Rolul glucocorticoizilor în dezvoltarea rezistenței la stres și dependență (2013)

Pediatrie primară. 2013; 4: 68.

Publicat online 2013 Aug 1. doi:  10.3389 / fpsyt.2013.00068

PMCID: PMC3730062

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

Există dovezi care arată că indivizii au capacitatea de a învăța să fie rezistenți, dezvoltând mecanisme de protecție care le împiedică de efectele maladaptive ale stresului care pot contribui la dependență. Câmpul emergent al neuroștiinței de rezistență începe să descopere circuitele și moleculele care protejează împotriva bolilor neuropsihiatrice legate de stres, cum ar fi dependența. Glucocorticoizii (GC) sunt regulatori importanți ai homeostazei bazale și a stresului în toate organismele superioare și influențează o gamă largă de gene în aproape toate organele și țesuturile. GCs, prin urmare, sunt situate în mod ideal pentru a promova sau a împiedica adaptarea la stres. În această revizuire, ne vom concentra asupra rolului GC în axa adrenocorticală hipotalamo-pituitară și în regiunile extra-hipotalamice în reglarea răspunsurilor stresului bazal și cronic. GCs interacționează cu un număr mare de sisteme de neurotransmițători și neuropeptide care sunt asociate cu dezvoltarea dependenței. În plus, revizuirea se va concentra pe căile orexinergice și colinergice și va evidenția rolul lor în stres și dependență. GC joacă un rol-cheie în promovarea dezvoltării rezistenței sau susceptibilității și reprezintă ținte farmacoterapeutice importante care pot reduce impactul unui sistem de stres maladaptat pentru tratamentul dependenței induse de stres.

Cuvinte cheie: dependență, glucocorticoid, stres, reziliență, colinergici, receptori de acetilcolină nicotinică, mifepriston, orexin

Introducere

Susceptibilitatea la dezvoltarea unei dependențe este guvernată de genetică și modificată de experiență și de mediul înconjurător. Stresul joacă un rol important în creșterea susceptibilității la dependență. McEwen a scris elocvent că "experiențele umane pe viață au un impact profund asupra creierului, atât ca o țintă a stresului și alocării / supraîncărcării alostatice, cât și ca factor determinant al răspunsului fiziologic și comportamental la stresori"1). Abilitatea de a face față stresului sau rezistenței (capacitatea de a reveni după adversitate) prezice în mod semnificativ dacă o persoană va dezvolta ulterior o boală neuropsihiatrică asociată stresului, cum ar fi anxietatea, depresia și dependența [revizuită în (2)]. O mare majoritate a populației a suferit un eveniment traumatic în timpul vieții. Cu toate acestea, doar un mic procent va suferi ulterior stres cronic, ducând la tulburare de stres post-traumatic (PTSD) sau dependență de alcool sau alte medicamente (3). În cele mai multe cazuri, totuși, oamenii au rezistență și nu dezvoltă o boală sau tulburare după expunerea la stresori. Câmpul emergent al neuroștiinței rezilienței este descoperirea de noi circuite și molecule care servesc la protejarea împotriva bolilor neuropsihiatrice legate de stres.

S-a presupus adesea că rezistența este un mecanism înnăscut sau pasiv care nu poate fi schimbat. Cu toate acestea, cercetarea la animale și la oameni sugerează că dezvoltarea rezistenței poate fi un comportament învățat (2). Persoanele fizice au capacitatea de a învăța să fie rezistente prin dezvoltarea de mecanisme care să protejeze împotriva efectelor maladaptive ale stresului. Glucocorticoizii (GC), cortizolul la om sau corticosteronul la rozătoare sunt regulatori importanți ai homeostaziei bazale și a stresului și s-a arătat că modulează o serie de gene în multe organe și țesuturi (4-,6). Astfel, GCs sunt plasate în mod ideal pentru a regla o multitudine de căi de semnalizare activate ca răspuns la stres și dependență. În această revizuire, ne vom concentra asupra rolului GC în axa adrenocorticală hipotalamo-pituitară (HPA) în reglarea răspunsurilor stresului bazal și cronic. În plus, ne vom concentra pe două sisteme, sistemele orexinergice și colinergice și rolul lor în medierea stresului și a dependenței. Vom discuta în continuare interacțiunea emergentă dintre aceste sisteme cu GC și reglementarea stresului. În cele din urmă, deoarece GC joacă un rol-cheie în promovarea rezistenței sau susceptibilității la stres, vom examina oportunitățile farmacoterapeutice care țintesc GC pentru tratamentul dependenței induse de stres.

Rolul axei HPA și glucocorticoizilor în neurobiologia rezistenței la stres

Mecanismele care guvernează capacitatea organismului de a gestiona stresul au fost bine descrise în microorganisme care au huburi specializate, numite stressosomes, care guvernează răspunsurile la o serie de insulte fizice și de mediu (7, 8). Stresosomul este o structură unică în interiorul microorganismului care orchestrează cu precizie mecanismele moleculare care măsoară amploarea răspunsului la un stresor. Stresomul asigură, în cele din urmă, supraviețuirea celulei ca răspuns la o gamă largă de stresori chimici și fizici (7, 8). Corelația mamifere a "stresomului" este axa HPA, deoarece oferă un răspuns coordonat la stresul acut (9). Componentele fundamentale ale axei HPA centrale sunt bine cunoscute și includ neuronii secretori ai hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) ai nucleului paraventricular al hipotalamusului (PVN) (10) care stimulează secreția hormonului adrenocorticotropic hipofiza (ACTH) și secreția corticosteronului adrenal (CORT) (11).

Glucocorticoizii sunt hormoni steroizi care sunt secretați de glandele suprarenale și sunt regulatori importanți ai homeostaziei în condiții bazale și stresante. GC își exercită influența prin intermediul a două tipuri de receptori intracelulare, receptorul mineralocorticoid de tip I și receptorul glucocorticoid de tip II. Ambii receptori sunt exprimați în întreg corpul și exercită efecte la nivelul întregului sistem. În creier, receptorul mineralocorticoid de tip I cu afinitate mare (denumit și receptor aldosteron în rinichi) este exprimat predominant în formarea hipocampului și expresia moderată se găsește în cortexul prefrontal (PFC) și amigdala (12-,14). GR-urile de tip II de afinitate scăzută sunt exprimate în creier cu cea mai mare expresie în PVN și hipocampus și datorită afinității sale scăzute la cortizol joacă un rol-cheie în homeostazia legată de stres atunci când nivelurile de circulație ale cortizolului sunt ridicate (14-,17). Receptorii GR și receptorii MR se află în citoplasmă și mediază acțiunile genomice clasice ale GC, acționând ca activatori și represori nucleari transcripționali (14, 18) și GR-urile legate de membrană mediază acțiunile rapide ale GC (19, 20). GCs sunt așadar poziționate ideal pentru a modula răspunsurile la stres și pentru a fi activate în creier în condiții sănătoase, după stresul acut și în timpul adaptării răspunsurilor la stres cronic (4, 5, 21).

Glucocorticoizii oferă răspunsuri inhibitorii la feedback-ul rapid (secunde până la minute) și perioade de timp mai lungi (de la ore la zile) (4, 18, 22-,24). Efectele rapide implică o reducere imediată a frecvenței EPSC miniatură la aplicarea corticosteronului sau a dexametazonei (GC sintetic) în PVN (25) și niveluri reduse de ACTH și corticosteron, un efect care nu a fost observat atunci când dexametazona cu membrană impermeabilă a fost utilizată, indicând inhibarea rapidă a reacției (26). Au fost observate efecte rapide similare ale corticosteronei asupra mEPSC în hipocampus (27, 28). Astfel, atât acțiunile de scurtă durată (probabil non-genomică) cât și cele pe scară mai lungă (genomică) ale GC împreună mediază controlul feedback-ului inhibitor. Procesele moleculare și neurobiologice care stau la baza elasticității pasive și active sunt investigate și candidații sunt regulatori ai axei HPA, molecule implicate în arhitectura sinapsei și moleculelor de semnalizare asociate plasticității neuronale [revizuite de către (2)]. GC reprezintă produsul final al axei HPA și influențează multe funcții ale sistemului nervos central, cum ar fi excitația, cunoașterea, starea de spirit, somnul, metabolismul și tonusul cardiovascular, imunitatea și reacția inflamatorie (Figura (Figure11).

Figura 1 

Reprezentarea schematică a interacțiunii dintre glucocorticoizi, orexine și sistemul colinergic în reglarea răspunsurilor la stres. Stresul activează eliberarea de glucocorticoizi din glanda suprarenale, care apoi feedback-ul în creier și țintă ...

Evenimentele traumatice repetate induc schimbări comportamentale de lungă durată care afectează comportamentele cognitive, emoționale și sociale care asigură în cele din urmă o protecție sau supraviețuire a organismului. Abilitatea de a trata stresul poate depinde de capacitatea individuală de reacție a axei HPA care, la rândul său, poate prezice probabilitatea apariției tulburărilor neuropsihiatrice, cum ar fi dependența. Totuși, sub stres cronic, acest feedback devine dysregulat, ducând la varietatea sindroamelor maladaptive, cum ar fi anxietatea și diferite forme de tulburări depresive1, 5, 29-,33) și dependența, inclusiv dependența de alcool (34). Sa demonstrat că disreglementarea axei HPA prin stres cronic și necontrolat conduce la secreție anormală de GC (35, 36). GR-urile mediază adaptarea la stres și reglează terminarea răspunsului la stres prin feedback negativ la nivelul axei HPA (30-,32). GCs pot regla dinamic sensibilitatea țesutului într-o manieră stocastică (5) și să controleze răspunsul la stresul cronic. GCs reglează sensibilitatea la țesuturi și organe prin modularea semnalizării GR, disponibilitatea ligandului, expresia izoformelor receptorilor, circulația intracelulară și asocierea promotorului (30-,32).

Receptori glucocorticoizi în răspuns stres maladaptiv: Rolul schimbărilor în plasticitate în amigdala

Amigdala este o regiune cheie a creierului care este implicată în prelucrarea stresului, fricii și condiționării pavlovian și este un loc în care semnalele neuroendocrine stimulate de frică și de stres interacționează. Sa sugerat că echilibrul dintre învățarea hipocampului și amigdala este important pentru determinarea alegerilor de comportament de stres comportamental. Stresul de reținere cronică crește densitatea dendritică și densitatea coloanei vertebrale în amigdala bazală (BLA) și este în contrast cu rolul său în hipocampus. Schimbările în hipocampus se întorc la linia de bază în timpul recuperării, în timp ce cele din amigdală sunt de lungă durată (37). Factorii neurotrofici precum BDNF mediază alternările induse de stres în aceste regiuni ale creierului. Un studiu recent a demonstrat că nivelurile crescute de BDNF se găsesc ca răspuns la stresul cronic în BLA, în timp ce nivelurile scăzute au fost observate în hipocampus38). Animalele care scapă de interacțiunile agresive par a avea un profil de expresie BDNF mai robust în hipocamp și mai puțin în amigdală, în timp ce comportamentul opus (de ședere și față de adversar) are efectul opus (39). Astfel, stresul activează factorii neurotrofici în diferite regiuni ale creierului și se consideră că este mediat de sistemul GR. Șoarecii cu o deleție genetică vizată a GR, în special în nucleul central al amigdalei (CeA), dar nu și în creierul anterior, au scăzut răspunsurile condiționate de teamă (40). Dimpotrivă, întreruperea creierului anterioară a BR, cu excepția CeA, nu a făcut-o. Se știe că GR-urile din BLA sunt implicate în consolidarea experiențelor emoționante și stresante la rozătoare și la oameni prin interacțiunea cu noradrenalina. Studiile la om au demonstrat că interacțiunile dintre activitatea noradrenergică și hormonii de stres glucocorticoid pot determina disfuncții în baza neurală a acțiunii direcționate spre obiectiv la învățarea obișnuită a stimulului-răspuns (41). Recent, s-a arătat că după stresul acut, inducerea LTP este facilitată în BLA atât prin activarea β-adrenergică, cât și prin GR (42). Luate impreuna, exista schimbari specifice circuitelor care stau la baza invatarii in conditii stresante, animalele care sunt sensibile la stres au cresteri mai mari ale activitatii sinaptice in circuite legate de frica, cum ar fi amigdala, comparativ cu animalele care sunt rezistente la stres.

Glucocorticoizii determină modificări ale plasticității în regiunile hipocampului și cortical ca răspuns la stres

Receptorii glucocorticoizi din homeostazia de control a hipokampului în condiții sănătoase și apoi joacă un rol în conducerea schimbărilor în plasticitate ca răspuns la stresul (43, 44). Experiențele de viață timpurie care controlează în final reacția HPA a unui individ la stimulii stresanți sunt modulate prin expresia genelor GR în hipocampus și cortexul frontal (45). GR-urile Hippocampal joacă un rol în formarea memoriei de evitare inhibitoare pe termen lung la șobolani prin inducerea căilor de plasticitate neuronală dependente de CaMKIIa-BDNF-CREB (46). Într-un studiu separat, expunerea cronică la corticosteron a determinat o capacitate scăzută de a învăța rezultatele răspunsului (47). Consolidarea memoriei este considerată a fi mediată de GR, în timp ce evaluarea și răspunsurile la informații noi sunt procesate de către MR. Studiile pe animale și rozătoare sugerează că, în condiții de stres, există o trecere de la memoria cognitivă mediată de hipocampus la memoria obișnuită mediată de nucleul caudat (48, 49). De fapt, șoarecii cu deficit de receptori MR au afectat memoria spațială, totuși ei au fost salvați de deteriorarea ulterioară prin memorie de răspuns-stimul după stres (50). În mod similar, în urma unui stresor acut, GR sunt activate și induc plasticitatea sinaptică în PFC prin creșterea traficului și a funcției de NMDAR și AMPAR (51). În plus, atunci când MR a fost supraexprimat în creierul anterior al șoarecilor utilizând o expresie condusă de promotor CAMkIIa determinată de ADN MR MR marcat cu HA, șoarecii au prezentat o memorie spațială îmbunătățită, o anxietate redusă fără modificarea răspunsurilor la stresul HPA de bază (52). Există dovezi în creștere că GC participă la formarea amintirilor în circuite specifice care guvernează răspunsurile la stres și, în consecință, la răspunsurile la substanțe de abuz și alcool.

Glucocorticoizii în dezvoltarea dependenței

Expunerea cronică la stres duce la modificări ale funcționării homeostatice a GC (29). În plus, există o dereglare semnificativă a axei HPA ca urmare a dependenței de alcool. Sa demonstrat că autoadministrarea acută voluntară cu etanol crește nivelul de corticosteron, în schimb, expunerea pe termen lung a etanolului la rozătoare duce la un răspuns blunt care sugerează că dependența de alcool duce la o dysreglementare a axei HPA53). Supraexpresia tranzitorie a GR la animalele tinere este atât necesară, cât și suficientă pentru a aduce schimbări profunde în transcriptomul în regiuni specifice ale creierului, ceea ce conduce la o creștere pe tot parcursul vieții a vulnerabilității la anxietate și la droguri de abuz (54). Transcriptele modificate au fost implicate în semnalizarea GR și axonală de orientare în semnalizarea receptorilor girus dentar și receptorilor dopaminergici în nucleus accumbens (NAc) (54). În plus, la anumiți indivizi, după expunerea la stres și traumele psihologice, GC pot promova comportamente escaladate de consum de droguri și pot induce o axă HPA compromisă. GC pot sensibiliza încrucișat cu efectele medicamentului stimulativ asupra transmiterii dopaminei în circuitul mesolimbic de recompensă / întărire a dopaminei (55) și creșterea susceptibilității la dezvoltarea comportamentelor de dependență (56-,58) prin creșterea intensității sinaptice a sinapselor dopaminergice (59). Este important faptul că răspunsurile dopaminei din nucleul NAc, dar nu și în cochilie, s-a dovedit că răspund la nivelurile fluctuante de GC (60). Deficiențele genei GR la șoareci în special în neuronii dopaminergici care exprimă receptorii dopaminergici D1 care primesc contribuția dopaminergică au scăzut administrarea cocainei și arderea celulelor dopaminei (61). Expunerea acută sau expunerea la alcool ezitantă modifică nivelele de GC și promovează expresia genei reglementată de PFC GC (62) și neurodegenerare care depinde de GR II de tip (63). GCs induc plasticitatea asociată cu etanol a sinapselor glutamatergice care au fost propuse a sublinia dezvoltarea dependenței de etanol, revizuită în (64).

Sa demonstrat că există o corelație între retragerea acută a alcoolului și reglarea în jos a mRNA GR în PFC, NAc și nucleul patului stria terminalis (BNST), în timp ce abstinența alcoolică prelungită corelează cu ARN mRNA crescut în nucleul NAc, ventral BNST și CeA (65, 66), revizuită în (67). Trecerea de la utilizarea voluntară inițială a consumului de droguri la utilizarea ulterioară a drogurilor compulsive a fost propusă pentru a reflecta o trecere de la controlul obișnuit la controlul obișnuit al comportamentului de acțiune (68). Anchetatorii propun ca stresorii acută să reacționeze în mod obișnuit la indicii legate de consumul de stupefiante și stresul repetat poate promova tranziția de la consumul voluntar la consumul obligatoriu de droguri. GCs sunt poziționate ideal pentru a reglementa o gamă variată de sisteme care modulează dezvoltarea dependenței. În următoarele secțiuni, analizăm interacțiunea dintre GC și sistemele orinergice și colinergice.

Sistemul Orexinergic

Cele mai studiate funcții biologice ale orexinelor / ipocretinelor sunt în controlul central al hrănirii, al somnului, al homeostaziei energetice și al căutării de recompense. Orexin-A și orexin-B (numiți de asemenea ipocretin-1 și -2) interacționează cu două subtipuri de orexină / ipocretin, Orexin1 Receptor (OX1R) și Orexin2 Receptor (OX2R) care se leagă la oricare dintre orexin-A și orexin-B sau69, 70). Descoperirea inițială a rolului orexinelor a survenit odată cu identificarea deficiențelor genelor care codifică orexinul sau receptorul OX2R care au dus la narcolepsia caninului, implicând rolul sistemului ORX / Hcrt în reglarea somnului și a vegherii (71, 72). Orexin-A și orexin-B au demonstrat că măresc aportul de alimente care este blocat de antagoniștii selectivi (73, 74). În plus, fibrele orexinergice inervază diferite regiuni ale creierului implicate în homeostazia energetică, cum ar fi nucleul hipotalamic ventromedial, nucleul arcuat și PVN al hipotalamusului (75). Orexinele reglează funcțiile autonome, cum ar fi reglarea tensiunii arteriale și ritmului cardiac (76). Astfel, aceste neuropeptide sunt într-o poziție unică de a răspunde stresului.

Rolul orexinelor în stres și activarea axei HPA

Aroza este un element important al răspunsului la stres și sistemul de orexină este o componentă cheie a răspunsului la stres. Proiecțiile din nucleul periferic și din nucleul dorsomedial al hipotalamusului sunt, de asemenea, implicate în comportamente dependente, totuși rolul lor în excitare și stres concomitent a fost principalul accent (77). Orexinele modulează axa HPA ca răspuns la stimuli stresanți diferiți. Expresia ARNm expresiei prepro-orexin a fost crescută în hipotalamusul lateral (LH) la șobolanii tineri după stresul de imobilizare și la șobolanii adulți după stresul rece (78). OX-A activează axa HPA care induce secreția de ACTH și corticosteron (79). OX-A, dar nu OX-B, crește secreția de glucocorticoid din cortexul suprarenale și umane suprarenale prin stimularea directă a celulelor adrenocorticale prin intermediul OX1R cuplat la cascada dependentă de adenilat ciclază79) (Figura (Figure1) .1). Administrarea intracerebroventriculară (ICV) a eliberării ACTH și a corticosteronului îmbunătățită de OX-A (80-,82). Sa sugerat că neuronii orexin joacă un rol integrat care leagă răspunsurile autonome la excitare și / sau vigilență în timpul răspunsului la luptă-sau-zbor (83) (Figura (Figure22).

Figura 2 

Activitatea glucocorticoidă, orexinergică și colinergică a regiunilor cerebrale implicate în stres și dependența de droguri. Receptorii glucocorticoizi din hipocampus și amigdala mediază efectele stresului și consolidarea amintirilor teribile. GC-uri, de asemenea ...

Rolul orexinelor în dependență

Împreună cu multe funcții efectuate de orexine, cel mai interesant este rolul lor în sistemul de recompense. Neuronii care conțin orexină provin de la LH la zona tegmentală ventrală (VTA) și NAc, regiunile creierului care cuprind "calea de recompensă mesolimbică" (84-,86). OXR-urile au fost implicate recent în efortul motivațional pentru substanțe dependente, cum ar fi morfina, cocaina (87-,91) și alcool (92-,97). OX1R joacă un rol specific în procesul de autoadministrare cu etanol, recidivă și recădere indusă de stres, revizuită în (98) cu un rol mai limitat pentru afișarea lui OX2R (99). Sistemul de orexină a fost, de asemenea, implicat în recidiva la consumul de droguri. OX1R joacă un rol în restabilirea cocainei induse de stresul șocului (100, 101) și indicele de reintroducere a etanolului indusă de tac și yohimbină (94, 96, 102).

Proiecțiile centrale ale amigdaloidelor reglează axa HPA și inervază neuronii care conțin orexină în hipotalamusul lateral. Amigdala extinsă care include CeA, BNST și NAc sunt zone critice ale creierului care procesează comportamente emoționale, cum ar fi anxietatea, teama, stresul și dependența de droguri. În special, sa demonstrat că CeA și BNST joacă un rol important în comportamentele legate de anxietate și consumul voluntar de etanol (103). Amigdala extinsă, inclusiv CeA, sa dovedit a juca un rol critic în comportamentul de reintegrare la medicamentele de abuz. Inactivarea CeA, dar nu BLA, împiedică reintegrarea căutării de cocaină indusă de șocul piciorului (104). O inervare originergică densă este de asemenea observată în toate aceste regiuni ale creierului (76, 105, 106). Aceste regiuni ale creierului exprimă de asemenea peptide de stres, cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei (CRF) și peptidele antistres, cum ar fi neuropeptida Y (NPY). Ambele aceste neuropeptide au acțiuni opuse în CeA și reglează consumul de etanol. Infuzările OX-A în BNST produc anxietate ca răspunsurile, măsurate prin testul de interacțiune socială și testul labirint plus plus, iar efectul este mediat de receptorii NMDA (107). Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că yohimbina activează răspunsurile orexinergice, dar nu activitatea receptorilor adrenergici și neurotransmisia de excitație depresivă în BNST care a contribuit la reintroducerea cocainei stinsi CPP (108). Astfel, sistemul orexinergic este implicat în medierea comportamentului indus de stres de droguri, deoarece recrutează multiple regiuni ale creierului implicate în procesarea stimulilor stresanți și a comportamentelor de dependență. Este esențial să se înțeleagă contribuția orexinelor la suprapunerea sistemelor de stres și recompensă. Identificarea circuitelor care mediază recidiva indusă de stres la abuzul de droguri va fi necesară pentru a dezvolta abordări farmacoterapeutice vizate pentru recidiva indusă de stres. Antagonistul receptorului dublu de orexină, suvergent (109) a finalizat cu succes studiile clinice de faza III in tratarea insomniei primare si este in prezent in curs de revizuire FDA. Dacă este aprobat, acesta va fi primul antagonist FDA de orexină disponibil pentru tratarea tulburărilor de somn și are potențialul de a fi repurmat pentru eficacitatea sa în tratarea stresului și a tulburărilor de dependență.

Interacțiuni între sistemul colinergic și axa HPA

Allostasis, un proces prin care homeostazia este recuperată după stres, are loc prin interacțiunea dintre PFC, amigdala și hipocampul prin axa HPA (110-,113). În acest proces s-a arătat că un număr de neurotransmițători și neuromodulatori cum ar fi acetilcolina, glutamatul și GABA au fost modulați diferențiat. Aici, revizuim implicarea componentelor căii colinergice în reacția la, susținerea și chiar exacerbarea stresului.

Componentele căii colinergice sunt - ligandul, acetilcolina (ACh); enzima responsabilă de defalcarea acetilcolinei, acetilcolinesterazei (AChE); enzima implicată în sinteza ACh, acetiltransferază de colină (ChAT); și receptorii acetilcolinei, receptorul acetilcolinei nicotinice (nAChR) și receptorul muscarinic de acetilcolină (mAChR). Ne concentrăm în mod specific asupra receptorului nicotinic - nAChR - în raport cu răspunsul colinergic la stres. Concentrându-se pe calea nAChR-colinergică, nu este scopul nostru de a sugera că nAChR este singurul sau un jucător mai important care mediază răspunsurile la stres. Mai degrabă, se intenționează ca această revizuire să evidențieze interacțiunile căii de glucocorticoizi (mediate prin HPA) și calea nAChR-colinergică în raport cu stresul.

Este bine cunoscut faptul că nAChR-urile sunt implicate în învățare și memorie (114, 115). În plus, efectele negative ale stresului cronic asupra memoriei sunt de asemenea bine stabilite (116, 117). Într-adevăr, încă de la 1968, hipocampul a fost recunoscut ca o structură țintă pentru hormonii de stres (118) cu observații despre eliberarea acetilcolinei în hipocampus (119, 120) a crescut sub diferite modele de stres (121). Modelele transgenice de ștergere a mouse-ului au arătat importanța a4 (122), β3 (123), și β4 (124) subunități nAChR în medierea efectelor anxiogene ale stresului. Mai mult decât atât, șoarecii a5 și β4 knock-out sunt mai puțin sensibili la nicotină (125, 126), un agent anxiolitic puternic (127-,129) la doze mai mici (130). Într-adevăr, nAChRs a7 și α4β2, care sunt țintele primare ale nicotinei, s-a arătat că asigură un efect neuroprotector mediat de nicotină în tulburarea indusă de stres a memoriei dependente de hipocampus (131). Sa demonstrat că hipocampul exercită un efect inhibitor asupra axei HPA (132-,136), reducând astfel stresul. Luate impreuna, nAChR par sa raspandeasca diferente de raspunsuri la stres prin diversele sale subunitati.

Activarea răspunsului la stres se datorează efluxului cascadă al CRH, ACTH și cortizolului. Nicotina, un ligand puternic la nAChRs, în doze relativ mari (2.5-5.0 μg / kg), a demonstrat că produce o creștere dependentă de doză a ACTH (137) și antagonistul său, mecamilamina, s-a arătat că blochează eliberarea ACTH stimulată de nicotină (137, 138). În creier, regiunea responsabilă de eliberarea ACTH mediată de CRH este regiunea parvocelulară a PVN (pcPVN) a hipotalamusului (139, 140). Cu toate acestea, sa demonstrat că nicotina mediază eliberarea ACTH indirect, prin receptorii nicotinici pe nucleul tractus solitarius (NTS) (141, 142). SNT ulterior mediază potențialele de acțiune prin intermediul aferente aferente pcPVN (143, 144). NAChR în NTS se găsesc pre-sinaptic pe proiecțiile glutamatergice la pcPVN (145, 146). Mai mult, subunitățile nAChR implicate în efectele mediate de nicotină ale ACTH în această cale sunt β4- conținând nAChRs (cel mai probabil α3β4*), dar nu a4β2 așa cum s-a determinat prin măsurători ale mEPSC în prezența DHeE, o a4β2 inhibitor sau chitină, un beta puternic4*-agonistul nAChR (146). Prin urmare, în timp ce a4β2 și α7 Subunitățile nAChR modulează rolurile mediate de nicotină în altă parte (131), în SNT este un subtip diferit (146), arătând încă o dată la o modulație diferențiată bazată pe nAChR la stres (Figura (Figure11).

Interacțiuni cu glucocorticoizi cu sistemul colinergic

S-a arătat că glucocorticoizii inhibă direct activitatea nAChR (147-,149). Acest lucru este susținut de faptul că stresul determină o reglare în jos a nAChR în cortexul cerebral și midbrain (150). În plus, sa demonstrat că antagoniștii steroidieni reglează expresia nAChR (151). Aceste GC pot afecta în mod direct activitatea nAChR prin legarea receptorilor sau prin alterarea nivelelor de expresie, pot fi explicate prin prezența elementelor de răspuns la glucocorticoizi (GRE) asupra genelor transcriptoare a7 subunitatea nAChR - CHRNA7 (152). Într-adevăr, GRE au fost identificate și pe gene pentru ChAT (153) și AChE (154), componente ale căii colinergice. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a studia efectele precise ale acestor GRE în această cale împreună cu investigarea dacă aceste GRE sunt prezente și pe alte gene nAChR.

Alte componente ale căii colinergice s-au dovedit a fi afectate de stres. AChE, responsabil pentru degradarea în timp util a ACh, s-a dovedit a fi reglementată prin splicire alternativă, modificând astfel neurotransmisia (155). Într-adevăr, modificarea post-transcripțională a miRNA a AChE de la AChE-S obișnuit la forma AChE-R de citire modifică transmisia colinergică (156). În plus, modularea post-transcripțională a AChE, din nou prin miRNA, cauzează defecte cognitive legate de hipocampus (157). Așa cum am afirmat mai devreme, expresia AChE este controlată la nivel genomic prin GRE (154) așa cum este ChAT (153). De asemenea, s-a arătat că nivelurile proteinei ChAT scad datorită stresului cronic (158). La nivel epigenetic, memoria transcripțională epigenetică indusă de stres indusă de stres a AChE prin HDAC4 (159). Interesant, în acest studiu a fost identificat un GRE pe HDAC4 (159), sugerând un efect epigenetic direct al stresului asupra AChE. Toate aceste rezultate indică un mecanism multi-fațetat prin care răspunsul colinergic indus de stres este reglat fără supra-articularea răspunsului său care ar conduce fără îndoială la diferite neuropatologii legate de stres, cum ar fi PTSD160, 161), dependența de alcool (162, 163) și dependența de alte substanțe de abuz (164, 165).

În concluzie, implicarea diferitelor subtipuri ale nAChR în diferite regiuni ale creierului, împreună cu modularea căii colinergice la diferite stadii, cum ar fi modificările transcripționale, post-transcripționale și epigenetice, indică un sistem modulate fin atât temporal cât și spațial care este înzestrat să răspundă diverselor factori de stres cu care ne confruntăm în viața noastră de zi cu zi. În cele din urmă, în timp ce această revizuire sa axat pe calea nAChR și calea colinergică, implicarea receptorului muscarinic și a nenumăratelor circuite neurale nu poate fi subevaluată. Într-adevăr, scopul final al acestui domeniu de cercetare este de a înțelege suficient complexitatea complicată dintre diferite căi și circuite neuronale care în cele din urmă vor permite ameliorarea morbidității induse de stres prin dezvoltarea unor strategii farmacoterapeutice mai eficiente împotriva stresului.

Strategii farmacoterapeutice

Există dovezi ample care demonstrează că GR-urile de tip II sunt ținte terapeutice importante pentru tratamentul tulburărilor care rezultă din răspunsurile de stres maladaptiv. Mifepristona, cunoscută și ca RU486, este un derivat al norethindronului 19-norprogestin și concurează puternic cu GR-urile de tip II și cu receptorii de progesteron (PRs). Sa demonstrat că administrarea de mifepristonă reduce restabilirea căutării etanolului și creșterea consumului de alcool în două modele diferite pe animale (66, 166). Mai mult, sa demonstrat că mifepristona este eficientă în reducerea administrării de sine a amfetaminei (167), cocaină (168, 169), morfină (170) și etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Un studiu recent demonstrează, de asemenea, eficacitatea mifepristonei în reducerea simptomelor de sevraj ale alcoolului (176). Activitatea anti-glucocorticoidică a mifepristonei a făcut ca acesta să fie un tratament potențial pentru sindromul Cushing (177) și tulburări neurologice și psihologice (178-,183). Mifepristona oferă o modalitate promițătoare de a reseta temporar sistemul de răspuns la stres, care a devenit prost adaptat după consumul de alcool pe termen lung și pe termen lung.

Concluzie

Învățarea de a face față vieții și / sau stresului sau învățarea de a fi susceptibilă la stres implică reglarea dinamică a plasticității în circuitele cerebrale care guvernează căile de răspuns la stres. Deoarece creierul poate fi remodelat de experiență și circuitele neuronale sunt adaptabile și dinamice reglementate, acest lucru sugerează că este posibil să se schimbe creierul sau să se învețe cum să se facă față stresului și să se depășească dependența și să se învețe să devină mai rezistenți. Căile moleculare și circuitele care guvernează rezistența sunt descoperite treptat și acest lucru va oferi oportunități pentru identificarea unor noi strategii care să depășească impactul dependenței asupra creierului, combinate cu posibile noi strategii farmacoterapeutice care vizează căile de rezistență. În această revizuire, ne-am concentrat asupra rolului hormonilor glucocorticoizi, deoarece aceștia au capacitatea de a oferi feedback la nivelul întregului sistem în timpul stresului acut și cronic și oferă o cale de urmat pentru interogarea și reinițializarea rețelelor cerebrale. Înțelegerea mecanismelor moleculare care guvernează mecanismele pe care creierul le utilizează pentru a le proteja de efectele dăunătoare ale stresului va oferi noi căi interesante în neuroștiință.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de finanțarea din partea ARC Future Fellowship (Selena E. Bartlett).

Referinte

1. McEwen BS. Protecția și deteriorarea stresului acut și cronic: alostazia și suprasarcina alostatică și relevanța pentru fiziopatologia tulburărilor psihiatrice. Ann NY Acad Sci (2004) 1032: 1-710.1196 / anali.1314.001 [PubMed] [Cross Ref]
2. Russo SJ, Murrough JW, Han MH, Charney DS, Nestler EJ. Neurobiologia rezilienței. Nat Neurosci (2012) 15: 1475-8410.1038 / nn.3234 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
3. Nechvatal JM, Lyons DM. Copierea schimbă creierul. Frontul Behav Neurosci (2013) 7: 13.10.3389 / fnbeh.2013.00013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joels M. Brain balanței receptorilor corticosteroizi în sănătate și boli. Endocr Rev (1998) 19: 269-30110.1210 / er.19.3.269 [PubMed] [Cross Ref]
5. Kino T. Sensibilitatea la glucocorticoizi tisulare: dincolo de reglementarea stochastică privind diversele acțiuni ale glucocorticoizilor. Horm Metab Res (2007) 39: 420-410.1055 / s-2007-980193 [PubMed] [Cross Ref]
6. McEwen BS, De Kloet ER, Rostene W. Receptori steroizi suprarenale și acțiuni în sistemul nervos. Fiziolog Rev (1986) 66: 1121-88 [PubMed]
7. Liebal UW, Millat T, Marles-Wright J, Lewis RJ, Wolkenhauer O. Simulările activării stresomatice subliniază interacțiunile alosterice dintre RsbR și RsbT. BMC Syst Biol (2013) 7: 3.10.1186 / 1752-0509-7-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
8. Marles-Wright J, Grant T, Delumeau O, van Duinen G, Firbank SJ, Lewis PJ și colab. Arhitectura moleculară a "stresomului", o integrare a semnalului și un hub de transducție. Știință (2008) 322: 92-610.1126 / science.1159572 [PubMed] [Cross Ref]
9. Selye H. Semnificația suprarenalelor pentru adaptare. Știință (1937) 85: 247-810.1126 / science.85.2201.247 [PubMed] [Cross Ref]
10. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, și colab. Mecanisme centrale de integrare a stresului: circuite ierarhice care controlează reacția hipotalamo-pituitar-adrenocorticală. Neuroendocrinol frontal (2003) 24: 151-8010.1016 / j.yfrne.2003.07.001 [PubMed] [Cross Ref]
11. Ulrich-Lai YM, Herman JP. Reglarea neuronală a răspunsurilor la stresul endocrin și autonom. Nat Rev Neurosci (2009) 10: 397-40910.1038 / nrn2647 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Arriza JL, Simerly RB, Swanson LW, Evans RM. Receptorul mineralocorticoid neuronal ca mediator al răspunsului la glucocorticoizi. Neuron (1988) 1: 887-90010.1016 / 0896-6273 (88) 90136-5 [PubMed] [Cross Ref]
13. Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, Glaser TM, Handelin BL, Housman DE, și colab. Clonarea ADN-ului ADN complementar receptorului mineralocorticoid: legătura structurală și funcțională cu receptorul glucocorticoid. Știință (1987) 237: 268-7510.1126 / science.3037703 [PubMed] [Cross Ref]
14. Reul JM, de Kloet ER. Două sisteme receptori pentru corticosteron în creierul șobolan: microdistribuție și ocupare diferențială. Endocrinologie (1985) 117: 2505-1110.1210 / endo-117-6-2505 [PubMed] [Cross Ref]
15. Aronsson M, Fuxe K, Dong Y, Agnati LF, Okret S, Gustafsson JA. Localizarea receptorului glucocorticoid mARN în creierul de șobolan masculin prin hibridizare in situ. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (1988) 85: 9331-510.1073 / pnas.85.23.9331 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
16. Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J, Poellinger L, Okret S, Wikstrom AC, Bronnegard M, și colab. Biochimie, biologie moleculară și fiziologie a receptorului glucocorticoid. Endocr Rev (1987) 8: 185-23410.1210 / edrv-8-2-185 [PubMed] [Cross Ref]
17. Spencer RL, Young EA, Choo PH, McEwen BS. Suportul steroizilor suprarenale de tip I și receptorul de tip II: estimări ale numărului receptorului in vivo, ocupării și activării cu un nivel diferit de steroid. Brain Res (1990) 514: 37-4810.1016 / 0006-8993 (90) 90433-C [PubMed] [Cross Ref]
18. Groeneweg FL, Karst H, de Kloet ER, Joels M. Rapid efectele non-genomice ale corticosteroizilor și rolul lor în răspunsul stresului central. J Endocrinol (2011) 209: 153-6710.1530 / JOE-10-0472 [PubMed] [Cross Ref]
19. de Kloet ER, Karst H, Joels M. hormoni corticosteroizi în răspunsul stresului central: rapid și lent. Neuroendocrinol frontal (2008) 29: 268-7210.1016 / j.yfrne.2007.10.002 [PubMed] [Cross Ref]
20. Hinz B, Hirschelmann R. Rapid efectele de feedback non-genomice ale glucocorticoizilor asupra secreției de ACTH indusă de CRF la șobolani. Pharm Res (2000) 17: 1273-710.1023 / A: 1007652908104 [PubMed] [Cross Ref]
21. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. Cum influențează glucocorticoizii răspunsurile la stres? Integrarea acțiunilor permisive, supresive, stimulative și preparative. Endocr Rev (2000) 21: 55-8910.1210 / er.21.1.55 [PubMed] [Cross Ref]
22. Grino M, Burgunder JM, Eskay RL, Eiden LE. Debutul debitului glucocorticoid al corticotrofelor hipofizare anterioare în timpul dezvoltării este programat de factorul de eliberare a corticotropinei. Endocrinologie (1989) 124: 2686-9210.1210 / endo-124-6-2686 [PubMed] [Cross Ref]
23. Keller-Wood ME, Dallman MF. Inhibarea corticosteroidului a secreției de ACTH. Endocr Rev (1984) 5: 1-2410.1210 / edrv-5-1-1 [PubMed] [Cross Ref]
24. Tasker JG, Di S, Malcher-Lopes R. Minireview: semnalizare rapidă a glucocorticoidului prin intermediul receptorilor asociate membranei. Endocrinologie (2006) 147: 5549-5610.1210 / ro.2006-0981 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Di S, Malcher-Lopes R, Halmos KC, Tasker JG. Nongenomic inhibarea glucocorticoid prin eliberarea endocannabinoid în hipotalamus: un mecanism de feedback rapid. J Neurosci (2003) 23: 4850-7 [PubMed]
26. Evanson NK, Tasker JG, Hill MN, Hillard CJ, Herman JP. Inhibarea rapidă a feedback-ului axei HPA de glucocorticoizi este mediată de semnalizarea endocannabinoidă. Endocrinologie (2010) 151: 4811-910.1210 / ro.2010-0285 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Karst H, Berger S, Turiault M, Tronche F, Schutz G, Joels M. Receptorii mineraloorticoizi sunt indispensabili pentru modularea nongenomică a transmisiei de glutamat de hipocamp cu corticosteron. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (2005) 102: 19204-710.1073 / pnas.0507572102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
28. Qiu S, Champagne DL, Peters M, Catania EH, Weeber EJ, Levitt P, și colab. Pierderea proteinei membranare asociate sistemului limbic duce la o expresie redusă a receptorului mineralocorticoid hipocampal, la o plasticitate sinaptică și la o diminuare a memoriei spațiale. Biologie psihiatrie (2010) 68: 197-20410.1016 / j.biopsych.2010.02.013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
29. Barik J, Marti F, Morel C, Fernandez SP, Lanteri C, Godeheu G, și colab. Stresul cronic declanșează aversiunea socială prin receptorul glucocorticoid la neuronii dopaminoceptivi. Știință (2013) 339: 332-510.1126 / science.1226767 [PubMed] [Cross Ref]
30. De Kloet ER, Reul JM. Acțiunea de reacție și influența tonică a corticosteroizilor asupra funcției cerebrale: un concept care derivă din eterogenitatea sistemelor receptorilor creierului. Psihno-neuroendocrinologie (1987) 12: 83-10510.1016 / 0306-4530 (87) 90040-0 [PubMed] [Cross Ref]
31. Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Rolul cortexului prefrontal medial (gingera cingulate) în reglarea răspunsurilor hipotalamo-pituitar-suprarenale la stres. J Neurosci (1993) 13: 3839-47 [PubMed]
32. Magarinos AM, Somoza G, De Nicola AF. Răspunsul negativ la glucocorticoizi și receptorii glucocorticoizi după hipocampectomie la șobolani. Horm Metab Res (1987) 19: 105-910.1055 / s-2007-1011753 [PubMed] [Cross Ref]
33. McEwen BS, Stellar E. Stres și individul. Mecanisme care duc la boală. Arch Intern Med (1993) 153: 2093-10110.1001 / arhitect.153.18.2093 [PubMed] [Cross Ref]
34. Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron (2008) 59: 11-3410.1016 / j.neuron.2008.06.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Holsboer F, von Bardeleben U, Wiedemann K, Muller OA, Stalla GK. Evaluarea serioasă a răspunsului hormonului de eliberare a corticotropinei după administrarea dexametazonei în depresie. Implicații pentru fiziopatologia non-supresiei DST. Biologie psihiatrie (1987) 22: 228-3410.1016 / 0006-3223 (87) 90237-X [PubMed] [Cross Ref]
36. Nemeroff CB, Widerlov E, Bissette G, Walleus H, Karlsson I, Eklund K, și colab. Concentrații crescute ale imunoreactivității ca factor de eliberare a corticotropinei CSF la pacienții deprimați. Știință (1984) 226: 1342-410.1126 / science.6334362 [PubMed] [Cross Ref]
37. Vyas A, Mitra R, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S. Stresul cronic induce modelele contrastante de remodelare dendritică în neuronii hipocampali și amigdaloizi. J Neurosci (2002) 22: 6810-8 [PubMed]
38. Lakshminarasimhan H, Chattarji S. Stresul conduce la efecte contrastante asupra nivelurilor factorului neurotrofic derivat din creier în hipocamp și amigdala. PLoS ONE (2012) 7: e30481.10.1371 / journal.pone.0030481 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Arendt DH, Smith JP, Bastida CC, Prasad MS, Oliver KD, Eyster KM, și colab. Contrastând expresia hipocampală și amigdalară a genelor legate de plasticitatea neuronală în timpul evadării din agresiunea socială. Physiol Behav (2012) 107: 670-910.1016 / j.physbeh.2012.03.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Kolber BJ, Roberts MS, Howell MP, Wozniak DF, Sands MS, Muglia LJ. Acțiunea centrală a receptorului glucocorticoid la amigdală promovează activarea și condiționarea asociată cu teama asociată cu frica. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (2008) 105: 12004-910.1073 / pnas.0803216105 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
41. Schwabe L, Tegenthoff M, Hoffken O, Wolf OT. Acțiunea simultană a glucocorticoizilor și a activității noradrenergice perturbă baza neurală a acțiunii direcționate către țintă în creierul uman. J Neurosci (2012) 32: 10146-5510.1523 / JNEUROSCI.1304-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
42. Sarabdjitsingh RA, Kofink D, Karst H, de Kloet ER, Joels M. Îmbunătățirea induse de stres a plasticității sinaptice a amigdalelor de șoarece depinde de activitatea glucocorticoidă și β-adrenergică. PLoS ONE (2012) 7: e42143.10.1371 / journal.pone.0042143 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
43. Gourley SL, Swanson AM, Koleske AJ. Remodelarea neurală indusă de corticosteroizi prezice vulnerabilitatea comportamentală și rezistența. J Neurosci (2013) 33: 3107-1210.1523 / JNEUROSCI.2138-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Lehmann ML, Brachman RA, Martinowich K, Schloesser RJ, Herkenham M. Glucocorticoizii orchestrează efecte divergente asupra stării de spirit prin neurogenesis adult. J Neurosci (2013) 33: 2961-7210.1523 / JNEUROSCI.3878-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Meaney MJ, Diorio J, Francis D, Widdowson J, LaPlante P, Caldji C, și colab. Reglementarea ecologică precoce a expresiei genei receptorului glucocorticoid din creierul din față: implicații pentru răspunsurile adrenocortice la stres. Dev Neurosci (1996) 18: 49-7210.1159 / 000111395 [PubMed] [Cross Ref]
46. Chen DY, Bambah-Mukku D, Pollonini G, Alberini CM. Receptorii glucocorticoizi recrutează căile CaMKIIalpha-BDNF-CREB pentru a media consolidarea memoriei. Nat Neurosci (2012) 15: 1707-1410.1038 / nn.3266 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
47. Gourley SL, Swanson AM, Jacobs AM, Howell JL, Mo M, Dileone RJ, și colab. Controlul acțiunii este mediat de legarea receptorilor BDNF prefrontal și de receptorii glucocorticoizi. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (2012) 109: 20714-910.1073 / pnas.1208342109 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
48. Schwabe L, Oitzl MS, Philippsen C, Richter S, Bohringer A, Wippich W, și colab. Stresul modulează modul de utilizare a strategiilor de învățare spațiale versus stimulare-răspuns la om. Aflați Mem (2007) 14: 109-1610.1101 / lm.435807 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
49. Schwabe L, Schachinger H, de Kloet ER, Oitzl MS. Stresul afectează învățarea spațială, dar nu devreme de stimulare-răspuns. Behav Brain Res (2010) 213: 50-510.1016 / j.bbr [PubMed] [Cross Ref]
50. Ter Horst JP, van der Mark MH, Arp M, Berger S, de Kloet ER, Oitzl MS. Stresul sau stresul: receptorii mineralocorticoizi din precretele reglează adaptarea comportamentală. Neurobiol Aflați mem (2012) 98: 33-4010.1016 / j.nlm [PubMed] [Cross Ref]
51. Yuen EY, Liu W, Karatsoreos IN, Ren Y, Feng J, McEwen BS, și colab. Mecanisme de creștere a transmisiei glutamatergice și a memoriei de lucru induse de stresul acut. Mol psihiatrie (2011) 16: 156-7010.1038 / mp.2010.50 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
52. Lai M, Horsburgh K, Bae SE, Carter RN, Stenvers DJ, Fowler JH, și colab. Excesul de supraexprimare a receptorilor de minalocorticoid din mase cerebrale sporește memoria, reduce anxietatea și atenuează pierderea neuronală a ischemiei cerebrale. Eur J Neurosci (2007) 25: 1832-4210.1111 / j.1460-9568.2007.05427.x [PubMed] [Cross Ref]
53. Richardson HN, Lee SY, O'Dell LE, Koob GF, Rivier CL. Alcoolul de autoadministrare stimulează acut axa hipotalamo-pituitar-suprarenale, dar dependența de alcool duce la o stare neuroendocrină umedă. Eur J Neurosci (2008) 28: 1641-5310.1111 / j.1460-9568.2008.06455.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
54. Wei Q, Fentress HM, Hoversten MT, Zhang L, Hebda-Bauer EK, Watson SJ și colab. Frecventa precoce a receptorului de glucocorticoid din creierul anterior creste comportamentul de anxietate si sensibilizarea cocainei. Biologie psihiatrie (2012) 71: 224-3110.1016 / j.biopsych.2011.07.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. de Jong IE, de Kloet ER. Glucocorticoizii și vulnerabilitatea la medicamente psihostimulante: către substrat și mecanism. Ann NY Acad Sci (2004) 1018: 192-810.1196 / anali.1296.022 [PubMed] [Cross Ref]
56. Marinelli M, Piazza PV. Interacțiunea dintre hormonii glucocorticoizi, stresul și medicamentele psihostimulante. Eur J Neurosci (2002) 16: 387-9410.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x [PubMed] [Cross Ref]
57. Roberts AJ, Lessov CN, Phillips TJ. Rolul critic al receptorilor glucocorticoizi în sensibilizarea locomotorie indusă de stres și etanol. J Farmacol Exp Ther (1995) 275: 790-7 [PubMed]
58. Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilizarea indusă de stres și glucocorticoizii. II. Sensibilizarea creșterii dopaminei extracelulare indusă de cocaină depinde de secreția de corticosteron indusă de stres. J Neurosci (1995) 15: 7189-95 [PubMed]
59. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron (2003) 37: 577-8210.1016 / S0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
60. Tye SJ, Miller AD, Blaha CD. Diferențierea regulării receptorilor corticosteroizi a efluxului de mezoacumbeni dopamină în timpul vârfului și al maximului ritmului circadian: un echilibru molecular în midbrain? Synapse (2009) 63: 982-9010.1002 / syn.20682 [PubMed] [Cross Ref]
61. Ambroggi F, Turiault M, Milet A, Deroche-Gamonet V, Parnaudeau S, Balado E, și colab. Stresul și dependența: receptorul glucocorticoid la neuronii dopaminoceptivi facilitează căutarea cocainei. Nat Neurosci (2009) 12: 247-910.1038 / nn.2282 [PubMed] [Cross Ref]
62. Costin BN, Wolen AR, Fitting S, Shelton KL, Miles MF. Rolul semnalizării glucocorticoidelor suprarenale în expresia genei cortexului prefrontal și răspunsurile comportamentale acute la etanol. Alcoolul Clinic Exp Res (2013) 37: 57-6610.1111 / j.1530-0277.2012.01841.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Cippitelli A, Damadzic R, Hamelink C, Brunnquell M, Thorsell A, Heilig M, și colab. Consumul de etanol de tip binge crește nivelul de corticosteron și neurodegenerarea, în timp ce ocuparea receptorilor glucocorticoizi de tip II cu mifepristonă este neuroprotectivă. Addict Biol (2012). 10.1111 / j.1369-1600.2012.00451.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Prendergast MA, Mulholland PJ. Interacțiunile cu glucocorticoizi și poliamină în plasticitatea sinapselor glutamatergice care contribuie la dependența asociată etanolului și leziunea neuronală. Addtext Biol (2012) 17: 209-2310.1111 / j.1369-1600.2011.00375.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Little HJ, Croft AP, O'Callaghan MJ, Brooks SP, Wang G, Shaw SG. Creșterea selectivă a creierului glucocorticoid regional: un efect nou al alcoolului cronic. Neuroștiință (2008) 156: 1017-2710.1016 / j.neuroscience.2008.08.029 [PubMed] [Cross Ref]
66. Vendruscolo LF, Barbier E, Schlosburg JE, Misra KK, Whitfield TW, Jr., Logrip ML, și colab. Corticosteroidul dependent de plasticitate mediază consumul de alcool compulsiv la șobolani. J Neurosci (2012) 32: 7563-7110.1523 / JNEUROSCI.0069-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
67. Rose AK, Shaw SG, Prendergast MA, Little HJ. Importanța glucocorticoizilor în dependența de alcool și neurotoxicitate. Alcoolul Clinic Exp Res (2010) 34: 2011-810.1111 / j.1530-0277.2010.01298.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
68. Yin HH, Mulcare SP, Hilario MR, Clouse E, Holloway T, Davis MI, și colab. Reorganizarea dinamică a circuitelor striatale în timpul achiziționării și consolidării unei calități. Nat Neurosci (2009) 12: 333-4110.1038 / nn.2261 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, și colab. Hipocretinele: peptide specifice hipotalamusului cu activitate neuroexcitatoare. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (1998) 95: 322-710.1073 / pnas.95.1.322 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​și colab. Orexinele și receptorii de orexină: o familie de neuropeptide hipotalamice și receptori cuplați cu proteine ​​G care reglează comportamentul alimentar. Celulă (1998) 92: 573-8510.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
71. Anaclet C, Parmentier R, Ouk K, Guidon G, Buda C, Sastre JP, și colab. Orexina / ipocretinul și histamina: roluri distincte în controlul stării de veghe demonstrat prin utilizarea modelelor de șoareci knock-out. J Neurosci (2009) 29: 14423-3810.1523 / JNEUROSCI.2604-09.2009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, și colab. Narcolepsia la șoarecii knock-out de orexină: genetica moleculară a reglării somnului. Cell (1999) 98: 437-5110.1016 / S0092-8674 (00) 81973-X [PubMed] [Cross Ref]
73. Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA, și colab. Un antagonist selectiv al orexinei-1 reduce consumul de alimente la șobolani masculi și femele. (2000) 96: 45-5110.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
74. Yamada H, Okumura T, Motomura W, Kobayashi Y, Kohgo Y. Inhibarea aportului de alimente prin injectarea centrală a anticorpilor anti-orexin la șobolanii la șobolani. Biochem Biophys Res Commun (2000) 267: 527-3110.1006 / bbrc.1999.1998 [PubMed] [Cross Ref]
75. Elias CF, Saper CB, Maratos-Flier E, Tritos NA, Lee C, Kelly J, și colab. Proiecții definite chimic care leagă hipotalamusul mediobazal și zona hipotalamică laterală. J Comp Neurol (1998) 402: 442–5910.1002 / (SICI) 1096-9861 (19981228) 402: 4 <442 :: AID-CNE2> 3.3.CO; 2-I [PubMed] [Cross Ref]
76. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG și colab. Neuronii care conțin ipocretin (orexin) proiect pentru mai multe sisteme neuronale. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015 [PubMed]
77. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal și recompensă: o dihotomie în funcția de orexină. Tendințe Neurosci (2006) 29: 571-710.1016 / j.tins.2006.08.002 [PubMed] [Cross Ref]
78. Ida T, Nakahara K, Murakami T, Hanada R, Nakazato M, Murakami N. Implicarea posibilă a orexinei în reacția de stres la șobolani. Biochem Biophys Res Commun (2000) 270: 318-2310.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Cross Ref]
79. Kagerer SM, Johren O. Interacțiuni de orexine / ipocretin cu funcții adrenocorticale. Acta Fiziol (Oxf) (2010) 198: 361-7110.1111 / j.1748-1716.2009.02034.x [PubMed] [Cross Ref]
80. Al-Barazanji KA, Wilson S, Baker J, Jessop DS, Harbuz MS. Orexina centrală activă axa hipotalamo-pituitară-suprarenale și stimulează factorul de eliberare a corticotropinei hipotalamice și neuronii arginin vasopresin la șobolanii conștienți. J Neuroendocrinol (2001) 13: 421-410.1046 / j.1365-2826.2001.00655.x [PubMed] [Cross Ref]
81. Jaszberenyi M, Bujdoso E, Pataki I, Telegdy G. Efectele orexinelor asupra sistemului hipotalamo-pituitar-suprarenale. J Neuroendocrinol (2000) 12: 1174-810.1046 / j.1365-2826.2000.00572.x [PubMed] [Cross Ref]
82. Kuru M, Ueta Y, Serino R, Nakazato M, Yamamoto Y, Shibuya I, și colab. Centrul de orexină / ipocretin activat axa HPA la șobolani. Neuroreport (2000) 11: 1977-8010.1097 / 00001756-200006260-00034 [PubMed] [Cross Ref]
83. Kuwaki T, Neuronii Zhang W. Orexin și stres emoțional. Vitamina 2012: 89-135 / B5810.1016-978-0-12-394623-2.00008 [PubMed] [Cross Ref]
84. Di Chiara G, Imperato A. Etanolul stimulează, în mod preferențial, eliberarea dopaminei în nucleul accumbens al șobolanilor care se mișcă liber. Eur J Farmacol (1985) 115: 131-210.1016 / 0014-2999 (85) 90598-9 [PubMed] [Cross Ref]
85. Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Știință (1988) 242: 715-2310.1126 / science.2903550 [PubMed] [Cross Ref]
86. Wise RA, Rompre PP. Brain dopamina și recompensa. Annu Rev Psychol (1989) 40: 191-22510.1146 / anurev.ps.40.020189.001203 [PubMed] [Cross Ref]
87. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexina A din VTA este critică pentru inducerea plasticității sinaptice și a sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuron (2006) 49: 589-60110.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
88. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Lateral neuropeptide hipotalamice în recompensă și dependență de droguri. Life Sci (2003) 73: 759-6810.1016 / S0024-3205 (03) 00408-9 [PubMed] [Cross Ref]
89. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natura (2005) 437: 556-910.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
90. Paneda C, Winsky-Sommerer R, Boutrel B, de Lecea L. Factorul de eliberare a corticotropinei - ipocretin: implicații în răspunsul la stres și dependența. Știri de droguri Perspect (2005) 18: 250-510.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Cross Ref]
91. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. Activarea neuronilor de orexină prin nicotină acută. Eur J Farmacol (2006) 535: 172-610.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
92. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimuli legați de disponibilitatea etanolului activează CART hipotalamic și neuronii orexin într-un model de recădere a recidivelor. Biologie psihiatrie (2008) 63: 152-710.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
93. Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. Antagonistul receptorului de orexină SB-334867 disociază proprietățile motivaționale ale alcoolului și sucrozei la șobolani. Brain Res (2011) 1391: 54-910.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
94. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Sistemul de orexină reglează căutarea alcoolului la șobolani. Br J Farmacol (2006) 148: 752-910.1038 / sj.bjp.0706789 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
95. Moorman DE, antagonismul receptorilor Aston-Jones G. Orexin-1 scade consumul de etanol și preferința selectivă la șobolanii Sprague-Dawley care preferă etanol înalt. Alcool (2009) 43: 379-8610.1016 / j.alcohol.2009.07.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
96. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, și colab. Inhibarea receptorilor de orexin-1 / ipocretin-1 inhibă refacerea indusă de yohimbină a etanolului și a căutării de zaharoză la șobolanii Long-Evans. Psihofarmacologie (Berl) (2008) 199: 109-1710.1007 / s00213-008-1136-5 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
97. Srinivasan S, Simms JA, Nielsen CK, Lieske SP, Bito-Onon JJ, Yi H, și colab. Antagonistul dual de orexină / ipocretin, almorexant, în zona tegmentală ventrală atenuează administrarea etanolului. PLoS ONE (2012) 7: e44726.10.1371 / journal.pone.0044726 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
98. Kim AK, Brown RM, Lawrence AJ. Rolul orexinelor / ipocretinelor în consumul de alcool și abuz: o relație apetită-recompensă. Frontul Behav Neurosci (2012) 6: 78.10.3389 / fnbeh.2012.00078 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
99. Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K, și colab. Blocarea selectivă a receptorului de orexină-2 atenuează administrarea etanolului, preferința locului și reintegrarea. Psihofarmacologie (Berl) (2011) 215: 191-20310.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
100. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF și colab. Rolul pentru ipocretin în medierea restabilirii induse de stres a comportamentului care caută cocaina. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (2005) 102: 19168-7310.1073 / pnas.0507480102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
101. Wang B, Tu ZB, înțelept RA. Reintroducerea cocainei care caută hipocretin (orexin) în zona tegmentală ventrală: independența față de rețeaua locală de factor de eliberare a corticotropinei. Biologie psihiatrie (2009) 65: 857-6210.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
102. Jupp B, Krstew E, Dezsi G, Lawrence AJ. Discuție discretă cu alcool-condiționată după o abstinență prelungită: model de activare neurală și implicarea receptorilor de orexină (1). Br J Farmacol (2011) 162: 880-910.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
103. Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Scăderea anxietății experimentale și consumul voluntar de etanol la șobolani după leziunile centrale, dar nu bazolaterale, ale amigdalelor. Brain Res (1997) 760: 94-10110.1016 / S0006-8993 (97) 00308-9 [PubMed] [Cross Ref]
104. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbajele și circuitele motorii care stau la baza repunerii induse de compresia cocainei. J Neurosci (2004) 24: 1551-6010.1523 / JNEUROSCI.4177-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
105. Schmidt FM, Arendt E, Steinmetzer A, Bruegel M, Kratzsch J, Strauss M, și colab. Nivelurile CSF-ipocretin-1 la pacienții cu tulburare depresivă majoră în comparație cu controalele sănătoase. Psihiatrie Res (2011) 190: 240-310.1016 / j.psychres.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
106. Schmitt O, Usunoff KG, Lazarov NE, Itzev DE, Eipert P, Rolfs A, și colab. O inerție orexinergică a amigdelor și a ganglionilor bazali extinse la șobolan. Funcția Structură Brain (2012) 217: 233-5610.1007 / s00429-011-0343-8 [PubMed] [Cross Ref]
107. Lungwitz EA, Molosh A, Johnson PL, Harvey BP, Dirks RC, Dietrich A, și colab. Orexin-A induce comportament asemănător anxietății prin interacțiuni cu receptorii glutamatergici în nucleul patului terminalului stria al șobolanilor. Physiol Behav (2012) 107: 726-3210.1016 / j.physbeh.2012.05.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
108. Conrad KL, Davis AR, Silberman Y, Sheffler DJ, Shields AD, Saleh SA și colab. Yohimbina deprimă transmisia excitatorie în BNST și împiedică dispariția preferinței locului de cocaină prin procese dependente de orexină, independente de norepinefrină. Neuropsihopharmacologie (2012) 37: 2253-6610.1038 / npp.2012.76 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
109. Winrow CJ, Gotter AL, Cox CD, Doran SM, Tannenbaum PL, Breslin MJ, și colab. Promovarea somnului prin suverexant - un nou antagonist al receptorilor de orexină dublă. J Neurogenet (2011) 25: 52-6110.3109 / 01677063.2011.566953 [PubMed] [Cross Ref]
110. Garrido P, De Blas M, Ronzoni G, Cordero I, Anton M, Gine E, și colab. Efectele diferențiate ale îmbogățirii mediului înconjurător și ale izolației asupra răspunsurilor hormonale și neurochimice la stresul în cortexul prefrontal al șobolanului adult: relația cu amintirile de lucru și emoționale. J Transmisie neuronală (2013) 120: 829-4310.1007 / s00702-012-0935-3 [PubMed] [Cross Ref]
111. Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. Limbic mecanisme ale sistemului de reglare a stresului: axa hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie (2005) 29: 1201-1310.1016 / j.pnpbp.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
112. Sullivan RM, Gratton A. Reglarea corticală prefrontală a funcției hipotalamico-pituitar-suprarenale la șobolan și implicațiile pentru psihopatologie: aspecte secundare. Psihno-neuroendocrinologie (2002) 27: 99-11410.1016 / S0306-4530 (01) 00038-5 [PubMed] [Cross Ref]
113. Weinberg MS, Johnson DC, Bhatt AP, Spencer RL. Activitatea cortexului prefrontal medial poate perturba exprimarea obișnuită a răspunsului la stres. Neuroștiință (2010) 168: 744-5610.1016 / j.neuroscience.2010.04.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
114. Gold PE. Modularea acetilcolinei a sistemelor neuronale implicate în învățare și memorie. Neurobiol Aflați mem (2003) 80: 194-21010.1016 / j.nlm.2003.07.003 [PubMed] [Cross Ref]
115. Levin HS, Rodnitzky RL. Efectele comportamentale ale organofosfatului la om. Toxicol clinic (1976) 9: 391-40310.3109 / 15563657608988138 [PubMed] [Cross Ref]
116. Kim JJ, Diamond DM. Hipocampul stresat, plasticitatea sinaptică și amintirile pierdute. Nat Rev Neurosci (2002) 3: 453-62 [PubMed]
117. McEwen BS. Efectele experiențelor adverse asupra structurii și funcției creierului. Biologie psihiatrie (2000) 48: 721-3110.1016 / S0006-3223 (00) 00964-1 [PubMed] [Cross Ref]
118. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Reținerea selectivă a corticosteronului prin structuri limbice în creierul de șobolan. Natura (1968) 220: 911-210.1038 / 220911a0 [PubMed] [Cross Ref]
119. Del Arco A, Mora F. Neurotransmițători și interacțiuni prefrontale ale sistemului cortex-limbic: implicații pentru tulburările de plasticitate și psihiatrie. J Transmisie neuronală (2009) 116: 941-5210.1007 / s00702-009-0243-8 [PubMed] [Cross Ref]
120. Vizi ES, Kiss JP. Neurochimie și farmacologie a principalelor sisteme de transmisie hipocampală: interacțiuni sinaptice și nesinaptice. Hippocampus (1998) 8: 566–60710.1002 / (SICI) 1098-1063 (1998) 8: 6 <566 :: AID-HIPO2> 3.0.CO; 2-W [PubMed] [Cross Ref]
121. Imperator A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Angelucci L. Modificările în eliberarea cerebrală a dopaminei și acetilcolinei în timpul și după stres sunt independente de axa hipofizo-adrenocorticală. Brain Res (1991) 538: 111-710.1016 / 0006-8993 (91) 90384-8 [PubMed] [Cross Ref]
122. Ross SA, Wong JY, Clifford JJ, Kinsella A, Massalas JS, Horne MK și colab. Caracterizarea fenotipică a unui șoarece de șoareci subunit al receptorului nicotinic al receptorului de acetilcolină alfa 4. J Neurosci (2000) 20: 6431-41 [PubMed]
123. Booker TK, Butt CM, Wehner JM, Heinemann SF, Collins AC. Scăderea comportamentului asemănător cu anxietatea în șoarecii knock-out ai receptorilor nicotinici beta3. Pharmacol Biochem Behav (2007) 87: 146-5710.1016 / j.pbb.2007.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
124. Salas R, Pieri F, Fung B, Dani JA, De Biasi M. Modificări ale răspunsurilor legate de anxietate la șoareci mutanți lipsiți de subunitatea beta4 a receptorului nicotinic. J Neurosci (2003) 23: 6255-63 [PubMed]
125. Salas R, Orr-Urtreger A, Broide RS, Beaudet A, Paylor R, De Biasi M. Subunitatea receptorului nicotinic al receptorilor de acetilcolină alfa 5 mediază efectele pe termen scurt ale nicotinei in vivo. Mol Pharmacol (2003) 63: 1059-6610.1124 / mol.63.5.1059 [PubMed] [Cross Ref]
126. Salas R, Pieri F, De Biasi M. Semnele scăzute de retragere a nicotinei la șoareci nu sunt pentru subunitatea beta4 nicotinică a receptorilor de acetilcolină. J Neurosci (2004) 24: 10035-910.1523 / JNEUROSCI.1939-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
127. Brioni JD, O'Neill AB, Kim DJ, Decker MW. Agoniștii receptorilor nikotinici prezintă efecte asemănătoare anxiolitice pe testul supra-labirint ridicat. Eur J Farmacol (1993) 238: 1-810.1016 / 0014-2999 (93) 90498-7 [PubMed] [Cross Ref]
128. Cao W, Burkholder T, Wilkins L, Collins AC. O comparație genetică a acțiunilor comportamentale ale etanolului și nicotinei în camera oglindă. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45: 803-910.1016 / 0091-3057 (93) 90124-C [PubMed] [Cross Ref]
129. Costall B, Kelly ME, Naylor RJ, Onaivi ES. Acțiunile de nicotină și cocaină într-un model de anxietate de șoarece. Pharmacol Biochem Behav (1989) 33: 197-20310.1016 / 0091-3057 (89) 90450-4 [PubMed] [Cross Ref]
130. Dosar SE, Cheeta S, Kenny PJ. Mecanisme neurobiologice prin care nicotina mediază diferite tipuri de anxietate. Eur J Farmacol (2000) 393: 231-610.1016 / S0014-2999 (99) 00889-4 [PubMed] [Cross Ref]
131. Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Alkadhi KA. Rolul alpha7- și alpha4beta2-nAChRs în efectul neuroprotector al nicotinei în depresia indusă de stres a memoriei hipocampus-dependente. Int J Neuropsihopharmacol (2013) 16: 1105-1310.1017 / S1461145712001046 [PubMed] [Cross Ref]
132. Akana SF, Chu A, Soriano L, Dallman MF. Corticosteronul exercită efecte specifice locului și dependent de stat în cortexul prefrontal și amigdala asupra reglării hormonului adrenocorticotropic, a insulinei și a depozitelor de grăsimi. J Neuroendocrinol (2001) 13: 625-3710.1046 / j.1365-2826.2001.00676.x [PubMed] [Cross Ref]
133. Feldman S, Conforti N, Saphier D. Zona preoptică și nucleul patului din stria terminalis sunt implicate în efectele amigdalei asupra secreției adrenocorticale. Neuroștiință (1990) 37: 775-910.1016 / 0306-4522 (90) 90107-F [PubMed] [Cross Ref]
134. Herman JP, Schafer MK, Young EA, Thompson R, Douglass J, Akil H, și colab. Dovezi pentru reglarea hipocampală a neuronilor neuroendocrine de pe axa hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală. J Neurosci (1989) 9: 3072-82 [PubMed]
135. Jacobson L, Sapolsky R. Rolul hipocampului în reglarea feedback-ului axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortic. Endocr Rev (1991) 12: 118-3410.1210 / edrv-12-2-118 [PubMed] [Cross Ref]
136. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. Neuronii hipocampali sensibili la glucocorticoizi sunt implicați în terminarea răspunsului la stresul adrenocortic. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (1984) 81: 6174-710.1073 / pnas.81.19.6174 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
137. Matta SG, Beyer HS, McAllen KM, Sharp BM. Nicotina ridică ACTH din plasmă de șobolan printr-un mecanism central. J Farmacol Exp Ther (1987) 243: 217-26 [PubMed]
138. Matta SG, McAllen KM, Sharp BM. Rolul celui de-al patrulea cerebroventricel în medierea răspunsurilor ACTH din plasmă de șobolan la nicotină intravenoasă. J Farmacol Exp Ther (1990) 252: 623-30 [PubMed]
139. Sawchenko PE, Bohn MC. Receptor imunocompatibil cu receptori glucocorticoizi la neuronii adrenergici C1, C2 și C3 care se proiectează la hipotalamus sau la măduva spinării la șobolan. J Comp Neurol (1989) 285: 107-1610.1002 / cne.902850109 [PubMed] [Cross Ref]
140. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Valea WW. Organizarea celulelor imunoreactive cu factori de eliberare a corticotropinei ovine și a fibrelor în creierul de șobolan: un studiu imunohistochimic. Neuroendocrinologie (1983) 36: 165-8610.1159 / 000123454 [PubMed] [Cross Ref]
141. Fu Y, Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Răspunsul la adrenocorticotropină și secreția de norepinefrină indusă de nicotină în nucleul paraventricular al șobolanului sunt mediate prin receptorii brainstemului. Endocrinologie (1997) 138: 1935-4310.1210 / ro.138.5.1935 [PubMed] [Cross Ref]
142. Zhao R, Chen H, Sharp BM. Eliberarea norepinefrinei indusă de nicotină în nucleul paraventricular hipotalamic și amigdala este mediată de receptorii N-metil-D-aspartat și de oxidul azotic în nucleul tractus solitar. J Pharmacol Exp Ther (2007) 320: 837-4410.1124 / jpet.106.112474 [PubMed] [Cross Ref]
143. Sawchenko PE, Swanson LW. Organizarea căilor noradrenergice de la trunchiul cerebral la nucleile paraventriculare și superoptice la șobolan. Brain Res (1982) 257: 275-325 [PubMed]
144. Swanson LW, Sawchenko PE, Berod A, Hartman BK, Helle KB, Vanorden DE. Un studiu imunohistochimic al organizării celulelor catecholaminergice și a câmpurilor terminale în nucleele paraventriculare și supraoptice ale hipotalamusului. J Comp Neurol (1981) 196: 271-8510.1002 / cne.901960207 [PubMed] [Cross Ref]
145. Kalappa BI, Feng L, Kem WR, Gusev AG, Uteshev VV. Mecanisme de facilitare a eliberării glutamatului sinaptic de către agoniștii nicotinici în nucleul tractului solitar. Am J Physiol Cell Physiol (2011) 301: C347-6110.1152 / ajpcell.00473.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
146. Smith DV, Uteshev VV. Heterogenitatea expresiei receptorilor de acetilcolină nicotinică în nucleul caudal al tractului solitar. Neurofarmacologie (2008) 54: 445-5310.1016 / j.neuropharm.2007.10.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
147. Bullock AE, Clark AL, Grady SR, Robinson SF, Slobe BS, Marks MJ și colab. Neurosteroizii modulează funcția receptorului nicotinic în sinaptozomii striatali și talamici de șoarece. J Neurochem (1997) 68: 2412-2310.1046 / j.1471-4159.1997.68062412.x [PubMed] [Cross Ref]
148. Ke L, Lukas RJ. Efectele expunerii la steroizi asupra legării ligandului și a activităților funcționale ale diferitelor subtipuri de receptori ai acetilcolinei nicotinice. J Neurochem (1996) 67: 1100-1210.1046 / j.1471-4159.1996.67031100.x [PubMed] [Cross Ref]
149. Shi LJ, El HY, Liu LA, Wang CA. Efectul nongenomic rapid al corticosteronei asupra receptorului neuronal de acetilcolină nicotinică în celulele PC12. Arch Biochem Biophys (2001) 394: 145-5010.1006 / abbi.2001.2519 [PubMed] [Cross Ref]
150. Takita M, Muramatsu I. Modificarea receptorilor nicotinici ai creierului indusă de stresul de imobilizare și nicotină la șobolani. Brain Res (1995) 681: 190-210.1016 / 0006-8993 (95) 00265-R [PubMed] [Cross Ref]
151. Almeida LE, Pereira EF, Alkondon M, Fawcett WP, Randall WR, Albuquerque EX. Naltrexona antagonist opioid inhibă activitatea și modifică expresia receptorilor nicotinici alfa7 și alpha4beta2 în neuroni hipocampali: implicații pentru programele de renunțare la fumat. Neurofarmacologie (2000) 39: 2740-5510.1016 / S0028-3908 (00) 00157-X [PubMed] [Cross Ref]
152. Leonard S, Gault J, Hopkins J, Logel J, Vianzon R, Short M, și colab. Asocierea variantelor promotor în gena subunității receptorului nicotinic al acetilcolinei alpha7 cu un deficit inhibitor găsit în schizofrenie. Arch Gen Psychiatry (2002) 59: 1085-9610.1001 / archpsyc.59.12.1085 [PubMed] [Cross Ref]
153. Berse B, Blusztajn JK. Modularea expresiei locusului colinergic de către glucocorticoizi și acidul retinoic este specifică tipului celular. FEBS Lett (1997) 410: 175-910.1016 / S0014-5793 (97) 00568-1 [PubMed] [Cross Ref]
154. Battaglia M, Ogliari A. Anxietate și panică: de la studii umane la cercetări pe animale și înapoi. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29: 169-7910.1016 / j.neubiorev.2004.06.013 [PubMed] [Cross Ref]
155. Meshorer E, Soreq H. Virtuțile și problemele de aliniere alternativă AChE în neuropatologiile legate de stres. Tendințe Neurosci (2006) 29: 216-2410.1016 / j.tins.2006.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
156. Meerson A, Cacheaux L, Goosens KA, Sapolsky RM, Soreq H, Kaufer D. Modificările în microARN-urile cerebrale contribuie la reacțiile de stres colinergic. J Mol Neurosci (2010) 40: 47-5510.1007 / s12031-009-9252-1 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
157. Shaltiel G, Hanan M, Wolf Y, Barbash S, Kovalev E, Shoham S, și colab. Hippocampal microRNA-132 mediază deficitele cognitive inducerea stresului prin ținta sa de acetilcolinesterază. Brain Struct Funct (2013) 218: 59-7210.1007 / s00429-011-0376-z [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
158. Zhao T, Huang GB, Muna SS, Bagalkot TR, Jin HM, Chae HJ și colab. Efectele stresului de cronică socială asupra comportamentului și a colinei acetiltransferazei, a proteinei reglate de glucoză 78-kDa și a proteinei omoloage CCAAT / proteină de legare a enhancerului (C / EBP) la șoarecii adulți. Psihofarmacologie (Berl) (2013) 228: 217-3010.1007 / s00213-013-3028-6 [PubMed] [Cross Ref]
159. Sailaja BS, Cohen-Carmon D, Zimmerman G, Soreq H, Meshorer E. Memoria epigenetică indusă de stres indusă de acetilcolinesterază de către HDAC4. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii (2012) 109: E3687-9510.1073 / pnas.1209990110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
160. Kaufer D, Friedman A, Seidman S, Soreq H. Stresul acut facilitează schimbările de lungă durată în expresia genei colinergice. Natura (1998) 393: 373-710.1038 / 30741 [PubMed] [Cross Ref]
161. Pavlovski L, Bitan Y, Shalev H, Serlin Y, Friedman A. Interacțiuni modificate colinergic-glutamatergice induse de stres în hipocampusul de șoarece. Brain Res (2012) 1472: 99-10610.1016 / j.brainres.2012.05.057 [PubMed] [Cross Ref]
162. Fahlke C, Hard E, Eriksson CJ, Engel JA, Hansen S. Consecința expunerii pe termen lung la corticosteron sau dexametazonă asupra consumului de etanol la șobolanul adrenalectomizat și efectul antagoniștilor receptorilor corticosteroizi de tip I și tip II. Psihofarmacologie (Berl) (1995) 117: 216-2410.1007 / BF02245190 [PubMed] [Cross Ref]
163. Uhart M, Wand GS. Stresul, alcoolul și interacțiunea cu medicamentele: o actualizare a cercetării umane. Addtext Biol (2009) 14: 43-6410.1111 / j.1369-1600.2008.00131.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
164. Sinha R. Rolul stresului în recidiva dependenței. Curr Psihiatrie Rep (2007) 9: 388-9510.1007 / s11920-007-0050-6 [PubMed] [Cross Ref]
165. Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Respirația indusă de stres și răspunsul la stres la persoanele dependente de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) (1999) 142: 343-5110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
166. Simms JA, Haass-Koffler CL, Bito-Onon J, Li R, Bartlett SE. Mifepristonul din nucleul central al amigdalei reduce restabilirea indusă de stresul de yohimbină a căutării de etanol. Neuropsihopharmacologie (2012) 37: 906-1810.1038 / npp.2011.268 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
167. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Tjon GH, Nestby P, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Mifepristonul împiedică exprimarea sensibilizării comportamentale pe termen lung la amfetamină. Eur J Farmacol (1996) 307: R3-410.1016 / 0014-2999 (96) 00308-1 [PubMed] [Cross Ref]
168. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, și colab. Receptorul glucocorticoid ca potențial țintă pentru reducerea abuzului de cocaină. J Neurosci (2003) 23: 4785-90 [PubMed]
169. Fiancette JF, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. Mifepristona și spironolactona modifică diferit administrarea intravenoasă de cocaină și locomoția indusă de cocaină la șoareci C57BL / 6J. Addtext Biol (2010) 15: 81-710.1111 / j.1369-1600.2009.00178.x [PubMed] [Cross Ref]
170. Mesripul A, Hajhashemi V, Rabbani M. Metyrapone și pierderea memoriei de recunoaștere inversă a mifepristonei indusă de retragerea spontană a morfinei la șoareci. Basic Clin Pharmacol Toxicol (2008) 102: 377-8110.1111 / j.1742-7843.2007.00183.x [PubMed] [Cross Ref]
171. Jacquot C, Croft AP, Prendergast MA, Mulholland P, Shaw SG, Little HJ. Efectele antagonistului glucocorticoid, mifepristona, asupra consecințelor retragerii din consumul de alcool pe termen lung. Alcoolul Clinic Exp Res (2008) 32: 2107-1610.1111 / j.1530-0277.2008.00799.x [PubMed] [Cross Ref]
172. Koenig HN, Olive MF. Antagonistul receptorilor glucocorticoizi mifepristonă reduce aportul de etanol la șobolani în condiții de acces limitat. Psihno-neuroendocrinologie (2004) 29: 999-100310.1016 / j.psyneuen.2003.09.004 [PubMed] [Cross Ref]
173. Lowery EG, Spanos M, Navarro M, Lyons AM, Hodge CW, Thiele TE. Antagonistul CRF-1 și agonistul CRF-2 descrește consumul de etanol de tip binge în șoarecii C57BL / 6J independent de axa HPA. Neuropsihopharmacologie (2010) 35: 1241-5210.1038 / npp.2009.209 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
174. O'Callaghan MJ, Croft AP, Jacquot C, Little HJ. Axa hipotalamopituitar-suprarenale și preferința de alcool. Brain Res Bull (2005) 68: 171-810.1016 / j.brainresbull.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
175. Yang X, Wang S, Rice KC, Munro CA, Wand GS. Stresul de reținere și consumul de etanol în două tulpini de șoarece. Alcoolul Clinic Exp Res (2008) 32: 840-5210.1111 / j.1530-0277.2008.00632.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
176. Sharrett-Field L, Butler TR, Berry JN, Reynolds AR, Prendergast MA. Pre-tratamentul cu mifepristonă reduce gravitatea retragerii etanolului in vivo. Alcool Clin Exp Res (2013): 10.1111 / acer.12093 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
177. Johanssen S, Allolio B. Mifepriston (RU 486) în sindromul Cushing. Eur J Endocrinol (2007) 157: 561-910.1530 / EJE-07-0458 [PubMed] [Cross Ref]
178. DeBattista C, Belanoff J. Utilizarea mifepristonei în tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice. Tendințe Endocrinol Metab (2006) 17: 117-2110.1016 / j.tem.2006.02.006 [PubMed] [Cross Ref]
179. Gallagher P, Watson S, Elizabeth Dye C, Young AH, Nicol Ferrier I. Efectele persistente ale mifepristonei (RU-486) asupra nivelelor de cortizol în tulburarea bipolară și schizofrenie. J Psihiatru Res (2008) 42: 1037-4110.1016 / j.jpsychires.2007.12.005 [PubMed] [Cross Ref]
180. Gallagher P, Watson S, Smith MS, Ferrier IN, Young AH. Efectele administrării adjuvante de mifepristonă (RU-486) asupra funcției neurocognitive și a simptomelor în schizofrenie. Biologie psihiatrie (2005) 57: 155-6110.1016 / j.biopsych.2004.10.017 [PubMed] [Cross Ref]
181. Gallagher P, Young AH. Tratamentul cu Mifepriston (RU-486) pentru depresie și psihoză: o revizuire a implicațiilor terapeutice. Neuropsihiatrul Dis Treat (2006) 2: 33-42 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
182. Wulsin AC, Herman JP, Solomon MB. Mifepristona diminuează comportamentul asemănător depresiei și modulează reacția neuroendocrină și centrală a axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortic la stres. Psihno-neuroendocrinologie (2010) 35: 1100-1210.1016 / j.psyneuen.2010.01.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
183. Tânăr AM. Tratamente antiglucocorticoide pentru depresie. Aust NZJ Psihiatrie (2006) 40: 402-510.1080 / j.1440-1614.2006.01813.x [PubMed] [Cross Ref]