18 декабря 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; все права защищены
+ Авторское право
- 1Отдел животных в науке и обществе, Отдел поведенческой неврологии, факультет ветеринарной медицины, Утрехтский университет, 3584 CG Утрехт, Нидерланды
- 2Институт неврологии им. Рудольфа Магнуса, кафедра нейробиологии и фармакологии, Университетский медицинский центр Утрехт, 3584 CG Утрехт, Нидерланды
- 3Университет Бордо, Институт нейродегенеративных заболеваний, CNRS UMR 5293, F-33000 Бордо, Франция
- Переписка: [электронная почта защищена]
Абстрактные
Все чаще признается, что изучение употребления наркотиков у лабораторных животных не равнозначно изучению подлинной зависимости, для которой характерна потеря контроля над употреблением наркотиков. Это вдохновило недавнюю работу, направленную на выявление подлинного поведения, подобного зависимости у животных. В этой работе мы суммируем эмпирические данные о появлении нескольких DSM-IV-подобных симптомов зависимости у животных после длительного употребления наркотиков. Эти симптомы включают эскалацию употребления наркотиков, нейрокогнитивный дефицит, устойчивость к вымиранию, повышенную мотивацию к наркотикам, предпочтение наркотиков по сравнению с немедикаментозным вознаграждением и устойчивость к наказанию. Тот факт, что поведение, подобное наркомании, может возникать и изучаться на животных, дает нам прекрасную возможность исследовать нервный и генетический фон наркомании, который, как мы надеемся, в конечном итоге приведет к разработке более эффективных методов лечения этого разрушительного расстройства.
Наркомания - огромная медицинская проблема, не в последнюю очередь из-за нездорового образа жизни и сопутствующих заболеваний с другими психоневрологическими расстройствами. Более того, из-за своего социально-экономического и правового воздействия на общество, оно затрагивает гораздо больше людей, чем самих наркоманов. Было подсчитано, что наркомания составляет более 40% финансовых затрат для общества всех основных психоневрологических расстройств (Уль и Расти 2004).
Наркомания - это хроническое рецидивирующее расстройство, характеризующееся потерей контроля над приемом наркотиков. В ходе процесса зависимости наркомания переходит от случайного употребления к ненадлежащему употреблению («злоупотреблению»), и субъект в конечном итоге теряет контроль над поиском и приемом наркотиков, который характеризуется, среди прочего, возникновением связанных с наркотиками действий за счет ранее важной социальной и профессиональной деятельности и продолжающегося употребления наркотиков, несмотря на осознание его неблагоприятных последствий.
Хотя в последние годы наблюдается прогресс в этом отношении (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; ван ден Бринк 2011; Pierce et al. 2012), по-прежнему существует острая необходимость в более эффективных фармакотерапиях для лечения наркомании, особенно в тех, которые направлены на потерю контроля над приемом лекарств, который составляет ядро расстройства. Чтобы облегчить разработку такой терапии, необходимо выяснить нейральные субстраты компульсивного употребления наркотиков. Однако нейробиологические факторы, которые отличают случайное от навязчивого употребления наркотиков, неизвестны, в том числе из-за трудностей с установлением потери контроля над употреблением наркотиков в исследованиях на животных. В течение последних двух десятилетий несколько исследователей успешно имитировали зависимый фенотип у лабораторных животных, и мы начинаем понимать нейробиологические факторы, которые отличают случайное от навязчивого употребления наркотиков (например, Hollander et al. 2010; Я и соавт. 2010; Касанец и соавт. 2010; Запата и соавт. 2010).
В настоящем обзоре мы опишем недавний прогресс, достигнутый в изучении аспектов аддиктивного поведения в исследованиях на животных. В течение последних пяти десятилетий исследования по самостоятельному применению лекарств, предпочтениям в условных местах и внутричерепной самостимуляции привели к огромному количеству данных, касающихся нервных субстратов вознаграждения и подкрепления наркотиками (например, Мудрый 1996; Цчентке 2007; О'Коннор и соавт. 2011). Эти знания были неоценимы в нашем понимании того, почему люди начинают употреблять наркотики, и в какой-то степени почему употребление наркотиков продолжается после первоначального воздействия. Тем не менее, растет понимание того, что расследование простого употребления наркотиков у животных не равнозначно изучению подлинной зависимости, для которой характерна потеря контроля над употреблением наркотиков. Признание этого факта в данной области вдохновило исследования за последние десять или два десятилетия, в которых исследователи пытались (и, как мы хотим утверждать, преуспели в значительной степени) охватить подлинные аспекты поведения, подобного зависимости у лабораторных животных. (Ахмед 2005, 2012; Vanderschuren и Everitt 2005; Кенни 2007). Ниже мы обсудим доказательства появления подобных фенотипов в исследованиях на животных. Поскольку критерии DSM-IV для зависимости (Таблица 1) (Американская психиатрическая ассоциация 2000) широко используются в качестве критерия для определения и характеристики поведения, подобного зависимости, мы будем использовать их в качестве руководства для описания исследований на животных. В частности, мы определили несколько способов, которыми эти критерии DSM-IV могут быть изучены на модели животных (Таблица 2) (Вольфграмм и Хейн 1995; Ахмед и Коуб 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren и Everitt 2004; Ахмед 2012), а затем опишу доказательства того, что эти явления могут наблюдаться у лабораторных животных после многократного или длительного употребления наркотиков.
Просмотрите эту таблицу:
Таблица 1.
DSM-IV критерии для наркомании
Просмотрите эту таблицу:
Таблица 2.
Появление критериев DSM-IV в исследованиях на наркотической зависимости на животных
Предыдущий разделСледующий раздел
ЖИВОТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СОВМЕСТНОГО ПОВЕДЕНИЯ
Эскалация употребления наркотиков
Эскалация употребления наркотиков является отличительной стадией в переходе к наркомании (Ахмед 2012). Почти во всех случаях наркомании потеря контроля над употреблением наркотиков предшествует или сопровождается резким увеличением потребления наркотиков, что, вероятно, вызовет целый ряд нервных адаптаций, которые облегчают погружение в зависимое состояние (Vanderschuren и Everitt 2005; Каливас и О'Брайен 2008). Традиционно увеличение употребления наркотиков с течением времени объясняется возникновением толерантности (то есть уменьшением положительных или отрицательных субъективных эффектов препарата) или симптомами отмены (при которых употребление наркотиков служит не только для достижения положительных субъективных эффектов, но и для улучшить негативное состояние абстиненции). Эти два фактора, которые являются первыми двумя симптомами зависимости в DSM-IV, могут явно способствовать эскалации употребления наркотиков. Однако не следует приравнивать эскалацию употребления наркотиков к толерантности, поскольку другие медицинские, психологические, социальные и экономические факторы также могут способствовать эскалации употребления наркотиков (Ахмед 2011).
В исследованиях на животных эскалация потребления лекарств наиболее широко исследовалась в условиях самостоятельного введения кокаина и этанола. В контексте самоуправления кокаином, историческое исследование Ахмед и Кооб (1998) показали, что крысы с расширенным доступом к самостоятельному введению кокаина (т. е. 6 ч / д) постепенно увеличивали потребление кокаина в течение нескольких дней, тогда как при более ограниченном доступе к лекарствам (т. е. 1 ч / д) он оставался удивительно стабильным даже после нескольких месяцы тестирования (Ахмед и Коуб 1999). Эскалация потребления кокаина при расширенном доступе к лекарству для самостоятельного применения неоднократно повторялась независимо (например, Бен-Шахар и др. 2008; Манч и соавт. 2008; Олесон и Робертс 2009; Quadros и Miczek 2009; Хао и соавт. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; для обзора см. Ахмед 2011, 2012). У крыс с эскалацией кокаина в анамнезе также были обнаружены другие поведенческие характеристики аддиктивного поведения, такие как повышенная мотивация к лекарству (Патерсон и Марку 2003; Ленуар и Ахмед 2008; Ви и соавт. 2008; Орио и соавт. 2009; но см. Лю и соавт. 2005a), повышенная чувствительность к восстановлению кокаина, ищущего после вымирания (Манч и соавт. 2004; Ахмед и Кадор 2006; Киппин и соавт. 2006; Кнакштедт и Каливас 2007) и снижение чувствительности к наказанию за кокаин (Vanderschuren и Everitt 2004; Ахмед 2012). Эскалация самостоятельного применения после расширенного доступа к лекарству, принимаемому самостоятельно, впоследствии была также обнаружена для других наркотиков, включая метамфетамин (например, Китамура и соавт. 2006), героина (Ahmed et al. 2000) и метилфенидат (Марусич и др. 2010), но, что примечательно, не для никотина (Патерсон и Марку 2004; Кенни и Марку 2005).
В несколько иной ситуации неоднократно было показано, что пероральный прием этанола у крыс и мышей также увеличивается со временем. В новаторском исследовании, Мудрый (1973) показали, что крысы, которые получали прерывистый доступ к этанолу (т.е. через день), постепенно увеличивали потребление алкоголя с течением времени. Впоследствии Вольфграмм и Хейн (Вольфграмм 1991; Вольфграмм и Хейн 1991, 1995) показали, что после нескольких месяцев относительно стабильного потребления этанола у крыс повышается уровень употребления этанола, что было связано с другими признаками поведения, подобного зависимости (например, устойчивость к наказанию, см. ниже). Интересно, что они показали сопоставимое увеличение во времени перорального приема наркотиков для других лекарств, таких как амфетамин (Хейн и Вольфграмм 1998) опиат этонитазен (Вольфграмм и Хейн 1995, 1996), но меньше для никотина (Галли и Вольфграмм 2011). В соответствии с этими выводами Spanagel и Hölter (Hölter et al. 1998; Шпанагель и Хольтер 1999) показали, что крысы, имеющие доступ к различным концентрациям этанола в своих домашних клетках, увеличили свое потребление после длительного воздействия этанола с повторными периодами отмены. Кроме того, у этих животных появилось предпочтение пить более высокие концентрации этанола, а также проявлялись признаки пониженной чувствительности к наказанию. В оперантном сеттинге также было показано, что повторная депривация из этанола увеличивает ответ на этанол при графиках как с фиксированным, так и с прогрессивным соотношением, что предполагает увеличение мотивации к самостоятельному введению этанола (Родд и соавт. 2003). Распространяя эти исследования на другие виды, Лессер и соавт. (2009) показали, что в парадигме выбора ограниченного доступа, в которой мыши имели доступ к этанолу в течение 2 ч / д, эти животные постепенно увеличивали потребление этанола по сравнению с 4 wk тестирования.
Нарушение контроля над поведением: нейрокогнитивный дефицит
Возникновение нейрокогнитивных нарушений при наркомании хорошо документировано (Бечара 2005; Гараван и Стаут 2005; Паулюс 2007; Роббинс и соавт. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). В целом, когнитивный дефицит в зависимости является относительно умеренным и затрагивает множество функций, таких как внимание, рабочая память, память, планирование, импульсный контроль и принятие решений. Эти недостатки способствуют наркомании несколькими способами. Например, нарушение контроля над импульсами, в смысле трудности ингибирования действий, связанных с приемом наркотика, или ожидание будущего удовлетворения, т. Е. Взвешенных отсроченных преимуществ жизни без наркотиков и немедленного вознаграждения наркотиками, вероятно, играет решающую роль. в поддержании зависимого поведения. Кроме того, когнитивный дефицит в сфере внимания, рабочей памяти и функций памяти может ограничивать успех программ реабилитации, если у участников возникают проблемы с обслуживанием или запоминанием того, что было изучено во время консультации. Действительно, нарушение решений по азартным играм, как было показано, предсказывает риск рецидива у алкоголиков (Боуден-Джонс и соавт. 2005), а отсутствие контроля импульса связано с плохой задержкой лечения у кокаиновых наркоманов (Moeller et al. 2001) и более ранний рецидив у алкоголиков (Charney et al. 2010).
Ясно, что из исследований на людях трудно определить, являются ли эти нейрокогнитивные нарушения причиной или следствием аддиктивного поведения, хотя есть некоторые доказательства того, что дефицит импульсного контроля предрасполагает подростков к курению, алкоголизму и токсикомании (Нигг и соавт. 2006; Audrain-McGovern и соавт. 2009). Интересно, что на животных появляется все больше исследований, посвященных изучению взаимосвязи между аддиктивным поведением и нейрокогнитивной функцией. В целом, эти исследования поддерживают понятия как причины, так и следствия. Таким образом, высокая импульсивность у крыс предсказывает уязвимость к употреблению алкоголя, никотиновому самоконтролю, кокаиновому самоконтролю и признакам кокаиновой зависимости (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Белин и соавт. 2008; Diergaarde et al. 2008), хотя импульсивное поведение, по-видимому, не предсказывает самоуправление героином (Макнамара и соавт. 2010; Schippers et al. 2012). И наоборот, период самостоятельного введения кокаина, метамфетамина, МДМА или героина, как было показано, влияет на различные когнитивные функции у крыс, включая внимание, рабочую память, когнитивную гибкость, память распознавания объектов и импульсивное поведение (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Бриан и др. 2008; Rogers et al. 2008; Гипсон и Бардо 2009; Winstanley et al. 2009; Мендес и соавт. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Интересно, что некоторые из этих дефицитов были специально отмечены (или, что более заметно, таковы) у животных с эскалацией употребления наркотиков в анамнезе (Бриан и др. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Гипсон и Бардо 2009). Недавнее исследование на приматах также показало когнитивную негибкость и дефицит рабочей памяти после долгой истории самостоятельного введения кокаина (Портер и соавт. 2011). Интересно, что были получены и противоположные результаты, так как было показано, что период самостоятельного введения кокаина снижает импульсивность у высокоимпульсных крыс и улучшает обучение и память в водном лабиринте (Dalley et al. 2007b; дель Олмо и соавт. 2007), парадоксальный эффект, который может объяснить определенные формы лекарственного самолечения.
Сопротивление вымиранию
Трудность воздержания от наркотиков может быть изучена на лабораторных животных путем оценки поиска наркотиков, когда препарат больше не доступен (то есть реагирует на вымирание). Действительно, устойчивость к вымиранию наблюдалась у крыс, отозвавших героин, с историей расширенного доступа к самоуправлению героином (Ahmed et al. 2000; Ленуар и Ахмед 2007; Доэрти и соавт. 2009). Тем не менее, эскалация самостоятельного введения, по-видимому, не является предпосылкой устойчивости к исчезновению, поскольку расширенный доступ к самостоятельному введению кокаина или метамфетамина не приводит к усилению реакции на исчезновение (например, Манч и соавт. 2004; Зорге и Стюарт 2005; Киппин и соавт. 2006; Аллен и соавт. 2007; Кнакштедт и Каливас 2007; Rogers et al. 2008). Интересно, что постепенное увеличение ответов на кокаин в периоды явной недоступности препарата наблюдалось в подгруппах крыс, у которых также проявляются другие признаки подобного наркомании поведения после длительного опыта самостоятельного введения кокаина (Deroche-Gamonet et al. 2004; Белин и соавт. 2009). Кроме того, недавно было показано, что длительное обучение реагированию на наличие кокаина в произвольном интервале времени (что способствует развитию ассоциативной структуры поведения, при которой оперантный ответ менее чувствителен к значению его результата; [Дикинсон 1985]) привело к стойкому ответу после исчезновения ответа на прием кокаина (Запата и соавт. 2010). В этом исследовании (см. Также Olmstead et al. 2001), отвечая за возможность употребления кокаина, была чувствительна к вымиранию у животных с короткой тренировочной историей, в соответствии с исследованиями, описанными выше (Deroche-Gamonet et al. 2004; Белин и соавт. 2009), что показало, что постоянное реагирование на вымирание развивается с увеличением опыта самостоятельного введения кокаина.
Другим фактором, который, по-видимому, определяет чувствительность к вымиранию, является длительность отказа от самоуправления. Таким образом, степень резистентности к исчезновению кокаина и героина увеличивается с продолжительностью отказа от длительного самостоятельного приема наркотиков (Ferrario et al. 2005; Чжоу и соавт. 2009). Эта инкубация ответа на лекарства с длительной отменой была тщательно изучена Shaham и коллегами (Grimm et al. 2001; для обзоров см. Lu et al. 2004; Пиккенс и соавт. 2011). Эти исследования показали, что чувствительность к исчезновению операнта, отвечающего на наркотики, или сигналы, связанные с наркотиками, зависит от времени. При длительной отмене возрастает реакция на вымирание, пики (в зависимости от лекарств, вводимых самостоятельно) между 1 wk и 3 mo после отмены и после этого снижаются. Хотя рассеяние подавляющего реакции эффекта острой отмены лекарственного средства может объяснить некоторые из повышений в ответной реакции в первые несколько дней после отмены, временные профили инкубационного эффекта и вовлеченные нейронные адаптации, большинство из которых, вероятно, не связано с подавляющие реакцию или ангедонические свойства отмены препарата (Lu et al. 2004; Пиккенс и соавт. 2011) - предполагает, что инкубация реагирования на наркотики также включает поведенческие механизмы, связанные с мотивацией к наркотику или когнитивным контролем над поведением.
Повышенная мотивация к наркотикам
Мотивация принимать наркотики у животных чаще всего изучается с использованием схемы подкрепления с прогрессивным соотношением, при которой животные должны увеличивать количество ответов на каждую последующую награду (Hodos 1961; Ричардсон и Робертс 1996). При использовании этого графика много раз сообщалось, что после периода самостоятельного приема лекарств мотивация животных к лекарствам может возрасти. Таким образом, было обнаружено, что животные с историей повышенного употребления кокаина реагировали на более высоких уровнях, чем животные, которые имели ограниченный доступ кокаина (Патерсон и Марку 2003; Аллен и соавт. 2007; Larson et al. 2007; Ви и соавт. 2008, 2009; Орио и соавт. 2009; Хао и соавт. 2010, но см. Quadros и Miczek 2009). Впоследствии этот эффект был обнаружен и для других наркотиков, включая метамфетамин (Ви и соавт. 2007) и героина (Ленуар и Ахмед 2007). Примечательно, что Робертс и его коллеги также показали, что период самостоятельного введения лекарственного средства (кокаина или героина) приводит к увеличению контрольных точек в соответствии с графиком подкрепления с прогрессивным соотношением (Лю и соавт. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), но это увеличение мотивации кокаином оказалось более выраженным у животных с ограниченным опытом самостоятельного приема лекарств (Лю и соавт. 2005b; Morgan et al. 2006). Последующее исследование из этой лаборатории (Олесон и Робертс 2009) показали, что эскалация потребления кокаина повышает мотивацию кокаина при высоких единичных дозах, но снижает скорость ответа при пороговой дозе кокаина, предполагая, что после увеличения потребления кокаина в анамнезе животные принимают больше препарата, если большие количества доступны, но не готовы платить высокую цену за небольшое количество препарата (Олесон и Робертс 2009). В отличие от этого, эскалация героинового самоуправления, как было показано, увеличивает ценность препарата, поскольку максимальная цена, которую животные готовы были платить за героин, была увеличена (Ленуар и Ахмед 2008). Повышение мотивации кокаина также было обнаружено в подгруппе крыс с длительным опытом самостоятельного введения кокаина (Deroche-Gamonet et al. 2004; Белин и соавт. 2009).
Дополнительные доказательства повышенной мотивации кокаина после эскалации самостоятельного введения были получены с использованием оперантной процедуры на ВПП. В этой процедуре крысы с длительным употреблением кокаина бежали быстрее, чем контрольные, чтобы достичь ящика с целью получения внутривенного болюса кокаина (Бен-Шахар и др. 2008). Несколько согласен с этим наблюдением, Deroche et al. (1999) ранее было установлено, что мотивационные свойства препарата были увеличены у животных с длительной историей приема кокаина, поскольку этим животным потребовалось меньше времени, чтобы пересечь ВПП для усиления кокаина.
Наркотическое предпочтение над нелегальными наградами
Как упоминалось ранее, одним из основных поведенческих симптомов наркомании является постепенное игнорирование альтернативных удовольствий или интересов в пользу продолжения употребления наркотиков. Из-за предпочтения наркотиков отказываются от важных социальных, профессиональных или развлекательных мероприятий, что приводит к серьезным альтернативным издержкам (например, плохое образование и связанные с этим долгосрочные негативные последствия). Одним из наиболее сложных препятствий, стоящих перед лечением наркомании, является замена этого неадекватного предпочтения употребления наркотиков альтернативными видами деятельности или поведением, не связанным с наркотиками.
В исследованиях на пристрастиях на животных предпочтение к лекарству можно изучать, предоставляя доступ к другим поведенческим вариантам или выборам во время доступа к лекарству - возможности, которой нет в стандартных экспериментальных условиях (Ахмед 2005, 2010). В типичном эксперименте по выбору животные сталкиваются с двумя поведенческими вариантами: отвечать за лекарство или за награду, не связанную с наркотиками, как правило, за небольшой кусочек пищи (Aigner и Balster 1978). Первое исследование выбора - которое также было первым исследованием, демонстрирующим самостоятельное введение лекарственного средства у нечеловеческих животных - было проведено на взрослых шимпанзе (один самец, одна самка), находящихся под физической зависимостью от морфина путем пассивного введения лекарства (Spragg 1940). Шимпанзе предпочитали морфий над кусочком свежих фруктов (апельсин, банан) во время отмены препарата, но в остальном предпочитали пищу (см. Также Негус 2006). Последующее исследование показало, что предпочтение лекарств у животных зависело от дозы (например, Надер и Вулвертон 1991; Paronis et al. 2002; Негус 2003) и преодолимым путем увеличения стоимости альтернативного лекарственного усилителя (например, путем увеличения его величины); Надер и Вулвертон 1991). Лишь подгруппа животных по-прежнему предпочитала препарат, несмотря на возможность сделать другой выбор (Надер и Вулвертон 1991; Ленуар и соавт. 2007; Кантин и соавт. 2010; Kerstetter et al. 2010; Огье и соавт. 2011; Норман и соавт. 2011; Perry et al. 2011; за последние отзывы, Ахмед 2010, 2012).
Например, в недавней серии экспериментов крысам был предложен выбор между кокаином и вознаграждением, не связанным с наркотиками (т.е. водой, подслащенной сахарином или сахарозой). Столкнувшись с этим выбором, крысы предпочитали кокаин или были безразличны, когда ожидаемая ценность сладкой воды была низкой, но полностью изменили свое предпочтение в отношении альтернативного усилителя, когда его значение было достаточно высоким. Этот сдвиг предпочтений произошел независимо от имеющейся дозы кокаина и даже после долгой истории расширенного доступа к самостоятельному введению кокаина (Ленуар и соавт. 2007; Кантин и соавт. 2010). Эти результаты в целом соответствуют предыдущим исследованиям (Carroll et al. 1989; Кэрролл и Лак 1993) и недавними исследованиями поведенческой экономики, показывающими, что спрос на продукты питания (или сахарозу) был неэластичным, чем спрос на кокаин (Кристенсен и соавт. 2008; Коффарнус и Вудс 2011; для обзора см. Кернс и соавт. 2011). Они также согласуются с недавним исследованием, которое показало, что мыши предпочитали пить сахарозу по сравнению с прямой оптостимуляцией дофаминовых нейронов среднего мозга (Домингос и соавт. 2011). Однако после расширенного доступа к самостоятельному введению кокаина подгруппа крыс (то есть примерно 15% -20%) продолжала отдавать предпочтение кокаину по сравнению с альтернативным вариантом - поведение, которое нельзя было отнести к простой незаинтересованности или отвращению к , сладкая вода. Действительно, когда единственным доступным вариантом была сладкая вода, крысы, предпочитающие кокаин, пили столько же и быстрее, чем крысы, не предпочитающие наркотики (Кантин и соавт. 2010). Самое главное, что эта подгруппа крыс, предпочитающих кокаин, продолжала принимать кокаин даже в голодном состоянии и предлагала сахарозу, чтобы удовлетворить свои потребности в калориях (Кантин и соавт. 2010). Сохранение предпочтения кокаина, несмотря на его альтернативные издержки, настоятельно предполагает потерю контроля и принудительного употребления кокаина у этих крыс (см. Также ниже). Таким образом, подгруппа крыс, предпочитающих кокаин, может представлять собой наиболее продвинутую и тяжелую стадию перехода к кокаиновой зависимости. Этот вывод был недавно обобщен на другие пищевые награды (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) и к другим наркотикам, включая героин (М. Ленуар, Л. Кантин, Ф. Серр и др., неопубликованные) и никотин (Le Sage 2009; Норман и соавт. 2011). Наконец, это согласуется с другими методологическими подходами, которые также идентифицировали подгруппы крыс, резистентных к подавляющим эффектам наказания при самостоятельном введении кокаина, амфетамина или никотина (Deroche-Gamonet et al. 2004; Галли и Вольфграмм 2004, 2011; Пеллу и соавт. 2007; Белин и соавт. 2008).
Сопротивление наказанию
В последние годы было продолжено значительное количество исследований, в которых пытались эмулировать употребление наркотиков, несмотря на знание побочных эффектов в эксперименте на животных. Общим для этих исследований является то, что они использовали схемы наказания, в которых поиск или прием наркотиков сочетался с отрицательным стимулом. В исследованиях с использованием перорального приема лекарств (по большей части этанола) это было сделано путем фальсификации раствора лекарства с хинином горького вкуса. Кроме того, другие исследования предусматривают наказание за поиск наркотиков или их прием при заболевании после приема пищи с использованием хлорида лития или с помощью ударов ногой или связанных с шоком стимулов (например, Роща и Шустер 1974; Бергман и Йохансон 1981; Кернс и соавт. 2002).
Модель хинина была впервые опубликована Wolffgramm и Heyne (Вольфграмм 1991; Вольфграмм и Хейн 1991). Это исследование, а также последующая работа показали, что после длительного периода употребления этанола с последующим периодом принудительного воздержания прием этанола стал нечувствительным к добавлению хинина. То есть, если хинин был добавлен к этанолу, который был доступен крысам, которые пили этанол для 6-9 мес до этого, их потребление не уменьшалось или ограничивалось лишь горьким вкусом хинина. Напротив, крысы с ограниченным опытом этанола действительно значительно сократили их потребление. Впоследствии для опиатного этонитазена была обнаружена сопоставимая нечувствительность к фальсификации хинина после длительного приема лекарств.Вольфграмм и Хейн 1995; Хейн 1996), амфетамин (Хейн и Вольфграмм 1998; Галли и Вольфграмм 2004) и никотин (Галли и Вольфграмм 2011). Интересно, что последние два исследования (Галли и Вольфграмм 2004, 2011) сообщили, что нечувствительность к фальсификации хинина развилась при длительном опыте применения амфетамина и никотина только в подгруппе крыс.
Модель фальсификации хинина была недавно изучена в двух отдельных исследованиях (Хопф и соавт. 2010; Лессер и соавт. 2010). Хопф и соавт. (2010) показали, что крысы, которым было разрешено периодически пить этанол (3 d / wk) для 3 – 4 mo, были нечувствительны к добавлению хинина к этанолу, когда была оценена их мотивация к самостоятельному введению этанола в соответствии с графиком усиления в прогрессивном соотношении. Интересно, что чувствительность к хинину была обнаружена после более короткого опыта с этанолом (1.5 mo). В домашних условиях при питье в клетке крысы с периодическим воздействием этанола были менее чувствительны к хинину, чем животные, которые имели постоянный доступ к этанолу, повторяя, например, выводы Мудрый (1973) что прерывистый доступ к этанолу приводит к большему количеству проглатывания этанола, чем постоянный доступ. В парадигме выбора ограниченного доступа, Лессер и соавт. (2010) показали, что мыши стали нечувствительными к фальсификации хинина после 2 недели опыта этанола. Таким образом, в то время как добавление хинина действительно подавляло поглощение потребления этанола, добавление отрицательной концентрации хинина к этанолу не привело к снижению потребления у мышей с 2 wk опыта этанола, когда это был их единственный источник этанола. Примечательно, что еще один признак нечувствительности к хинину появился после того, как 6 провел больше недель опыта с этанолом, в том, что мыши с анамнезом употребления этанола в 8 wk стали безразличными к хинину, так как они пили равные количества из бутылок с этанолом с хинином и без него при отвращении концентрация.
В серии исследований, разработанных для оценки привычных аспектов поиска наркотиков, Дикинсон и его коллеги (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003) проверил, снизила ли реакция на эти препараты снижение девальвации перорально принятого этанола или кокаина путем сочетания его потребления с заболеванием, вызванным хлоридом лития. В то время как оперант, отвечавший за еду, казался чувствительным к девальвации, он отвечал вымиранием за этанол или кокаин. Примечательно, что как при кондиционировании отвращения вкуса к литию, так и при повторном получении ответа на лекарство, ответ и прием раствора препарата, связанного с вызванным литием недомоганием, были заметно снижены (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). Это показывает, что прием лекарств может быть чувствительным к девальвации, тогда как ответ на препарат в случае вымирания - нет. Учитывая, что другие исследования, обобщены выше (Вольфграмм 1991; Вольфграмм и Хейн 1991, 1995; Хейн 1996, 1998; Галли и Вольфграмм 2004, 2011; Хопф и соавт. 2010; Лессер и соавт. 2010), ясно показывают, что прием самого лекарства может стать нечувствительным к наказанию после длительного опыта употребления наркотиков, возможно, что развитие негибкого употребления наркотиков происходит поэтапно. Дистальные сигналы от наркотиков или связанные с наркотиками действия становятся нечувствительными к наказанию до приема самого препарата, что, возможно, представляет собой постепенное ухудшение синдрома зависимости с увеличением опыта употребления наркотиков.
В соответствии с этим понятием было показано, что оперант, отвечающий за наркотики, изначально чувствителен к наказанию, но эта поведенческая гибкость постепенно теряется после длительного опыта употребления наркотиков (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren и Everitt 2004; Пеллу и соавт. 2007; Белин и соавт. 2009). В этих исследованиях поиск кокаина у крыс был наказан с помощью удара ногой, или оценивался в присутствии условного стимула (CS), связанного с ударом ногой. У животных с ограниченным опытом самостоятельного введения кокаина аверсивный КС заметно подавлял поиск кокаина. Напротив, CS, связанный с ударом ног, не влиял на поиск кокаина у крыс с длительной историей самостоятельного введения кокаина (Vanderschuren и Everitt 2004). После наказания в результате удара ногами (а не ассоциированной с ударом CS) крысы с расширенным доступом к кокаину возобновили самостоятельное введение лекарств быстрее, чем животные с ограниченным доступом кокаина (Ахмед 2012). Аналогичным образом, наказание за кокаин с помощью удара ногой также заметно подавляло реакцию на кокаин у животных с ограниченным опытом употребления наркотиков, но подгруппа животных впоследствии проявляла нечувствительность к наказанию (Пеллу и соавт. 2007). В соответствии с этими результатами Deroche-Gamonet и его коллеги (Deroche-Gamonet et al. 2004; Белин и соавт. 2009) наблюдали, что сочетание внутривенной доставки кокаина с ударной волной резко подавляло кокаин у животных с ограниченным опытом употребления наркотиков, но что эта чувствительность к наказанию была потеряна в подгруппе крыс после продолжительного опыта приема кокаина.
Наконец, в схеме, основанной на классическом «Ячеке препятствий», в которой крысы должны пересекать электрифицированную сетку, чтобы получить вознаграждение (Jenkins et al. 1926), Купер и соавт. (2007) показали, что увеличение интенсивности шока сетки приводило к тому, что крысы с ограниченной историей самостоятельного введения кокаина воздерживались от приема препарата, хотя интенсивность, необходимая для достижения этого, варьировала у разных животных. Интересно, что представление связанных с кокаином сигналов затем вызывало восстановление ответа на эти сигналы, но только в подгруппе крыс. Вместе эти данные показывают, что при достаточном опыте употребления наркотиков поиск и прием наркотиков могут стать нечувствительными к наказанию. Тем не менее, есть заметные различия между людьми, испытывающими наркотики, в отношении развития этой устойчивости к неблагоприятным последствиям.
Предыдущий разделСледующий раздел
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ
Здесь мы суммировали эмпирические данные о появлении симптомов наркомании у животных. На основании DSM-IV критериев наркомании (Таблица 1) (Американская психиатрическая ассоциация 2000), у лабораторных животных было выявлено несколько симптомов аддиктивного поведения, то есть эскалация употребления наркотиков, нейрокогнитивный дефицит, резистентность к вымиранию, повышенная мотивация к наркотикам, предпочтение медикаментов по сравнению с немедикаментозным вознаграждением и устойчивость к наказанию. Эти данные указывают на то, что аддиктивное поведение может возникать и изучаться на моделях животных, показывая, что нервный механизм, лежащий в основе поиска и приема наркотиков, присутствует и может стать нерегулируемым у нечеловеческих животных, как и у людей. Это дает нам прекрасную возможность для изучения нейронного и генетического фона наркомании в исследованиях на животных. В случае эскалации потребления кокаина это исследование уже ведется и начинает раскрывать важные нейробиологические данные. Например, недавно это привело к прорыву в открытии совершенно новых молекулярных путей в дорсальном стриатуме, которые контролируют эскалацию самоконтроля кокаина (Hollander et al. 2010; Я и соавт. 2010; для недавнего обзора, см. Ахмед и Кенни 2011). Мы надеемся, что это исследование, в конце концов, приведет к разработке более эффективных методов лечения этого разрушительного расстройства.
Резюме, представленное здесь, также определяет несколько нерешенных вопросов, которые необходимо решить в будущих исследованиях. Во-первых, следует признать, что появление одного симптома зависимости в модели на животных не приравнивается к модели зависимости от наркотиков. Очевидно, что критерии DSM-IV гласят, что три или более из семи критериев должны быть выполнены (Американская психиатрическая ассоциация 2000). Следовательно, одна важная проблема заключается в том, чтобы определить, встречаются ли отдельные выражения зависимого поведения, обсуждаемые здесь, вместе в определенных людях или при определенных условиях. Существуют некоторые эмпирические данные, позволяющие предположить, что различные аспекты аддиктивного поведения действительно встречаются (например, Вольфграмм 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Например, эскалация употребления кокаина, как было показано, происходит одновременно в той же группе лиц с повышенной мотивацией, нейрокогнитивным дефицитом, предпочтением наркотиков или устойчивостью к наказанию (недавний обзор см. Ахмед 2012). Одна из последующих основных задач в этой области заключается в выяснении обстоятельств, определяющих совместное возникновение различных аспектов аддиктивного поведения и соответствующих лежащих в основе нейронных изменений. Еще одна связанная с этим задача для будущих исследований будет заключаться в том, чтобы определить, могут ли все симптомы наркомании возникнуть у животных или какие-то симптомы являются специфическими для человека. Последняя возможность поднимет интересные проблемы эволюции мозга. Кроме того, мы должны помнить, что наркомания, даже после длительного воздействия наркотиков, возникает только в подгруппе людей. Следовательно, необходимо определить генетические, нейронные факторы и факторы окружающей среды, которые делают человека уязвимым для развития аддиктивного поведения. К ним относятся, но не ограничиваются ими, существовавшие ранее темпераментные особенности, такие как импульсивность (Dalley et al. 2007b; Белин и соавт. 2008), секс (Анкер и Кэрролл 2011) и социальный статус (например, Вольфграмм 1991; Morgan et al. 2002). Например, два недавних независимых исследования выбора на крысах показали, что предпочтение кокаина по сравнению с вкусной пищей примерно в 2 – 3 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин, что позволяет предположить, что женщины могут быть более уязвимы к кокаиновой зависимости (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Наконец, наркотики, вызывающие привыкание, происходят из различных фармакологических классов, таких как психостимуляторы (кокаин, амфетамин, метамфетамин), опиаты (героин), этанол и никотин. Хотя известно, что каждое из этих лекарств вызывает сильную зависимость, их относительный потенциал зависимости может варьироваться, а их усиливающая сила зависит от факторов окружающей среды (например, Caprioli et al. 2009; Солинас и соавт. 2011). Поэтому нам необходимо определить степень, в которой возникновение аддиктивного поведения и лежащих в его основе нейронных, генетических факторов и факторов окружающей среды справедливо в отношении наркотических средств в целом или их специфичность (Badiani et al. 2011). Например, недавно было установлено, что эскалация самоконтроля кокаина не сводилась к самодостаточности героина и наоборот, предполагая, что различия в наркотиках действительно имеют значение (Ленуар и соавт. 2011).
Даже с учетом этих нерешенных проблем и нерешенных вопросов мы считаем, что последние пять десятилетий исследований доклинической зависимости породили отличную информацию, и что недавний интерес к изучению подлинного поведения, подобного зависимости, в экспериментах на животных привел к развитию стартовой площадки для захватывающих дальнейших исследований, которые помогут нам лучше понять природу синдрома зависимости.
Предыдущий разделСледующий раздел
Авторы
LJMJV поддерживается ZonMw (Нидерландская организация исследований и разработок в области здравоохранения), грантом 91207006 (присуждается LJMJV, P. Voorn и AB Smit), ZonMw (Нидерландская организация исследований и разработок в области здравоохранения) / Национальным институтом злоупотребления наркотиками (NIDA ) Совместный грант 60-60600-97-211 (присуждается LJMJV и RC Pierce). SHA поддерживается Французским исследовательским советом (CNRS), Национальным исследовательским агентством (ANR), Университетом Бордо-Сегален и Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Предыдущий разделСледующий раздел
Сноски
- Редакторы: Р. Кристофер Пирс и Пол Дж. Кенни
- Дополнительные взгляды на наркоманию www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; все права защищены
Ссылки
*Ссылка также в этой коллекции.
Ахмед Ш. 2005. Несбалансированность между доступностью вознаграждения за наркотики и немедикаментозное лечение: основной фактор риска зависимости. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ахмед Ш. 2010. Кризис валидации на животных моделях наркомании: помимо беспорядочного употребления наркотиков к наркомании. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ахмед Ш. 2011. Эскалация употребления наркотиков. Животные модели наркомании. Нейрометоды 53: 267 – 292.
Ахмед Ш. 2012. Наука создания наркозависимых животных. Нейронаука 211: 107 – 125.
Ахмед Ш., Кадор М. 2006. Диссоциация психомоторной сенсибилизации от компульсивного потребления кокаина. Нейропсихофармакология 31: 563 – 571.
Ахмед Ш., Кенни П.Дж. 2011. Взломать молекулярный код кокаиновой зависимости. Журнал ILAR 52: 309 – 320.
Ахмед Ш., Кооб Г. Ф. 1998. Переход от умеренного к чрезмерному приему лекарств: изменение гедонической уставки. Наука 282: 298 – 300.
Ахмед Ш., Кооб Г. Ф. 1999. Длительное увеличение заданного значения для самостоятельного введения кокаина после эскалации у крыс. Психофармакология 146: 303 – 312.
Ахмед Ш.Х., Уокер Дж.Р., Кооб Г.Ф. 2000. Постоянное повышение мотивации к приему героина у крыс с историческим ростом употребления наркотиков. Нейропсихофармакология 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Поведение выбора у макак-резусов: кокаин или еда. Наука 201: 534 – 535.
Аллен Р.М., Дикстра Л.А., Карелли Р.М. 2007. Непрерывное воздействие конкурентного антагониста N-метил-D-аспартатных рецепторов, LY235959, способствует эскалации потребления кокаина у крыс Sprague-Dawley. Психофармакология 191: 341 – 351.
Американская психиатрическая ассоциация. 2000. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, IV-TR изд. Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтон, округ Колумбия.
Анкер JJ, Кэрролл ME. 2011. Женщины более уязвимы к злоупотреблению наркотиками, чем мужчины: данные доклинических исследований и роль гормонов яичников. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Анкер JJ, Перри JL, Gliddon LA, Кэрролл ME. 2009. Импульсивность предсказывает эскалацию кокаина у крыс. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Родригес D, Эпштейн LH, Cuevas J, Роджерс K, Wileyto EP. 2009. Играет ли отсроченная скидка этиологическую роль в курении или это - следствие курения? Наркотик Алкоголь Зависит от 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Диазепам способствует выбору воздержания у крыс, самостоятельно принимающих кокаин. Наркоман Биолдой: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Бадиани А., Белин Д., Эпштейн Д., Калу Д., Шахам Ю. 2011. Опиатная и психостимулирующая зависимость: различия имеют значение. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Бечара А. 2005. Принятие решений, импульсивный контроль и потеря воли к сопротивлению наркотикам: нейрокогнитивная перспектива. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Белин Д., Мар А.С., Далли Дж.В., Роббинс Т.В., Эверитт Б.Дж. 2008. Высокая импульсивность предсказывает переход к компульсивному приему кокаина. Наука 320: 1352 – 1355.
Белин Д., Баладо Е., Пьяцца П.В., Дерош-Гамонет В. 2009. Схема потребления и тяга к наркотикам предсказывают развитие у крыс поведения, подобного кокаиновой зависимости. Биол. Психиатрия 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Повышенная мотивация к поиску наркотиков после продленного ежедневного доступа к кокаину. Prog Neuropsychopharmacol Biol Психиатрия 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Эффекты поражения электрическим током, поддерживаемые кокаином у макак-резус. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Боуден-Джонс Х, МакФиллипс М, Роджерс Р, Хаттон С, Джойс Э.М. 2005. Риск на тестах, чувствительных к вентромедиальной дисфункции префронтальной коры при алкогольной зависимости: пилотное исследование. J Нейропсихиатрическая клиника Neurosci 17: 417 – 420.
Бриан Л.А., Флагель С.Б., Гарсия-Фустер М.Дж., Уотсон С.Дж., Акил Х., Сартер М., Робинсон Т.Е. 2008. Постоянные изменения в когнитивной функции и префронтальных допаминовых рецепторах D2 после продолжительного, но не ограниченного, доступа к кокаину, вводимому самостоятельно. Нейропсихофармакология 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Отказ от самостоятельного введения кокаина приводит к длительному дефициту в зависимом от орбитофронтального обучения обращении у крыс. Изучить Mem 14: 325 – 328.
Кантин Л., Ленуар М., Огье Е., Ванхиль Н., Дубрейк С., Серр Ф., Вуйяк С., Ахмед С.Х. 2010. Кокаин находится на низком уровне в ценовой лестнице крыс: возможные доказательства устойчивости к зависимости. PLOS ONE 5: E11592.
Каприоли D, Челентано М, Дубла А, Лукантонио Ф, Ненчини Р, Бадиани А. 2009. Окружающая среда и выбор лекарств: потребление кокаина и героина как функция окружающей среды у людей и крыс. Биол. Психиатрия 65: 893 – 899.
Кэрролл ME, Lac ST. 1993. Автоформирование внутривенного введения кокаина у крыс: влияние альтернативных усилителей лекарственного средства на усвоение. Психофармакология 110: 5 – 12.
Кэрролл ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Параллельно доступный не содержащий лекарств усилитель предотвращает приобретение или снижает поддержание поведения, усиленного кокаином. Психофармакология 97: 23 – 29.
Камеры CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Понимание нервной основы подавления ответа от когнитивной и клинической нейробиологии. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Чарни Д.А., Зикос Е., Гилл К.Дж. 2010. Раннее выздоровление от алкогольной зависимости: факторы, способствующие или препятствующие воздержанию. J Злоупотребление наркотиками 38: 42 – 50.
Кристенсен С.Дж., Зильберберг А., Хурш С.Р., Хантсберри М.Е., Райли А.Л. 2008. Существенная ценность кокаина и пищи у крыс: тесты экспоненциальной модели спроса. Психофармакология 198: 221 – 229.
Купер A, Барни-Игаэль N, Леви D, Шахам Y, Занген А. 2007. Модель конфликтных крыс, вызванная рецидивом, в поисках кокаина. Психофармакология 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Преднамеренный и мотивационный дефицит у крыс отменен при внутривенном введении кокаина или героина. Психофармакология 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3 рецепторы предсказывают характерную импульсивность и усиление кокаина. Наука 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Длительный дефицит в постоянном зрительном внимании во время отмены внутривенного введения метилендиоксиметамфетамина самому крысам: результаты сравнительного исследования с d-амфетамином и метамфетамином. Нейропсихофармакология 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguens M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Самоконтроль кокаина улучшает производительность в очень требовательной задаче водного лабиринта. Психофармакология 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Самостоятельное введение кокаина повышает мотивационные свойства препарата у крыс. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Дерош-Гамонет В., Белин Д., Пьяцца П.В. 2004. Свидетельство подобного наркомании поведения у крысы. Наука 305: 1014 – 1017.
Дикинсон А. 1985. Действия и привычки: развитие поведенческой автономии. Фил Транс Р Соц Лонд Б 308: 67 – 78.
Дикинсон А., Вуд Н., Смит Дж. В. 2002. Поиск алкоголя крысами: действие или привычка? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Импульсивный выбор и импульсивные действия предсказывают уязвимость к различным стадиям поиска никотина у крыс. Биол. Психиатрия 63: 301 – 308.
Доэрти J, Огбомнван Y, Уильямс B, Франц К. 2009. Возрастно-зависимое потребление морфина и восстановление, вызванное кием, но не увеличение потребления, у самцов и взрослых самцов крыс. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Домингос А.И., Вайнштейн Дж., Вос Х.У., Рен Х, Градинару В., Занг Ф., Диссерот К, де Араужо И.Е., Фридман Дж. 2011. Лептин регулирует награду ценность питательных веществ. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Нейронная и поведенческая пластичность, связанная с переходом от контролируемого к эскалации употребления кокаина. Биол. Психиатрия 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Долгосрочное добровольное потребление D-амфетамина и поведенческие предикторы для последующей зависимости D-амфетамина у крыс. Наркотик Алкоголь Зависит от 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Долгосрочное развитие чрезмерного и негибкого приема никотина крысами, эффекты нового подхода к лечению. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Нейрокогнитивное понимание злоупотребления психоактивными веществами. Тенденции Cogn Sci 9: 195 – 201.
Джордж О, CD Mandyam, Ви С, Кооб Г.Ф. 2008. Расширенный доступ к самостоятельному введению кокаина приводит к длительным нарушениям рабочей памяти, зависящим от префронтальной коры головного мозга. Нейропсихофармакология 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Расширенный доступ к амфетамину для самостоятельного применения увеличивает импульсивный выбор в задаче дисконтирования задержки у крыс. Психофармакология 207: 391 – 400.
Гольдштейн Р.З., Крейг А.Д., Бечара А., Гараван Н., Чайлдресс А.Р., Паулюс М.П., Волков Н.Д. 2009. Нейроциркуляция нарушения понимания наркомании. Тенденции Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Инкубация тяги кокаина после отмены. Природа 412: 141 – 142.
Роща Р.Н., Шустер кр. 1974. Подавление употребления кокаина путем вымирания и наказания. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Хао Y, Мартин-Фардон R, Вайс Ф. 2010. Поведенческие и функциональные свидетельства нарушения регуляции метаботропного глутаматного рецептора 2 / 3 и метаботропного глутаматного рецептора 5 у крыс с эскалацией кокаина: фактор перехода к зависимости. Биол. Психиатрия 68: 240 – 248.
Хейн А. 1996. Развитие опиатной зависимости у крыс. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Хейн А, Вольфграмм Дж. 1998. Развитие зависимости от d-амфетамина в модели на животных: те же принципы, что и для алкоголя и опиатов. Психофармакология 140: 510 – 518.
Ходос В. 1961. Прогрессивный коэффициент как показатель силы вознаграждения. Наука 134: 943 – 944.
Холландер JA, Im HI, Амелио AL, Kocerha J, Бали P, Лу Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Кенни PJ. 2010. Стриатальная микроРНК контролирует потребление кокаина посредством передачи сигналов CREB. Природа 466: 197 – 202.
Хольтер С.М., Энгельманн М., Киршке С., Либш Г., Ландграф Р., Спанагель Р. 1998. Длительное самостоятельное введение этанола с повторяющимися эпизодами депривации этанола изменяет характер употребления этанола и увеличивает поведение, связанное с тревогой, во время депривации этанола у крыс Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Хопф Ф.В., Чанг С.Дж., Спарта Д.Р., Бауэрс М.С., Бончи А. 2010. Мотивация к алкоголю становится устойчивой к фальсификации хинина после 3-4 месяцев перемежающегося самостоятельного приема алкоголя. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Я Привет, Холландер JA, Бали P, Кенни PJ. 2010. MeCP2 контролирует экспрессию BDNF и потребление кокаина посредством гомеостатических взаимодействий с микроРНК-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Дженкинс Т.Н., Уорнер Л.Х., Варден С.Дж. 1926. Стандартный аппарат для изучения мотивации животных. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Каливас П.В., О'Брайен С. 2008. Наркомания как патология поэтапной нейропластичности. Нейропсихофармакология 33: 166 – 180.
Касанец Ф., Дерош-Гамонет V, Берсон Н., Баладо Е., Лафуркад М., Мандзони О., Пьяцца П.В. 2010. Переход к зависимости связан с постоянным нарушением синаптической пластичности. Наука 328: 1709 – 1712.
Кернс Д.Н., Вайс С.Ю., Панлилио Л.В. 2002. Условное подавление поведения, поддерживаемое самостоятельным приемом кокаина. Наркотик алкоголь зависит от 65: 253-261.
Кернс Д.Н., Гомес-Серрано М.А., Tunstall BJ. 2011. Обзор доклинических исследований, демонстрирующих, что лекарственные и немедикаментозные усилители по-разному влияют на поведение. Курр Злоупотребление наркотиками Rev 4: 261 – 269.
Кенни П.Дж. 2007. Системы вознаграждения мозга и компульсивное употребление наркотиков. Тенденции Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Кенни П.Дж., Марку А. 2005. Самоуправление никотином резко активирует системы вознаграждения мозга и вызывает длительное увеличение чувствительности вознаграждения. Нейропсихофармакология 31: 1203 – 1211.
Керстеттер К.А., Баллис М., Даффин-Лутген С.М., Тран Дж., Беренс А.М., Киппин Т.Е. 2010. Влияние пола и дозы при выборе между едой и кокаином, программа № 266.6. В Neuroscience Meeting Planner. Общество нейробиологии, Сан-Диего, Калифорния.
Киппин Т.Е., Фукс Р.А., См. РЕ. 2006. Вклад длительного и непредвиденного воздействия кокаина на усиление восстановления кокаина у крыс. Психофармакология 187: 60 – 67.
Китамура O, Ви С, Specio SE, Кооб Г.Ф., Pulvirenti L. 2006. Эскалация самоконтроля метамфетамина у крыс: доза-эффект. Психофармакология 186: 48 – 53.
Кнакштедт Л.А., Каливас П.В. 2007. Расширенный доступ ко всем кокаиновым препаратам способствует восстановлению лекарств, но не поведенческой сенсибилизации. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Коффарнус М.Н., Вудс Дж.Х. 2011. Индивидуальные различия в ставке дисконтирования связаны со спросом на самостоятельно вводимый кокаин, но не на сахарозу. Наркоман Биолдой: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Кооб Г.Ф., Ллойд Г.К., Мейсон Б.Дж. 2009. Разработка фармакотерапии при наркомании: подход Розетты Стоун. Лекарственный диск Nat Rev 8: 500 – 515.
Ларсон Э.Б., Анкер Дж. Дж., Глиддон Л.А., Фонс К.С., Кэрролл М.Е. 2007. Влияние эстрогена и прогестерона на эскалацию самоконтроля кокаина у самок крыс при длительном доступе. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. На пути к нечеловеческой модели управления непредвиденными обстоятельствами: эффекты усиления воздержания от никотинового самоуправления у крыс с альтернативным не содержащим лекарств усилителем. Психофармакология 203: 13 – 22.
Ленуар М, Ахмед Ш. 2007. Восстановление, вызванное героином, специфично для компульсивного употребления героина и не зависит от награды и сенсибилизации героина. Нейропсихофармакология 32: 616 – 624.
Ленуар М, Ахмед Ш. 2008. Поставка немедикаментозного заменителя снижает эскалацию потребления героина. Нейропсихофармакология 33: 2272 – 2282.
Ленуар М, Серр Ф, Кантин Л, Ахмед Ш. 2007. Сильная сладость превосходит кокаиновое вознаграждение. PLOS ONE 2: E698.
Ленуар М, Гиллем К, Кооб Г.Ф., Ахмед Ш. 2011. Специфичность лекарств при расширенном доступе кокаина и героина. Наркоман Биолдой: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Лессер Х.М.Б., Уоллес М.Дж., Зенг Л, Ван В, Дейчман Дж.К., МакМахон Т, Мессинг Р.О., Ньютон П.М. 2009. Amygdala протеинкиназа С эпсилон контролирует потребление алкоголя. Гены Brain Behav 8: 493 – 499.
Лессер HMB, Ван Керхоф LWM, Вандершурен LJMJ. 2010. Негибкое и безразличное употребление этанола у мышей. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Лю Y, Робертс DCS, Морган Д. 2005a. Влияние самостоятельного введения и депривации расширенного доступа на контрольные точки, поддерживаемые кокаином у крыс. Психофармакология 179: 644 – 651.
Лю Y, Робертс DCS, Морган Д. 2005b. Сенсибилизация усиливающего действия кокаина, вводимого самостоятельно, у крыс: влияние дозы и скорости внутривенного введения. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Лю Y, Морган D, Робертс DCS. 2007. Перекрестная сенсибилизация усиливающих эффектов кокаина и амфетамина у крыс. Психофармакология 195: 369 – 375.
Лу Л, Гримм Дж. У., Хоуп Б.Т., Шахам Ю. 2004. Инкубация тяги кокаина после отмены: обзор доклинических данных. Нейрофармакология 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Манч Ю.Р., Юферов В., Матье-Киа А.М., Хо А., Крик М.Дж. 2004. Влияние расширенного доступа к высоким или низким дозам кокаина на самостоятельное введение, вызванное кокаином восстановление и уровни мРНК мозга у крыс. Психофармакология 175: 26 – 36.
Манч Д.Р., Бейкер Д.А., Фрэнсис Д.М., Кац Е.С., Хокс М.А., Серж Дж.П. 2008. Восстановление, индуцированное стрессорным и кортикотропин-рилизинг-фактором, и активные поведенческие реакции, связанные со стрессом, усиливаются после самостоятельного введения кокаина в течение длительного времени крысам. Психофармакология 195: 591 – 603.
Марусич Я. А., Бекман Я. С., Джипсон К. Д., Бардо М. Т. 2010. Метилфенидат в качестве подкрепляющего вещества у крыс: условная доставка и рост потребления. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Подобная черта импульсивность не предсказывает эскалацию героинового самоуправления у крыс. Психофармакология 212: 453 – 464.
Мендез И.А., Саймон Н.В., Харт Н., Митчелл М.А., Нация Дж.Р., Веллман П.Дж., Сетлоу Б. 2010. Самостоятельно принимаемый кокаин вызывает длительное увеличение импульсивного выбора в задаче дисконтирования с задержкой. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Майлз Ф.Дж., Эверитт Б.Дж., Дикинсон А. 2003. Поиск перорального кокаина крысами: действие или привычка? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Влияние импульсивности на употребление и удержание кокаина в лечении. J Злоупотребление наркотиками 21: 193 – 198.
Морган Д., Грант К.А., Гейдж Х.Д., Мах Р.Х., Каплан Дж.Р., Приоло О, Надер Ш., Буххаймер Н., Эренкауфер Р.Л., Надер М.А. 2002. Социальное доминирование у обезьян: дофаминовые рецепторы D2 и самостоятельное введение кокаина. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Морган Д., Смит М.А., Робертс DCS. 2005. Самостоятельное управление и депривация вызывают повышенную чувствительность к усиливающему действию кокаина у крыс. Психофармакология 178: 309 – 316.
Морган Д, Лю Y, Робертс DCS. 2006. Быстрая и стойкая сенсибилизация к усиливающему действию кокаина. Нейропсихофармакология 31: 121 – 128.
Надер М.А., Вулвертон В.Л. 1991. Влияние увеличения величины альтернативного усилителя на выбор препарата в процедуре выбора дискретных испытаний. Психофармакология 105: 169 – 174.
Негус сс. 2003. Ускоренная оценка выбора между кокаином и пищей у макак-резус: последствия воздействия окружающей среды и обработки d-амфетамином и флупентиксолом. Нейропсихофармакология 28: 919 – 931.
Негус сс. 2006. Выбор между героином и едой у не зависимых и героин-зависимых макак-резус: эффекты налоксона, бупренорфина и метадона. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Нигг Дж. Т., Вонг М. М., Мартель М. М., Джестер Дж. М., Путтлер Л. И., Гласс Дж. М., Адамс К. М., Фицджеральд Х. Э., Цукер Р. А. 2006. Слабое подавление реакции как предиктор проблем употребления алкоголя и наркотиков у подростков, подверженных риску алкоголизма и других расстройств, связанных с употреблением наркотиков. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468 – 475.
Норман Н., Хогарт Л., Панлилио Л., Шоаиб М. 2011. Установление параллельных процедур выбора внутривенно никотина и сахарозы у крыс. В 14th EBPS Biennial Meeting. Амстердам, Нидерланды.
О'Брайен CP. 2008. Доказательные методы лечения зависимости. Фил Транс Р Соц Лонд Б 363: 3277 – 3286.
О'Коннор Е.С., Чепмен К., Батлер П., Мид А.Н. 2011. Предсказательная обоснованность модели самоуправления крыс для ответственности за злоупотребление. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Олесон Э.Б., Робертс Д.С. 2009. Поведенческая экономическая оценка цены и потребления кокаина после историй самоуправления, которые приводят к эскалации либо окончательных соотношений, либо потребления. Нейропсихофармакология 34: 796 – 804.
Олмстед М. С., Лафонд М. В., Эверитт Б. Дж., Дикинсон А. 2001. Поиск кокаина крысами - целенаправленное действие. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Орио Л, Эдвардс С, Джордж О, Парсонс Л.Х., Кооб Г.Ф. 2009. Роль эндоканнабиноидной системы в повышении мотивации кокаина в условиях расширенного доступа. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, см. RE. 2011. Дорсальная стриатум посредничество в поиске кокаина после отказа от короткого или длительного ежедневного доступа кокаина у крыс. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Эффекты кокаина при одновременном фиксированном соотношении еды и внутривенного введения лекарств: новая процедура выбора у обезьян. Психофармакология 163: 283 – 291.
Парсегян А, Глен В.Б. младший, Лавин А, см. RE. 2011. Самостоятельное введение метамфетамина вызывает дефицит внимания и меняет префронтальную кортикальную нейрофизиологию у крыс. Биол. Психиатрия 69: 253 – 259.
Патерсон Н.Е., Марку А. 2003. Увеличение мотивации для самостоятельного приема кокаина после эскалации потребления кокаина. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Патерсон Н.Е., Марку А. 2004. Длительная никотиновая зависимость связана с расширенным доступом к никотиновому самоуправлению у крыс. Психофармакология 173: 64 – 72.
Паулюс М.П. 2007. Дисфункция принятия решений в психиатрии - измененная гомеостатическая обработка? Наука 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Обязательный поиск наркотиков крысами под наказанием: последствия употребления наркотиков в анамнезе. Психофармакология 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, немецкий JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Импульсивность (задержка дисконтирования) как предиктор приобретения внутривенного введения кокаина у самок крыс. Психофармакология 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Половые различия в развитии кокаиновых предпочтений и потеря интереса к приятным вкусам пищи, программа № 688.06. В Neuroscience Meeting Planner. Общество нейробиологии, Сан-Диего, Калифорния.
Пиккенс К.Л., Айраваара М., Теберже Ф., Фанус С., Хоуп Б.Т., Шахам Ю. 2011. Нейробиология инкубации наркомании. Тенденции Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Пирс Р.С., О'Брайен С.П., Кенни П.Дж., Вандершурен Л.Дж.М. 2012. Рациональное развитие наркологической фармакотерапии: успехи, неудачи и перспективы. Холодный источник Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Портер Дж. Н., Олсен А. С., Гурнси К., Дуган Б. П., Джедема Л. П., Бредберри К. В. 2011. Хроническое самоуправление кокаином у макак-резус: влияние на ассоциативное обучение, когнитивный контроль и рабочую память. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Импульсивность предсказывает индивидуальную восприимчивость к высоким уровням алкогольного самоуправления. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Мичек К.А. 2009. Два режима интенсивного переедания кокаина: повышенная стойкость после стресса из-за социального поражения и повышенный уровень потребления из-за расширенных условий доступа у крыс. Психофармакология 206: 109 – 120.
Ричардсон Н.Р., Робертс Д.С. 1996. Графики прогрессивного соотношения в исследованиях по самостоятельному введению препарата на крысах: метод оценки усиливающей эффективности. J Neurosci Methods 66: 1 – 11.
Роббинс Т.В., Эрше К.Д., Эверитт Б.Дж. 2008. Наркомания и системы памяти мозга. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Родд З.А., Белл Р.Л., Куч К.А., Мерфи Д.М., Люменг Л., Ли Т.К., МакБрайд В.Дж. 2003. Эффекты повторных лишений алкоголя на самостоятельное введение этанола при помощи крыс, предпочитающих алкоголь (P). Нейропсихофармакология 28: 1614 – 1621.
Роджерс JL, Де Сантис S, см. RE. 2008. Длительное самостоятельное введение метамфетамина способствует восстановлению поиска лекарств и ухудшает распознавание новых объектов у крыс. Психофармакология 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Новая память для распознавания объектов: проблемы измерения и последствия самостоятельного администрирования MDMA после коротких интервалов между испытаниями. J Психофармакол 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Однонаправленная связь между введением героина и принятием импульсивных решений у крыс. Психофармакология 219: 443 – 452.
Солинас М., Тириет Н., Шове С., Джабер М. 2011. Профилактика и лечение наркомании путем обогащения окружающей среды. Прог Нейробиол 92: 572 – 592.
Зорге Р.Э., Стюарт Дж. 2005. Вклад истории болезни и времени, прошедшего с момента прекращения приема наркотика, в стресс-индуцированный стресс-кокаин у крыс. Психофармакология 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Долгосрочное самостоятельное употребление алкоголя с повторными фазами алкогольной депривации: животная модель алкоголизма? Алкоголь Алкоголь 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Морфийная зависимость у шимпанзе. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Цчентке ТМ. 2007. Измерение вознаграждения с помощью парадигмы условного предпочтения места (CPP): Обновление за последнее десятилетие. Addict Biol 12: 227 – 462.
Уль Г.Р., Grow RW. 2004. Бремя комплексной генетики при мозговых расстройствах. Arch Gen Psychiatry 61: 223 – 229.
ван ден Бринк В. 2011. Научно обоснованное фармакологическое лечение расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и патологических азартных игр. Курр Злоупотребление наркотиками Rev 5: 3 – 31.
Вандершурен LJMJ, Эверитт Б.Дж. 2004. Поиск наркотиков становится навязчивым после длительного приема кокаина. Наука 305: 1017 – 1019.
Вандершурен LJMJ, Эверитт Б.Дж. 2005. Поведенческие и нервные механизмы компульсивного поиска наркотиков. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Lack C, Морган D, Робертс DCS. 2006. Дозирование героина при самостоятельном введении повышает чувствительность кокаина у крыс. Психофармакология 185: 150 – 159.
Ви С, Ван З, Вулвертон У.Л., Пульвиренти Л, Кооб Г.Ф. 2007. Влияние арипипразола, частичного агониста рецептора допамина D2, на повышение скорости самостоятельного введения метамфетамина у крыс с длительной продолжительностью сеанса. Нейропсихофармакология 32: 2238 – 2247.
Ви С, Мандьям CD, Лекич Д.М., Кооб Г.Ф. 2008. Роль α1-норадренергической системы в усилении мотивации потребления кокаина у крыс с длительным доступом. Eur Нейропсихофармакол 18: 303 – 311.
Ви С, Орио Л, Гирмай С, Кешман Дж.Р., Кооб Г.Ф. 2009. Ингибирование каппа-опиоидных рецепторов ослабляло повышенное потребление кокаина у крыс с расширенным доступом к кокаину. Психофармакология 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green Green, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Повышенная импульсивность при отказе от самостоятельного введения кокаина: роль DFosB в орбитофронтальной коре. Кора головного мозга 19: 435 – 444.
Мудрый РА. 1973. Добровольное потребление этанола у крыс после воздействия этанола по разным графикам. Психофармакология 29: 203 – 210.
Мудрый РА. 1996. Захватывающие наркотики и вознаграждение стимуляции мозга. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Вольфграмм Дж. 1991. Этофармакологический подход к развитию наркомании. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Вольфграмм Дж, Хейн А. 1991. Социальное поведение, доминирование и социальная депривация крыс определяют выбор наркотиков. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Вольфграмм Дж, Хейн А. 1995. От контролируемого приема лекарств до потери контроля: необратимое развитие наркомании у крыс. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Сапата А, Минни В.Л., Шиппенберг Т.С. 2010. Переход от целенаправленного к привычному поиску кокаина после длительного опыта у крыс. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Чжоу Ш, Чжан Ф, Лю Х, Тан С, Лай М, Чжу Х, Каливас П.В. 2009. Влияние периодов тренировки и отмены на поиск героина, вызванное условным сигналом у животного модели рецидива. Психофармакология (Берл) 203: 677 – 684.
;
