Aprilie 11, 2017 de David Orenstein
Un fenomen inerent al dependenței este că poate doar un scurt episod stresant declanșează recidiva. Într-un studiu detaliat privind dependența de cocaină efectuat pe modele de șobolani, care comportă în mod apropiat dependența umană, oamenii de știință au identificat ceea ce pare să aibă loc în creierul mamiferelor pentru a face acest lucru și a descoperit biologia moleculară care le permite să comute stresul indus recidivă înapoi.
Constatările, publicate în jurnal eLife, sugerează un nou mod de a dezvolta medicamente pentru combatere recidiva, chiar și după o zi după stres.
„Este atât de critic, deoarece nu doriți să luați medicamente tot timpul în așteptarea stresului”, a declarat autorul principal Julie Kauer, profesor de farmacologie moleculară, fiziologie și biotehnologie la Universitatea Brown.
Cum persistă recidiva
În centrul studiului se află receptorii opioizi kappa (κOR) de pe suprafața celulelor cheie ale creierului. ΚOR-urile sunt deja văzute ca ținte pentru dezvoltarea medicamentelor anti-dependență, dar pentru a face terapii eficiente, cercetătorii trebuie să identifice interacțiuni specifice. În noul studiu, echipa de oameni de știință a lui Kauer de la Brown și de la Universitatea din Wyoming a făcut observații atât la șobolani comportați, cât și la țesutul cerebral al șobolanilor pentru a se concentra asupra modului în care stresul pare să declanșeze acești receptori să provoace recăderea, modul în care recidiva rămâne susținută și modul în care acel efect poate fi perturbat.
Studiul sa axat pe zona tegmentală ventrală (VTA), unde creierul consolidează comportamentele legate de satisfacerea nevoilor de bază. Uneori, acestea sunt nevoi sănătoase, cum ar fi alimentele, dar ele pot fi, de asemenea, pofta de droguri, alcool sau nicotină. În cadrul VTA, recompensa pentru satisfacerea nevoilor este mediată de neuroni care pompează neurotransmitatorul dopamina. Acești neuroni sunt totuși stopați de neurotransmițătorul inhibitor GABA, prin conexiuni la alte neuroni numite sinapse.
Neurologii au știut că, la fel ca la oameni, stresul induce recadere la șobolani. Un mecanism este eliberarea unei proteine numite dynorphin care activează în mod natural kORs. Noul studiu oferă dovezi că, după stresul acut scurt, dynorfinul declanșează o schimbare de lungă durată a conformării receptorilor, în special asupra sinapselor care eliberează GABA care inhibă neuronii eliberând dopamină în VTA.
Această schimbare specifică, sugerează rezultatele, servește la perturbarea capacității GABA de a reține activitatea neuronului dopaminergic care poate conduce cocaină-seeking. Odata ce modificarea conformationala este facuta in kORs, cercetatorii au descoperit ca schimbarea de promovare a recaderii ramane in vigoare pentru zile fara nici un stres suplimentar sau orice nevoie continua de dynorphin.
Că κOR continuă să se comporte în același mod timp de zile, chiar și după doar un stimul scurt, este o nouă descoperire în neuroștiințe, au scris autorii în eLife: „A noastră este prima demonstrație a modificărilor induse de experiență în activitatea constitutivă a acestor receptori”.
Inversarea recidivei
Într-o lucrare anterioară, cercetătorii au arătat că substanța chimică norBNI nu poate pune capăt recidivei. În noul studiu, ei au arătat că ar putea inversa recaderea cu norBNI la șobolani, chiar și o zi întreagă după stres.
Acum știu și mai multe despre modul în care funcționează. Într-un experiment cheie din noul studiu, au arătat că norBNI activează o cale moleculară în neuroni numită JNK (pronunțată „junk”) pentru a restabili kOR-urile la conformația lor normală care nu prezintă semnalizare susținută. De asemenea, au arătat că simpla blocare a dinorfinei de legarea la toOR nu a restabilit activitatea neuronilor GABAergici și, prin urmare, nu ar fi o strategie productivă de dezvoltare a medicamentelor.
Într-un alt experiment, au arătat că, în timp ce recidiva poate fi prevenită prin blocarea eliberării dinorfinei înainte de apariția stresului, blocarea eliberării dinorfinei după apariția stresului nu este bine. Nefericita lucrare a lui Dynorphin este deja realizată.
Având în vedere dovezile lor, ceea ce teoretizează echipa lui Kauer este că stresul, prin intermediul dinorfinei, activează un comutator pe κOR-uri care oprește semnalizarea GABA normală la sinapsele relevante timp de zile. Folosirea norBNI este ca și cum ai răsturna un alt comutator, prin JNK, care salvează semnalizarea GABA normală.
În farmacologia umană, a recunoscut Kauer, norBNI nu este favorizat deoarece efectele sale persistă săptămâni întregi și ar putea provoca efecte secundare nedorite, dar de aceea este util să știm că exploatează calea JNK pentru a-și face treaba.
"JNK va fi o cale importantă pentru viitor în jos", a spus Kauer. „Poate ați putea folosi altceva decât norBNI pentru a conduce JNK.”
Aceasta, la rândul său, ar putea într-o zi să ofere oamenilor care s-au recuperat de la dependența de cocaină un medicament care împiedică revenirea poftelor din cauza stres.
Citește mai mult la: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;
