reglare corticală a modificărilor induse de stres în activitatea DA. Prin urmare, echilibrul în acest circuit permite organismului să se adapteze la mediul său (figura 1) și, dimpotrivă, întreruperea acestui echilibru poate duce la răspunsuri neadaptative.

6. Reacția de stres patologic și tulburările psihiatrice

Așa cum am analizat mai devreme, factorii de stres pot provoca o activare acută a sistemului DA mediată de circuitul hipocampal ventral, urmată de un răspuns de retragere cu o scădere a activității sistemului DA condusă de amigdală. Cu toate acestea, dacă acest răspuns normal de stres acut este prelungit, poate duce la consecințe patologice. Într-adevăr, consecințele dăunătoare ale stresului cronic ar putea sta la baza mai multor condiții psihiatrice.

(a) Stres și depresie

Anhedonia, sau pierderea interesului sau a plăcerii pentru evenimentele care răsplătesc în mod obișnuit, este un simptom major al multor tulburări neuropsihiatrice, inclusiv MDD. Deși depresia a fost asociată din punct de vedere istoric cu serotonina pe baza acțiunilor antidepresive ale medicamentelor, investigațiile științifice fundamentale au asociat în mod constant anhedonia cu perturbațiile sistemului DA [86]. Într-adevăr, la rozătoare, leziunile sistemului DA conduc la afectarea comportamentului de stimulare a stimulării creierului [87] și blocarea AD cu antagoniști ai receptorilor de dopamină D2 întrerupe asocierea condiționată a recompensării [88], ambele ducând la stări asemănătoare cu cele anedonice. La pacienții cu boala Parkinson, datele farmacologice sugerează că, pe lângă pierderea sistemului DA nigrostriatal, are loc și degenerarea sistemului DA mezolimbic [89], care poate duce la anhedonia [90]. Mai mult, tratamentul bolii Parkinson cu agoniști ai receptorilor DA, cum ar fi pramipexol sau l-DOPA, ameliorează simptomele anedoniei [87]. Acest lucru este în concordanță cu modelele animale care susțin că anhedonia este o complicație a bolii Parkinson [87]. Sistemul DA este asociat cu predicția recompensării [9] și motivația [91] și se presupune că DA este necesar pentru atribuirea de stimulente pentru stimulente motivaționale, transformând percepția unei recompense într-un stimulent dorit [10]. Acest lucru este în concordanță cu întreruperile motivației de a căuta experiențe plăcute descrise la persoanele diagnosticate cu MDD [92].

Modelul CMS imprevizibil, dezvoltat de Paul Willner și colegii din 1980 [93], este un model animal validat de depresie umană [94]. Acest model constă în expunerea repetată la o serie de factori de stres ușori diferiți și imprevizibili pe o perioadă susținută de timp, care determină anxietate, disperare și anhedonie la rozătoare (pentru revizuire, a se vedea [95]). Activarea neuronilor VTA DA la șobolanii expuși la CMS poate salva șobolanii cu acest fenotip de depresie indus de stres [96], în special în funcție de preferința de zaharoză, care este un indicator recunoscut al anhedoniei la rozătoare [97]. Mai mult, inhibarea neuronilor VTA DA poate induce acut comportamente asemănătoare depresiei [96]. Folosind același model, laboratorul nostru a arătat că șobolanii expuși la CMS afișează o creștere a imobilității în testul de înot forțat comportamental disperat și o scădere substanțială a activității populației neuronale DA [84]. Această scădere este restabilită prin dezactivarea BLA sau VP. Mai mult, activarea BLA la șobolanii fără stres scade activitatea populației DA neuron, similar cu ceea ce a fost descris în șobolani CMS - o stare care este de asemenea inversată prin blocarea VP [84]. Acest lucru sugerează că în depresie, scăderea activității DA este mediată de calea BLA-VP. Trebuie remarcat faptul că neuronii VP primesc proiecții mono- și polisinaptice din BLA [98] și, prin urmare, efectul asupra neuronilor DA poate fi direct sau implică regiuni glutamatergice intermediare. BLA primește proiecții dense de la PFC infralimbic (ilPFC). ILPFC este homologul de rozătoare al zonei Brodmann (BA) 25, o regiune cunoscută a fi activată la om prin tristețe acute [99] și este hiperactiv în depresie [99]. Într-adevăr, intervențiile terapeutice care sunt eficiente în tratarea MDD la oameni restabilesc activitatea în BA25 [100]. Am constatat că la șobolani CMS, inactivarea farmacologică a ILPFC are ca rezultat dezinhibarea sistemului DA, restabilind activitatea populației neuronale VTA DA la un nivel comparabil cu animalele fără stres [101]. În prezent, se observă în general că MDD este o tulburare la nivel de sistem care afectează căile integrate care leagă structurile corticale, subcortice și limbice selectate [102,103]. Prin urmare, hiperactivitatea ILPFC / BA25, dovedită a fi hiperactivă la MDD la om [104] și în rozătoarele CMS, induce inhibarea activității neuronului VTA DA prin calea BLA-VP (figura 2).

Figura 2. 

Reglementarea regulată a sistemului dopaminic. (a) Într-o situație normală, un echilibru între circuitele ilPFC → BLA → VP și vSub → NAc → VP conduce la aproximativ jumătate din neuronii DA care ard spontan. (b) Hiperactivitatea ILPFC în tulburările depresive majore (MDD) conduce la activarea BLA, amplificând influența inhibitoare a VP asupra zonei tegmentale ventrale, provocând un dezechilibru între cele două circuite, rezultând o scădere mare, neuniformă DA, care se propune a fi bazată pe anhedonie.

Prin urmare, există un echilibru între două circuite separate care activează sau atenuează reactivitatea neuronului DA: ilPFC → BLA → VP inhibă sistemul DA [84,101], în timp ce vSub → NAc → VP activează sistemul DA [54,55]. Sa demonstrat că stresul acut (talpa picioarelor) și tensiunea repetată / susținută (restrângere) activează vSub [24,25,62], care induce o creștere a activității populației neuronale DA [62]. Consecința stresului asupra sistemului DA ar putea fi, prin urmare, legată de natura sa previzibilă sau imprevizibilă [105,106]. CMS este o procedură imprevizibilă care duce întotdeauna la un comportament depresiv și anxietat [107], dar CMS previzibilă, cum ar fi stresul de reținere repetat pe o perioadă prelungită de timp, conduce la activarea hipocampului, posibil prin NE [68], care, la rândul său, activează arderea neuronilor DA. În plus, animalele prezintă o preferință de locație condiționată pentru un context asociat anterior cu șocuri previzibile cu cel asociat cu aceleași valori imprevizibile intense [108]. La om, sa propus să contribuie la depresie incapacitatea de a controla un eveniment stresant. La animale, este cunoscut faptul că stresul inevitabil duce la neputință de a învăța și este un model bine stabilit de depresie comportamentală. Aproximativ jumătate din animale expuse stresului incontrolabil au dezvoltat neputința de a învăța (adică scăderea tendinței de a scăpa de stresorii ulteriori) [109]. Cealaltă jumătate, care nu demonstrează neajutorarea învățată, poate fi supusă unor adaptări alternative care îi protejează de efectele dăunătoare ale stresului inevitabil. Sa demonstrat recent că șobolanii care manifestă neputință au o scădere a activității populației VTA DA, în special în regiunile medii, în timp ce animalele neajustate au activitate DA comparabilă cu animalele de control, în ciuda faptului că au primit același număr de șocuri [110]. Acest lucru este în concordanță cu un studiu anterior care arată că stresul cronic selectiv scade activitatea populației neuronale DA în liniile medii și centrale ale VTA [111]. Mai mult, animalele care prezintă comportament de neputință prezintă depleția de dopamină în nucleul caudat și nucleul accumbens, în concordanță cu funcționarea modificată a dopaminei a căii mezolimbice în acest model [112]. În modelul de neajutorare învățat, întreruperea plasticității sinaptice în calea vSub-NAc, care este dependentă de DA [113,114], sugerează că, cu factori de stres imprevizibili, circuitul vSub → NAc → VP este atenuat, în timp ce acesta este activat cu stresori previzibili. Mai mult decât atât, ketamina, un antagonist al NMDA și un nou antidepresiv cu acțiune rapidă [115], sa demonstrat că inversează reducerea activității sistemului DA și restaurează LTP în calea vSub-NAc [110], presupus prin inducerea rapidă a proteinelor sinaptice în hipocampus [116] și inversarea scăderii induse de stres în densitatea coloanei vertebrale [117].

(b) Stresul și dependența

Există dovezi substanțiale că există o asociere semnificativă între stresul acut sau cronic și motivația de a abuza de substanțe dependente (spre revedere, vezi [4,118]). S-au raportat creșteri ulterale ale funcției axei HPA în cazul utilizării cronice a unor psihostimulante, cum ar fi cocaina [119], care activează sistemul DA mezolimbic. Intr-adevar, administrarea acuta a psihostimulantilor cum ar fi cocaina sau amfetamina creste DA mezolimbic [120], dar utilizarea cronică și retragerea acută downregulează calea mezolimbică DA, ceea ce duce la scăderi ale nivelurilor bazale DA [121]. La om, studiile de imagistică au arătat că există o reducere a transmiterii DA în striatum ventral și cortexul frontal la utilizatorii cocainici cronici în timpul retragerii acute și prelungite [122] și disfuncțiile plasticității sinaptice în VTA și NAc au fost demonstrate după administrarea acută și cronică de cocaină [123,124]. Administrarea acută de psihostimulante activează și sistemele de stres creier, cum ar fi axa HPA, care determină creșteri ale ACTH și corticosteronei plasmatice [125]. Iritabilitatea, anxietatea și suferința emoțională sunt frecvente în timpul abstinenței timpurii de la psiștimulanți [126]. Această stare afectivă negativă a fost descrisă după utilizarea cronică și paralel cu perturbările în răspunsul la stres și sistemele DA (pentru revizuire, a se vedea [127]). Potrivit teoriei procesului adversar al motivației [128], emoția pozitivă provocată de proprietățile de întărire a unui medicament este urmată de procese secundare compensatorii anhedonice care sunt opuse naturii și cu durată mai lungă în comparație cu emoția inițială. Prin urmare, după folosirea cronică, starea afectivă negativă prevalează în timpul retragerii, lăsând persoana dependentă într-o stare afectivă negativă (pentru revizuire, a se vedea [129]), crescând riscul de recidivă chiar și după perioade prelungite de timp. Această stare negativă a fost observată numai după consumul cronic de droguri; câteva studii s-au concentrat asupra fazei de retragere-negativă după injectarea de droguri acute. Cu toate acestea, sa demonstrat recent că o injecție acută de amfetamină induce o scădere ulterioară a activității populației neuronale DA 18 h după injecție, această scădere având o durată de până la 72 h [130]. Mai mult decât atât, administrarea ketaminei sau inactivarea BLA restabilește scăderea activității neuronului DA [130], sugerând că hiperactivitatea în circuitul ilPFC → BLA → VP, așa cum se observă în modelele MDD, ar putea fi responsabilă de starea de retragere negativă care crește riscul recidivării chiar și după o injecție acută a unui psihostimulant. Prin urmare, durata stării afective negative în timpul retragerii va fi probabil legată de durata activării sistemului DA. Într-adevăr, aceste rezultate sugerează că consumul cronic de droguri ar trebui să inducă un risc prelungit de recădere, probabil datorită unei scăderi prelungite a activității neuronului DA după retragere, în timp ce consumul de droguri acute, care determină, de asemenea, o scădere a activității neuronului DA, o retragere mai scurtă, dar va conduce, probabil, un individ care nu primește medicamente pentru a lua doze suplimentare de medicament.

Pentru a înțelege mai bine modul în care administrarea medicamentului poate induce o stare afectivă negativă și crește riscul de recidivă de droguri și de comportament în căutarea unui medicament, este deci crucial să înțelegem disfuncțiile patofiziologice în diferitele circuite care modulează sistemul DA, căile de stress-BLA și stresul -VSub circuitul sistemului.

7. Concluzie

Sistemul DA poate juca roluri distincte în tulburările de stres și psihiatrie. Într-adevăr, hiperactivitatea indusă de stres în hipocampul ventral poate activa activitatea neuronului VTA DA printr-o inhibare vSub → NAc a VP, conducând la o dezinhibare a neuronilor VTA DA. Cu toate acestea, după retragerea de stres, există o scădere compensatorie de lungă durată a activității neuronului DA printr-o excitație ilPFC-BLA a VP, conducând la atenuarea activității neuronului DA. Prin urmare, deși sistemul DA poate forma baza unui număr de tulburări psihiatrice, patologia este mai probabil să provină din structurile aferente care duc la reglarea neuronilor DA. Prin urmare, o concentrare terapeutică asupra restabilirii funcției normale în aceste regiuni este probabil să fie mai eficientă decât manipularea directă a sistemului DA.

Declarație de finanțare

Aceasta lucrare a fost sustinuta de un Young Investigator Award de la NARSAD-Brain si Behavior Research Foundation (PB) si Statele Unite ale Americii de Sanatate Publica acorda nr. MH057440, MH101180 și DA036328 (AAG)

Interes interesant

Dr. Belujon nu raportează interese concurente. Dr. Grace a primit fonduri de la Johnson și Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche și Asubio.

  • Primite în octombrie 13, 2014.
  • Acceptat în februarie 23, 2015.

Referinte

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Stressor specificitatea răspunsurilor neuroendocrine centrale: implicații pentru tulburările legate de stres. Endocr. Rev. 22, 502-548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . Forma 1995 și cursul de timp al expresiei genetice imediate timpurii în creierul șobolan după stresul acut. Neuroştiinţe 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stres și tulburări ale sistemului de stres. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 374-381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grație AA

    . 2011 Hipocampus, amigdala și stres: sisteme care interacționează care afectează susceptibilitatea la dependență. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114-121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stres și depresie. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293-319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grație AA

    . 2011 Patologia dezvoltării, dopamina, stresul și schizofrenia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 subseturi funcționale de neuroni serotoninergici: implicații pentru controlul axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. J. Neuroendocrinol. 14, 911-923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Dopamina creierului și recompensa. Annu. Rev. Psychol. 40, 191-225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W.

    . 1997 Neuronii dopaminergici și rolul lor în mecanismele de recompensă. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau caracterul stimulativ? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Funcțiile comportamentale ale nucleului accumbens dopamină: probleme empirice și conceptuale cu ipoteza anhedoniei. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Aur PW

    . 2002 Rolul de reglementare al glucocorticoizilor și al nivelelor de ARNm ale receptorilor glucocorticoizi asupra exprimării genei tirozin hidroxilazei în locus coeruleus în timpul stresului de imobilizare repetat. Brain Res. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Transcrierea crescută a genei de hidroxilază a tirozinei în neuronii locus coeruleus individual după stresul la picioare. Neuroştiinţe 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Stresul social la hamsteri: înfrângerea activează neurocircuitele specifice în creier. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Efectul diferențial al stresului asupra in vivo eliberarea de dopamină în striatum, nucleul accumbens și cortexul frontal medial. J. Neurochem. 52, 1655-1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Cresterea cifrei de afaceri a norepinefrinei in cortexul cerebral de sobolan in timpul stresului: rolul locusului coeruleus. Neuropharmacology 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Influența excitației locusului coeruleus în răspunsurile axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortic la stres. J. Neuroendocrinol. 11, 361-369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Factorul de eliberare a corticotropinei produce efecte de activare a fricii și de comportament după infuzie în locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurocircuitarea stresului: controlul central al axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortic. Tendințe Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarcă L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Distribuția cuantificată a inervației noradrenalinei în hipocampul de șobolan adult. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Ce face cu adevărat hipocampul? Behav. Brain Res. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Rolul stimulilor contextuali condiționați în restaurarea fricii stinse. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Proces. 5, 368-378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Integrarea stresului după stresul acut și cronic al prădătorului: activarea diferențială a circuitelor de stres central și sensibilizarea axei hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală. Endocrinologie 144, 5249-5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grație AA

    . 2013 Activarea și inhibarea neuronilor din subcapul ventricular hipocampal prin stimularea norepinefrinei și locus coeruleus. Neuropsychopharmacology 38, 285-292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grație AA

    . 2013 Răspunsurile induse de picioare în neuronii sub-ventul ventral sunt mediate de aferenele noradrenergice locus coeruleus. EURO. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Rolul subiculului ventral în integrarea stresului. Behav. Brain Res. 174, 215-224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Young SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Expresia gena imediată-timpuriu în amigdala după stresul de stres și condiționarea contextuală a fricii. Brain Res. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Eliberarea norepinefrinei în amigdala ca răspuns la stimularea picioarelor. Neurobiol. Învăța. Mem. 66, 253-257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grație AA

    . 2007 Modularea noradrenergică a activității neurale bazilaterale amigdale: influențe opuse ale activării receptorilor alfa-2 și beta. J. Neurosci. 27, 12 358-12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . Stresul 2012 conduce la efecte contrastante asupra nivelurilor factorului neurotrofic derivat din creier în hipocamp și amigdala. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Modificări morfologice ale coloanei dendritice asociate cu plasticitatea sinaptică pe termen lung. Annu. Rev. Neurosci. 24, 1071-1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Îmbunătățirea indusă de stres a plasticității sinaptice a amigdalelor de șoarece depinde de activitatea glucocorticoidului și ss-adrenergic. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Activarea selectivă a sistemului DA mezocortic prin stres. Natură 263, 242-244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Inervarea noradrenergică a cortexului prefrontal medial dorsal modulează răspunsurile hipotalamo-pituitare-suprarenale la stresul emoțional acut. J. Neurosci. 28, 5806-5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Expunerea la stresul acut blochează inducerea potențierii pe termen lung a căii cortexului amigdala-prefrontal in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grație AA

    . 2005 O subpopulație a neuronilor din cortexul prefrontal medial codifică învățarea emoțională cu coduri de spargere și frecvență printr-o intrare amigdală basolaterală dependentă de receptorul de dopamină D4. J. Neurosci. 25, 6066-6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Rolul stresului în administrarea de droguri. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 Leziunile neonatale din zona tegmentală ventrală afectează răspunsurile monoaminergice la stres în cortexul prefrontal medial și alte zone de proiecție a dopaminei la vârsta adultă. Brain Res. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grație AA

    . 1991 Fazic versus eliberarea dopaminei tonice și modularea reactivității sistemului dopaminic: o ipoteză pentru etiologia schizofreniei. Neuroştiinţe 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Goto Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007 Reglarea arderii neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor orientate spre țintă. Tendințe Neurosci. 30, 220-227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Controlul modelului de ardere în neuronii dopaminergici nigrali: arderea cu un singur vârf. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H,
    5. Grație AA

    . 2003 Modularea aferentă a procesului de ardere a neuronilor dopaminici reglează diferențiat transmisia tonică și fazică a dopaminei. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Electrofiziologia intracelulară și extracelulară a neuronilor dopaminergici nigrali. 1. Identificarea și caracterizarea. Neuroştiinţe 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Controlul modelului de ardere în neuronii de dopamină nigrală: declanșarea focului. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grație AA

    . 2006 Tegmentum laterrodorsal este esențial pentru arderea spontană a neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 103, 5167-5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W.

    . 1998 Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Celulele de dopamină răspund la evenimentele prezise în timpul condiționării clasice: dovezi ale traiectoriilor de eligibilitate în rețeaua de învățare-recompensare. J. Neurosci. 25, 6235-6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Răspunsul neuronilor dopaminergici la pisică la stimulii auditivi prezentați pe parcursul ciclului de somn-trezire. Brain Res. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002 Modurile de ardere a celulelor dopaminei din miezul miezului la șobolanul care se mișcă liber. Neuroştiinţe 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Influența anesteziei asupra activității bazale și a reacției farmacologice a neuronilor dopaminergici nigrostriatali. Synapse 6, 207-209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Modul în care stimulii vizuale activează neuronii dopaminergici la o latență scurtă. Ştiinţă 307, 1476-1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Medicamentele administrate ionoforetic care acționează la receptorul N-metil-D-aspartat modulează arderea cu explozie a neuronilor de dopamină A9 la șobolan. Synapse 10, 131-140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . Antagonismul receptorului 2009 NMDA în zona tegmentală ventrală împiedică obținerea învățării legate de recompense. Behav. Brain Res. 197, 442-449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grație AA

    . 2006 Hipocampul modulează reactivitatea neuronilor dopaminergici prin reglarea intensității activării neuronului fazic. Neuropsychopharmacology 31, 1356-1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grație AA

    . 2001 Atacentele glutamatergice de la hipocampus la nucleul accumbens reglează activitatea neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 bloc dependent de tensiune de Mg2+ din răspunsurile NMDA în neuronii maduvei spinării. Natură 309, 261-263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Frica contextuală, amintirile gestalt și hipocampul. Behav. Brain Res. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Extinderea GABA paradoxală a celulelor dopaminergice nigrale: medierea indirectă prin neuronii inhibitori reticulata. EURO. J. Pharmacol. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    . 1987 Răspunsurile neuronilor dopaginici nigrostriatali la stimularea somatosenzorială de înaltă intensitate la maimuțele anesteziate. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Inhibarea uniformă a neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală prin stimuli aversivi. Ştiinţă 303, 2040-2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Ungheni MA

    . 2009 Extracția fazică a neuronilor dopaminici în VTA ventrală prin stimuli nocivi. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 4894-4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grație AA

    . 2011 Stimulările aversive modifică activitatea neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală printr-o acțiune comună în hipocampul ventral. J. Neurosci. 31, 4280-4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Eliberarea condiționată a dopaminei: dependență de receptorii N-metil-D-aspartat. Neuroştiinţe 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Creșterea și intensitatea indusă de stres la concentrațiile de dopamină din nucleul accumbens al animalelor predispuse la auto-administrarea de amfetamine: un studiu de microdializă. Brain Res. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grație AA

    . 2008 Activarea de amfetamină a conducerii hipocampului a neuronilor mezolimbici ai dopaminei: un mecanism de sensibilizare comportamentală. J. Neurosci. 28, 7876-7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Cancela LM

    . 2007 O interacțiune glutamat-dopamină în răspunsul îmbunătățit persistent la amfetamină în nucleul nucleus accumbens, dar nu în coajă după un singur stres de reținere. Neuropsychopharmacology 32, 682-692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 O teorie de motivare a adversarului. I. Dinamica temporală a afectării. Psychol. Rev. 81, 119-145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grație AA

    . 2013 Receptorii beta-noradrenergici amigdali modulează reglarea în jos a activității dopaminei după o reținere. J. Neurosci. 33, 1441-1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grație AA

    . 2001 Tensiunea cronică la rece reduce activitatea spontană a neuronilor dopaminergici ventrali. Neuropsychopharmacology 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Contribuția amigdalei la stările emoționale normale și anormale. Tendințe Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stresul, memoria și amigdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423-433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grație AA

    . 1978 Tratament acut și cronic cu haloperidol: compararea efectelor asupra activității celulare dopaminergice nigrale. Life Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grație AA

    . 2006 Influența opusă a amigdalei bazolaterale și stimularea picioarelor asupra neuronilor din amigdala centrală. Biol. Psihiatrie 59, 801-811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grație AA

    . 2009 Modularea anxiogenică a activității neuronale spontane și evocate în amigdala bazolaterală. Neuroştiinţe 163, 1069-1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamond D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Efectele stresului inevitabil asupra LTP în amigdala față de gyrusul dentar al șobolanilor care se comportă liber. EURO. J. Neurosci. 19, 1887-1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grație AA

    . 2011 Procesarea heterogenă a intrărilor amigdale și hipocampale în subregiunile rostral și caudal ale nucleului accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301-1314. (doi:10.1017/S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Durata stresului modulează modelele spatiotemporale de formare a coloanei vertebrale în amigdala bazolaterală. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 102, 9371-9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Deficiențele de extincție a fricii după asocierea stresului acut cu densitatea crescută a coloanei vertebrale și retragerea dendritică în neuronii bazilaterali amigdali. EURO. J. Neurosci. 38, 2611-2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Post RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigina reduce transmisia sinaptică mediată de receptorul GABAA spontan și evocată în amigdala bazolaterală: implicații pentru efectele sale în crize convulsive și tulburări afective. Neuropharmacology 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 Descărcarea neuronilor noradrenergici locus coeruleus la șobolanii și maimuțele care suferă de comportament sugerează un rol în vigilență. Prog. Brain Res. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Rolul creierului norepinefrina în răspunsul comportamental la stres. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psihiatrie 29, 1214-1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . Raspunderea 1983 a neuronilor pallidari ventrali la stimularea amigdala si modularea acesteia prin proiectiile de dopamina la nucleul accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Nucleul tegmental mezomontin patromedial: un modulator integrat al sistemului de recompense. Ganglia bazală 1, 191-200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grație AA

    . 2013 Calea Amygdala-ventral pallidum scade activitatea dopaminei după stresul ușoară cronică la șobolani. Biol. Psihiatrie 76, 223-230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grație AA

    . 2013 Cortexul infralimbic modifică bidirecțional activitatea neuronului mezolimbic al dopaminei prin căi neuronale distincte. J. Neurosci. 33, 16 865-16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Wise RA

    . 2008 Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei 30 de ani. Neurotox. Res. 14, 169-183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 O examinare a contribuțiilor parkinsoniene față de anhedonie la tulburările de auto-stimulare induse de disfuncția dopaminei. Behav. Brain Res. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidolul atenuează suprimarea și suprimarea aversivă a supresiei aportului de soluție de zaharină: reevaluarea ipotezei de anhedonie a blocării dopaminei. Behav. Neurosci. 116, 646-650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Este sistemul dopaminergic mezocortic implicat în boala Parkinson? Neurologie 30, 1326-1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Substraturile neurobiologice ale depresiei în boala Parkinson: o ipoteză. Poate sa. J. Neurol. Sci. 11 (Supliment 1), 105-107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamina și reglementarea efortului în comportamentul căutării alimentelor: implicații pentru studiile de motivație naturală, psihiatrie și abuzul de droguri. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1-8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Neurobiologia anhedoniei și alte deficite legate de recompense. Tendințe Neurosci. 35, 68-77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Towell A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    . 1987 Reducerea preferinței de zaharoză prin stresul cronic cronologic imprevizibil și restaurarea acestuia de către un antidepresiv triciclic. Psychopharmacology 93, 358-364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologia stresului ușoară cronică: paralele cu depresia majoră. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085-2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Valabilitatea, fiabilitatea și utilitatea modelului de stres ușoară al depresiei: analiză și evaluare 10 pe an. Psychopharmacology 134, 319-329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013 Neuronii dopaminei modulează codificarea neuronală și exprimarea comportamentului asociat depresiei. Natură 493, 537-541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Modelul animal al depresiei: sensibilitatea farmacologică a unui deficit hedonic. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Activarea neuronilor dopaminergici modulează răspunsurile pallidale ventrale evocate prin stimularea amigdală. Neuroştiinţe 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Funcția limbic-corticală reciprocă și starea de spirit negativă: convingerea convergenței PET în depresie și tristețe normală. A.m. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Stimularea creierului profund pentru depresia rezistentă la tratament. Neuron 45, 651-660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grație AA

    . 2014 Modularea cortexului prefrontal infralimbic al funcției sistemului dopaminergic în modelul stresului ușor de depresie cronică. Washington, DC: Societatea pentru Neuroștiințe.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Gold SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologia depresiei. Neuron 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 depresie: perspective emergente din neurobiologie. Br. Med. Taur. 57, 61-79. (doi: 10.1093 / BMB / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Modularea circuitelor limbic-corticale disfuncționale în depresie: spre dezvoltarea algoritmilor bazați pe creier pentru diagnostic și tratament optimizat. Br. Med. Taur. 65, 193-207. (doi: 10.1093 / BMB / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Șoc anticipabil și imprevizibil: măsuri comportamentale de aversiune și măsuri fiziologice de stres. Psychol. Taur. 96, 45-71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stres, depresie și anhedonie: avertismente privind modelele animale. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525-546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 Valabilitatea modelelor animale de predispoziție la depresie. Behav. Pharmacol. 13, 169-188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Predictabile versus. șoc imprevizibil: comportament de preferință și ulcerații la stomac. Physiol. Behav. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Modularea serotoninergică a neputinței învățate. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538-541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grație AA

    . 2014 Restaurarea echilibrului stării de spirit în depresie: ketamina inversează deficitul plasticității sinaptice dependente de dopamină. Biol. Psihiatrie 76, 927-936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grație AA

    . 2012 Stresorii diferiți produc excitația sau inhibarea activității neuronului mezolimbic al dopaminei: modificarea răspunsului prin pre-expunere la stres. EURO. J. Neurosci. 35, 1312-1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Rolul dopaminei în patofiziologia depresiei. Arc. Gen. Psihiatrie 64, 327-337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grație AA

    . 2008 Rolul critic al cortexului prefrontal în reglarea fluxului informațional hipocampus-accumbens. J. Neurosci. 28, 9797-9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modularea activității evocate de hipocamp și amygdalar a neuronilor nucleului accumbens de dopamină: mecanisme celulare de selecție a intrărilor. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 Un studiu randomizat al unui antagonist al N-metil-D-aspartatului în depresia majoră rezistentă la tratament. Arc. Gen. Psihiatrie 63, 856-864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Administrarea cronică de ketamină provoacă efecte asemănătoare antidepresivului la șobolani, fără a afecta nivelurile de proteină neurotrofică derivate din creierul hipocampal. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502-506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Fiul H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamat Antagoniștii receptorilor de N-metil-d-aspartat repede reversează deficitele comportamentale și sinaptice cauzate de expunerea cronică la stres. Biol. Psihiatrie 69, 754-761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Cum stres creste riscul de abuz de droguri si recadere? Psychopharmacology 158, 343-359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Medierea cu monoamină a activării hipotalamo-pituitare-suprarenale indusă de cocaină. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamina și dependența de droguri: nucleul accumbens shell shell. Neuropharmacology 47 (Supliment 1), 227-241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Justiție JB Jr.

    . 1991 Dopamina extracelulară bazală este scăzută în nucleul accumbens de șobolan în timpul abstinenței de la cocaină cronică. Synapse 9, 60-65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natură 386, 830-833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Plasticitatea sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Dependența de droguri: un model pentru baza moleculară a plasticității neuronale. Neuron 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Efectele cocainei intravenoase asupra cortizolului și prolactinei plasmatice în cazul abuzatorilor de cocaină umană. Biol. Psihiatrie 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    . 1999 Simptomatologia abstinenței la cocaină și uzura tratamentului. J. Subst. Tratarea abuzului. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stresul, dysregularea căilor de recompensă a medicamentelor și tranziția la dependența de droguri. A.m. J. Psychiatry 164, 1149-1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    . 1980 Teoria procesului adversar al motivației dobândite: costurile plăcerii și beneficiile durerii. A.m. Psychol. 35, 691-712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 Revizuire. Mecanisme neurobiologice pentru procese motivaționale opuse în dependență. Fil. Trans. R. Soc. B 363, 3113-3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grație AA

    . 2014 Scăderea activității neuronilor dopamine după retragerea acută de amfetamină este mediată de BLA și inversată de ketamină. Washington, DC: Societatea pentru Neuroștiințe.