Întunericul din interiorul diferențelor individuale de stres
Miercuri aprilie 01, 2015
Nota editorului: Numeroși factori ne fac să reacționăm diferit la situații: vârstă, sex, educație, relații, statut socioeconomic, mediu, mediul cultural, experiență de viață. Dar, așa cum descrie autorul nostru, bazele biologice, cum ar fi modul în care genetica și substanțele neurochimice ne afectează creierul, oferă o perspectivă asupra dependenței, tulburării de stres posttraumatic și a altor stres pe care el le numește „o parte intimă a vieții moderne”.
Stresul este peste tot. Este o parte intimă a vieții moderne. Dar ce este stresul? Cum procesează creierul sentimentul ca un „sistem de stres”? Ce substanțe chimice din creierul nostru mediază răspunsul la stres și, cel mai important, îl putem controla? Mai mult, ce transmite diferențele individuale în reacția la stres care ne lasă pe unii dintre noi vulnerabili la tulburări de stres, iar pe alții rezistenți? Când devine stresul necinstiți și produce psihopatologie? Și de ce cred că este „partea întunecată” a căilor de recompensă din creier.
Ipotezele mele sunt că diferențele individuale în ceea ce privește vulnerabilitatea și rezistența la stres sunt determinanți cheie ai dezvoltării tulburării de stres posttraumatic (PTSD) și a dependenței, iar aceste diferențe derivă din neurocircuitul părții noastre întunecate emoționale. Vă voi ghida prin acest neurocircuit pentru a explica ce vreau să spun.
Ce este stresul?
Stresul poate fi definit clasic ca „rezultatul nespecific (comun) al oricărei solicitări asupra organismului”1 sau, dintr-o perspectivă mai psihologică, „orice lucru care provoacă o alterare a proceselor homeostatice psihologice”.2 Din punct de vedere istoric, răspunsul fiziologic care este cel mai asociat cu o stare de stres este o creștere a substanțelor chimice numite glucocorticoizi care ajută la controlul inflamației. Glucocorticoizii sunt derivați din cortexul suprarenal, o glandă situată deasupra rinichilor, iar creșterea glucocorticoizilor s-a considerat a fi controlată de hipotalamusul creierului, o regiune care este asociată cu emoția. Prin urmare, menținerea homeostaziei psihologice implică răspunsuri între sistemele nervos, endocrin și imunitar. Acest nexus este denumit axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA).
Eforturile de a identifica procesele implicate în perturbarea homeostaziei psihologice au început în timp ce eram om de știință la Centrul Arthur Vining Davis pentru Neurobiologie Comportamentală de la Institutul Salk din California. Colegii mei Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier și Joachim Spiess au demonstrat pentru prima dată că o peptidă numită factor de eliberare a corticotropinei (CRF) inițiază răspunsul la stres neuroendocrin al axei HPA. Cercetările au arătat că CRF emana dintr-o parte a hipotalamusului numită nucleu paraventricular, care este controlorul principal al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Când hipotalamusul eliberează CRF, acesta se deplasează prin vasele de sânge până la glanda pituitară, situată la baza creierului. Acolo, CRF se leagă de receptorii localizați în partea anterioară a acestei glande pentru a elibera hormonul adrenocorticotrop (ACTH) în fluxul sanguin.3
ACTH, la rândul său, călătorește în cortexul glandei suprarenale pentru a elibera glucocorticoizi. Glucocorticoizii, la rândul lor, sintetizează glucoza pentru a crește energia utilizată de creier, iar glucocorticoizii scad, de asemenea, funcția imunitară prin blocarea proteinelor „proinflamatorii” care produc de obicei inflamație. Împreună, aceste răspunsuri facilitează mobilizarea organismului ca răspuns la factorii de stres acut. Într-adevăr, răspunsurile acute și cronice la glucocorticoizi afectează în mod diferențial funcția creierului, glucocortoizii acute în doze mari conferind un efect protector. 4
Lupta sau zbor?
Când ne confruntăm cu factori de stres, ce determină dacă luptăm sau fugim? „Amigdala extinsă” a creierului uman procesează frica, amenințările și anxietatea (care provoacă răspunsuri de luptă sau de zbor la animale)5,6 și codifică stări emoționale negative. Situată în zona inferioară a creierului numită procreierul bazal, amigdala extinsă este compusă din mai multe părți, inclusiv amigdala și nucleul accumbens. 7 Acest sistem primește semnale de la părți ale creierului care sunt implicate în emoție, inclusiv hipotalamus și, cel mai important pentru această examinare, cortexul prefrontal. Neuronii amigdalei extinse trimit axoni sau conexiuni puternic către hipotalamus și alte structuri ale creierului mijlociu care sunt implicate în exprimarea răspunsurilor emoționale.7,8
În psihopatologie, dereglarea amigdalei extinse a fost considerată importantă în tulburările legate de stres și stările emoționale negative. Aceste tulburări includ PTSD, tulburarea de anxietate generală, fobiile, tulburările afective și dependența.9,10 De exemplu, animalele expuse la un factor de stres vor prezenta un răspuns de îngheț îmbunătățit la un stimul de frică condiționat, un răspuns de tresărire îmbunătățit la un stimul de tresărire și evitarea zonelor deschise, toate acestea fiind răspunsuri tipice la un stimul aversiv și sunt mediate parțial de amigdala extinsă.
Mediatorii neurochimici
Atunci de ce diferă răspunsurile individuale la stres? Două sisteme neurochimice importante sunt implicate și ajută la răspunsul la această întrebare. Primul este CRF, sistemul neurochimic menționat mai sus. S-a dovedit că CRF este, de asemenea, o componentă majoră a amigdalei extinse și funcționează pentru a efectua modificări comportamentale.
În timp ce răspunsul la glucocorticoizi mobilizează organismul pentru răspunsuri fiziologice la factorii de stres, CRF mobilizează răspunsul comportamental al organismului la factorii de stres prin intermediul circuitelor cerebrale din afara hipotalamusului. Unul dintre primele mele momente eureka a fost când laboratorul meu a ajutat să demonstreze inițial că CRF mediază nu numai răspunsurile fiziologice și hormonale la factorii de stres, ci și răspunsurile comportamentale.
În primul nostru studiu, am injectat peptida CRF recent descoperită în creier la șobolani și am observat o hiperactivitate comportamentală foarte particulară. Șobolanii s-au cățărat peste cuștile de testare a plaselor de sârmă, inclusiv pe pereți. L-am sunat pe Wylie Vale să observe animalele pentru că păreau să leviteze. Ulterior, am arătat că injectarea CRF în creierul șobolanilor a produs o hiperexcitare pronunțată într-un mediu familiar, dar un răspuns pronunțat asemănător înghețului într-un mediu stresant nou.11 Lucrările ulterioare au arătat că amigdala extinsă mediază astfel de răspunsuri la CRF și frică și anxietate în general. Când agenții au fost utilizați pentru a bloca receptorii CRF de la legarea CRF, au apărut efecte anti-stres, confirmând faptul că eliberarea CRF produsă în mod natural este esențială în răspunsurile comportamentale la factorii de stres.12 La fel de intrigant, în stresul cronic prelungit, glucocorticoizii stimulează producția de CRF în amigdală în timp ce o inhibă în hipotalamus, sugerând un mijloc de a proteja organismul de expunerea cronică ridicată la glucocorticoizi prin închiderea axei HPA, dar conducând sistemul de stres extrahipotalamic CRF.
Celălalt sistem de neurotransmițători cheie implicat în diferențele individuale în răspunsul la stres se numește sistemul opioid dinorfină-kappa (situat și în amigdala extinsă). Acest sistem este implicat în efectuarea stărilor emoționale negative prin producerea de efecte disforice aversive la animale și la oameni.13 Disforia este o stare negativă de dispoziție, opusul euforiei. Dinorfinele sunt larg distribuite în sistemul nervos central.14 Ele au un rol în reglarea unei serii de funcții, inclusiv activitatea neuroendocrină și motrică, durerea, temperatura, funcția cardiovasculară, respirația, comportamentul de hrănire și sensibilitatea la stres.15
În plus față de aceste două sisteme neurochimice, știm acum că alte sisteme neurochimice interacționează cu amigdala extinsă pentru a media răspunsurile comportamentale la factorii de stres. Acestea includ norepinefrina, vasopresina, hipocretina (orexina), substanța P și citokinele proinflamatorii. În schimb, unele sisteme neurochimice acționează în opoziție cu sistemele de stres ale creierului. Printre acestea se numără neuropeptida Y, nociceptina și endocannabinoizii. O combinație a acestor sisteme chimice dă tonul pentru modularea expresiei emoționale, în special a stărilor emoționale negative, prin intermediul amigdalei extinse.16
Psihopatologie și sisteme de stres
Cum sunt implicate sistemele de stres în PTSD? PTSD se caracterizează prin hiperexcitare extremă și reactivitate la hiperstres. Aceste stări contribuie în mare măsură la grupurile clasice de simptome PTSD de reexperimentare, evitare și excitare. Poate mai insidios, aproximativ 40% dintre persoanele care suferă de PTSD dezvoltă în cele din urmă tulburări legate de consumul de droguri și alcool. Datele sugerează că prevalența unei tulburări de consum de alcool la persoanele cu PTSD poate fi de până la 30%.17 Modelul major al neurocircuitului PTSD a evoluat din munca timpurie pe animale asupra circuitelor fricii,18 ceea ce a sugerat că sistemele de stres ale creierului sunt profund activate în amigdala extinsă.
Pacienții cu PTSD prezintă o sensibilitate anormal de mare la receptorul de glucocorticoizi. Această hipersensibilitate are ca rezultat suprimarea excesivă a axei HPA prin feedback negativ la corticosteroizi.19 Cercetările au descoperit că participanții militari care au dezvoltat un nivel ridicat de simptome de PTSD după desfășurare au avut tendința de a fi cei care au avut niveluri semnificativ mai mari de expresie a receptorilor de glucocorticoizi înainte de implementare.20 Un alt studiu preclinic cheie a arătat că activarea puternică a semnalizării receptorului CRF la modelele animale poate induce hiperreactivitate severă asemănătoare anxietății și tresăririi, care corespunde anxietății severe și reactivitatii de tresărire observate la pacienții cu PTSD.21 Cercetările au demonstrat, de asemenea, că pacienții cu PTSD sever prezintă o neurotransmisie excesivă a creierului CRF, măsurată prin creșterea CRF în lichidul cefalorahidian.22
În timp ce datele despre PTSD și sistemul dinorfină-kappa sunt limitate, datele semnificative sugerează că receptorii creierului kappa-opioizi joacă un rol important în mediarea răspunsurilor asemănătoare stresului și codificarea efectelor aversive ale stresului.13 Un studiu imagistic recent interesant cu un trasor kappa-opioid a arătat o scădere a legăturii kappa-opioide în creier la pacienții cu PTSD. Această descoperire sugerează o eliberare crescută de dinorfină la pacienții care sunt diagnosticați clinic cu PTSD.23
Dintr-o perspectivă neurocircuitară, studiile imagistice funcționale ale pacienților cu PTSD arată că amigdala este hiperactivă, în timp ce cortexul prefrontal ventromedial (PFC) și zona girusului frontal inferioară arată o activitate redusă.24 Aceste descoperiri sugerează că PFC ventromedial nu mai inhibă amigdala. Această pierdere a inhibiției, la rândul său, conduce la răspunsuri crescute la frică, o atenție mai mare la stimulii amenințători, dispariția întârziată sau scăzută a amintirilor traumatice și dereglarea emoțională.25
O ipoteză atractivă pentru modificările funcționale ale neurocircuitului care apar în PTSD sugerează o schimbare a stării creierului de la stresul ușor (în care PFC inhibă amigdala) la stresul extrem (în care PFC este offline și amigdala domină; vezi figura 1).26 Sub această paradigmă (rubrica înseamnă „un standard de performanță pentru o populație definită”), dominația relativă a cortexului cerebral transmite reziliență, iar dominația relativă a amigdalei transmite vulnerabilitate.26 Aprofundând în continuare în efectele controlului prefrontal, două studii înrudite au arătat că activarea ventromedială a PFC se corelează cu stingerea fricii, în timp ce activarea amigdalei de către cortexul cingulat anterior dorsal (ACC) se corelează cu eșecul eliminării fricii.27,28
Figura 1. Neurocircuitul comun în dependență și tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) cu un accent pe controlul cortexului prefrontal (PFC) asupra amigdalei extinse. PFC medial inhibă activitatea în amigdala extinsă, unde neurotransmițătorii cheie de stres mediază răspunsurile comportamentale la factorii de stres și stările emoționale negative. Neurotransmițătorii cheie includ factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) și dinorfina, dar și alți modulatori de stres și antistres. Observați o suprapunere semnificativă a simptomelor PTSD și a stadiului de sevraj/afect negativ al ciclului de dependență.
„Întunericul din interior” paradoxal
Le spun adesea oamenilor că mi-am petrecut primii cincisprezece ani ai carierei studiind de ce ne simțim bine, iar ultimii cincisprezece ani studiind de ce ne simțim rău. Cu toate acestea, aceste două stări emoționale sunt strâns legate, ceea ce ridică posibilitatea aparent contradictorie ca activarea excesivă a sistemului de recompense să poată duce la stări asemănătoare stresului care, în forma lor cea mai severă, seamănă cu PTSD. Deci, cum am ajuns în „partea întunecată”? Ei bine, studiind mai întâi „partea luminii” sau modul în care medicamentele își produc efectele pline de satisfacții.
Echipa mea de cercetare și alții au emis ipoteza că dependența implică trei etape care încorporează neurocircuite separate, dar care se suprapun și sisteme de neurotransmițători relevante: binge/intoxicație, sevraj/afect negativ și preocupare/anticipare sau „poftă”.29,30 Etapa de binge/intoxicare implică facilitarea proeminenței stimulente (legarea stimulilor anterior neutri din mediu cu recompense pentru a le oferi acelor stimuli proprietăți stimulative), mediată în mare parte de neurocircuitul din ganglionii bazali. Accentul este pus pe activarea neurotransmițătorilor „recompensă” dopamină și peptide opioide care se leagă de receptorii mu-opioizi din creier. Lucrările timpurii în domeniul dependenței au arătat că nucleul accumbens a fost o parte cheie a acestui neurocircuit care mediază proprietățile gratificante ale drogurilor abuzate.
Franco Vaccarino și cu mine am arătat că am putea bloca autoadministrarea heroinei atunci când am injectat cantități mici de metilnaloxoniu, care blochează receptorii opioizi, în nucleul accumbens al animalelor.31 Ulterior, mai multe studii imagistice umane clasice au arătat că dozele intoxicante de alcool au ca rezultat eliberarea de dopamină și peptide opioide în nucleul accumbens.32,33 Știm acum că activarea nucleului accumbens duce la recrutarea circuitelor ganglionilor bazali care angajează formarea și întărirea obiceiurilor. Se presupune că acest proces reflectă începutul răspunsului compulsiv pentru droguri - cu alte cuvinte, dependență.
Un experiment care s-a dovedit exact opusul a ceea ce am prezis este al doilea motiv pentru care am ajuns pe partea întunecată a dependenței. Tamara Wall, Floyd Bloom și cu mine ne-am propus să identificăm care regiuni ale creierului mediază retragerea fizică de la opiacee. Am început prin a antrena șobolani dependenți de opiacee să lucreze pentru hrană. Apoi le-am perturbat comportamentul de a căuta mâncare prin injectarea lor cu naloxonă. Acest medicament a precipitat sevrajul, producând o stare de rău și disforică; ca urmare, șobolanii au încetat să mai apese maneta. Până acum, am replicat cu succes descoperirile originale.34 Apoi ne-am propus să injectăm metilnaloxoniu, un medicament care blochează receptorii opioizi din zonele creierului implicate anterior în retragerea fizică de la opiacee. Am injectat acest medicament pentru că era un analog de naloxonă care s-ar răspândi mai puțin în creier și s-ar precipita sevrajul „local”, măsurat printr-o scădere a apăsării pârghiei pentru mâncare.
Am speculat că cele mai sensibile zone ale creierului care produc o scădere a presării pârghiei ar fi gri periaqueductal și talamusul medial, deoarece s-a demonstrat că mediază retragerea fizică de la opiacee. Cu toate acestea, injecțiile în talamusul gri periaqueductal și medial au fost ineficiente în scăderea presării pârghiei pentru alimente. În schimb, injecțiile în nucleul accumbens s-au dovedit eficiente – atât de eficiente încât a trebuit să renunțăm la doza. Chiar și la o doză foarte mică, am observat un efect modest în scăderea apăsării pârghiei pentru mâncare.35 Apoi mi-am dat seama că aceeași regiune a creierului responsabilă pentru a te face să te simți bine te face să te simți rău atunci când ai devenit dependent (dependent). Această epifanie m-a determinat să-mi dedic restul carierei încercând să înțeleg exact cum sunt mediate astfel de reacții opuse care apar în timpul retragerii, numite procese adversare.
Această observație m-a condus la o conceptualizare complet nouă a stadiului de sevraj/afect negativ al dependenței. Am ajuns la concluzia că această etapă este caracterizată nu numai de „sevraj fizic” specific indus de medicamente, ci și de sevraj „motivațional” indus de droguri, caracterizat prin disforie, stare de rău, iritabilitate, tulburări de somn și hipersensibilitate la durere. (Aceste simptome sunt practic identice cu simptomele de hiperexcitare/stres observate în PTSD; vezi figura 1).
Două procese au fost ulterior emise ipoteza pentru a forma baza neurobiologică pentru stadiul de retragere/afect negativ. Una este pierderea funcției în sistemele de recompensă din partea mediană a nucleului accumbens al amigdalei extinse. Această pierdere a sistemului de recompensă este mediată de o pierdere a funcției în sistemele de dopamină. Celălalt proces este recrutarea sistemelor de stres cerebral în alte părți ale amigdalei extinse (în special, nucleul central al amigdalei), inclusiv recrutarea sistemelor neurochimice CRF și dinorfină.36,37 Combinația dintre scăderea funcției neurotransmițătorilor recompensei și recrutarea sistemelor de stres cerebrale oferă o motivație puternică pentru reangajarea în consumul și căutarea de droguri.
O altă descoperire a venit atunci când laboratorul meu și-a dat seama pentru prima dată de rolul dramatic al CRF în căutarea compulsivă de alcool, prin ameliorarea răspunsurilor asemănătoare anxietății atunci când un antagonist al receptorului CRF sau un blocant al receptorului a fost folosit pentru a bloca răspunsurile asemănătoare anxietății ale sevrajului de alcool.38 Ulterior, am arătat că retragerea acută de alcool activează sistemele CRF în nucleul central al amigdalei.39 Mai mult, la animale am constatat că injecțiile specifice locului cu antagoniști ai receptorului CRF în nucleul central al amigdalei sau injecțiile sistemice cu antagoniști CRF cu molecule mici au redus comportamentul de anxietate al animalelor și auto-administrarea excesivă de substanțe care dă dependență în timpul sevrajului acut. .12,40 Poate la fel de convingător, Leandro Vendruscolo și cu mine am arătat recent că un antagonist al receptorilor glucocortoizi ar putea bloca, de asemenea, consumul excesiv de alcool în timpul sevrajului acut de alcool, legând sensibilizarea sistemului CRF din amigdală de activarea cronică a răspunsului glucocorticoid HPA. 41
Dar cum este activarea excesivă a sistemului de recompensă legată de activarea sistemelor de stres al creierului? Lucrările fundamentale ale lui Bill Carlezon și Eric Nestler au arătat că activarea receptorilor d opamină care sunt abundenți în coaja nucleului accumbens stimulează o cascadă de evenimente care duc în cele din urmă la modificări ale ratei de inițiere a transcripției ADN și modificări ale expresiei genelor. În cele din urmă, cea mai notabilă modificare este activarea sistemelor dinorfine. Această activare a sistemului dinorfină se alimentează apoi pentru a scădea eliberarea de dopamină.37 Dovezi recente din laboratorul meu și ale lui Brendan Walker sugerează că sistemul opioid dinorfină-kappa mediază, de asemenea, răspunsuri compulsive la medicamente (la metamfetamină, heroină, nicotină și alcool); acest răspuns este observat la modelele de șobolani în timpul tranziției la dependență. Aici, un antagonist al receptorului kappa-opioid cu molecule mici a blocat selectiv dezvoltarea autoadministrarii compulsive a medicamentelor la animale.42-45 Având în vedere că activarea receptorilor kappa produce efecte disforice profunde, această plasticitate în cadrul amigdalei extinse poate contribui, de asemenea, la sindromul disforic asociat cu retragerea medicamentelor despre care se crede că conduce răspunsurile compulsive mediate de întărirea negativă.46
O altă surpriză plăcută a fost realizarea faptului că etapa de preocupare/anticipare sau „poftă” din alcoolism mediază dereglarea controlului executiv prin circuitele cortexului prefrontal. Important este că aceste circuite pot deveni un punct focal pentru diferențele individuale de vulnerabilitate și reziliență. Mulți cercetători au conceptualizat două sisteme în general opuse, un sistem „Go” și un sistem „Stop”, în care sistemul Go angajează răspunsuri obișnuite și emoționale, iar sistemul Stop frânează răspunsurile obișnuite și emoționale. Circuitul sistemului Go constă din cortexul cingulat anterior și PFC dorsolateral și implică formarea obiceiului prin intermediul ganglionilor bazali. Circuitul sistemului Stop constă din PFC ventromedial și cortexul cingulat anterior ventral și inhibă formarea obiceiului ganglionilor bazali, precum și sistemul de stres extins al amigdalei. Persoanele cu dependență de droguri sau alcool se confruntă cu întreruperi în procesul de luare a deciziilor, deficiențe în menținerea informațiilor spațiale, deteriorări în inhibiția comportamentală și sensibilitate sporită la stres, toate acestea pot provoca pofta. Mai important, acest sistem Stop controlează „partea întunecată” a dependenței și reactivitatea la stres observată în PTSD.
Această realizare mi-a fost adusă acasă când colegul meu Olivier George și cu mine am arătat că, chiar și la șobolanii care pur și simplu s-au angajat în echivalentul consumului excesiv de alcool, a existat o deconectare a controlului cortexului frontal asupra amigdalei, dar nu asupra nucleului accumbens.47 Aceste rezultate sugerează că la începutul consumului excesiv de alcool, apare o deconectare în calea dintre PFC și nucleul central al amigdalei, iar această deconectare poate fi cheia pentru controlul executiv afectat asupra comportamentului emoțional.
Dovezi pentru un mecanism genetic/epigenetic
Bănuiesc că concentrarea neurocircuitului asupra cortexului frontal și a amigdalei în dezvoltarea PTSD și dependență va dezvălui ținte pentru diferențele individuale în vulnerabilitate și reziliență. Studiile imagistice umane au stabilit că funcționarea redusă a PFC ventromedial și a cortexului cingulat anterior și funcționarea crescută a amigdalei sunt constatări de încredere în PTSD.26. În mod similar, dependența de droguri a fost, de asemenea, asociată cu funcția generală redusă a PFC ventromedial.48 Deci, care este contribuția PFC ventralmedial și a cortexului cingulat anterior la stres și stările emoționale negative asociate cu pofta, în special având în vedere ceea ce știm deja în PTSD? Având în vedere co-apariția ridicată a abuzului de substanțe și PTSD și rolul cheie al PFC în controlul sistemelor de stres, dereglarea subregiunilor specifice ale PFC poate fi implicată în ambele tulburări.
Dovezile convergente la oameni sugerează diferențe individuale majore în răspunsul amigdalei extinse la stimulii emoționali, în special cei considerați stresanți, și în vulnerabilitatea la PTSD și dependență. Cercetările au demonstrat că nucleul central al amigdalei (amigdala dorsală la om) este implicat în procesarea conștientă a fețelor înfricoșate la voluntari sănătoși și, mai important, că diferențele individuale în anxietatea trăsăturii au prezis răspunsul unui input cheie la nivelul central. nucleul amigdalei, amigdalei bazolaterale, până la fețele de frică procesate inconștient.49 Mai mult, un studiu de referință care a folosit tomografia cu emisie de pozitroni a arătat că amigdala este activată la indivizii dependenți de cocaină în timpul poftei de droguri, dar nu și în timpul expunerii la indicii care nu sunt legate de droguri.50
În mod similar, modificările funcției cortexului frontal pot transmite diferențe individuale de vulnerabilitate și rezistență. Într-un studiu prospectiv care a fost efectuat în urma cutremurului de 9.0 Tohoku din Japonia din 2011, participanții care aveau un volum mai mare de materie cenușie în cortexul cingulat anterior ventral drept au avut mai puține șanse să fi dezvoltat simptome asemănătoare PTSD.51 Gradul de îmbunătățire a simptomelor după terapia cognitiv comportamentală a fost corelat pozitiv cu creșterea activării cortexului cingulat anterior.52 În schimb, alte studii au arătat că persoanele cu PTSD și gemenii lor cu risc ridicat prezintă o activitate metabolică a creierului în repaus mai mare în cortexul cingulat anterior dorsal în comparație cu persoanele expuse la traume fără PTSD, sugerând că creșterea activității cortexului cingulat dorsal anterior poate fi un risc. factor de dezvoltare a PTSD.53
Dar ce modificări neurobiologice moleculare determină aceste schimbări de circuit? Studiile genetice au arătat că 30 până la 72% din vulnerabilitatea la PTSD și 55% din vulnerabilitatea la alcoolism poate fi atribuită eredității. Cei mai mulți ar susține că influențele genetice ale ambelor tulburări provin din mai multe gene, iar abordarea genelor candidate nu a identificat încă variante genetice majore care transmit vulnerabilitate la PTSD. Cu toate acestea, în două recenzii academice, cel puțin șaptesprezece variante de gene au fost asociate cu PTSD și multe altele cu alcoolismul.26 Genele suprapuse care au fost identificate în ambele tulburări includ acidul gamma-aminobutiric, dopamina, norepinefrina, serotonina, CRF, neuropeptida Y și factorii neurotrofici, toți relevanți pentru prezenta ipoteză.
Dintr-o perspectivă epigenetică, unele gene pot fi exprimate numai în condiții de traumă sau stres, iar aceste provocări de mediu pot modifica expresia genetică prin metilarea sau acetilarea ADN-ului. Atât PTSD, cât și alcoolismul prezintă modificări epigenetice care sugerează o reglare crescută a genelor legate de sistemul de stres.54,55 Pentru PTSD, o genă care a fost implicată în modularea epigenetică este SLC6A4, care reglează recaptarea serotoninei sinaptice și pare să aibă un rol central în protejarea persoanelor care suferă de evenimente traumatice împotriva dezvoltării PTSD prin activitate de metilare ridicată.56 Pentru alcoolism, histon deacetilază (HDAC) a fost implicat într-o modulare epigenetică. Această genă este implicată în reglarea dependentă de activitate a expresiei factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) în neuroni. Șobolanii care preferă alcoolul cu răspunsuri înnăscute mai mari asemănătoare anxietății au arătat mai multe HDAC activitate în nucleul central al amigdalei. Eliminarea unui HDAC specific numit HDAC2 în nucleul central al amigdalei a crescut activitatea BDNF și a redus comportamentul asemănător anxietății și consumul voluntar de alcool la o linie selectată de șobolani care au fost crescuți pentru o preferință ridicată pentru alcool.57
Astfel, în total, ipoteza mea este că diferențele individuale în vulnerabilitatea și rezistența la stres, care sunt determinanți cheie ai dezvoltării PTSD și a dependenței, derivă din neurocircuitul „partea întunecată” emoțională. Originile activării părții întunecate implică atât hiperactivitatea amigdalei extinse (dinorfină și CRF determinată de consumul excesiv de droguri), cât și activitatea redusă a PFC medial (condusă de consumul excesiv de droguri și traume cerebrale). Noile progrese în înțelegerea noastră a neurocircuitului părții întunecate și identificarea factorilor epigenetici care ponderează funcția acestor circuite vor fi cheia medicinii de precizie pentru diagnosticul și tratamentul acestor tulburări.
Referinte
1. H. Selye, „Ghidul lui Selye pentru cercetarea stresului”, Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „Răspunsul la stres: o nouă perspectivă”, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier și J. Rivier, „Caracterizarea unei peptide hipotalamice ovine cu 41 de reziduuri care stimulează secreția de corticotropină și b-endorfină”, Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen și S. Chattarji. „Glucocorticoizii protejează împotriva efectelor comportamentale și celulare întârziate ale stresului acut asupra amigdalei.” Psihiatrie biologică 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob și M. Le Moal, „Dependența și sistemul antirecompensă a creierului”, Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Circuite emoționale în creier”, Annual Review of Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid și L. Heimer, „Noi perspective în organizarea bazală a creierului anterior cu relevanță specială pentru tulburările neuropsihiatrice: componentele striatopalidale, amigdaloide și corticopetale ale substanței innominate”, Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod și DS Zahm. „Antagonistul neurotensinei atenuează în mod acut și robust locomoția care însoțește stimularea unei căi care conține neurotensină de la creierul anterior rostrobazal la zona tegmentală ventrală.” European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin și I. Liberzon, „The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders”, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Mecanismele neuroadaptative ale dependenței: studii privind amigdala extinsă”, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier și W. Vale, „Factorul de eliberare a corticotropinei produce activare comportamentală la șobolani”, Nature 297 (1982): 331-333.
12. GF Koob și EP Zorrilla, „Mecanismele neurobiologice ale dependenței: concentrarea asupra factorului de eliberare a corticotropinei”, Opinia curentă în Droguri de investigație 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A și WA Carlezon, Jr., „Rolul receptorilor kappa-opioizi în comportamentul legat de stres și anxietate”, Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy și A. Goldstein, „Compararea distribuției sistemelor de dinorfine și a sistemelor de encefaline în creier”, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon și FM Leslie, „Distribuția peptidelor dinorfine și enkefaline în creierul șobolanului”, Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Latura întunecată a emoției: perspectiva dependenței”, Jurnalul European de Farmacologie (2014) în presă.
17. P. Ouimette, J. Read și PJ Brown, „Consistența rapoartelor retrospective ale stresorilor traumatici ai criteriului A DSM-IV printre pacienții cu tulburări de consum de substanțe”, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich și A. Luthi, „Neuronal circuits of fear extinction”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Status of glucocorticoid alterations in post-traumatic stress disorder”, Analele Academiei de Științe din New York 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen și A. Kavelaars, „Pre-existing high glucocorticoid receptor number predicting development of posttraumatic stress symptoms after military deployment”, American Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough și MB Stein, „Rolul factorului de eliberare a corticotropinei în tulburările de anxietate: o perspectivă de cercetare translațională”, Hormoni and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth și TD Geracioti, „Serial CSF CRH levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder”, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson și A. Neumeister, „Association a disponibilității in vivo a receptorilor k-opioizi și a expresiei dimensionale transdiagnostice a psihopatologiei legate de traume”, JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes și AM Mikedis, „Metaanaliza cantitativă a activității neuronale în tulburarea de stres posttraumatic”, Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin și EA Phelps, „Modele de neurocircuit ale tulburării de stres posttraumatic și extincție: cercetarea neuroimagistică umană: trecut, prezent și viitor”, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad și I. Liberzon, „Studii biologice ale tulburării de stres post-traumatic”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl și SL Rauch, „Un rol pentru cortexul cingulat anterior dorsal uman în expresia fricii”, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk și SL Rauch, „Recall of fear extinction in humans actives the ventromedial prefrontal cortex and hippocampus in concert”, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob și M. Le Moal, „Abuzul de droguri: dysregulation homeostatic hedonic”, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob și ND Volkow, „Neurocircuitul dependenței”, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom și GF Koob. „Efectele administrării intracerebroventriculare de clorură de metil naloxoniu asupra autoadministrarii heroinei la șobolan.” Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan și C. Wong, „Profound reduces in dopamine release in striatum in detoxified alcoolics: possible orbitofrontal implicare”, Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust și HL Fields, „Consumul de alcool induce eliberarea endogenă de opioide în cortexul orbitofrontal uman și nucleul accumbens”, Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber și DR Meyer, „Clonidina antagonizează suprimarea indusă de naloxonă a comportamentului condiționat și pierderea în greutate corporală la șobolani dependenți de morfină”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall și FE Bloom, „Nucleus accumbens as a substrate for the aversive stimulus effects of opiate withdrawal”, Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob și M. Le Moal, „Drogdependence, dysregulation of reward, and allostasis”, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler și RL Neve, „Transferul de gene mediat de virusul Herpes simplex ca instrument pentru cercetarea neuropsihiatrică”, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob și KT Britton, „Antagonistul CRF inversează răspunsul „anxiogen” la retragerea etanolului la șobolan,” Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob și F. Weiss, „Creșterea nivelurilor de imunoreactivitate asemănătoare factorului de eliberare a corticotropinei extracelulare în amigdala din șobolani treji în timpul stresului de reținere și retragerea etanolului, măsurat prin microdializă”, Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford și GF Koob, „Factorul de eliberare a corticotropinei în nucleul central al amigdalei mediază auto-administrarea îmbunătățită a etanolului la șobolanii retrași, dependenți de etanol”, Journal of Neuroscience 26 (2006). ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig și GF Koob. „Plasticitatea dependentă de corticosteroizi mediază consumul compulsiv de alcool la șobolani.” Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla și GF Koob, „Antagonismul sistemic al receptorului k-opioid de către nor-binaltorphimine reduce autoadministrarea excesivă de alcool indusă de dependență la șobolani”, Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman și GF Koob, „Inhibirea receptorilor opioizi kappa atenuat aportul crescut de cocaină la șobolani cu acces extins la cocaină”, Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford și G. Koob, „Kappa opioid receptors in învelișul nucleului accumbens mediază escaladarea consumului de metamfetamină”, Journal of Neuroscience (2014) în presă.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo și GF Koob. „Antagonismul pe termen lung al receptorilor opioizi κ previne escaladarea și creșterea motivației pentru consumul de heroină.” Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Întărirea negativă în dependența de droguri: întunericul din interior”, Opinia curentă în neurobiologie 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam și GF Koob, „Recruitment of medial prefrontal cortex neurons during alcohol withdrawal predicts cognitive impairment and consumul excesiv de alcool”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin și MT Bardo. „Cortexul prefrontal și vulnerabilitatea abuzului de droguri: traducere în intervenții de prevenire și tratament.” Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel și J. Hirsch, „Diferențele individuale în anxietatea trăsăturilor prezic răspunsul amigdalei bazolaterale la fețele fricoase procesate inconștient”, Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich și CP O'Brien, „Limbic activation during cue-induced cocaine craving”, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma și R. Kawashima, „Modificări structurale ale creierului ca factori de vulnerabilitate și semne dobândite de stres post-cutremur”, Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto și R. Bryant, „Changes in anterior cingulate and amygdala after cognitive behavior therapy of posttraumatic stress disorder”, Psychological Science. 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch și RK Pitman, „Activitatea metabolică în repaus în cortexul cingulat și vulnerabilitatea la tulburarea de stres posttraumatic” Arhivele Psihiatriei Generale 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann și S. Galea, „Epigenetic and immune function profiles associated with posttraumatic stress disorder,” Proceedings of the Academia Națională de Științe a Statelor Unite ale Americii 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang și A. Prakash, „Remodelarea cromatinei creierului: un mecanism nou al alcoolismului”, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann și S. Galea, „Metilarea SLC6A4 modifică efectul numărului de evenimente traumatice asupra riscului de tulburare de stres posttraumatic”, Depresie și anxietate 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang și SC Pandey, „Modificări aberante ale histonelor mediate de deacetilază 2 și plasticitate sinaptică în amigdala predispune la anxietate și alcoolism”, Biological Psychiatry 73 (2013): 763. -773.
– Vezi mai multe la: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;
