Pediatrie primară. 2014; 5: 170.
Publicat online 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 și Pierre-Eric Lutz3,*
Abstract
Comorbiditatea este o problemă majoră în psihiatrie, care se asociază în special cu simptome mai severe, cu o durată mai lungă a bolii și cu o utilizare mai mare a serviciilor. Prin urmare, identificarea grupurilor cheie de comorbiditate și explorarea mecanismelor fiziopatologice subiacente reprezintă pași importanți către îmbunătățirea îngrijirii sănătății mintale. În prezentul review, ne concentrăm pe asocierea frecventă între dependență și depresie. În special, rezumăm un număr mare de dovezi din modele preclinice care indică faptul că receptorul kapio opioid (KOR), membru al sistemului neuromodulator opioid, reprezintă un actor central în reglarea proceselor de recompensă și a dispoziției. Datele actuale sugerează că KOR modulează suprapunerea rețelelor neuronale care leagă nucleele monoaminergice ale trunchiului cerebral cu structurile limbice ale antebrațului. Recompensarea proprietăților atât a medicamentelor de abuz și a stimulilor naturali, cât și a efectelor neurobiologice ale experiențelor stresante, interacționează puternic la nivelul semnalizării KOR. În modelele de dependență, activitatea KOR este potențată de stresori și controlează în mod critic căutarea și recidiva de droguri. În paradigmele depresiei, semnalizarea KOR este receptivă la o varietate de factori de stres și mediază răspunsuri asemănătoare cu disperarea. În total, KOR reprezintă un substrat prototipic de comorbiditate, prin care experiențele de viață converg asupra mecanismelor comune ale creierului pentru a declanșa o regregare comportamentală și un risc crescut pentru psihopatologii distincte, dar care interacționează.
Introducere
Dependența și depresia sunt tulburări recidive cronice cu consecințe devastatoare pentru indivizi și mediul social (1). Expunerea cronică la droguri de abuz, precum și abstinența prelungită din aceste medicamente este asociată cu starea de spirit scăzută și cu o stare afectivă negativă. Dimpotrivă, la unii indivizi, starea de spirit depresivă conduce puternic consumul de substanțe psihoactive euforice, proces denumit ca auto-medicație. În consecință, studiile epidemiologice au demonstrat clar o comorbiditate marcată între dependență și depresie (2, 3). Această comorbiditate este însoțită de o dizabilitate funcțională mai mare, o durată mai lungă a bolii, o competență socială mai mică și o utilizare mai mare a serviciilor. Prin urmare, înțelegerea mecanismelor fiziopatologice care stau la baza comorbidității are implicații terapeutice importante.
Prezenta revizuire va discuta numeroase linii de dovezi care s-au acumulat pentru a documenta receptorul opioid kappa (KOR) ca un substrat important în comorbiditatea între tulburările dependente și depresive. KOR aparține sistemului opioid, un sistem neuromodulator care se exprimă pe scară largă pe întregul sistem nervos central și periferic. Sistemul de opioide este compus din trei receptori opioizi cuplați cu proteine G: mu (MOR), delta (DOR) și kappa (KOR), care în condiții fiziologice sunt activate de o familie de peptide endogene pentru a inhiba activitatea neuronală. Printre peptidele opioide, dinorfinele (codificate de Pdyn genă) activează în primul rând KOR și au o afinitate foarte mică pentru MOR sau DOR. În schimb, celelalte peptide opioide (endorfină și encefaline) interacționează slab cu KOR. Prin urmare, calea de semnalizare dinorfină / KOR formează un proces distinct în cadrul sistemului opioid (4, 5).
Receptorii opioizi reglează strâns procesele motivaționale și sunt identificați ca actori importanți în tulburările psihiatrice caracterizate prin disfuncții de recompensă, cum ar fi dependența și depresia (6, 7). Mai multe recenzii exhaustive au rezumat recent datele privind rolul MOR și DOR în aceste tulburări și vor fi menționate succint atunci când este cazul (6, 8-11). Scopul nostru este de a oferi cititorului o perspectivă istorică și neuro-anatomică despre unde, când și cum sunt recrutați KOR în modelele de rozătoare ale dependenței și psihopatologiei legate de stres (12-16). În primul rând, vom rezuma modul în care KOR a apărut progresiv ca un sistem anti-recompensă care codifică disforia și limitează proprietățile motivaționale ale drogurilor de abuz. În al doilea rând, vom arăta că KOR este recrutat și activat în timpul experiențelor stresante, contribuind astfel la apariția unor stări depresive (10, 17, 18). În cele din urmă, vom discuta despre două aspecte principale ale modului în care aceste roluri ale KOR în dependență, comportamente legate de stres și depresie au implicații importante pentru înțelegerea comorbidității. Pe de o parte, vom arăta că recrutarea indusă de stres a semnalizării KOR este un puternic declanșator al comportamentelor de căutare și recidivă de droguri. Pe de altă parte, vom rezuma datele privind funcția KOR în contextul particular al comportamentelor depresive care apar în timpul expunerii cronice la droguri de abuz, precum și în timpul abstinenței medicamentoase (19-21).
Ca substrat fiziopatologic de comorbiditate, KOR reprezintă o țintă farmacologică promițătoare (10, 18). În prezent, studiile clinice vor evalua antagoniștii KOR ca tratament pentru depresie (22), în special în contextul pacienților dependenți de afecțiuni depresive comorbide (23, 24). Pe baza studiilor de rozătoare, vom discuta despre potențialul strategiilor terapeutice care vizează KOR.
Receptor opioid Kappa: un sistem anti-recompensă, disforică
Interesul pentru farmacologia KOR a provocat istoric din speranța dezvoltării de compuși analgezici, fără potențialul de abuz clasic al agoniștilor MOR, cum ar fi morfina. Din păcate, studiile umane timpurii care explorează proprietățile agoniștilor KOR au raportat efecte disforice și psihometice puternice (25, 26). În timp ce aceste rezultate au scăzut în mod clar potențialul terapeutic al KOR în tratamentul durerii, ei au cerut și cercetătorilor preclinici să exploreze aceste efecte disforice intrigante.
Activarea MOR este cunoscută pentru a induce euforie la om și pentru a produce întărirea la modelele animale. Prin urmare, cercetătorii au emis ipoteza că MOR și KOR pot avea efecte opuse în reglarea proceselor motivaționale, potențial prin modularea căilor neuronale comune. Acest cadru a fost inițial explorat folosind preferința locului condiționat (CPP) sau evitarea locului condiționat (CPA). În această paradigmă de condiționare pavloviană, un medicament este în mod repetat asociat cu un set de stimuli de mediu care dobândesc progresiv proprietăți motivaționale pozitive (CPP) sau negative (CPA). În urma ședințelor repetate de condiționare, animalul prezintă, ulterior, preferință sau evitarea reexpunerii la stimulii de mediu (în absența medicamentului), un comportament care depinde de mecanisme de învățare, motivaționale și hedonice. Studiul de șobolan seminal de Shippenberg și Hertz (27) a raportat că, conform ipotezelor, administrarea sistemică a agonistului KOR U69593 sau morfină a produs efecte opuse, respectiv producerea de CPA și CPP. În timp ce CPP indusă de morfină reflectă proprietățile sale de consolidare, CPA indusă de KOR a sugerat că acest receptor ar putea fi un mecanism anti-recompensă care contribuie la o reglare bidirecțională a motivației și a tonului hedonic.
Următorul pas a fost investigarea substraturilor neurochimice care stau la baza studiilor timpurii care au analizat modul în care KOR poate regla calea mezolimbică (fig. (Figure1) .1). Această cale este compusă din neuroni dopaminergici (DA) care sunt localizați în zona tegmentală ventrală a creierului mijlociu (VTA) și proiectează structurile limbice anterioare, inclusiv striatul ventral [sau nucleus accumbens (NAc)] și cortexul prefrontal (PFC). Datele cu privire la animale și animale au demonstrat clar că dependența de droguri (și tulburările de dispoziție, vezi Partea 2) se asociază cu perturbări majore ale circuitelor de recompensare a DA a creierului (28), care acționează, în mod normal, pentru a prezice și codifica sănătatea stimulilor de mediu și a recompenselor naturale. Teoria clasică „unitară” a dependenței, acum clasică, în sensul că toate medicamentele de abuz îmbunătățesc transmiterea DA în NAc, efect care este central pentru proprietățile lor răsplătitoare (29). În cadrul acestei linii, multe studii au arătat constant că efectele de consolidare acute ale morfinei se bazează pe dezinhibiție, adică pe activarea neuronilor DA. Această dezinhibare are loc prin activarea MOR exprimată de interneuronii GABAergic localizați în principal în coada VTA [tVTA, sau RMTg, vezi în Ref. (30, 31)], dar și în VTA și NAc (32). În schimb, semnalizarea DA scăzută a fost ipoteză ca fiind responsabilă pentru codificarea aversiunii mediate de KOR. Folosind microdialysis, Spanagel și colegii (33) a arătat că eliberarea de DA în NAc a fost redusă prin perfuzia unui agonist KOR în NAc, dar nu în VTA (agenții farmacologici utilizați în fiecare studiu discutat în prezenta revizuire sunt rezumați în tabele. Tables11-3). În plus, infuzia unui antagonist KOR (nor-BNI) în NAc a crescut eliberarea de DA, ceea ce sugerează că dinorfinele reduc tonic neurotransmisiunea DA în această regiune. Cele mai convingătoare dovezi care implică neuronii DA în aversiunea indusă de KOR au venit recent (12) din utilizarea șoarecilor modificat genetic folosind sistemul de recombinare Cre-lox (34). Bals-Kubik și colab. a profitat de un șoarece knockin care exprimă Cre-recombinaza sub controlul transcripțional al promotorului endogen al transportorului DA [DAT, un marker specific al neuronilor DA (35)]. Acești șoareci au fost crescuți cu un alt șoarece knockin care adăpostea un alel KOR condiționat „în floxed”, realizând astfel ștergerea specifică a KOR în neuronii DA (DAT KOR-cKO). La nivel comportamental, CPA indusă de KOR a fost abolită la șoarecii DAT KOR-cKO și a fost restabilită după reexpresia KOR mediată viral în VTA (12).
În paralel, anchetatorii au întreprins o analiză la nivel cerebral a regiunilor în care recrutarea KOR ar putea codifica aversiunea. Efectul activării locale a KOR a fost evaluat în mai multe domenii folosind paradigma CPA (49). Infuzia de agonist KOR U50,488H în NAc a fost suficientă pentru a induce un CPA robust, în concordanță cu ideea că activarea KOR în această regiune scade eliberarea de DA. În mod surprinzător, perfuziile în PFC, hipotalamus lateral și VTA (dar nu în substantia nigra și striatul dorsal) au avut efecte similare, ceea ce sugerează că mai multe bazine KOR pot regla motivația și tonul hedonic. Aceste rezultate indică, de asemenea, că activarea VTA KOR induce CPA în absența vreunei modificări în eliberarea NAc DA [a se vedea datele neurochimice menționate anterior (33)], ceea ce implică implicarea unei alte regiuni cerebrale care primește inervație DA (adică PFC, vezi mai jos). În plus față de reglarea transmiterii DA, expresia și funcția KOR sunt în prezent investigate în multe alte regiuni ale creierului, folosind teste de rozătoare relevante pentru recompensarea și starea de spirit [de exemplu, nucleul de pat al stria terminalis, BNST, amigdala, locus coeruleus (LC), Vezi mai jos].
Un obiectiv următor important a fost identificarea tipurilor de celule neuronale care sunt controlate de KOR. Abordări de microscopie electronică (50, 51) a constatat că în NAc, jumătate dintre axonii care au fost imunoreactivi KOR au exprimat și DAT. Interesant, acest studiu a constatat că aproape o treime (29%) din acești KON-imunoreactivi au fost DAT-negativi, dar au contactat terminale pre-sinaptice ale neuronilor DAT-pozitivi, ceea ce sugerează că calea mezolimbică este reglementată la nivelul NAc de neuroni aferenti care exprimă KOR. Pe baza unor dovezi recente (16), este probabil ca neuronii KOR non-DAergici pozitivi să fie, cel puțin parțial, serotonergici (5-HT). Posibil, KOR-urile exprimate de neuronii 5-HT pot media intersecția DA / 5-HT în NAc și reprezintă un mecanism care contribuie la interacțiunile dintre starea de spirit și recompensă, precum și între dependență și depresie (vezi mai jos). La nivelul NAc (52), există, de asemenea, dovezi pentru modularea KOR dependentă de eliberarea de glutamat, care sugerează că acest receptor poate fi exprimat pre-sinaptic de neuronii corticali glutamatergici care inervează dens NAc. Din câte știm, nu a fost abordată relevanța comportamentală a celui din urmă grup KOR. În cele din urmă, în PFC (53), KOR a fost localizat în principal pe terminalele pre-sinaptice, care corespund probabil intrărilor DAergice, deși identitatea neurochimică a acestor neuroni nu a fost evaluată.
Alți investigatori au folosit electrofiziologia și imunohistochimia pentru a identifica neuronii care exprimă KOR. Aplicarea unui agonist selectiv KOR în VTA a scăzut activitatea de ardere spontană a unui sub-grup de neuroni (54). Această inhibare mediată de KOR a apărut numai în celulele DA, așa cum este indicat prin imunoreactivitate pentru hidroxilază de tirozină (enzima care limitează rata pentru sinteza DA și un alt marker al neuronilor DA). Apoi, electrofiziologia, urmărirea retrogradă și microdializa au fost combinate pentru a evalua dacă neuronii DA care se proiectează fie către NAc, fie pentru PFC sunt reglați în mod diferențiat de KOR (55). Aceste experimente elegante au relevat faptul că activarea locală a KOR în neuronii DA hiperpolarizați PTA hiperpolarizați, dar nu au avut efect asupra neuronilor DA care vizează NAc. În consecință, eliberarea DA a fost redusă în PFC, dar nu în NAc, după activarea VTA KOR.
În general, aceste rezultate sunt în concordanță cu studiile anterioare de CPA și microdialysis și sugerează un model prin care KOR-urile VTA nu controlează tonul NAc DA, ci mai degrabă modulează eliberarea DA în PFC pentru a produce CPA. Șoarecii DAT KOR-cKO descriși anterior au furnizat recent dovezi puternice pentru această din urmă ipoteză. Tejeda și colab. a constatat că infuzia de agonist KOR în PFC a scăzut revărsarea de DA în tipul sălbatic (WT), dar nu la șoarecii DAT KOR-cKO (13), confirmând controlul mediat de KOR al transmisiei DA în PFC. Important, autorii au testat apoi în mod direct relevanța comportamentală a KOR-urilor PFC pentru disforia la șobolani. Infuzia unui antagonist KOR în PFC a fost suficientă pentru a preveni CPA indusă de agoniști KOR, identificând clar cortexul limbic ca un substrat necesar pentru acest efect comportamental.
Colectiv, rezultatele acestor diferite abordări metodologice sugerează, de asemenea, că neuronii DA care proiectează NAc exprimă KOR în terminalele pre-sinaptice, dar nu și în soma și dendrite (33), în timp ce neuronii DA care proiectează PFC exprimă KOR în ambele compartimente (13, 54, 55) (Figura (Figure1) .1). La nivel molecular, nu se știe în prezent modul în care neuronii DA pot controla traficul de KOR în compartimente celulare distincte, în funcție de țintele lor de proiecție. Speculăm că tipul de feedback electrofiziologic (excitator din cortex, inhibitor din neuronii spinoși mediali striatali) furnizat VTA de fiecare regiune poate fi implicat. În mod alternativ, pot fi implicate procese autonome celulare, cu profiluri transcriptomice distincte în neuronii DA care proiectează NAc și PFC, conducând la modificări post-translaționale distincte ale KOR și trafic. Pentru a aborda experimental această din urmă ipoteză, progresele tehnologice permit acum cercetătorilor să distingă transcriptomii de populațiile neuronale care împărtășesc o locație comună a corpului celular, dar cu proiecții distincte (56). În mod alternativ, urmărirea retrogradă poate fi cuplată cu șoareci raportori knockin care exprimă receptori opioizi în fuziune cu proteine fluorescente [astfel de șoareci sunt disponibili în prezent pentru mu și delta, dar nu și pentru kappa, receptori opioizi (57, 58)].
Activitatea căii dinorfină / KOR pe neurotransmisia DA și în CPA are implicații evidente asupra comportamentelor legate de dependență, așa cum s-a observat pentru o varietate de medicamente de abuz în paradigme de autoadministrare [vezi Ref. (59) pentru o revizuire exhaustivă]. Agoniștii KOR scad în mod dependent de doza de auto-administrare de morfină la șobolani și șoareci (60, 61). Efecte inhibitoare similare ale activării KOR au fost găsite pentru etanol (62-64), cocaină (61, 65-68), nicotină (69) și canabis (70), iar acestea au fost asociate cu eliberarea redusă de DA indusă de medicamente (de exemplu, cocaină, vezi în Ref. (71); etanol, vezi în Ref. (72)). La nivel global, aceste rezultate oferă dovezi puternice pentru un efect inhibitor al KOR asupra efectelor răsplătitoare ale drogurilor de abuz, iar descoperirile recente sugerează că recompensele naturale, precum interacțiunile sociale, pot fi, de asemenea, afectate. În speciile de rozătoare, o specie de rozătoare monogamă, menținerea legăturilor perechi de împerechere se bazează pe expresia comportamentelor agresive față de noi elemente. Interesant este că această formă de „aversiune socială” s-a dovedit a fi mediată de semnalizarea KOR în cadrul NAc (73). La rozătoare, jocul social reprezintă un comportament foarte studiat, care apare în mod natural, care recrutează neuroni DA și declanșează o întărire puternică. Activarea sistemică a KOR a scăzut jocul social la ambii șobolani (74, 75) și șoareci (76). Aceste descoperiri sunt relevante pentru înțelegerea depresiei la om ca anhedonie, sau percepția modificată a proprietăților răsplătitoare ale stimulilor din viața de zi cu zi (inclusiv interacțiunile sociale), este un semn distinctiv al acestei afecțiuni. Prin urmare, în timp ce modularea DA și recompensă care depinde de KOR a fost inițial conceptualizată și explorată în paradigme de dependență, acum devine clar că are și implicații puternice asupra tulburărilor de dispoziție (17, 18). CPA reflectă interacțiunea mai multor mecanisme neurobiologice, corespunzătoare a trei construcții psihologice: învățare, motivație și hedonie. Auto-stimularea intra-craniană (ICSS) este o altă paradigmă care evaluează aceste trei aspecte: în această condiționare operantă, animalele învață să auto-administreze impulsuri electrice scurte în regiuni specifice ale creierului (de obicei, fasciculul median al antebrațului (77)). S-a constatat că activarea sistemică a KOR induce o stare asemănătoare anhedonice în ICSS, așa cum este indicat de pragul de stimulare crescut (78). În ultima lucrare, electrodul de stimulare a fost plasat în hipotalamusul lateral, consolidând dovezile anterioare pentru reglarea KOR dependentă de starea hedonică care se află în afara NAc (49). Mai departe, Potter et al au studiat cinetica modulației ICSS indusă de agonist KOR în urma injecțiilor acute și repetate (79). Agonistul KOR Salvinorin-A a crescut pragul de stimulare și acest efect acut a persistat cu injecții zilnice pe o perioadă de 8-zile. Interesant, injecțiile repetate au declanșat, de asemenea, efecte întârziate și opuse, așa cum este evidențiat de scăderea pragului de stimulare ICSS 24 h post-injecție, care sugerează că procesele adversare (80, 81) se dezvoltase.
Calea neuronală care leagă potențial activitatea KOR hipotalamică cu transmiterea și recompensarea DA a fost slab studiată. Date elegante recente folosind microscopie electronică, electrofiziologie, ICSS și auto-administrare de cocaină (47, 48), sugerează o interacțiune antagonistă între orexină și sistemele peptidergice dinorfină. Sistemul de hipocretină / orexină este compus din neuroni originari din hipotalamusul lateral și care se proiectează spre mai multe structuri mezolimbice (82). Foarte important, s-a constatat că orexina și dinorfină acționează ca co-transmițători în neuronii hipotalamusului (47): cele două peptide se co-localizează în vezicule sinaptice și sunt co-eliberate în urma stimulării electrice hipotalamice. Autorii au arătat în plus că orexina și dinorfina acționează în cadrul VTA pentru a stimula și inhiba, respectiv, excitabilitatea neuronilor DA, prin urmare, modularea bi-direcțională a recompensării (în experimentele ICSS) și auto-administrarea de cocaină (și potențial alte medicamente de abuz ). În VTA, cele mai multe celule (65%) s-au dovedit a fi ținte comune atât pentru orexină cât și pentru dinorfină. Pe baza dovezilor anterioare, experimentele viitoare pot testa ipoteza conform căreia neuronii VTA DA care exprimă atât receptorii KOR cât și receptorii de orexină proiectează preferențial PFC și nu NAc.
În general, datele privind funcția KOR în reglarea recompensei evidențiază importanța evaluării întregului spectru de peptide și neurotransmițători exprimate de-a lungul căii mezolimbice și a circuitelor neuronale asociate. Determinarea modului în care această rețea evoluează dinamic în condiții patologice cronice va fi un efort excitant.
Receptor opioid Kappa: sistem de stres implicat în fiziopatologia depresiei
În paralel cu aceste studii privind recompensele, datele recente au demonstrat că KOR controlează și răspunsurile emoționale, în special în timpul experiențelor stresante. Studiile farmacologice la rozătoare indică faptul că sistemul dinorfină / KOR reglementează comportamentele legate de dispoziție. La șobolani, administrarea sistemică de agoniști și antagoniști KOR a arătat efecte similare pro- și antidepresive, respectiv, la înotul forțat (FS) și testele de neputință (LH) învățate [vezi în Ref. (10, 41-45) pentru o recenzie]. În concordanță cu studiile CPA, activarea KOR sistemică a scăzut eliberarea de DA în ventral (44, 83), dorsal (84, 85) și regiunile striatale, în timp ce injectarea NAc locală a unui agonist KOR a imitat efectul prodepresant al tratamentului sistemic (86). Aceste date confirmă în plus că modularea de DA dependentă de KOR este implicată atât în comportamente legate de dispoziție, cât și în dependență (28). Interesant este că efectele de tip prodepresant dependente de KOR pot fi modulate în funcție de sex (87), un aspect important având în vedere că prevalența depresiei este mai mare la femei. Folosind ICSS, autorii au descoperit că creșterea indusă de agonist KOR a pragului de stimulare ICSS a fost mai mare la șobolani decât la șobolani. Acest efect a fost independent de nivelurile circulante ale hormonilor gonadali și nu a fost contabilizat de diferențele de sex în farmacocinetica agonistului. Mai degrabă, diferențele de sex în activarea neuronală indusă de agonist KOR, așa cum s-a relevat prin colorarea c-fos, au fost găsite în BNST și PVN, dar nu și în NAc sau amigdala. Prin urmare, pe lângă calea mezolimbică, reglarea tonului hedonic, dependentă de KOR, specific sexului, poate apărea și la nivelul BNST și PVN, două structuri care controlează răspunsurile la stres și emoțiile.
În plus, la studiile farmacologice care vizează KOR, există dovezi că dinorfinele oferă o reglare tonică endogenă a trăsăturilor legate de dispoziție (43, 88). În NAc, sunt cunoscuți că neuronii spinoși medii care exprimă receptorul DA D1 sintetizează și eliberează dinorfinele sub controlul proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB). În consecință, nivelul de prodinorfină a fost scăzut în NAc la șoarecii transgenici care supraexprimează o formă negativă dominantă de CREB. Acest efect a fost asociat cu scăderea disperarii comportamentale în paradigma LH. În mod constant, un studiu recent a raportat că Pdyn knock-down (prin expresia virală în NAc a unui anti-Pdyn ARN scurt pentru ac de păr) a scăzut comportamentul depresiv în testul FS (46).
Dincolo de răspunsurile emoționale de bază, datele indică faptul că activitatea sistemului dinorfină / KOR este potențată de stres. S-a arătat că stresul de reținere acut, dar nu cronic, sensibilizează CPA dependent de KOR (89). De asemenea, expunerea repetată la stresul FS a produs un efect asemănător prodepresantului care a fost blocat de antagonistul KOR și nici BNI și a fost absent în Pdyn Șoareci KO (90). Dynorfinele s-au demonstrat în plus că modulează condiționarea aversivă repetată dependentă de stres (37). Șoarecii instruiți să asocieze un miros dat cu stresul FS au evitat cu siguranță acel miros. Acest comportament de evitare nu a fost observat în Pdyn Șoareci KO și a fost blocat la șoarecii WT prin tratamentul prealabil cu un antagonist KOR. În mod similar, un context în mod repetat împerecheat cu lovituri de picior a fost aversiv la șoarecii WT; dar din nou, acest efect a lipsit Pdyn Șoareci KO și prevenite prin pre-tratament antagonist KOR. Important, autorii au arătat că eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) în sistemul nervos central este probabil evenimentul principal responsabil de recrutarea indusă de stres a sistemului dinorfină / KOR. Rezultatele au indicat că injecția sistemică de CRF a declanșat fosforilarea KOR, așa cum s-a relevat folosind un anticorp fosfo-KOR. În plus, CPA indusă de stres (mimată prin injecție sistemică sau intracerebroventriculară de CRF sau CRF2-agonistul receptor Urocortin III) a absentat în Pdyn Șoareci KO și blocate de pretratament nor-BNI. În urma expunerii la stres, activarea KOR și fosforilarea au fost identificate în mai multe structuri ale creierului, inclusiv amigdala bazolaterală, hipocamp, raphe dorsal, VTA și NAc. În total, aceste date arată că aspectele disforice ale stresului se manifestă comportamental atunci când CRF stimulează eliberarea de dinorfină, producând activarea KOR (37).
Stresul este un proces fiziologic complex care are o valoare în primul rând adaptativă, dar care poate declanșa evenimente patologice în timpul experiențelor stresante prelungite și excesive. Recent, interacțiunile dintre stres și KOR au fost cercetate folosind modele de depresie mai sofisticate și mai relevante din punct de vedere etologic. În natură, confruntarea dintre animalele specifice poate genera consecințe semnificative în ceea ce privește controlul asupra resurselor, accesul la parteneri și poziții sociale. De exemplu, paradigma înfrângerii sociale rezident-intrus (91) este un model naturalist caracterizat prin interacțiuni puternice agresive care sunt imprevizibile și inevitabile, inducând astfel mai multe simptome asemănătoare anhedoniei, cum ar fi diminuarea urmăririi sexuale și scăderea preferinței de zaharoză (52). McLaughlin și colegii au fost primii care au dezvăluit rolul dinorfinelor și al KOR în transducerea efectelor stresului social (92). Șoarecii expuși la înfrângeri sociale repetate în 3 zile au arătat un răspuns postural învins caracteristic, precum și un prag nociceptiv crescut sau analgezie indusă de stres (SIA, observată într-un test de latență de retragere a cozii). Ambele aspecte au fost prevenite la șoarecii tratați în prealabil cu un antagonist KOR, sau au lipsit Pdyn gena. O altă caracteristică importantă a modelului de înfrângere socială este că efectele sale prezintă o variabilitate interindividuală, atât la șobolani, cât și la șoareci consangerați, astfel încât animalele pot fi de obicei separate în grupuri susceptibile și rezistente (93). Pe această linie, conform lui Bérubé et al. (94), nivelurile de expresie ale dinorfinelor din NAc diferă de șobolanii Sprague – Dawley sensibili și rezistenți. Nivelurile crescute de ARNm din dinorfină (măsurate prin qPCR) au fost găsite în striatul ventral al șobolanilor sensibili (coajă NAc, coerentă cu datele anterioare ale șoarecilor), în timp ce nivelurile surprinzător de mari au fost observate în striatul dorsal al indivizilor rezistenți, ceea ce sugerează că reglarea DA și starea de spirit de dynorfină și KOR poate fi mai complexă decât se aștepta. Studii suplimentare vor fi necesare pentru a susține în continuare această ipoteză. În schimb, un alt studiu nu a raportat nicio schimbare a nivelului de dinorfină în VTA sau NAc la șobolani Long-Evans învinși social (95). Discordanța dintre aceste două studii ar putea fi explicată de diferitele tulpini utilizate sau de absența unei distincții între șobolanii Long-Evans rezistenți și susceptibili în acest ultim studiu. De remarcat, Nocjar și colab. (95) a găsit scăderea dinorfină-A, precum și scăderea orexinelor A și B, în hipotalamusul șobolanilor învinși. Prin urmare, reglarea combinată a activității neuronilor VTA DA de către aceste două peptide antagonice poate media aversiunea socială KOR indusă de înfrângere și poate fi afectată în urma înfrângerii sociale.
Am discutat anterior (Partea 1) cum KOR poate afișa localizarea celulară diferențială în cele două populații de neuroni DA VTA proiecți către NAc sau către PFC. Un raport recent sugerează că această disociere anatomică poate avea relevanță pentru înțelegerea efectelor înfrângerii sociale cronice. Chaudhury și colegii (96) a arătat că inhibarea selectivă a neuronilor VTA DA care se proiectează fie către NAc, respectiv pentru PFC, a promovat rezistența sau susceptibilitatea la înfrângerea socială repetată. Datorită localizării sale celulare selective, este tentant să speculăm că KOR poate media simptome prodepresante induse de inhibarea căii DA VTA-PFC.
În plus față de semnalizarea DAergic, noile descoperiri sugerează că transmisia 5-HT poate fi de asemenea modulată de KOR în modelele de depresie bazate pe stres și în condiții de înfrângere socială. Experimente de electrofiziologie (97, 98) a demonstrat inițial că KOR reglează neuronii 5-HT la nivelul nucleului raphei dorsale (DRN), un nucleu principal al creierului 5-HT. Important, experimentele de salvare au arătat că re-exprimarea selectivă a KOR în DRN a șoarecilor KOR KO este suficientă pentru a restabili CPA indusă prin infuzia unui agonist KOR în NAc (38). Împreună cu descoperirile anterioare, aceste rezultate indică faptul că KOR în PFC și KOR exprimate de neuronii prezenți în DRN, care vizează NAc (care este probabil să fie neuroni 5-HT), sunt necesare și suficiente, respectiv, pentru expresia de aversiune indusă de agoniști KOR. La nivel molecular, s-a arătat că înfrângerea socială acută a declanșat fosforilarea KOR și a p38a kinazei în DRN (14). Recrutarea p38α în neuronii 5-HT este esențială, deoarece evitarea socială indusă de înfrângere a fost eliminată la șoarecii cKO în care p38α este eliminată în mod specific din neuronii care exprimă serotonină (SERT) care exprimă neuronii (p38α-cKOSERT). P38α fosforilat, la rândul său, promovează translocarea SERT în membrana plasmatică, crescând astfel recaptarea 5-HT și mediază probabil evitarea socială. Înregistrări electrofiziologice în felii de creier (40) a arătat, de asemenea, că activarea KOR amortizează excitabilitatea neuronilor DRN 5-HT prin două mecanisme: inhibarea pre-sinaptică a intrărilor glutamatergice și stimularea post-sinaptică a canalelor de potasiu (GIRK-uri) de rectificare a proteinei G-gated. Expunerea repetată la stresul FS afectează efectele post-sinaptice, dar nu pre-sinaptice, ale activării KOR. Important, inhibarea curenților GIRK mediați de KOR a fost eliminată în p38α-cKOSERT soareci. În cele din urmă, dovezi recente sugerează că reglarea KOR a neuronilor DA și 5-HT poate converge la nivelul NAc pentru a produce efecte disforice și depresive. Stresul FS repetat a mărit selectiv expresia suprafeței celulare a SERT în striatul ventral, dar nu și în alte regiuni examinate (striat dorsal, hipocamp, PFC, amigdala sau DRN). Acest efect al stresului asupra SERT a fost prevenit prin blocarea farmacologică a semnalizării KOR în NAc, dar nu și în DRN (16). În total, experiențele stresante par să recruteze o cascadă de semnalizare CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK în cadrul neuronilor DRN 5-HT, precum și activarea KOR în NAc. Aceste adaptări moleculare la rândul lor conduc la reglarea funcției SERT în NAc și afectează în cele din urmă funcția DA pentru a produce simptome comportamentale. Dacă semnalizarea DRN similară este implicată, de asemenea, în deficitele mai prelungite legate de dispoziție, în special în contextul expunerii cronice la consumul de droguri (partea 3), nu a fost încă determinată.
În plus față de circuitele 5-HT și DA, alte site-uri posibile ale reglării dispoziției dependente de KOR includ în special neurogeneza hipocampală și transmisia noradrenergică (NA). Un raport a constatat că la șobolani, efectul antidepresiv al antagonistului KOR nor-BNI (99) asociate în hipocamp, precum și în alte structuri (ex. cortexul frontal, amigdala, hipocampul și cortexul endopiriform), cu niveluri crescute de ARNm de BDNF, un factor neurotrofic care controlează plasticitatea sinaptică și neurogeneza. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine relevanța acestei interacțiuni KOR / BDNF.
Receptor opioid Kappa la interfața depresiei și dependenței
Am sintetizat rolul KOR în reglarea proceselor de recompensare (Partea 1) și în modularea răspunsurilor la stres și a stărilor afective (Partea 2). Pe baza acestor date, mai multe grupuri au explorat recent modul în care KOR poate media interacțiunea dintre dependență și depresie. Relația dintre aceste două tulburări este probabil bidirecțională: dependenții prezintă un risc puternic de viață pentru anxietate sau tulburări depresive, în timp ce, în schimb, pacienții depresivi abuzează frecvent de droguri pentru a-și auto-medicarea simptomele depresive. Ambele aspecte sunt abordate în prezent în modelele de animale.
Sensibilitatea la stres, recidiva și apariția simptomelor depresive la persoanele dependente
Recidiva indusă de stres în timpul dependenței
Modelele de rozătoare de CPP și auto-administrare de medicamente au fost utilizate pe scară largă pentru a investiga diferiți declanșatori pentru recidivă sau relansarea comportamentelor care caută droguri. După o perioadă de condiționări repetate sau de auto-administrare stabilă a drogurilor, animalele sunt reexpuse în mod repetat la CPP sau camere operante în absența drogurilor, astfel încât căutarea de droguri și răspunsul instrumental nu mai sunt consolidate și dispar progresiv, se face un proces menționat ca dispariție. Important, după ce s-a obținut extincția, recidiva poate fi declanșată prin reexpunere (adică „amorsare”) la medicamentul de abuz (reintegrarea indusă de medicament) sau prin expunerea la un stresor acut (reintegrarea indusă de stres). Clasic, experiențele stresante reprezintă factori majori de risc pentru apariția unor depresivi (100) și dependență (101) tulburări. În plus, drogurile de abuz potențează efectele neurobiologice și comportamentale ale unei varietăți de stresori, care la rândul lor pot potența efectele drogurilor de abuz într-un cerc vicios (a se vedea mai jos reintegrarea indusă de stres a CPP) (102). Prin urmare, dependența și stresul interacționează strâns, iar mecanismele neurobiologice de bază reprezintă factori care contribuie la comorbiditatea dintre dependență și psihopatologie legată de stres.
Pe baza dovezilor disponibile care implică KOR în efectele de stres (partea 2), cercetătorii au continuat să sondeze rolul acestui receptor în reîncadrarea indusă de stres. În general, rezultatele demonstrează că semnalizarea KOR mediază în mod critic reîncadrarea indusă de stres pentru o varietate de medicamente de abuz. La șobolani, tratamentul pre-cu un antagonist KOR (fie JDTic, fie nor-BNI) a scăzut în mod semnificativ indus de stres (picior), dar nu și reintroducerea auto-administrării de cocaină indusă de cocaină (41). La șoareci, rezultatele similare au fost obținute atât pentru reintroducerea stresului, cât și a drogurilor induse de drogurile de cocaină într-un test CPP [folosind un nou antagonist peptidergic KOR activ sistemic, cu o durată scurtă de acțiune (103)]. În plus, expunerea la stres acut sau repetat a reinstalat CPP de cocaină în WT, dar nu în KOR sau Pdyn Șoareci KO, nici după blocarea farmacologică a KOR (104). Stresul și KOR interacționează, de asemenea, la nivelul condiționărilor asociative ale contextului cocainei: stresul este cunoscut în mod clasic pentru potențarea CPP cu cocaină, iar acest efect este mimat de activarea sistemică a KOR (105). Prin urmare, KOR mediază interacțiuni de stres / cocaină în timpul expunerii inițiale la medicamente, precum și în urma extincției.
În concordanță cu datele privind cocaina, abordările genetice și farmacologice au arătat că reintegrarea provocată de stres a consumului de etanol se bazează în mod similar pe dynorfină și KOR atât în CPP, cât și în paradigme de autoadministrare (106). Aceste rezultate susțin ideea că KOR este un agent pro-adictiv în timpul expunerii la stres, în contrast cu acțiunea sa inhibitoare asupra proprietăților acute de consolidare ale medicamentelor de abuz (vezi Partea 1). Așa cum se va discuta mai jos, clarificarea acestui paradox aparent va necesita să se stabilească sistematic care sunt populațiile de KOR recrutate în întregul creier în urma evenimentelor de stres (și după eliberarea CRH centrală și corticosteroizilor sistemici) și modul în care această semnalizare indusă de stres diferă de activarea KOR de către dinorfinele endogene sau agenții farmacologici sistemici) la animalele naive, fără stres.
La nivel neuro-anatomic, concluziile din mai multe medicamente de abuz și modalități de stres sugerează că reintegrarea indusă de stres a căutării medicamentelor se bazează pe interacțiuni multiple între KOR și sistemele monoaminergice, precum și pe mai multe structuri limbice anterioare. În DRN, rezultatele sunt în conformitate cu datele menționate anterior despre CPA dependent de KOR. Reintegrarea socială indusă de stresul CPP cu cocaină a fost abolită după ștergerea condiționată a p38α în neuronii 5-HT, așa cum se arată cu p38α-cKOSERT șoareci (14). În contextul dependenței de nicotină, s-a arătat că activarea de semnalizare a dynorfinei / KOR indusă de stres FS potențează CPP nicotinei (20), efect care ar putea fi prevenit prin infuzia de nor-BNI în amigdala. În cea din urmă structură a creierului, studii recente au început să se dezvăluie, ceea ce neuronii exprimă KOR (vezi mai jos). Studii suplimentare vor fi necesare pentru a evalua unde trimit proiecții neuronii amygdala pozitivi KOR și dacă disregularea receptorilor nicotinici, țintele directe de nicotină, are loc în această regiune a creierului sau în alta, în urma expunerii la stres.
Interacțiunile funcționale între transmisia NA și sistemul dinorfină / KOR contribuie, de asemenea, la reintegrarea provocată de stres a căutării medicamentelor. Studiile anatomice au arătat inițial că KOR este exprimat în mai multe compartimente celulare din LC, principalul nucleu al creierului NA. Microscopie ușoară și electronică a arătat că KOR co-localizează în mod proeminent cu transportorul vezical glutamat și CRF (107), precum și cu preprodinorfina (108), în terminalele axonice ale LC. KOR este, de asemenea, exprimat prin neuroni LC NA, deoarece imunoreactivitatea KOR a fost găsită în procesele somatodendritice pozitive TH (108). Înregistrările electrofiziologice au indicat că activarea KOR în LC atenuează în mod stabil activarea neuronală obținută prin recrutarea de intrări excitatorii sau pozitive CRF. În schimb, activarea KOR nu a avut niciun efect asupra activității spontane a neuronilor LC (107), sugerând că agoniștii KOR recrutează în mod predominant KOR-uri pre-sinaptice în condiții bazale. La nivel comportamental, interacțiunile KOR / NA au fost recent cercetate în contextul autoadministrării de heroină (109). Injectarea sistemică de Yohimbine a fost utilizată pentru a precipita recidiva, pe baza proprietății acestui compus de a activa axa HPA și neuronii NA (acționând ca un antagonist la α2 Autoreceptori inhibitori ai NA). Rezultatele au arătat că Yohimbine a produs o reintegrare semnificativă la șobolani de control, dar nu la șobolan pre-tratat cu antagonistul KOR și nici BNI. Deoarece acest studiu a utilizat administrarea sistemică de Yohimbine și nor-BNI, este dificil să concluzionăm dacă efectele observate au rezultat din blocarea KOR în LC, sau într-o altă regiune a creierului, după activarea sistemului de stres indusă de Yohimbine (care poate duce la o răspândire largă) Eliberare de CRF și dinorfină). Un alt raport recent a disecat aceste mecanisme cu o rezoluție anatomică mai bună, profitând de modelul comportamental mai simplu de reintegrare a CPP cu cocaină indusă de agoniști KOR (39). Blocarea KOR selectiv în LC a împiedicat parțial reintegrarea indusă de KOR. În mod constant, salvarea KOR în LC de șoareci KOR KO a restaurat parțial reintegrarea CPP dependentă de KOR. Ca și alte circuite monoaminergice (110, 111), activitatea fiziologică a neuronilor NA se bazează pe mai multe subtipuri de receptori, inclusiv α inhibitori2-autoreceptori și post-sinaptici β1- și β2-heteroreceptors. S-au utilizat agenți farmacologici selectivi pentru a arăta că inhibarea neuronilor NA (α)2-receptor agonist) sau blocarea acțiunii NA la β post-sinaptic1-receptori (β1-antagonist), ambele au potențiat reintegrarea indusă de KOR. Aceste rezultate sugerează un model prin care inhibarea neuronilor NA influențată de stres și KOR contribuie la recidivă și sunt în conformitate cu datele anterioare care arată că activarea LC KOR scade local activitatea neuronală. Interesant este că atât reintegrarea indusă de cocaină CPP, cât și CPA indusă de KOR, nu au fost afectate de manipulările semnalizării NA, ceea ce sugerează că interacțiunea KOR / NA mediază selectiv aspectele legate de stres ale căutării drogurilor. În studiul menționat anterior, Yohimbine a precipitat recidiva, în timp ce este considerat un activator atât al axei HPA, cât și al neuronilor NA. Reconcilierea ambelor studii, s-ar putea specula că aceste efecte stimulatoare inițiale ale Yohimbinei pot fi urmate și, în final, contracarate de inhibarea neuronilor LC NA indusă de CRF și KOR, ceea ce duce la recidivă. În cele din urmă, aceste date ridică câteva întrebări pentru studiile viitoare: cum interacționează receptorii CRF și KOR în LC? Ce căi de semnalizare moleculară sunt recrutate în neuronii LC după activarea KOR și sunt asemănătoare cu cele descrise în DRN? Ce structuri anterioare ale creierului au impact asupra activării LC KOR?
Foarte recent, plasticitatea sinaptică a apărut ca un alt nivel de analiză pentru a înțelege mai bine reintegrarea mediată de KOR a căutării medicamentelor. Pe baza dovezilor anterioare conform cărora: (i) stresul afectează potențarea pe termen lung (LTP, o formă de îmbunătățire de lungă durată a transmiterii sinaptice între doi neuroni) în VTA și că (ii) KOR reglementează calea mezolimbică (partea 2) , un raport recent a examinat modularea KOR a LTP în VTA în funcție de stres (112). Rezultatele au arătat că blocarea farmacologică sistemică a KOR a prevenit inhibarea LTP indusă de stres la sinapsele GABAergic (LTPGABA), dar nu și potențarea indusă de stres a sinapselor excitate, în cadrul VTA. Activarea KOR în VTA a fost suficientă pentru a imita efectul stresului și pentru a bloca LTPGABA în neuronii DA. Important, infuzia intra-VTA sau BNI, anterior la stresul FS, s-a demonstrat că împiedică reîncadrarea auto-administrării de cocaină indusă de stres. Același grup de investigatori a caracterizat în continuare cinetica interacțiunii de stres / KOR (113) privind prin KOR și receptorul glucocorticoid (GR), care este activat în timpul experiențelor stresante și al eliberarii endogene sistemice de corticosteroizi. În urma stresului FS, GR a fost recrutat în mod tranzitoriu (în timpul zilei 1), în timp ce cel puțin 4 zile de activare tonică a KOR au fost necesare pentru a media efectele de stres de lungă durată asupra LTPGABA în neuronii DA. În mod constant, blocarea semnalizării KOR după Stresul FS a împiedicat restabilirea auto-administrării cocainei. La nivel global, aceste două studii sugerează puternic blocarea LTP dependentă de GR și KORGABA în neuronii DA mediază în mod crucial reintegrarea indusă de stres a căutării medicamentelor. Pe baza acestor date, se pare că în modele de răspuns la stres și dependență, procese distincte de plasticitate ar putea apărea, de asemenea, în mai multe regiuni ale creierului în urma activării KOR.
În general, sistemul dinorfină / KOR este implicat critic în recidiva pe o varietate de paradigme animale și droguri de abuz, prin interacțiuni complexe cu semnalizare 5-HT, DA și NA. În condiții de bază, activarea acută a KOR inhibă proprietățile de consolidare ale medicamentelor de abuz (Partea 1). În schimb, datele despre rozătoare sugerează că la om, recrutarea KOR în timpul experiențelor de viață stresante poate media reintegrarea căutării medicamentelor la persoanele dependente care încearcă să obțină abstinența de droguri și, prin urmare, poate contribui la menținerea dependenței.
Apariția simptomelor depresive la persoanele dependente
Reactivitatea intensificată la stres în timpul expunerii prelungite și la abstinența de la drogurile de abuz contribuie la apariția simptomelor depresive, care pot evolua apoi în condiții cronice independent de tulburarea de dependență.
S-a demonstrat că expunerea cronică la droguri de abuz potențează semnalizarea endogenă prin KOR. Expunerea repetată la cocaină a crescut concentrațiile de dinorfină în striatum și substantia nigra la șobolani (114). În mod similar, auto-administrarea prelungită a heroinei a dus la creștere Pdyn expresie în coaja NAc și nucleul central al amigdalei, fără efect asupra Penk, gena care codifică peptidele opioide ale encefalinei care acționează de preferință la MOR și DOR (115). Alcoolul cronic a fost, de asemenea, asociat cu creșterea exprimării dinorfinelor și eliberarea în NAc (116, 117) și amigdala (118). După cum sa menționat deja, o eliberare crescută de dinorfină în NAc apare probabil printr-o cale de semnalizare cAMP-CREB (119). În consecință, drogurile de abuz cresc eliberarea de DA în NAc, ceea ce duce la o activare îmbunătățită și prelungită a receptorului DA D1, un receptor care se cuplă cu G stimulators-proteins. Aceasta la rândul său crește formarea CAMP intracelulară și creează legarea CREB la elementele sale de răspuns genomic, ceea ce duce la o mai mare exprimare a Pdyn gena. Aceste descoperiri au fost evidențiate la omul din regiunile corticale frontale care, similar cu NAc, primesc inervație densă de DA. Într-un studiu care examinează țesuturile post-mortem de la alcoolici 14 comparativ cu controalele sănătoase 14, a crescut Pdyn ARNm-ul și peptidele dinorfină A și B au fost observate în PFC dorsolateral, precum și mRNA KOR crescut în cortexul orbito-frontal, în timp ce nu a fost găsită nicio modificare pentru alte peptide și receptori opioizi (120) în aceste regiuni.
Datorită activității sale puternice de tip prodepresant (Partea 2), expresia crescută a sistemului dinorfină / KOR în urma expunerii prelungite la droguri de abuz a fost implicată în simptomele aversive ale retragerii acute, precum și în apariția simptomelor depresive pe parcursul îndelungat faze de retragere sau abstinență. Afectarea negativă determină consumul de droguri (ipoteza „auto-medicație”), consolidând astfel căutarea medicamentelor și contribuind la severitatea dependenței. În plus, perturbarea emoțională indusă de droguri poate duce, de asemenea, la indivizi vulnerabili, la tulburări depresive care evoluează independent de consumul inițial de substanțe. În modelele de rozătoare, retragerea acută de la expunerea cronică a etanolului este asociată cu stări emoționale negative [a se vedea exemple din Ref. (121-124), inclusiv trăsături comportamentale descrise de obicei ca anxietate (125) sau legată de depresie (126)]. Este probabil ca ambele dimensiuni ale răspunsurilor emoționale să interacționeze (127-129), și că comportamentele de tip anxietate induse de retragere pot potența simptomatologia depresivă. La șobolani, dependența de etanol poate fi stabilită prin expunere cronică și pasivă la o dietă lichidă de etanol (125) sau la vapori de etanol (130). La șobolani Wistar (125), sa arătat că dependența se manifestă ca un comportament îmbunătățit asemănător anxietății (evaluat în testul ridicat plus labirint) în timpul retragerii acute, iar acest efect a fost blocat prin tratamentul sistemic cu antagonistul KOR și nici BNI. Kissler și colab. (130), de asemenea, a observat că retragerea acută din dependența de etanol se asociază cu creșterea autoadministrării de alcool operant și o creștere a vocalizărilor cu ultrasunete 22-kHz, care reprezintă „un comportament valid din punct de vedere etologic care discriminează cu ușurință stările afective negative"(131). Aceste modificări comportamentale asociate cu o imunoreactivitate crescută a Dynorfin-A în regiunea capsulară a amigdalei centrale (CeA) și cuplarea KOR proteinei G stimulată de agonist [măsurată folosind clasicul [35Metoda S] -GTPγS (132)]. S-a demonstrat că blocarea KOR în CeA împiedică autoadministrarea escaladată a etanolului la șobolani dependenți. Nu a fost evaluat efectul acestei manipulări locale asupra vocalizărilor cu ultrasunete; cu toate acestea, este probabil ca semnalizarea CeA KOR să contribuie la afectarea negativă în urma expunerii cronice a etanolului. La nivel de circuit, localizarea KOR în amigdala și relevanța sa fiziologică au început să fie apreciate doar, iar rezultatele recente indică faptul că receptorul se localizează în principal pe terminalele pre-sinaptice ale neuronilor GABAergic (133). În mod constant, administrarea unui agonist KOR și a unui antagonist pe preparatele de felie de țesut de șobolan amigdala, respectiv a scăzut și a crescut transmisia GABAergic [IPSC-uri în miniatură, (21)]. Surprinzător, s-a constatat că acești doi compuși au efecte invers în urma ședințelor zilnice de auto-administrare a cocainei și, respectiv, au indus o activitate GABAergică crescută și scăzută. Aceste efecte au fost observate doar la șobolanii care au crescut consumul de cocaină în timpul ședințelor lungi (6 h) de autoadministrare, dar nu și la șobolani care prezintă un consum stabil de cocaină în timpul sesiunilor scurte (1 h). Prin urmare, deși expunerea cronică la medicamente de abuz potențează semnalizarea dinorfină / KOR, este posibil, de asemenea, că pierderea controlului asupra consumului de medicamente poate modifica în mod specific impactul net al activării KOR asupra circuitelor neuronale specifice (așa cum este exemplificat aici în CeA) , posibil datorită modificărilor tipurilor de celule care exprimă KOR, sau în localizarea celulară a KOR. La nivel comportamental, micro-infuzia CeA de nor-BNI a atenuat comportamentul crescut de anxietate (în paradigma de îngropare defensivă) care a fost observat în timpul retragerii din injecții cronice, administrate experimental, de cocaină. În timp ce acest efect al blocajului KOR ar trebui să fie testat și în urma consumului voluntar de cocaină, aceste rezultate sugerează clar că KOR-urile amigdale controlează răspunsurile emoționale în timpul retragerii cocainei.
În timpul ciclurilor repetate de intoxicație și retragere care caracterizează dependența, unele semne de mediu se asociază progresiv cu stări afective negative și pot produce apoi efecte aversive independent de orice expunere la medicament [chiar și simptome asemănătoare retragerii (134)]. De-a lungul acestei linii, Berger și colab. (19) a arătat că vocalizările ultrasonice 22-kHz induse de puful de aer sunt potențate în timpul retragerii de dependența de etanol (indusă de o expunere forțată de săptămâna 2 la vaporii de etanol), iar acest efect a fost blocat în dependență de doză de antagonismul sistemic KOR. Într-un alt set de experimente, autorii au asociat un miros neutru (miros de migdale), cu proprietățile aversive ale activării KOR sistemice. Interesant, re-expunerea la acest miros condiționat s-a dovedit că potențează autoadministrarea operantului cu etanol la șobolani care nu sunt dependenți, iar acest efect a fost blocat de blocajul sistemic KOR. De asemenea, la om, reexpunerea la semne contextuale care au fost împerecheate în mod repetat cu afectarea negativă indusă de retragere poate produce o stare disforică dependentă de KOR și poate potența căutarea medicamentelor, contribuind astfel la menținerea dependenței și la apariția simptomelor depresive.
Consecințele emoționale ale drogurilor de abuz se extind cu mult peste faza de retragere acută, definită ca perioada în care medicamentul este eliminat din organism. Un studiu recent a examinat modificările de lungă durată ale KOR asociate cu retragerea prelungită din etanol (135). Șobolanii au fost hrăniți cu un regim de alcool lichid timp de 25 – 30 zile, folosind autoadministrarea orală într-o paradigmă de alegere cu două sticle. Șase săptămâni după îndepărtarea etanolului, comportamentele asemănătoare anxietății (măsurate imediat după un stres de reținere a 20-min, în labirintul crescut plus) au fost potențate la șobolanii care se abțin de la etanol. Acest efect a fost blocat de 24 h de pretratare nor-BNI înainte de testare, ceea ce sugerează că o reactivitate crescută la stres a sistemului dinorfină / KOR poate persista pentru perioade foarte lungi după expunerea inițială la etanol. Grupul nostru a extins recent acest corp în creștere de dovezi pentru abuzul de opiacee și a implicat KOR în deficitele emoționale în timpul abstinenței medicamentelor pe termen lung la șoareci. Am arătat pentru prima dată că abstinența morfină duce progresiv la apariția disperarii comportamentale crescute (în testul de suspendare a cozii) și a retragerii sociale (136, 137). Ambele deficite au fost depistate săptămâni 4, dar nu săptămâna 1, după doze cronice mari de morfină. Cronic dar os tratamentul cu antidepresiv Fluoxetina (un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei) în timpul perioadei de abstinență din 4 săptămâna inversă a deficitelor induse de morfină. Mai departe, metabolismul 5-HT (136) și funcția receptorului 5-HT1A (138) au fost dregregate în timpul abstinenței morfinelor, în special în DRN, ceea ce sugerează o contribuție importantă a mecanismelor 5-HT. Consolidând acest model, am caracterizat un model cinetic ușor diferit folosind heroină (139): la 4 săptămâni de abstinență, s-a detectat doar retragere socială la șoarecii tratați cu heroină; la 7 săptămâni de abstinență, acest simptom inițial a fost însoțit de disperare comportamentală crescută (în testul FS). Important de arătat, am arătat că această scădere puternică a interacțiunilor sociale (observată atât la morfină, cât și la abstinența heroinei) se bazează atât pe activarea MOR și KOR (139): acest fenotip a lipsit: (i) la șoarecii cKO, în care MOR a fost eliminat în mod specific în DRN înainte de tratamentul cu heroină; și (ii) la șoareci KOR KO constitutivi. Având în vedere datele anterioare cu privire la o interacțiune 5-HT și DA la nivelul NAc în modele de KOR dependente de KOR și CPP cu cocaină, o posibilitate interesantă este aceea că interacțiunile monoamine similare pot contribui la perturbări emoționale în timpul abstinenței de opiacee, potențial prin cascade moleculare similare .
O sarcină importantă pentru cercetările viitoare va fi explorarea răspunsurilor emoționale în contextul modelelor mai sofisticate de comportamente asemănătoare cu dependența. Într-o perspectivă filogenică și translațională și folosind paradigme de autoadministrare, mai multe grupuri au reușit să transpună criteriile de dependență DSM-IV în anomalii de comportament reproductibile, induse de droguri, inclusiv apariția căutării medicamentoase compulsive și a consumului de droguri în ciuda consecințelor adverse (140, 141). Speculăm că astfel de aberante modele de consum de droguri pot duce, de asemenea, la deficite emoționale mai puternice și mai prelungite la rozătoare și pot reprezenta modele mai bune de comorbiditate emoțională asociată dependenței. Astfel de abordări au, de asemenea, potențialul de a dezvălui, într-o abordare dimensională, trăsăturile comportamentale care nu numai că prezic tranziția la consumul compulsiv de droguri (cum ar fi impulsivitatea ridicată), dar și riscul de comorbiditate emoțională.
În mod colectiv, literatura KOR în expansiune rapidă a stimulat un interes deosebit pentru dezvoltarea antagonistilor KOR ca farmacoterapii pentru tulburări de depresie și anxietate, precum și pentru a îmbunătăți reglarea stresului și a reduce disforia în contextul dependenței. Deși unii liganzi KOR nu au demonstrat proprietăți farmacologice optime, alții s-au dovedit a fi candidați viabili (142). În rezumat, antagoniștii KOR pot (i) să blocheze potențarea provocată de stres a consumului de droguri, (ii) să prevină recidiva indusă de stres în perioadele de abstinență și (iii) să limiteze stările emoționale negative atât în timpul retragerii acute, cât și în perioadele de abstinență mai prelungite. Deși urmărirea pe termen lung și studiile bine controlate sunt provocatoare metodic la persoanele dependente de droguri, aceste rezultate sunt coerente cu un raport clinic la persoanele care abuzează de opiacee depresive ale efectelor benefice ale buprenorfinei, un agonist dual MOR / antagonist KOR (în comparație cu metadonă, un agonist MOR pur) (23); Un alt studiu, însă, nu a reușit să detecteze o diferență între acești doi compuși (143). Cercetări intense în farmacologia KOR au produs deja o multitudine de scurtcircuite [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] și antagoniști cu acțiune lungă (nor-BNI, GNTI, JDTic) (146). Studiile viitoare vor trebui să analizeze cu atenție proprietățile de semnalizare respective, în funcție de conformația structurală pe care o ating cu KOR, adică de câmpul promițător al agonismului părtinitor [a se vedea, de exemplu, în Ref. (147-150)]. Pot apărea specificități suplimentare atunci când se compară semnalizarea KOR între rozătoare și specii umane (151), sau în funcție de polimorfisme genetice (152-154). De asemenea, posibilitatea recentă de a studia KOR uman in vivo, folosind scanări PET cu radiotracerul 11C-LY2795050 (155), este promițător. Pe termen lung, abordările farmacogenomice au potențialul de a prezice modalitățile de tratament individualizate care vizează KOR și, prin urmare, pot deveni cheia prescripțiilor clinice eficiente.
Când depresia precede dependența
Pentru a aborda mecanismele neurobiologice de comorbiditate între depresie și dependență, o altă abordare complementară la modelele de animale este studierea modului în care stările de tip depresiv pot potența efectele comportamentale și modelele de consum de droguri de abuz (36, 156). Comparativ cu relația de cauzalitate inversă implicată în comorbiditate, aspectul ulterior a fost prost studiat și foarte puține studii au explorat rolul potențial al KOR.
În acest cadru, probele disponibile de rozătoare sunt inconsecvente, iar modelele cronice de depresie bazate pe stres au fost asociate fie cu efecte crescute ale drogurilor de abuz (o sensibilizare a căilor de recompensă care ar fi în concordanță cu comorbiditatea umană), fie cu efecte scăzute. Krishnan și colab. (93) a arătat că șoarecii care sunt susceptibili la efecte cronice de înfrângere socială, care dezvoltă caracteristici depresive de lungă durată, inclusiv scăderea preferinței în zaharoză și evitarea socială, arată, de asemenea, un CPP semnificativ la doze de cocaină care nu se întăresc la șoarecii neînvins sau la învins. dar șoareci rezistenți.
Stresul ușor cronic este un alt model de depresie, care se bazează pe expunerea imprevizibilă a rozătoarelor la mai mulți stresori ușori, de obicei în săptămâni 4-8. Acest model este utilizat pe scară largă din cauza feței, a construcției și a validităților sale predictive (157-159). Cea mai frecventă producție comportamentală în experimentele de stres ușor cronice (SMC) este o preferință scăzută (față de apă) pentru o soluție de zaharoză sau anhedonie. Acest fenotip anhedonic pare să se extindă și la proprietățile de consolidare ale medicamentelor de abuz, deoarece scade CPP pentru amfetamină (160) și morfină (161) a fost raportat în urma SMC la șobolani. În mod surprinzător, nu există niciun studiu disponibil, din cunoștința noastră, asupra efectelor CMS la șoarecii KOR KO: este potențată expresia KOR la șoarecii WT stresați? În ce regiuni ale creierului? Șoarecii KOR KO ar fi protejați împotriva efectelor stresului cronic? Abordând acest decalaj din literatură, Al-Hasani și colab. recent a explorat efectele asupra reintegrării CPP a trei modalități stresante: SMC, o „înfrângere socială subcronică” (o formă de înfrângere socială 5 mai scurtă) și un singur stres acut de FS (162). Rezultatele au arătat că, așa cum s-a descris anterior, stresul acut potențează reintegrarea mediată de KOR a CPP cu cocaină. În schimb, s-a constatat atât înfrângerea socială CMS, cât și subcronică, pentru atenuarea reintegrării dependente de agonist KOR a cocainei și CPP nicotinei. Așa cum era de așteptat, reintegrarea indusă de droguri a cocainei sau a CPP nicotinei nu a fost afectată de SMC, adăugându-se la dovezi anterioare privind implicația specifică a KOR în recidiva indusă de stres. Aceste rezultate contraintuitive sugerează că, cel puțin la modelele de rozătoare, SMC poate avea efecte de protecție sau de adaptare împotriva recidivei medicamentoase, o noțiune care se potrivește prost cu descoperirile epidemiologice și clinice la om.
În general, speculăm că comportamentele asemănătoare anhedoniei care urmează fie SMC, fie înfrângerea socială prelungită pot scădea proprietățile de întărire acute ale drogurilor de abuz (după cum se evaluează folosind paradigme de preferință a locului de condiționare a drogurilor, dispariție și recidivă), implicând posibil un mecanism KOR dependent. . În același timp, anhedonia provocată de stres poate, de asemenea, să potențeze apariția consumului compulsiv de droguri în timpul consumului voluntar cronic de droguri de abuz, favorizând astfel intrarea în dependență. Pentru a explora această posibilitate, studiile viitoare vor combina în mod ideal două seturi de paradigme comportamentale avansate: SMC sau înfrângerea socială cronică mai întâi, urmată de extinderea autoadministrării medicamentelor operante. Multitudinea de șoareci cKO acum disponibili ar trebui să se dovedească utilă pentru a înțelege mai bine rolul KOR în aceste abordări preclinice combinate ale comorbidității.
Direcții și concluzii viitoare
O provocare majoră în viitor va fi dezvăluirea adaptărilor dinamice ale sistemului dinorfină / KOR endogenă, pe măsură ce tulburările de spirit și recompensa apar și evoluează. Această problemă are o relevanță clinică semnificativă, având în vedere cronicitatea acestor două afecțiuni. În special, dovezile disponibile indică faptul că KOR exercită multiple controale asupra monoaminelor principale la rozătoare. Interesant, cercetările privind dependența sugerează că expunerea repetată la medicamente de abuz perturbă mecanismele reciproce de feedback inhibitor între nucleele monoaminergice, care pot media disfuncția comportamentală pe termen lung (163, 164). Dacă aceste mecanisme afectează și reglarea stării de spirit dependente de KOR este o ipoteză intrigantă în contextul comorbidității.
Acumularea de dovezi în domeniul KOR i-a determinat recent pe clinicieni să întreprindă studii de imagistică cerebrală și studii clinice (22). Foarte recent, primul studiu PET-Scan folosind un antagonist radioactiv KOR a fost capabil să demonstreze perturbarea semnificativă și răspândită a KOR in vivo disponibilitatea la subiecții care suferă de frică și simptome disforice în urma expunerii severe la traume (165). În timp ce rezultatele sunt în concordanță cu datele animale despre KOR și calea mezolimbică, ele sugerează, de asemenea, că alte regiuni ale creierului, în prezent slab explorate în setări preclinice, pot fi la fel de importante (de exemplu, talamus și cortexul insular). Studii suplimentare vor fi necesare pentru a evalua în continuare disponibilitatea KOR la cohorte bine caracterizate de subiecți depresivi, dependenți și comorbi. În cele din urmă, din punct de vedere farmacologic, câmpul în evoluție rapidă a agonismului părtinitor (sau semnalizare dirijată ligand) ridică mari speranțe în ceea ce privește terapia de orientare a KOR (149). Un obiectiv major în domeniul receptorilor cuplate cu proteina G este identificarea căilor de semnalizare distincte care pot funcționa pentru a controla răspunsurile comportamentale specifice. În viitorul apropiat, astfel de abordări vor ajuta probabil la dezvoltarea antidepresivelor care acționează ca antagoniști KOR și care nu vor avea efecte adverse potențial asociate (de exemplu, hiperalgezie).
În concluzie, am sintetizat în prezenta revizuire un mare număr de dovezi care susțin rolul KOR în reglarea recompenselor și stării de spirit. De asemenea, am descris modul în care acest receptor este poziționat ideal pentru a media interacțiunile puternice între două tulburări psihice frecvente și severe, dependența și depresia. În total, cercetările preclinice asupra KOR exemplifică modul în care studiile transversale pe mai multe modele animale au potențialul de a identifica mecanismele creierului care contribuie la procesele fiziopatologice transdiagnostice și, prin urmare, reprezintă ținte terapeutice cheie pentru gestionarea comorbidității, una dintre cele mai proeminente probleme globale în domeniul mental sănătate.
Declarația privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
recunoasteri
Autorii mulțumesc dr. Laura Fiori pentru citirea critică a manuscrisului. Această lucrare a fost susținută de Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
Referinte
;
