Pediatrie primară. 2013; 4: 68.
Publicat online 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Există dovezi care arată că indivizii au capacitatea de a învăța să fie rezistenți, dezvoltând mecanisme de protecție care le împiedică de efectele maladaptive ale stresului care pot contribui la dependență. Câmpul emergent al neuroștiinței de rezistență începe să descopere circuitele și moleculele care protejează împotriva bolilor neuropsihiatrice legate de stres, cum ar fi dependența. Glucocorticoizii (GC) sunt regulatori importanți ai homeostazei bazale și a stresului în toate organismele superioare și influențează o gamă largă de gene în aproape toate organele și țesuturile. GCs, prin urmare, sunt situate în mod ideal pentru a promova sau a împiedica adaptarea la stres. În această revizuire, ne vom concentra asupra rolului GC în axa adrenocorticală hipotalamo-pituitară și în regiunile extra-hipotalamice în reglarea răspunsurilor stresului bazal și cronic. GCs interacționează cu un număr mare de sisteme de neurotransmițători și neuropeptide care sunt asociate cu dezvoltarea dependenței. În plus, revizuirea se va concentra pe căile orexinergice și colinergice și va evidenția rolul lor în stres și dependență. GC joacă un rol-cheie în promovarea dezvoltării rezistenței sau susceptibilității și reprezintă ținte farmacoterapeutice importante care pot reduce impactul unui sistem de stres maladaptat pentru tratamentul dependenței induse de stres.
Introducere
Susceptibilitatea la dezvoltarea unei dependențe este guvernată de genetică și modificată de experiență și de mediul înconjurător. Stresul joacă un rol important în creșterea susceptibilității la dependență. McEwen a scris elocvent că "experiențele umane pe viață au un impact profund asupra creierului, atât ca o țintă a stresului și alocării / supraîncărcării alostatice, cât și ca factor determinant al răspunsului fiziologic și comportamental la stresori"1). Abilitatea de a face față stresului sau rezistenței (capacitatea de a reveni după adversitate) prezice în mod semnificativ dacă o persoană va dezvolta ulterior o boală neuropsihiatrică asociată stresului, cum ar fi anxietatea, depresia și dependența [revizuită în (2)]. O mare majoritate a populației a suferit un eveniment traumatic în timpul vieții. Cu toate acestea, doar un mic procent va suferi ulterior stres cronic, ducând la tulburare de stres post-traumatic (PTSD) sau dependență de alcool sau alte medicamente (3). În cele mai multe cazuri, totuși, oamenii au rezistență și nu dezvoltă o boală sau tulburare după expunerea la stresori. Câmpul emergent al neuroștiinței rezilienței este descoperirea de noi circuite și molecule care servesc la protejarea împotriva bolilor neuropsihiatrice legate de stres.
S-a presupus adesea că rezistența este un mecanism înnăscut sau pasiv care nu poate fi schimbat. Cu toate acestea, cercetarea la animale și la oameni sugerează că dezvoltarea rezistenței poate fi un comportament învățat (2). Persoanele fizice au capacitatea de a învăța să fie rezistente prin dezvoltarea de mecanisme care să protejeze împotriva efectelor maladaptive ale stresului. Glucocorticoizii (GC), cortizolul la om sau corticosteronul la rozătoare sunt regulatori importanți ai homeostaziei bazale și a stresului și s-a arătat că modulează o serie de gene în multe organe și țesuturi (4-,6). Astfel, GCs sunt plasate în mod ideal pentru a regla o multitudine de căi de semnalizare activate ca răspuns la stres și dependență. În această revizuire, ne vom concentra asupra rolului GC în axa adrenocorticală hipotalamo-pituitară (HPA) în reglarea răspunsurilor stresului bazal și cronic. În plus, ne vom concentra pe două sisteme, sistemele orexinergice și colinergice și rolul lor în medierea stresului și a dependenței. Vom discuta în continuare interacțiunea emergentă dintre aceste sisteme cu GC și reglementarea stresului. În cele din urmă, deoarece GC joacă un rol-cheie în promovarea rezistenței sau susceptibilității la stres, vom examina oportunitățile farmacoterapeutice care țintesc GC pentru tratamentul dependenței induse de stres.
Rolul axei HPA și glucocorticoizilor în neurobiologia rezistenței la stres
Mecanismele care guvernează capacitatea organismului de a gestiona stresul au fost bine descrise în microorganisme care au huburi specializate, numite stressosomes, care guvernează răspunsurile la o serie de insulte fizice și de mediu (7, 8). Stresosomul este o structură unică în interiorul microorganismului care orchestrează cu precizie mecanismele moleculare care măsoară amploarea răspunsului la un stresor. Stresomul asigură, în cele din urmă, supraviețuirea celulei ca răspuns la o gamă largă de stresori chimici și fizici (7, 8). Corelația mamifere a "stresomului" este axa HPA, deoarece oferă un răspuns coordonat la stresul acut (9). Componentele fundamentale ale axei HPA centrale sunt bine cunoscute și includ neuronii secretori ai hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) ai nucleului paraventricular al hipotalamusului (PVN) (10) care stimulează secreția hormonului adrenocorticotropic hipofiza (ACTH) și secreția corticosteronului adrenal (CORT) (11).
Glucocorticoizii sunt hormoni steroizi care sunt secretați de glandele suprarenale și sunt regulatori importanți ai homeostaziei în condiții bazale și stresante. GC își exercită influența prin intermediul a două tipuri de receptori intracelulare, receptorul mineralocorticoid de tip I și receptorul glucocorticoid de tip II. Ambii receptori sunt exprimați în întreg corpul și exercită efecte la nivelul întregului sistem. În creier, receptorul mineralocorticoid de tip I cu afinitate mare (denumit și receptor aldosteron în rinichi) este exprimat predominant în formarea hipocampului și expresia moderată se găsește în cortexul prefrontal (PFC) și amigdala (12-,14). GR-urile de tip II de afinitate scăzută sunt exprimate în creier cu cea mai mare expresie în PVN și hipocampus și datorită afinității sale scăzute la cortizol joacă un rol-cheie în homeostazia legată de stres atunci când nivelurile de circulație ale cortizolului sunt ridicate (14-,17). Receptorii GR și receptorii MR se află în citoplasmă și mediază acțiunile genomice clasice ale GC, acționând ca activatori și represori nucleari transcripționali (14, 18) și GR-urile legate de membrană mediază acțiunile rapide ale GC (19, 20). GCs sunt așadar poziționate ideal pentru a modula răspunsurile la stres și pentru a fi activate în creier în condiții sănătoase, după stresul acut și în timpul adaptării răspunsurilor la stres cronic (4, 5, 21).
Glucocorticoizii oferă răspunsuri inhibitorii la feedback-ul rapid (secunde până la minute) și perioade de timp mai lungi (de la ore la zile) (4, 18, 22-,24). Efectele rapide implică o reducere imediată a frecvenței EPSC miniatură la aplicarea corticosteronului sau a dexametazonei (GC sintetic) în PVN (25) și niveluri reduse de ACTH și corticosteron, un efect care nu a fost observat atunci când dexametazona cu membrană impermeabilă a fost utilizată, indicând inhibarea rapidă a reacției (26). Au fost observate efecte rapide similare ale corticosteronei asupra mEPSC în hipocampus (27, 28). Astfel, atât acțiunile de scurtă durată (probabil non-genomică) cât și cele pe scară mai lungă (genomică) ale GC împreună mediază controlul feedback-ului inhibitor. Procesele moleculare și neurobiologice care stau la baza elasticității pasive și active sunt investigate și candidații sunt regulatori ai axei HPA, molecule implicate în arhitectura sinapsei și moleculelor de semnalizare asociate plasticității neuronale [revizuite de către (2)]. GC reprezintă produsul final al axei HPA și influențează multe funcții ale sistemului nervos central, cum ar fi excitația, cunoașterea, starea de spirit, somnul, metabolismul și tonusul cardiovascular, imunitatea și reacția inflamatorie (Figura (Figure11).
Evenimentele traumatice repetate induc schimbări comportamentale de lungă durată care afectează comportamentele cognitive, emoționale și sociale care asigură în cele din urmă o protecție sau supraviețuire a organismului. Abilitatea de a trata stresul poate depinde de capacitatea individuală de reacție a axei HPA care, la rândul său, poate prezice probabilitatea apariției tulburărilor neuropsihiatrice, cum ar fi dependența. Totuși, sub stres cronic, acest feedback devine dysregulat, ducând la varietatea sindroamelor maladaptive, cum ar fi anxietatea și diferite forme de tulburări depresive1, 5, 29-,33) și dependența, inclusiv dependența de alcool (34). Sa demonstrat că disreglementarea axei HPA prin stres cronic și necontrolat conduce la secreție anormală de GC (35, 36). GR-urile mediază adaptarea la stres și reglează terminarea răspunsului la stres prin feedback negativ la nivelul axei HPA (30-,32). GCs pot regla dinamic sensibilitatea țesutului într-o manieră stocastică (5) și să controleze răspunsul la stresul cronic. GCs reglează sensibilitatea la țesuturi și organe prin modularea semnalizării GR, disponibilitatea ligandului, expresia izoformelor receptorilor, circulația intracelulară și asocierea promotorului (30-,32).
Receptori glucocorticoizi în răspuns stres maladaptiv: Rolul schimbărilor în plasticitate în amigdala
Amigdala este o regiune cheie a creierului care este implicată în prelucrarea stresului, fricii și condiționării pavlovian și este un loc în care semnalele neuroendocrine stimulate de frică și de stres interacționează. Sa sugerat că echilibrul dintre învățarea hipocampului și amigdala este important pentru determinarea alegerilor de comportament de stres comportamental. Stresul de reținere cronică crește densitatea dendritică și densitatea coloanei vertebrale în amigdala bazală (BLA) și este în contrast cu rolul său în hipocampus. Schimbările în hipocampus se întorc la linia de bază în timpul recuperării, în timp ce cele din amigdală sunt de lungă durată (37). Factorii neurotrofici precum BDNF mediază alternările induse de stres în aceste regiuni ale creierului. Un studiu recent a demonstrat că nivelurile crescute de BDNF se găsesc ca răspuns la stresul cronic în BLA, în timp ce nivelurile scăzute au fost observate în hipocampus38). Animalele care scapă de interacțiunile agresive par a avea un profil de expresie BDNF mai robust în hipocamp și mai puțin în amigdală, în timp ce comportamentul opus (de ședere și față de adversar) are efectul opus (39). Astfel, stresul activează factorii neurotrofici în diferite regiuni ale creierului și se consideră că este mediat de sistemul GR. Șoarecii cu o deleție genetică vizată a GR, în special în nucleul central al amigdalei (CeA), dar nu și în creierul anterior, au scăzut răspunsurile condiționate de teamă (40). Dimpotrivă, întreruperea creierului anterioară a BR, cu excepția CeA, nu a făcut-o. Se știe că GR-urile din BLA sunt implicate în consolidarea experiențelor emoționante și stresante la rozătoare și la oameni prin interacțiunea cu noradrenalina. Studiile la om au demonstrat că interacțiunile dintre activitatea noradrenergică și hormonii de stres glucocorticoid pot determina disfuncții în baza neurală a acțiunii direcționate spre obiectiv la învățarea obișnuită a stimulului-răspuns (41). Recent, s-a arătat că după stresul acut, inducerea LTP este facilitată în BLA atât prin activarea β-adrenergică, cât și prin GR (42). Luate impreuna, exista schimbari specifice circuitelor care stau la baza invatarii in conditii stresante, animalele care sunt sensibile la stres au cresteri mai mari ale activitatii sinaptice in circuite legate de frica, cum ar fi amigdala, comparativ cu animalele care sunt rezistente la stres.
Glucocorticoizii determină modificări ale plasticității în regiunile hipocampului și cortical ca răspuns la stres
Receptorii glucocorticoizi din homeostazia de control a hipokampului în condiții sănătoase și apoi joacă un rol în conducerea schimbărilor în plasticitate ca răspuns la stresul (43, 44). Experiențele de viață timpurie care controlează în final reacția HPA a unui individ la stimulii stresanți sunt modulate prin expresia genelor GR în hipocampus și cortexul frontal (45). GR-urile Hippocampal joacă un rol în formarea memoriei de evitare inhibitoare pe termen lung la șobolani prin inducerea căilor de plasticitate neuronală dependente de CaMKIIa-BDNF-CREB (46). Într-un studiu separat, expunerea cronică la corticosteron a determinat o capacitate scăzută de a învăța rezultatele răspunsului (47). Consolidarea memoriei este considerată a fi mediată de GR, în timp ce evaluarea și răspunsurile la informații noi sunt procesate de către MR. Studiile pe animale și rozătoare sugerează că, în condiții de stres, există o trecere de la memoria cognitivă mediată de hipocampus la memoria obișnuită mediată de nucleul caudat (48, 49). De fapt, șoarecii cu deficit de receptori MR au afectat memoria spațială, totuși ei au fost salvați de deteriorarea ulterioară prin memorie de răspuns-stimul după stres (50). În mod similar, în urma unui stresor acut, GR sunt activate și induc plasticitatea sinaptică în PFC prin creșterea traficului și a funcției de NMDAR și AMPAR (51). În plus, atunci când MR a fost supraexprimat în creierul anterior al șoarecilor utilizând o expresie condusă de promotor CAMkIIa determinată de ADN MR MR marcat cu HA, șoarecii au prezentat o memorie spațială îmbunătățită, o anxietate redusă fără modificarea răspunsurilor la stresul HPA de bază (52). Există dovezi în creștere că GC participă la formarea amintirilor în circuite specifice care guvernează răspunsurile la stres și, în consecință, la răspunsurile la substanțe de abuz și alcool.
Glucocorticoizii în dezvoltarea dependenței
Expunerea cronică la stres duce la modificări ale funcționării homeostatice a GC (29). În plus, există o dereglare semnificativă a axei HPA ca urmare a dependenței de alcool. Sa demonstrat că autoadministrarea acută voluntară cu etanol crește nivelul de corticosteron, în schimb, expunerea pe termen lung a etanolului la rozătoare duce la un răspuns blunt care sugerează că dependența de alcool duce la o dysreglementare a axei HPA53). Supraexpresia tranzitorie a GR la animalele tinere este atât necesară, cât și suficientă pentru a aduce schimbări profunde în transcriptomul în regiuni specifice ale creierului, ceea ce conduce la o creștere pe tot parcursul vieții a vulnerabilității la anxietate și la droguri de abuz (54). Transcriptele modificate au fost implicate în semnalizarea GR și axonală de orientare în semnalizarea receptorilor girus dentar și receptorilor dopaminergici în nucleus accumbens (NAc) (54). În plus, la anumiți indivizi, după expunerea la stres și traumele psihologice, GC pot promova comportamente escaladate de consum de droguri și pot induce o axă HPA compromisă. GC pot sensibiliza încrucișat cu efectele medicamentului stimulativ asupra transmiterii dopaminei în circuitul mesolimbic de recompensă / întărire a dopaminei (55) și creșterea susceptibilității la dezvoltarea comportamentelor de dependență (56-,58) prin creșterea intensității sinaptice a sinapselor dopaminergice (59). Este important faptul că răspunsurile dopaminei din nucleul NAc, dar nu și în cochilie, s-a dovedit că răspund la nivelurile fluctuante de GC (60). Deficiențele genei GR la șoareci în special în neuronii dopaminergici care exprimă receptorii dopaminergici D1 care primesc contribuția dopaminergică au scăzut administrarea cocainei și arderea celulelor dopaminei (61). Expunerea acută sau expunerea la alcool ezitantă modifică nivelele de GC și promovează expresia genei reglementată de PFC GC (62) și neurodegenerare care depinde de GR II de tip (63). GCs induc plasticitatea asociată cu etanol a sinapselor glutamatergice care au fost propuse a sublinia dezvoltarea dependenței de etanol, revizuită în (64).
Sa demonstrat că există o corelație între retragerea acută a alcoolului și reglarea în jos a mRNA GR în PFC, NAc și nucleul patului stria terminalis (BNST), în timp ce abstinența alcoolică prelungită corelează cu ARN mRNA crescut în nucleul NAc, ventral BNST și CeA (65, 66), revizuită în (67). Trecerea de la utilizarea voluntară inițială a consumului de droguri la utilizarea ulterioară a drogurilor compulsive a fost propusă pentru a reflecta o trecere de la controlul obișnuit la controlul obișnuit al comportamentului de acțiune (68). Anchetatorii propun ca stresorii acută să reacționeze în mod obișnuit la indicii legate de consumul de stupefiante și stresul repetat poate promova tranziția de la consumul voluntar la consumul obligatoriu de droguri. GCs sunt poziționate ideal pentru a reglementa o gamă variată de sisteme care modulează dezvoltarea dependenței. În următoarele secțiuni, analizăm interacțiunea dintre GC și sistemele orinergice și colinergice.
Sistemul Orexinergic
Cele mai studiate funcții biologice ale orexinelor / ipocretinelor sunt în controlul central al hrănirii, al somnului, al homeostaziei energetice și al căutării de recompense. Orexin-A și orexin-B (numiți de asemenea ipocretin-1 și -2) interacționează cu două subtipuri de orexină / ipocretin, Orexin1 Receptor (OX1R) și Orexin2 Receptor (OX2R) care se leagă la oricare dintre orexin-A și orexin-B sau69, 70). Descoperirea inițială a rolului orexinelor a survenit odată cu identificarea deficiențelor genelor care codifică orexinul sau receptorul OX2R care au dus la narcolepsia caninului, implicând rolul sistemului ORX / Hcrt în reglarea somnului și a vegherii (71, 72). Orexin-A și orexin-B au demonstrat că măresc aportul de alimente care este blocat de antagoniștii selectivi (73, 74). În plus, fibrele orexinergice inervază diferite regiuni ale creierului implicate în homeostazia energetică, cum ar fi nucleul hipotalamic ventromedial, nucleul arcuat și PVN al hipotalamusului (75). Orexinele reglează funcțiile autonome, cum ar fi reglarea tensiunii arteriale și ritmului cardiac (76). Astfel, aceste neuropeptide sunt într-o poziție unică de a răspunde stresului.
Rolul orexinelor în stres și activarea axei HPA
Aroza este un element important al răspunsului la stres și sistemul de orexină este o componentă cheie a răspunsului la stres. Proiecțiile din nucleul periferic și din nucleul dorsomedial al hipotalamusului sunt, de asemenea, implicate în comportamente dependente, totuși rolul lor în excitare și stres concomitent a fost principalul accent (77). Orexinele modulează axa HPA ca răspuns la stimuli stresanți diferiți. Expresia ARNm expresiei prepro-orexin a fost crescută în hipotalamusul lateral (LH) la șobolanii tineri după stresul de imobilizare și la șobolanii adulți după stresul rece (78). OX-A activează axa HPA care induce secreția de ACTH și corticosteron (79). OX-A, dar nu OX-B, crește secreția de glucocorticoid din cortexul suprarenale și umane suprarenale prin stimularea directă a celulelor adrenocorticale prin intermediul OX1R cuplat la cascada dependentă de adenilat ciclază79) (Figura (Figure1) .1). Administrarea intracerebroventriculară (ICV) a eliberării ACTH și a corticosteronului îmbunătățită de OX-A (80-,82). Sa sugerat că neuronii orexin joacă un rol integrat care leagă răspunsurile autonome la excitare și / sau vigilență în timpul răspunsului la luptă-sau-zbor (83) (Figura (Figure22).
Rolul orexinelor în dependență
Împreună cu multe funcții efectuate de orexine, cel mai interesant este rolul lor în sistemul de recompense. Neuronii care conțin orexină provin de la LH la zona tegmentală ventrală (VTA) și NAc, regiunile creierului care cuprind "calea de recompensă mesolimbică" (84-,86). OXR-urile au fost implicate recent în efortul motivațional pentru substanțe dependente, cum ar fi morfina, cocaina (87-,91) și alcool (92-,97). OX1R joacă un rol specific în procesul de autoadministrare cu etanol, recidivă și recădere indusă de stres, revizuită în (98) cu un rol mai limitat pentru afișarea lui OX2R (99). Sistemul de orexină a fost, de asemenea, implicat în recidiva la consumul de droguri. OX1R joacă un rol în restabilirea cocainei induse de stresul șocului (100, 101) și indicele de reintroducere a etanolului indusă de tac și yohimbină (94, 96, 102).
Proiecțiile centrale ale amigdaloidelor reglează axa HPA și inervază neuronii care conțin orexină în hipotalamusul lateral. Amigdala extinsă care include CeA, BNST și NAc sunt zone critice ale creierului care procesează comportamente emoționale, cum ar fi anxietatea, teama, stresul și dependența de droguri. În special, sa demonstrat că CeA și BNST joacă un rol important în comportamentele legate de anxietate și consumul voluntar de etanol (103). Amigdala extinsă, inclusiv CeA, sa dovedit a juca un rol critic în comportamentul de reintegrare la medicamentele de abuz. Inactivarea CeA, dar nu BLA, împiedică reintegrarea căutării de cocaină indusă de șocul piciorului (104). O inervare originergică densă este de asemenea observată în toate aceste regiuni ale creierului (76, 105, 106). Aceste regiuni ale creierului exprimă de asemenea peptide de stres, cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei (CRF) și peptidele antistres, cum ar fi neuropeptida Y (NPY). Ambele aceste neuropeptide au acțiuni opuse în CeA și reglează consumul de etanol. Infuzările OX-A în BNST produc anxietate ca răspunsurile, măsurate prin testul de interacțiune socială și testul labirint plus plus, iar efectul este mediat de receptorii NMDA (107). Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că yohimbina activează răspunsurile orexinergice, dar nu activitatea receptorilor adrenergici și neurotransmisia de excitație depresivă în BNST care a contribuit la reintroducerea cocainei stinsi CPP (108). Astfel, sistemul orexinergic este implicat în medierea comportamentului indus de stres de droguri, deoarece recrutează multiple regiuni ale creierului implicate în procesarea stimulilor stresanți și a comportamentelor de dependență. Este esențial să se înțeleagă contribuția orexinelor la suprapunerea sistemelor de stres și recompensă. Identificarea circuitelor care mediază recidiva indusă de stres la abuzul de droguri va fi necesară pentru a dezvolta abordări farmacoterapeutice vizate pentru recidiva indusă de stres. Antagonistul receptorului dublu de orexină, suvergent (109) a finalizat cu succes studiile clinice de faza III in tratarea insomniei primare si este in prezent in curs de revizuire FDA. Dacă este aprobat, acesta va fi primul antagonist FDA de orexină disponibil pentru tratarea tulburărilor de somn și are potențialul de a fi repurmat pentru eficacitatea sa în tratarea stresului și a tulburărilor de dependență.
Interacțiuni între sistemul colinergic și axa HPA
Allostasis, un proces prin care homeostazia este recuperată după stres, are loc prin interacțiunea dintre PFC, amigdala și hipocampul prin axa HPA (110-,113). În acest proces s-a arătat că un număr de neurotransmițători și neuromodulatori cum ar fi acetilcolina, glutamatul și GABA au fost modulați diferențiat. Aici, revizuim implicarea componentelor căii colinergice în reacția la, susținerea și chiar exacerbarea stresului.
Componentele căii colinergice sunt - ligandul, acetilcolina (ACh); enzima responsabilă de defalcarea acetilcolinei, acetilcolinesterazei (AChE); enzima implicată în sinteza ACh, acetiltransferază de colină (ChAT); și receptorii acetilcolinei, receptorul acetilcolinei nicotinice (nAChR) și receptorul muscarinic de acetilcolină (mAChR). Ne concentrăm în mod specific asupra receptorului nicotinic - nAChR - în raport cu răspunsul colinergic la stres. Concentrându-se pe calea nAChR-colinergică, nu este scopul nostru de a sugera că nAChR este singurul sau un jucător mai important care mediază răspunsurile la stres. Mai degrabă, se intenționează ca această revizuire să evidențieze interacțiunile căii de glucocorticoizi (mediate prin HPA) și calea nAChR-colinergică în raport cu stresul.
Este bine cunoscut faptul că nAChR-urile sunt implicate în învățare și memorie (114, 115). În plus, efectele negative ale stresului cronic asupra memoriei sunt de asemenea bine stabilite (116, 117). Într-adevăr, încă de la 1968, hipocampul a fost recunoscut ca o structură țintă pentru hormonii de stres (118) cu observații despre eliberarea acetilcolinei în hipocampus (119, 120) a crescut sub diferite modele de stres (121). Modelele transgenice de ștergere a mouse-ului au arătat importanța a4 (122), β3 (123), și β4 (124) subunități nAChR în medierea efectelor anxiogene ale stresului. Mai mult decât atât, șoarecii a5 și β4 knock-out sunt mai puțin sensibili la nicotină (125, 126), un agent anxiolitic puternic (127-,129) la doze mai mici (130). Într-adevăr, nAChRs a7 și α4β2, care sunt țintele primare ale nicotinei, s-a arătat că asigură un efect neuroprotector mediat de nicotină în tulburarea indusă de stres a memoriei dependente de hipocampus (131). Sa demonstrat că hipocampul exercită un efect inhibitor asupra axei HPA (132-,136), reducând astfel stresul. Luate impreuna, nAChR par sa raspandeasca diferente de raspunsuri la stres prin diversele sale subunitati.
Activarea răspunsului la stres se datorează efluxului cascadă al CRH, ACTH și cortizolului. Nicotina, un ligand puternic la nAChRs, în doze relativ mari (2.5-5.0 μg / kg), a demonstrat că produce o creștere dependentă de doză a ACTH (137) și antagonistul său, mecamilamina, s-a arătat că blochează eliberarea ACTH stimulată de nicotină (137, 138). În creier, regiunea responsabilă de eliberarea ACTH mediată de CRH este regiunea parvocelulară a PVN (pcPVN) a hipotalamusului (139, 140). Cu toate acestea, sa demonstrat că nicotina mediază eliberarea ACTH indirect, prin receptorii nicotinici pe nucleul tractus solitarius (NTS) (141, 142). SNT ulterior mediază potențialele de acțiune prin intermediul aferente aferente pcPVN (143, 144). NAChR în NTS se găsesc pre-sinaptic pe proiecțiile glutamatergice la pcPVN (145, 146). Mai mult, subunitățile nAChR implicate în efectele mediate de nicotină ale ACTH în această cale sunt β4- conținând nAChRs (cel mai probabil α3β4*), dar nu a4β2 așa cum s-a determinat prin măsurători ale mEPSC în prezența DHeE, o a4β2 inhibitor sau chitină, un beta puternic4*-agonistul nAChR (146). Prin urmare, în timp ce a4β2 și α7 Subunitățile nAChR modulează rolurile mediate de nicotină în altă parte (131), în SNT este un subtip diferit (146), arătând încă o dată la o modulație diferențiată bazată pe nAChR la stres (Figura (Figure11).
Interacțiuni cu glucocorticoizi cu sistemul colinergic
S-a arătat că glucocorticoizii inhibă direct activitatea nAChR (147-,149). Acest lucru este susținut de faptul că stresul determină o reglare în jos a nAChR în cortexul cerebral și midbrain (150). În plus, sa demonstrat că antagoniștii steroidieni reglează expresia nAChR (151). Aceste GC pot afecta în mod direct activitatea nAChR prin legarea receptorilor sau prin alterarea nivelelor de expresie, pot fi explicate prin prezența elementelor de răspuns la glucocorticoizi (GRE) asupra genelor transcriptoare a7 subunitatea nAChR - CHRNA7 (152). Într-adevăr, GRE au fost identificate și pe gene pentru ChAT (153) și AChE (154), componente ale căii colinergice. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a studia efectele precise ale acestor GRE în această cale împreună cu investigarea dacă aceste GRE sunt prezente și pe alte gene nAChR.
Alte componente ale căii colinergice s-au dovedit a fi afectate de stres. AChE, responsabil pentru degradarea în timp util a ACh, s-a dovedit a fi reglementată prin splicire alternativă, modificând astfel neurotransmisia (155). Într-adevăr, modificarea post-transcripțională a miRNA a AChE de la AChE-S obișnuit la forma AChE-R de citire modifică transmisia colinergică (156). În plus, modularea post-transcripțională a AChE, din nou prin miRNA, cauzează defecte cognitive legate de hipocampus (157). Așa cum am afirmat mai devreme, expresia AChE este controlată la nivel genomic prin GRE (154) așa cum este ChAT (153). De asemenea, s-a arătat că nivelurile proteinei ChAT scad datorită stresului cronic (158). La nivel epigenetic, memoria transcripțională epigenetică indusă de stres indusă de stres a AChE prin HDAC4 (159). Interesant, în acest studiu a fost identificat un GRE pe HDAC4 (159), sugerând un efect epigenetic direct al stresului asupra AChE. Toate aceste rezultate indică un mecanism multi-fațetat prin care răspunsul colinergic indus de stres este reglat fără supra-articularea răspunsului său care ar conduce fără îndoială la diferite neuropatologii legate de stres, cum ar fi PTSD160, 161), dependența de alcool (162, 163) și dependența de alte substanțe de abuz (164, 165).
În concluzie, implicarea diferitelor subtipuri ale nAChR în diferite regiuni ale creierului, împreună cu modularea căii colinergice la diferite stadii, cum ar fi modificările transcripționale, post-transcripționale și epigenetice, indică un sistem modulate fin atât temporal cât și spațial care este înzestrat să răspundă diverselor factori de stres cu care ne confruntăm în viața noastră de zi cu zi. În cele din urmă, în timp ce această revizuire sa axat pe calea nAChR și calea colinergică, implicarea receptorului muscarinic și a nenumăratelor circuite neurale nu poate fi subevaluată. Într-adevăr, scopul final al acestui domeniu de cercetare este de a înțelege suficient complexitatea complicată dintre diferite căi și circuite neuronale care în cele din urmă vor permite ameliorarea morbidității induse de stres prin dezvoltarea unor strategii farmacoterapeutice mai eficiente împotriva stresului.
Strategii farmacoterapeutice
Există dovezi ample care demonstrează că GR-urile de tip II sunt ținte terapeutice importante pentru tratamentul tulburărilor care rezultă din răspunsurile de stres maladaptiv. Mifepristona, cunoscută și ca RU486, este un derivat al norethindronului 19-norprogestin și concurează puternic cu GR-urile de tip II și cu receptorii de progesteron (PRs). Sa demonstrat că administrarea de mifepristonă reduce restabilirea căutării etanolului și creșterea consumului de alcool în două modele diferite pe animale (66, 166). Mai mult, sa demonstrat că mifepristona este eficientă în reducerea administrării de sine a amfetaminei (167), cocaină (168, 169), morfină (170) și etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Un studiu recent demonstrează, de asemenea, eficacitatea mifepristonei în reducerea simptomelor de sevraj ale alcoolului (176). Activitatea anti-glucocorticoidică a mifepristonei a făcut ca acesta să fie un tratament potențial pentru sindromul Cushing (177) și tulburări neurologice și psihologice (178-,183). Mifepristona oferă o modalitate promițătoare de a reseta temporar sistemul de răspuns la stres, care a devenit prost adaptat după consumul de alcool pe termen lung și pe termen lung.
Concluzie
Învățarea de a face față vieții și / sau stresului sau învățarea de a fi susceptibilă la stres implică reglarea dinamică a plasticității în circuitele cerebrale care guvernează căile de răspuns la stres. Deoarece creierul poate fi remodelat de experiență și circuitele neuronale sunt adaptabile și dinamice reglementate, acest lucru sugerează că este posibil să se schimbe creierul sau să se învețe cum să se facă față stresului și să se depășească dependența și să se învețe să devină mai rezistenți. Căile moleculare și circuitele care guvernează rezistența sunt descoperite treptat și acest lucru va oferi oportunități pentru identificarea unor noi strategii care să depășească impactul dependenței asupra creierului, combinate cu posibile noi strategii farmacoterapeutice care vizează căile de rezistență. În această revizuire, ne-am concentrat asupra rolului hormonilor glucocorticoizi, deoarece aceștia au capacitatea de a oferi feedback la nivelul întregului sistem în timpul stresului acut și cronic și oferă o cale de urmat pentru interogarea și reinițializarea rețelelor cerebrale. Înțelegerea mecanismelor moleculare care guvernează mecanismele pe care creierul le utilizează pentru a le proteja de efectele dăunătoare ale stresului va oferi noi căi interesante în neuroștiință.
Declarația privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
recunoasteri
Această lucrare a fost susținută de finanțarea din partea ARC Future Fellowship (Selena E. Bartlett).
Referinte