Лориан Кантин,# ¤a Магали Ленуар,# ¤b Эрик Огье,# Натали Ванхилл,# Сара Дубрюк,¤c Фушия Серре,¤d Кэролайн Вуйаккачества Серж Х. Ахмед*
Кендзи Хасимото, редактор
Информация об авторе ► Примечания к статьям ► Информация об авторских правах и лицензии ►
Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.
Абстрактные
проверка данных
Оценка относительной ценности кокаина и его изменений при хроническом употреблении наркотиков представляет давнюю цель в исследованиях наркомании. Удивительно, но недавние эксперименты на крысах - безусловно, наиболее часто используемая модель на животных в этой области - предполагают, что ценность кокаина ниже, чем считалось ранее.
Методология / Основные выводы
Здесь мы сообщаем о серии экспериментов по выбору, которые лучше определяют относительное положение кокаина на ценностной лестнице крыс (то есть порядок предпочтения ранга различных вознаграждений). Крысам было разрешено принимать либо кокаин, либо питьевую воду, подслащенную сахарином - альтернатива без лекарств, которая не является биологически необходимой. Систематически варьируя стоимость и концентрацию сладкой воды, мы обнаружили, что кокаин находится на низком уровне по значимости у большинства крыс, вблизи самых низких концентраций сладкой воды. Кроме того, ретроспективный анализ всех экспериментов за последние 5 годы показал, что независимо от того, насколько тяжелым было употребление кокаина в прошлом, большинство крыс с готовностью отказываются от употребления кокаина в пользу альтернативы без наркотиков. Лишь меньшинство, менее 15% при самом тяжелом уровне употребления кокаина в прошлом, продолжали принимать кокаин, даже когда он был голоден, и предлагали натуральный сахар, который мог бы удовлетворить их потребность в калориях.
Выводы / Значение
Эта модель результатов (воздержание от кокаина у большинства крыс; предпочтение кокаина у немногих крыс) хорошо отражает эпидемиологию человеческой кокаиновой зависимости и предполагает, что только меньшинство крыс будет уязвимо для кокаиновой зависимости, в то время как подавляющее большинство будет устойчивым, несмотря на широкое употребление наркотиков. использовать. Устойчивость к наркомании давно подозревается у людей, но не может быть точно установлена, главным образом из-за того, что трудно ретроспективно контролировать различия в самооблучении и / или доступности наркотиков у людей, употребляющих наркотики. Этот вывод имеет важное значение для доклинических исследований нейробиологии кокаиновой зависимости и для разработки будущих лекарств.
Введение
Считается, что немедленная ценность кокаина, особенно если он быстро доставляется в мозг после курения или внутривенных инъекций, выше, чем у большинства естественных или социально значимых наград - разница, которая могла бы объяснить его зависимость. [1]–[5], Это предположение в значительной степени основано на ретроспективных самоотчётах от текущих или бывших наркоманов, употребляющих кокаин, или на данных экспериментальных животных, получивших доступ к самостоятельному введению кокаина без какой-либо поведенческой альтернативы. Похоже, что это подтверждается, хотя и более косвенно, нейробиологическими исследованиями, показывающими, что кокаин провоцирует всплеск дофамина в вентральном полосатом теле, который является необычно высоким и который не приучает к повторному воздействию лекарств, по сравнению с тем, что вызвано медикаментозным вознаграждением [3], [5], [6], Однако оценка относительной ценности кокаина у нынешних или бывших лиц, злоупотребляющих кокаином, которые принадлежат к нерепрезентативному меньшинству, склонна к смещению выборки и, таким образом, может привести к завышенным оценкам при обобщении для большинства других невыбранных групп населения. Нет сомнений в том, что кокаин может быть изначально весьма полезным для некоторых уязвимых лиц [7]–[10]; правда ли это в подавляющем большинстве других не отобранных людей, еще предстоит продемонстрировать [11]–[13], Точно так же, хотя нет никаких сомнений в том, что большинство экспериментальных животных с готовностью самостоятельно вводят кокаин, когда нет других ценных вариантов, само по себе это доказательство не дает информации об его относительной ценности по сравнению с другими немедицинскими наградами. На самом деле, так как оригинальная работа Пиккенса и Томпсона в 1968 [14]сравнительно небольшое исследование было проведено на экспериментальных животных для определения относительной ценности кокаина (то есть, по сравнению с не лекарственным вознаграждением) [15], [16].
Недавние исследования на (невыбранных) крысах - безусловно, наиболее часто используемая модель животных в экспериментальном исследовании зависимости [17] - показал, что относительная ценность кокаина на удивление слабее, чем считалось ранее [18]–[21], Например, используя надежный поведенческий экономический подход, недавно было подсчитано, что у голодных крыс разных сортов ценность пищи в значительной степени выше, чем ценность внутривенного кокаина. [18], [19]разница сохраняется даже после длительного приема кокаина [20], Учитывая, что пища необходима для выживания, роста и размножения, этот результат может быть неудивительным. Возможно, что еще более удивительно, мы обнаружили, что, когда предлагается взаимоисключающий выбор, большинство не обездоленных крыс с готовностью отказываются от употребления кокаина, чтобы пить воду, подслащенную некалорийным подсластителем (то есть сахарином). [21] - биологически несущественное полезное поведение. Это наблюдение в целом согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что доступ к альтернативному немедикаментозному вознаграждению или активности может снизить уровень самостоятельного применения кокаина у крыс, обезьян и людей. [22]–[27], Предпочтение сладкой воды не было связано с жаждой или питьевым поведением как таковым и наблюдалось, несмотря на максимальную стимуляцию кокаином и доказательство сильной сенсибилизации кокаина [21] - хорошо документированное изменение поведения, связанное с постоянными изменениями в синапсах глутамата и дофамина мозга [28], Еще более удивительно то, что большинство крыс быстро воздерживаются от употребления кокаина в пользу альтернативы немедикаментозному лечению после длительного периода самостоятельного введения кокаина. [21], Предыдущие исследования показали, что после расширения доступа к самостоятельному применению кокаина крысы с большей вероятностью будут наращивать потребление кокаина. [29], работать больше [30] и больше рисковать, чтобы искать и / или получать кокаин [31], Кроме того, способность кокаина восстанавливать кокаин после вымирания - поведенческое явление, которое было значительно изучено в последние 10 годы в качестве модели рецидива или тяги [32]–[34] - также увеличивается после длительного периода самостоятельного введения кокаина [35]–[38], Понятно, что все эти поведенческие изменения и другие [39] предать постоянное увеличение усиливающей и / или стимулирующей ценности кокаина после длительного употребления наркотиков; тем не менее, независимо от того, насколько велико это увеличение стоимости лекарственного средства, очевидно, что этого недостаточно для того, чтобы отвергать предпочтение альтернативы, не связанной с наркотиками, и стимулировать предпочтение кокаина у крыс.
В целом эти наблюдения показывают, что употребление кокаина имеет удивительно низкую относительную ценность у подавляющего большинства крыс. Целью данной серии экспериментов было проверить достоверность и общность этого вывода и более точно определить положение кокаина на ценностной лестнице крыс (т. Е. Предпочтительное ранжирование различных наград) [40], [41], Сначала мы попытались сравнить результаты процедуры выбора с результатами другого метода оценки вознаграждения - графика прогрессивного отношения (PR) [42], График PR является наиболее часто используемым методом для измерения вознаграждения как лекарственного, так и немедицинского вознаграждения у экспериментальных животных. [43], [44], В графике PR максимальный объем работы, которую крысы соглашаются выполнить для получения доступа к данной награде (т. Е. Точке останова), служит показателем ее значения. Интуитивно понятно, что крысы будут работать больше, чтобы получить доступ к своей предпочтительной награде (то есть, сладкой воде). Затем, используя процедуру выбора, мы попытались точно определить размер разницы в величине вознаграждения между кокаином и сладкой водой. Для достижения этой цели мы измерили точку безразличия (или субъективного равенства) между наградами 2 путем корректировки стоимости и концентрации пресной воды. [45], [46], Мы также оценили значение условного стимула каждого типа вознаграждения путем тестирования крыс во время вымирания [47], Наконец, мы выполнили ретроспективный анализ всех экспериментов с выбором, проведенных в лаборатории за последние 5 годы, чтобы оценить влияние серьезности употребления кокаина в прошлом на предпочтения. В целом, мы обнаружили, что независимо от того, насколько тяжелым было само введение кокаина, большинство крыс плохо оценивают кокаин и с готовностью воздерживаются от употребления кокаина, когда им предоставляется возможность сделать другой выбор. Только меньшинство крыс, менее 15% при самой высокой степени серьезности употребления кокаина в прошлом, предпочитают кокаин вместо альтернативной награды, не связанной с наркотиками, даже когда голодны и предлагают натуральный сахар (то есть сахарозу), который может удовлетворить их потребность в калориях. Постоянство предпочтения кокаина перед лицом высоких ставок настоятельно предполагает состояние зависимости.
Итоги
Двадцать девять крыс из независимых когорт 2 были впервые обучены на чередующихся ежедневных сессиях, чтобы нажимать на рычаги для самостоятельного введения воды, подслащенной сахарином (0.2%) или внутривенным кокаином (0.25 мг) в соответствии с графиком 1 (FR) с фиксированным соотношением (т.е. один ответ приводит к одному вознаграждению) (см. Рисунок 1 и Материалы и методы). После получения и стабилизации характеристик FR они поочередно тестировались в соответствии с графиком прогрессивного отношения 3 (PR) (т. Е. Требования к ответу увеличивались в течение сеанса на постоянном шаге 3 после каждого последующего вознаграждения) либо пресной воды, либо кокаина. администрация для измерения контрольной точки каждого типа вознаграждения (см. Рисунок 1 и Материалы и методы). Наконец, после стабилизации показателей PR те же крысы были протестированы в процедуре выбора дискретных испытаний для оценки индивидуальных предпочтений (см. Рисунок 1 и Материалы и методы). В расписании FR большинство крыс самостоятельно вводили максимально возможное количество наград, которое было ограничено 30 за сеанс 3-h. В пиар-графике крысы более энергично реагировали на кокаин, чем на сладкую воду [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Рисунок 2A]. В результате они заработали больше доз кокаина, чем сладких наград [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Рисунок 2B] и контрольная точка кокаина была в два раза выше контрольной точки пресной воды [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Рисунок 2C]. На первый взгляд, эти данные свидетельствуют о том, что кокаин имеет более высокую ценность по сравнению с альтернативным вознаграждением, не связанным с наркотиками. Однако, когда им разрешалось выбирать между двумя наградами взаимно исключительно, те же крысы, которые работали больше на кокаин, чем на сладкую воду в графике PR, явно предпочитали последних по сравнению с первым [от дня 1 до 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Рисунок 3A]. Предпочтение сладкой воды стало очевидным в первый день выбора, а затем возросло [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Схема оформления первого эксперимента.
Дифференциальный PR отвечает за кокаин и сахарин.
Сравнение между процедурами оценки вознаграждения.
Чтобы дополнительно изучить происхождение этого очевидного противоречия между процедурами оценки вознаграждения, мы рассчитали для каждого индивидуума разницу в контрольных точках между водой, подслащенной сахарином и кокаином, называемую после этого баллом PR. Положительные оценки PR указывают, что крысы работали больше на сладкую воду, чем на кокаин, а отрицательные оценки PR указывают на обратное. Затем мы нанесли на график индивидуальные оценки PR с индивидуальными оценками предпочтений, измеренными в рамках процедуры выбора дискретных испытаний (см. Анализ данных в Материалы и методы) и получил график с линиями безразличия 2, центрированными в 0, тем самым определяя квадранты 4 (Рисунок 3B). Результаты ниже горизонтальной линии безразличия указывают на отдельных крыс, которые предпочитают кокаин сладкой воде (то есть 5 из общего количества 29; 17.2%); баллы слева от вертикальной линии указывают на крыс, которые больше работают на кокаин, чем на сладкую воду (то есть 65.5%). Очевидно, что большинство людей (65.5%; открытые кружки) были поведенчески несовместимы во всех процедурах оценки вознаграждения: они работали больше (или примерно в равной степени) для кокаина, чем для сладкой воды в графике PR, но предпочитали последнее по первому при выборе. Только меньшинство людей (34.5%; замкнутые круги) были конгруэнтно поведенческими. Этот качественный анализ был подтвержден линейным регрессионным анализом, показывающим, что оценки PR были очень плохим, хотя и значимым, предиктором оценки предпочтений [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Противоречие в результатах между графиком PR и процедурой выбора предполагает, что эти две процедуры оценки вознаграждения не полностью измеряют одно и то же. Предыдущие исследования показывают, что ответ на кокаин в соответствии с графиком PR будет отражать не только ценность кокаина, но и прямое стимулирующее воздействие накопления кокаина на производительность труда или производство усилий. [48]–[50], Этот последний, независимый от стоимости эффект должен привести к систематической переоценке истинной ценности кокаина в графике PR. Обратите внимание, что накопление кокаина предотвращается в процедуре выбора с помощью интервальных испытаний с интервалами 10-min (см. Материалы и методы). Десять минут - это время, необходимое для рассеивания стимулирующего эффекта запланированной дозы кокаина [21], Чтобы проверить эту гипотезу, дополнительных крыс 23 из отдельных когорт 2 обучали идентично, как описано в предыдущем эксперименте, за исключением того, что график PR был изменен следующим образом: фиксированная задержка 10 min добавлялась после каждого последующего вознаграждения. Во время каждой задержки после вознаграждения доступный рычаг убирался, чтобы избежать исчезновения. Добавление задержки после вознаграждения значительно уменьшило реакцию на кокаин, но не на воду, подслащенную сахарином, по сравнению с предыдущим экспериментом без задержки [Задержка X Тип вознаграждения: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Рисунок 4A]. В результате, контрольная точка кокаина снизилась до уровня, сопоставимого с контрольной точкой сладкой воды, которая оставалась постоянной [Задержка X Тип вознаграждения: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Рисунок 4B]. Этот результат теперь предполагает, что эти две награды будут иметь равную ценность. Однако, опять же, когда одним и тем же крысам было разрешено выбирать либо кокаин, либо сладкую воду, они выражали непосредственное и сильное предпочтение сладкой воды [от дня 1 до 6, оценки предпочтений были значительно выше линии безразличия; t(22)> 4.42, P<0.01]. В целом, первые два эксперимента неожиданно показали, что процедура выбора более чувствительна и надежна для оценки относительной ценности кокаина, чем схема PR, причем последняя выборочно смещена в пользу кокаина.
Влияние задержки после вознаграждения на PR, отвечающий на кокаин.
Чтобы окончательно исключить мешающее влияние накопления кокаина на оценку его относительного значения, различие в ответе на кокаин и воду, подслащенную сахарином, измеряли во время вымирания у отдельной группы крыс (n = 12). Эти крысы ранее получали в течение 6 месяцев 59 чередующихся ежедневных сеансов FR с самостоятельным введением кокаина и сахарина, за которыми следовали 40 чередующихся ежедневных сеансов PR с самоуправлением кокаина и сахарина, за которыми, наконец, следовали 52 сеанса выбора. В результате они самостоятельно вводили 1296.7 ± 54.4 дозы кокаина внутривенно, что соответствует 324.2 ± 13.6 мг кокаина (что примерно соответствует 926 мг / кг). Во время испытания на вымирание крысы имели одновременный доступ в течение 45 минут к рычагу, связанному с кокаином, и к рычагу, связанному с водой, подслащенной сахарином, но реакция на любой рычаг не имела запрограммированных последствий. Таким образом, во время вымирания реакция мотивируется условной ценностью стимула, которую каждый рычаг ранее приобрел за счет соответствующего вознаграждения. В соответствии с их оценками предпочтений до исчезновения [выбор кокаина 10.4 ± 5.2%, t(11) = −7.60, P<0.01], но не их PR до исчезновения [контрольная точка кокаина: 65.0 ± 7.8; предел пресной воды: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], крысы более охотно реагировали на рычаг, связанный со сладкой водой, чем на рычаг кокаина [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Рисунок 5A), особенно в течение первого минимума 3, где разница в ответах на двух рычагах была самой высокой [Время X Тип вознаграждения: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Рисунок 5B]. Этот результат демонстрирует, что, когда исключается прямое стимулирующее действие кокаина, крысы прилагают больше усилий для получения сладкой воды, чем кокаин.
Одновременное угасание ответа на кокаин и сахарин.
Вместе с предыдущими исследованиями [21]вышеупомянутая серия экспериментов убедительно свидетельствует о том, что для большинства крыс полезная ценность внутривенного кокаина слабее, чем ценность воды, подслащенной сахарином. Следующая серия экспериментов была направлена на точное количественное определение величины этой разницы в величине вознаграждения с использованием анализа затрат и результатов, адаптированного к процедуре выбора (см. Материалы и методы). В этих экспериментах крыс сначала обучали самостоятельному введению кокаина или сахарина через день в соответствии с графиком усиления FR1, как описано выше. Затем они были протестированы в процедуре выбора дискретных испытаний в течение, по крайней мере, 6 последовательных дней до стабилизации сладких предпочтений (без тенденции к увеличению или уменьшению в течение последовательных дней 3). В первом эксперименте, в котором участвовали крысы 11, после стабилизации предпочтения количество ответов, необходимых для получения пресной воды (или стоимости), постепенно увеличивалось с 1 до 16 раз, чем для кокаина (фиксировано на 2 ответов на вознаграждение) до отмены предпочтение и, следовательно, выявление точки безразличия. Точка безразличия (или также иногда называемая точкой субъективного равенства) соответствует относительной стоимости, при которой крысы выбирают либо вознаграждение одинаково (см. Материалы и методы). Точки безразличия обеспечивают непрерывную общую метрику для измерения и сравнения значений наград, которые различны в натуральном выражении от внутривенного введения кокаина до пресной воды. Например, если точка безразличия между кокаином и сахарином равна X, то можно сделать вывод, что ценность кокаина равна стоимости сладкой воды, когда стоимость последнего в X раз превышает стоимость кокаина. Как и ожидалось, когда стоимость подслащенной сахарином воды возросла, крысы постепенно изменили свое предпочтение кокаину [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Рисунок 6A]. При самой высокой стоимости (т. Е. В 16 раз больше, чем для кокаина), практически все крысы переключили свое предпочтение на кокаин (т. Е. 10 из общего количества 11 крыс, не предпочитающих наркотики). Обратите внимание, что на количество завершенных испытаний выбора не повлияла стоимость сахарина [F(4, 44) = 1.6, NS; Рисунок 6B]; это показывает, что на изменение предпочтений не повлияло обобщенное снижение производительности. Аналогичные результаты были получены, когда относительная стоимость пресной воды была увеличена в течение сеанса [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Рисунок 6A, B], предполагая, что крысы приняли решение, основанное на усилиях, о быстрой, пробной переоценке доступных вариантов. Важно отметить, что как при определении между сессиями, так и во время сеанса, точка безразличия достигалась тогда, когда требовались усилия для пресной воды 7.8 (определение во время сеанса, R2 = 0.98, P<0.01) до 8.5 (определение между сессиями, R2 = 0.99, P<0.01) раз, чем для кокаина, по оценке подгонки кривой процентных данных с нормальной сигмовидной функцией (см. Материалы и методы). Эта большая относительная стоимость предполагает, что ценность кокаина намного ниже, чем ценность воды, подслащенной сахарином. Наконец, для дальнейшей количественной оценки относительной ценности кокаина точку безразличия (или субъективного равенства) между кокаином и сахарином измеряли в течение сеанса как функцию концентрации сахарина (0.0016 – 0.2%) в дополнительной группе (n = 10) крыс. Как и ожидалось, кривая «затраты-эффект» для предпочтения сахарина смещалась вправо с увеличением концентрации сахарина [концентрация сахарина: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Рисунок 7A]. В результате точка безразличия (все R2 были больше, чем 0.96, P<0.01) между кокаином и сахарином линейно увеличивалась до 8.3 с концентрацией сахарина [R2 = 0.988, P<0.01; Рисунок 7B]. Особый интерес, точка безразличия была близка к 1 при самой низкой концентрации сахарина (то есть 0.0016%), предполагая, что в среднем значение внутривенного кокаина было равно значению этой низкой концентрации у большинства крыс.
Оценка относительной ценности кокаина.
Оценка относительной ценности кокаина как функции концентрации сахарина.
Хотя подавляющее большинство крыс предпочитают сладкую воду внутривенному кокаину, в ходе экспериментов мы постоянно обнаруживали существование небольшого количества крыс, предпочитающих кокаин (т.е. выбор кокаина> 50% от завершенных испытаний). Чтобы оценить частоту крыс, предпочитающих кокаин, мы провели ретроспективный анализ всех экспериментов по выбору, проведенных в лаборатории за последние 5 лет, включая большинство крыс из данной серии экспериментов. Этот анализ показывает, что только 16 крыс из 184 (т.е. 8.7%) предпочитают внутривенный кокаин воде, подслащенной сахарином. Чтобы оценить влияние употребления кокаина в прошлом на частоту употребления кокаина у крыс, для каждого индивидуума было рассчитано общее количество кокаина, принимавшего самостоятельно перед тестированием выбора. Это количество варьировалось от 0 до 486.8 мг (или приблизительно 1388 мг / кг) и было разделено на 5 равных интервалов (т. Е. По 75 мг каждый, за исключением последнего открытого интервала), тем самым определяя 5 возрастающих уровней тяжести употребления кокаина в прошлом. (Рисунок 8A). Частота лиц, предпочитающих кокаин, увеличилась незначительно, но незначительно с тяжестью употребления кокаина в прошлом [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] и остается ниже 15% (Рисунок 8B). Точно так же, хотя предпочтение сладкой воды немного уменьшилось с серьезностью употребления кокаина в прошлом, явно не было изменений в предпочтениях, даже при самой высокой степени опасности [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Рисунок 8C]. Таким образом, независимо от того, насколько тяжелым было само введение кокаина, предпочтение кокаина у крыс остается редким и исключительным.
Влияние серьезности употребления кокаина в прошлом на выбор кокаина.
Важно отметить, что предпочтение кокаина у крыс, предпочитающих кокаин, не было связано с простым отсутствием интереса к воде, подслащенной сахарином, или отвращением к ней, так как во время исследований по отбору сахарина эти крысы пили столько же, сколько большинство других крыс (0.28 ± 0.02 против 0.31 ± 0.01 мл на каждый доступ к 20). Напротив, во время испытаний выборки кокаина крысы, предпочитающие кокаин, реагировали намного быстрее, чем большинство других крыс, на самостоятельное введение кокаина [16.0 ± 7.6 против 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], что свидетельствует о большей влечение к препарату. Эта относительная жажда кокаина у крыс, предпочитающих кокаин, не была связана с повышенной чувствительностью к психомоторным эффектам от внутривенного введения кокаина [Группа: F(1, 182) = 1.09, группа x Время: F(9, 1638) = 1.72; Рисунок 9], измеренный после первой выборки кокаина, усредненной за последние сеансы стабильного тестирования 3. Наконец, чтобы лучше определить силу предпочтения кокаина, подгруппа предпочитающих кокаин крыс (n = 3) с историей тренировок FR1 (24 чередующихся ежедневных сеанса самостоятельного приема кокаина и сахарина) и тестирования выбора (36 ежедневных сеансов), были хронически ограничены в еде (т. Е. 85% их массы тела, полученной бесплатной пищей) и разрешены выбирать между кокаином и сахарином (0.2%), а затем между кокаином и сахарозой (10%) - сахар с естественной калорийностью. Целью замены сахарина сахарозой у крыс, ограниченных в пище, было увеличение ценности и доли сладкой воды за счет увеличения ее физиологической полезности (т.е. облегчения потребности в калориях). В соответствии с предыдущими исследованиями [51]В экспериментальном исследовании мы показали, что крысы с ограниченным кормом предпочитают получать сахарозу (5-20%) и работают с большей нагрузкой, чем самая высокая концентрация тестируемого сахарина (0.2%) (Eric Augier и Serge Ahmed, неопубликованные данные). Кроме того, в параллельной подгруппе ограниченных в пище крыс, не предпочитающих употреблять наркотики (n = 8, та же когорта и поведенческий анамнез, что и у трех крыс, предпочитающих кокаин, описанных выше), сахароза сместила как вниз, так и вправо кривую зависимости затрат от предпочтения сладкого по сравнению с кокаином [Тип подсластителя: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Рисунок 10A]. В результате точка безразличия между этими двумя наградами возросла примерно с 5.5 до 10.6, что позволяет предположить, что сахароза плюс потребность в калориях почти удвоили ценность сладкой воды по сравнению с кокаином. Напротив, у крыс, предпочитающих кокаин, сахароза существенно не изменила предпочтение кокаину, несмотря на потребность в калориях [Тип подсластителя: F(1, 2) = 15.43; Рисунок 10B].
Кокаин-индуцированная локомоция как функция индивидуальных предпочтений.
Влияние ограничения питания на предпочтения кокаина.
Обсуждение
Несколько важных особенностей настоящей серии экспериментов должны быть четко указаны в самом начале, чтобы избежать путаницы и / или неправильного толкования. Во-первых, за исключением последнего эксперимента с сахарозой, крысы не испытывали ни недостатка пищи, ни воды во время экспериментальных испытаний, поэтому предпочтение сладкой воды - альтернативной награды, не связанной с наркотиками, - кокаину, о котором здесь сообщается, не связано с голодом или жаждой. Во-вторых, в настоящем исследовании крыс сначала обучали самостоятельно вводить кокаин и сладкую воду в течение нескольких дней, а затем тестировали в процедуре выбора. Это начальное обучение ясно показало, что крысы с готовностью самостоятельно вводят внутривенный кокаин, когда нет другого выбора - как наглядно продемонстрировано в предыдущих исследованиях. [29], [31], [47], [52], В-третьих, в процедуре выбора в дискретных испытаниях крысам было разрешено выбирать либо кокаин, либо воду, подслащенную сахарином (то есть выбор был взаимоисключающим или / или / или). В результате выбор одной награды исключил альтернативную награду, что позволило отдельным крысам выразить свои предпочтения. Другими словами, выбор одной награды равносилен отказу от альтернативной награды. Что касается альтернативных издержек, стоимость выбора одной награды соответствовала потере возможности получения другой награды. В-четвертых, количество испытаний выбора было ограничено только 8 в день, чтобы предотвратить возможное смешанное влияние насыщения дифференциального вознаграждения на оценку ценности вознаграждения. [53], Однако в пилотном исследовании мы обнаружили, что увеличение числа ежедневных испытаний до 40 не оказало существенного влияния на сладкие предпочтения (Сара Дубрюк, Лориан Кантин и Серж Ахмед, неопубликованные результаты). В-пятых, интервалы между испытаниями составляли не менее 10 мин., Чтобы уменьшить прямое анорексигенное влияние накопления кокаина на поведение пищеварительной системы - эффект, который, очевидно, смещает выбор в пользу кокаина, как предполагалось в других исследованиях. [54]. Однако, как показано здесь, эта мера предосторожности была излишней, потому что большинство крыс спонтанно решают не продолжать прием кокаина. Обратите внимание, что интервалы между испытаниями сами по себе не являются причиной относительного отсутствия интереса крыс к кокаину. Когда нет другого выбора, крысы вводят кокаин самостоятельно с принудительными интервалами между приемами 10 минут или даже дольше. [21], [55], Наконец, стандартная доза кокаина, протестированная в серии экспериментов, описанных выше (т.е. 0.25 мг на вливание), представляет собой дозу от умеренной до высокой, которая широко использовалась в предыдущих исследованиях на крысах. [29], [38], [56], Фактически, как показано в предыдущем исследовании, большинство крыс по-прежнему предпочитали воду, подслащенную сахарином, даже когда стандартная доза кокаина была увеличена в 6-кратном интервале, от 0.25 до субконвульсивной дозы 1.5 мг. [21], Важно отметить, что отсутствие влияния доз кокаина на предпочтение в сладости также наблюдалось после длительного употребления наркотиков и увеличения потребления, что позволяет предположить, что максимальная ценность кокаина ниже, чем ценность сладкой воды. [21], Эти результаты объясняют, почему оставшаяся часть этого обсуждения сосредоточена на относительной ценности кокаина независимо от его дозы.
В целом и принимая во внимание приведенную выше информацию, настоящее исследование показывает, что независимо от того, насколько тяжелым было само введение кокаина, подавляющее большинство крыс с готовностью и почти полностью отказались от употребления кокаина, чтобы участвовать в другой полезной деятельности, которая является биологически несущественной (например, употребление алкоголя). вода, подслащенная некалорийным подсластителем, не важна для роста, выживания и / или размножения). Только небольшое меньшинство крыс, менее 15% при самой высокой степени тяжести употребления кокаина в прошлом, продолжают принимать кокаин, несмотря на возможность сделать другой выбор. Важно отметить, что эти несколько крыс продолжали отдавать предпочтение кокаину, даже когда были голодны, и предлагали натуральный сахар (например, сахарозу), который мог бы удовлетворить их потребность в калориях, поведение, которое напоминает наркоманию (то есть продолжающееся употребление наркотиков за счет других важных видов деятельности). или профессии). Напротив, быстрое самостоятельное воздержание от употребления кокаина у подавляющего большинства крыс убедительно свидетельствует о том, что ценность внутривенного кокаина ниже, чем считалось ранее. В подтверждение этой интерпретации систематический анализ затрат-эффектов у этих крыс показал, что кокаин находится на низком уровне по своей ценности, вблизи самой низкой концентрации пресной воды. Эта гедонистическая позиция может быть визуализирована на одном графике, который представляет распределение точек безразличия, соответствующих различным альтернативам кокаину, проверенным в настоящей серии экспериментов (Рисунок 11). Низкое значение кокаина объясняет, почему величина условного стимула рычага, связанного с кокаином, измеренная во время вымирания, остается относительно низкой, несмотря на то, что 1000 повторял самостоятельное введение кокаина от этого рычага. Слабая относительная ценность внутривенного кокаина может также объяснить, почему в предыдущем исследовании увеличение дозы кокаина в 6-кратном направлении (с 0.25 до максимального значения 1.5 мг), по-видимому, было недостаточным для изменения предпочтения кокаина, даже после расширенного доступа к кокаину самоуправление [21], Наконец, это также может помочь объяснить, почему для изучения предпочтений кокаина часто необходимо увеличить стоимость альтернативного вознаграждения. [57], [58], Например, в нескольких недавних исследованиях на обезьянах стоимость кокаина (т. Е. FR10) была намного ниже, чем стоимость еды (т. Е. FR100), тем самым отдавая предпочтение кокаину. [57], [58], Как показано здесь, когда стоимость сладкой воды намного выше стоимости кокаина, крысы тоже предпочитают кокаин.
Положение кокаина на стоимостной лестнице крыс.
Эту схему результатов (т. Е. Воздержание от кокаина у большинства крыс, предпочтение кокаина у немногих крыс) можно интерпретировать как свидетельство устойчивости и уязвимости кокаиновой зависимости [16], В частности, можно предположить, что только подавляющее большинство крыс будет подвержено этому заболеванию среди подавляющего большинства устойчивых, то есть людей, которые не могут вызывать конституциональную зависимость даже после широкого употребления наркотиков. В стандартных экспериментальных условиях, где нет выбора, кроме употребления наркотиков, устойчивые крысы будут принимать кокаин просто по умолчанию из других вариантов. Их поведение было бы «просто ожидаемой реакцией» на ненормальную ситуацию (то есть отсутствие выбора или возможности) и не обязательно отражало бы основную связанную с зависимостью дисфункцию [16], Интерпретация с точки зрения устойчивости и уязвимости к зависимости хорошо согласуется с тем, что мы знаем об эпидемиологии наркомании в целом и кокаиновой зависимости в частности. Во-первых, среди населения в возрасте 15 – 54 лет, около 12 – 16% тех, кто когда-либо пробовал кокаин, продолжают развивать кокаиновую зависимость. [59], [60], Во-вторых, среди потребителей кокаина, появившихся недавно, только меньшинство (в пределах от 4 до 16% в зависимости от выбранной модели скрытого класса) становятся зависимыми от кокаина в течение месяцев 24 после начала употребления кокаина. [61], В целом, эти эпидемиологические данные показывают, что подавляющее большинство людей, употребляющих кокаин у человека, в конечном итоге не становятся зависимыми от препарата, и этот вывод, по-видимому, согласуется со структурой выбора кокаина, наблюдаемой у крыс. Однако важно отметить, что интерпретация этих результатов с точки зрения устойчивости к кокаиновой зависимости является деликатной и в настоящее время далеко не ясна. Вполне возможно, что у большинства людей, употребляющих кокаин, не возникает наркомании не потому, что они являются устойчивыми, как это предполагается здесь, а просто потому, что они не использовали кокаин достаточно широко (например, из-за не благоприятных условий). В идеале, чтобы сделать выбор между этими двумя возможностями, нужно сначала выборочно определить среди людей, которые когда-либо пробовали кокаин, тех, кто широко его употреблял, а затем оценить, сколько из них устойчиво к кокаиновой зависимости (т. Е. Не развило зависимость, несмотря на широкое употребление кокаина) ,
Возможно, ближе всего можно было прийти к этому эпидемиологическому идеалу в уже стареющем, хотя и действующем, эпидемиологическом исследовании потребителей героина Ли Робинсом и его коллегами. [62], [63], Это исследование показало, что подавляющее большинство ветеранов Вьетнама (около 90%), которые постоянно употребляли героин во Вьетнаме, даже до такой степени, что стали физически зависимыми, с готовностью и длительно прекратили употребление героина по возвращении с войны. [62]. Лишь меньшинство людей (т.е. около 10%) продолжали употреблять героин после войны. Для солдат во время войны во Вьетнаме было мало возможностей, и употребление героина было дешевым и легкодоступным способом сделать «жизнь на службе сносной», «приятной», а также, вероятно, справиться со стрессом войны. [62], В результате, солдаты, вероятно, использовали героин по умолчанию для других полезных или выходных действий, а не потому, что они потеряли способность контролировать употребление наркотиков. Эта интерпретация объясняет, почему, несмотря на хроническое и интенсивное употребление героина и наличие физической зависимости, так много ветеранов (т.е. 90%) прекратили употребление героина по возвращении домой. Таким образом, несмотря на хроническое и тяжелое потребление героина, большинство солдат оставались устойчивыми к героиновой зависимости Как обсуждалось выше, в настоящее время не существует эквивалентных доказательств устойчивости к кокаиновой зависимости после хронического употребления тяжелого кокаина у людей. Тем не менее, есть некоторые возможные доказательства устойчивости к поведению, подобному зависимости, к хроническим дофаминергическим препаратам при болезни Паркинсона. [64], [65], Чтобы компенсировать необратимую утрату допаминовых нейронов среднего мозга из-за нейродегенерации, пациенты с болезнью Паркинсона получают хроническую заместительную терапию дофамином, включая предшественник дофамина леводопа и прямые агонисты дофамина. В ходе этого хронического лечения у некоторых из этих пациентов в конечном итоге развивается чрезмерное использование дофаминергических препаратов, несмотря на сильные побочные моторные и немоторные побочные эффекты. [64], Этот синдром часто называют синдромом дисрегуляции допамина, и в настоящее время предполагается, что он похож на состояние наркомании [65], В настоящее время подсчитано, что этот синдром проявляется только у небольшого меньшинства пациентов, хронически получающих заместительную терапию дофамином (т. Е. Менее 10%), что позволяет предположить, что оставшееся большинство, вероятно, будет устойчивым к этому синдрому, несмотря на годы применения дофаминергических препаратов. ,
Гипотеза о том, что у крыс, как и у людей, лишь малая часть потребителей кокаина станет зависимой от кокаина, даже после широкого употребления наркотиков, ранее была высказана другими исследователями, использующими другой подход [66], [67], Хотя новаторский и интересный, обоснованность этого подхода, тем не менее, следует рассматривать с осторожностью. Он был основан на циклическом статистическом методе, который априорно и произвольно ограничивает 33% до максимально возможной частоты крыс с поведением, подобным зависимости. В частности, считается, что индивидуум представляет конкретный критерий, подобный зависимости (например, повышенный уровень кокаина в стандартной процедуре PR), если его оценка по этому критерию была выше 66.th процентиль распределения. Очевидно, что такой частотно-зависимый метод идентификации предполагает с самого начала, что подобное наркомании поведение может воздействовать только на меньшинство крыс с предопределенной максимальной частотой 33%. Добавление других частотно-зависимых критериев может только дополнительно уменьшить эту частоту пропорционально степени ранговой корреляции между выбранными критериями. Таким образом, при применении этот метод может идентифицировать только несколько крыс с поведением, подобным сложению. Тот факт, что он не может по своей природе учесть другой результат, вызывает обеспокоенность по поводу его обоснованности в объективном измерении частоты крыс, которые устойчивы или уязвимы для поведения, подобного зависимости. В отличие от этого, метод выбора, основанный на выборе, который здесь предлагается, не устанавливает произвольно и заранее ограничивает максимально возможную частоту крыс, предпочитающих кокаин. В принципе, эта частота может достигать 100%. Тот факт, что наблюдаемая максимальная частота была намного ниже (т. Е. UM15%), может объективно продемонстрировать, а не предполагать, что зависимость от кокаина затрагивает лишь меньшинство людей среди моря устойчивых. Таким образом, с методологической точки зрения процедура выбора, описанная здесь, могла бы служить надежным ситом для кокаиновой зависимости: она отсеяла бы большинство жизнеспособных крыс и содержала бы только несколько крыс, которые потенциально зависимы от кокаина [16], В подтверждение обоснованности этого метода выбора, основанного на выборе, недавнее лабораторное исследование на людях показало, что, когда им предоставляется выбор между кокаином и деньгами, потребители кокаина с диагнозом зависимости на основе DSM выбирают кокаин чаще, чем не употребляющие наркотики в течение длительного времени. потребителей кокаина, вне зависимости от количества доступных денег [68].
Настоящие результаты имеют несколько потенциальных последствий для будущих исследований на животных моделях наркомании. Во-первых, предыдущие исследования по нейробиологии наркомании не отличали животных, широко употребляющих кокаин, от меньшинства, которое уязвимо к зависимости от большинства, которое устойчиво [16], В результате изменения мозга, связанные с широким употреблением кокаина, трудно интерпретировать, и их значение для нейробиологии кокаиновой зависимости является неопределенным. Фактически, поскольку устойчивые животные, по-видимому, составляют подавляющее большинство, вероятно, что многие из этих изменений в мозге представляют не нейробиологические корреляты зависимости, а скорее другие, возможно нормальные, нейропластические адаптации к новому, заметному и уникальному опыту повторного употребления кокаина. , Одним из способов прояснить эту важную проблему в будущих нейробиологических исследованиях было бы систематическое сравнение и сопоставление меньшинства уязвимых крыс с устойчивым большинством. Такие сравнения могут действительно дать беспрецедентное понимание нейробиологических дисфункций, которые, как предполагается, лежат в основе кокаиновой зависимости. Во-вторых, еще одно связанное значение настоящих результатов заключается в том, что они имеют отношение к доклиническим моделям самостоятельного введения кокаина для разработки лекарственных средств для лечения кокаиновой зависимости. Несмотря на многие надежды и обещания, экспериментальные исследования на животных моделях наркомании до сих пор оказывали лишь скромное трансляционное воздействие. Это исследование идентифицировало много потенциальных фармакологических целей, но не было эффективного лечения кокаиновой зависимости [69], Таким образом, очевидно, что для улучшения прогностической достоверности моделей доклинического самоуправления при разработке лекарственных препаратов для лечения зависимости необходимо больше. В этом контексте скрининг лекарственных средств на их способность уменьшать выбор кокаина у небольшой группы крыс, которые предпочитают кокаин, может лучше предсказать их терапевтическую эффективность у людей с кокаиновой зависимостью.
Одна из первоначальных целей настоящего исследования состояла в том, чтобы подтвердить более слабую ценность кокаина, оцененную в процедуре выбора дискретных испытаний, с использованием классической схемы PR. Как это ни парадоксально, мы обнаружили, что, хотя большинство крыс в основном предпочитают сладкую воду, а не внутривенный кокаин, они тем не менее работают усерднее, чтобы получить последний, чем первый. Поверхностно, этот результат напоминает хорошо документированный феномен «изменения предпочтений» в экономических исследованиях по принятию решений на людях (то есть, субъекты предпочитают экономический вариант, который они оценивают меньше в независимой оценке) [70], Дополнительное исследование, однако, показало, что этот очевидный парадокс является следствием избирательного смещения в графике PR самоконтроля кокаина. В отличие от контрольной точки пресной воды, которая зависит только от значения этой награды, контрольная точка кокаина зависит от двух независимых эффектов: величины вознаграждения от запланированной дозы кокаина и прямого стимулирующего воздействия накопления кокаина на производительность труда или производительность труда. [48], [50], Когда последний, независимый от стоимости эффект кокаина сводится к минимуму за счет уменьшения накопления кокаина с помощью принудительно разнесенных испытаний, точка прерывания кокаина значительно уменьшается, что согласуется с предыдущими исследованиями на обезьянах. [49], [71], Важно отметить, что разнесение доступа к пресной воде не оказало аналогичного воздействия. Таким образом, контрольная точка кокаина, измеренная в стандартной схеме PR, дает необъективную завышенную оценку стоимости кокаина, что частично объясняет очевидное расхождение с процедурой выбора. Вполне возможно, что при более разнесенных PR-исследованиях (т. Е. Больше, чем 10 min) контрольная точка кокаина могла бы быть ниже, чем у пресной воды - прогноз, который требует дальнейших исследований. Такое избирательное смещение, вероятно, также объясняет, почему точка останова кокаина, как правило, намного выше, чем у других не стимулирующих наркотиков (например, героина; никотина), которые, тем не менее, вызывают у людей одинаковую или даже более сильную зависимость, чем кокаин. [72]–[74]. Таким образом, настоящая серия экспериментов неожиданно показывает, что стандартный график PR избирательно смещен в пользу кокаина и, таким образом, менее подходит, чем процедура выбора, для оценки его относительной ценности. Тем не менее, здесь стоит упомянуть, что, хотя настоящее исследование демонстрирует важность стимулирующих свойств кокаина в очень высоких точках разрыва, обычно достигаемых в стандартном режиме PR, люди склонны самостоятельно вводить кокаин в аналогичной схеме переедания с относительно короткими интервалами. между последовательными дозами. Таким образом, для некоторых исследовательских вопросов, возможно, наиболее целесообразно изучить короткий интервал между дозами самостоятельного введения у крыс, даже если полученная точка прерывания отражает как подкрепляющие, так и стимулирующие эффекты.
Наконец, несмотря на многие преимущества, основанный на выборе метод идентификации людей, которые уязвимы или устойчивы к наркомании, также имеет некоторые потенциальные ограничения. Возможно, наиболее важным ограничением является то, что отсутствие предпочтения наркотиков не всегда является достаточным доказательством для исключения кокаиновой зависимости. Например, в случае полисубстанционной зависимости предпочтение одного вещества не исключает зависимости от другого вещества. Это просто указывает на то, что одна зависимость сильнее другой. В настоящем исследовании, если бы крысы были зависимы как от сладкой воды, так и от кокаина, то предпочтение сладости могло бы указывать только на то, что зависимость от сладкой воды сильнее зависимости от кокаина. Тем не менее, хотя есть все больше доказательств для пищевой и сахарной зависимости у животных и людей [75]–[78]сопутствующая зависимость от сладкой воды и кокаина вряд ли может объяснить характер выбора кокаина, о котором здесь сообщается. В предыдущем исследовании крысы с большим употреблением кокаина изменили свое предпочтение к сладкой воде в течение только двух дней и после того, как выпили менее 5 мл сладкой воды [21], Кажется очень маловероятным, что большинство крыс может стать зависимым от сладкой воды так быстро и после такого низкого уровня потребления. Кроме того, недавняя оценка у людей предполагает, что пищевая зависимость, такая как зависимость от кокаина, затронет только меньшинство людей. [76], Наконец, и в более общем плане, при интерпретации настоящих выводов следует учитывать, что одни лишь предпочтения также, вероятно, не являются достаточным доказательством для определения состояния зависимости. Также учитываются альтернативные издержки или негативные последствия, связанные с предпочтением. Например, если бы кто-то продемонстрировал, что самки крыс систематически предпочитают своих щенков кокаину, он бы по праву не считал это предпочтение отражением зависимости. Материнское предпочтение для щенков - это нормальное, ожидаемое поведение у самок крыс, и связанный с этим отказ от употребления кокаина не является большой ценой. В отличие от этого, однако, если бы немногие самки крыс предпочитали кокаин в ущерб благополучию и / или выживанию своих щенков, то можно было бы основываться на интерпретации такого предпочтения как возможного доказательства поведения, подобного зависимости. [79]–[81], Действительно, в этом случае альтернативные издержки являются относительно серьезными, поскольку это приводит к снижению биологической пригодности. В настоящем исследовании предпочтение кокаина было связано со снижением благосостояния, поскольку оно сохранялось даже тогда, когда крысы голодали и предлагали натуральный сахар (то есть сахарозу), который мог бы удовлетворить их потребность в калориях. Постоянство предпочтения кокаина перед лицом высоких ставок настоятельно предполагает состояние зависимости.
Материалы и методы
Заявление о этике
Все эксперименты проводились в соответствии с институциональными и международными стандартами ухода и использования лабораторных животных [Закон Великобритании о животных (научных процедурах), 1986; и соответствующие руководящие принципы; Директива Совета Европейских сообществ (86 / 609 / EEC, 24, ноябрь 1986) и французские директивы, касающиеся использования лабораторных животных (décret 87 – 848, 19 October 1987)]. Все эксперименты были одобрены Комитетом ветеринарной службы Жиронды, номер соглашения B-33-063-5, 13 Июнь 2006.
Тематика
Наивный, молодой взрослый (2 полтора месяца в начале эксперимента), самец крыс Вистар (n = 83, Charles River, Франция) завершили настоящее исследование. Крыс содержали группами по две или три человека в условиях светового (12-часовой цикл обратного света-темноты) и температурного режима вивария (22 ° C). Все поведенческие тесты проводились во время темной фазы цикла свет-темнота. Пища и вода были в свободном доступе в домашних клетках, за исключением случаев, указанных ниже. Пища состояла из стандартного корма для крыс A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Франция), который содержал 60% углеводов (в основном кукурузный крахмал), 16% белков, 12% воды, 5% минералов, 3% жир и 4% целлюлозы. Не добавляли синтетический или рафинированный сахар.
Аппараты
Двенадцать идентичных оперантных камер (30 × 40 × 36 см) были использованы для всех поведенческих тренировок и испытаний (Imétronic, Франция). Все камеры были расположены вдали от комнаты колонии в плохо освещенной комнате. Они были индивидуально заключены в деревянные ячейки, оснащенные динамиком белого шума (45 ± 6 дБ) для ослабления звука и вытяжным вентилятором для вентиляции. Каждая камера имела решетчатый пол из нержавеющей стали, который позволял собирать отходы в съемном поддоне, содержащем кукурузные опилки. Каждая камера состояла из двух непрозрачных оперантных панелей на правой и левой сторонах и двух прозрачных плексигласовых стенок на задней и передней сторонах (лицевая сторона соответствует входу / выходу из камеры). Каждая рабочая панель содержала автоматически убирающийся рычаг, установленный по средней линии и 7 см над решеткой. Левая рабочая панель была также оснащена выдвижным цилиндрическим носиком для питья, 9.5 см слева от рычага и 6 см выше решетки. Контур ликометра позволял контролировать и регистрировать лизание. Белый светодиод (1.2 см OD) был установлен 8.51cm над каждым рычагом (от центра диода). Каждая камера была также оснащена двумя шприцевыми насосами, размещенными снаружи, на верхней части шкафа. Один шприцевой насос контролировался левым рычагом и доставлял воду, подслащенную раствором сахарина, в питьевую трубку через эластичную трубку (Dow Corning Corporation, Мичиган, США). Другой насос контролировался правым рычагом и доставлял раствор лекарственного средства через трубку Tygon (Cole Parmer), соединенную через одноканальный жидкостный вертлюг (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) к соединителю канюли (Plastics One, Roanoke, VA). ) на спине животного. Трубка Tygon была защищена пружиной из нержавеющей стали (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Франция), которая была подвешена в центре камеры к поворотному соединительному элементу. Вертикальные движения животного компенсировались с помощью уравновешивающего приспособления с весовым шкивом.
Хирургия
Анестезированные крысы [хлоралгидрат (500 мг / кг, ip, JT Baker, Нидерланды) или смесь ксилазина (15 мг / кг, ip, Merial, Франция) и кетамина (110 мг / кг, ip, Bayer Pharma, Франция) )] были получены хирургическим путем с использованием эластических катетеров (Dow Corning Corporation, Мичиган, США) в правой яремной вене, которая выходила из кожи в середине спины примерно на 2 см ниже лопаток. После операции катетеры ежедневно промывали 0.15 мл стерильного раствора антибиотика, содержащего гепаринизированный физиологический раствор (280 IU / мл) (Sanofi-Synthelabo, Франция) и ампициллин (Panpharma, France). При подозрении на утечку катетера проходимость катетера проверяли путем внутривенного введения этомидата (1 мг / кг, Braun Medical, Франция), небарбитурального анестетика короткого действия. Поведенческое тестирование началось через 7 – 10 через несколько дней после операции.
График с фиксированным соотношением
Крыс, не получавших оперант и препарат, обучали по схеме 1 (FR1) с фиксированным соотношением самостоятельного введения сахарина и кокаина на чередующихся ежедневных сеансах шесть дней в неделю. На сеансах сахарина рычаг, связанный с сахарином, был расширен, чтобы отметить начало сеанса и сигнализировать о доступности сахарина; другой рычаг остался втянутым. Одно нажатие рычага на выдвинутом рычаге было вознаграждено доступом 20-s к воде, подслащенной 0.2% сахарина натрия, доставленной в соседнюю чашку для питья, и инициировал сопутствующий период ожидания 20-s, сигнализируемый освещением контрольной лампы выше рычага. В течение периода ожидания ответ не имел запланированных последствий. Первые 3 с каждого доступа 20 к пресной воде, питьевая чашка автоматически наполнялась сладкой водой; в течение следующих 17 дополнительные объемы пресной воды были получены по требованию путем добровольного облизывания (приблизительно 0.02 мл на 10 ликов). Обратите внимание, что доступ к пресной воде у 20 ограничен. При свободном доступе к сладкой воде крысы могут пить почти непрерывно в течение минут 20 – 30, прежде чем достичь сытости (Магали Ленуар и Серж Ахмед, неопубликованные наблюдения). На сеансах кокаина рычаг, связанный с кокаином, был расширен, чтобы обозначить начало сеанса и сигнализировать о наличии кокаина; рычаг, связанный с сахарином, оставался втянутым. Одно нажатие рычага на расширенном рычаге было вознаграждено одной внутривенной дозой 0.25 мг кокаина в объеме 0.15 мл, доставленной в течение 4 с, и инициировало сопутствующий период ожидания 20-s, сигнализируемый освещением контрольной лампы над рычагом , В течение периода ожидания ответ не имел запланированных последствий. Доза кокаина широко использовалась в предыдущих исследованиях по самостоятельному введению кокаина, включая наши собственные исследования. Сеансы заканчивались после того, как крысы заработали максимум 30 сахарина или кокаина, или 3 h истек.
График прогрессивного коэффициента
После тренировки по схеме FR крыс тестировали в соответствии с линейным прогрессивным соотношением (PR) самостоятельного введения сахарина или кокаина на чередующихся ежедневных сеансах шесть дней в неделю. Все экспериментальные условия были идентичны тем, которые использовались в расписании FR, за исключением того, что требование к ответу или стоимость увеличивались в течение сеанса с постоянным приращением 3 после каждого сладкого или кокаинового вознаграждения (то есть 1, 4, 7, 10…). PR-сеансы прекращались после истечения 30 min без вознаграждения или 4 h. После стабилизации производительности сеансы связи с общественностью прекратились в течение 3 h для большинства крыс (т. Е. Более 90%). Точка останова была определена как последнее выполненное требование ответа и соответствовала общему количеству наград, полученных в ходе сеанса связи с общественностью.
Процедура выбора дискретных испытаний
Крысам позволяли выбирать в течение нескольких последовательных ежедневных сеансов между рычагом, связанным с кокаином (рычаг C), и рычагом, связанным с водой, подслащенной сахарином (рычаг S), в процедуре дискретного выбора. Каждый сеанс ежедневного выбора состоял из дискретных испытаний 12, разделенных на минимум 10 и разделенных на две последовательные фазы: выборка (испытания 4) и выбор (испытания 8). Во время отбора проб каждое испытание начиналось с представления одного рычага в этом альтернативном порядке: C - S - C - S. Сначала был представлен рычаг C, чтобы предотвратить возможное вызванное лекарством кондиционирование отвращения вкуса или негативные аффективные контрастные эффекты. Если крысы реагировали в течение 5 мин на доступном рычаге, они были вознаграждены соответствующим вознаграждением (то есть 0.25 мг кокаина, доставленного внутривенно, или доступ 20-s к воде, подслащенной 0.2% сахарином, как описано выше). Награда за выдачу была сигнализирована втягиванием рычага и подсветкой 40-лампочки над этим рычагом. Если крысы не смогли ответить в течение минимума 5, рычаг убирался, а контрольная лампа или награда не доставлялись. Таким образом, во время отбора образцов крысам было разрешено отдельно оценивать каждую награду, прежде чем сделать свой выбор. Во время выбора каждое испытание начиналось с одновременного представления обоих рычагов S и C. Крысы должны были выбрать один из двух рычагов. Во время выбора выдача вознаграждения сигнализировалась втягиванием обоих рычагов и подсветкой 40-s контрольной лампы над выбранным рычагом. Если крысы не реагировали ни на один из рычагов в течение минимума 5, оба рычага убирались, а контрольная лампа или награда не доставлялись. Требование ответа для каждого вознаграждения было установлено на последовательные ответы 2, чтобы избежать случайного случайного выбора. Ответ на альтернативном рычаге до удовлетворения требования ответа сбрасывает его. Однако сброс ответа происходил очень редко.
Количественная оценка относительной ценности кокаина: межсессионное определение
После стабилизации предпочтения (то есть без тенденции к увеличению или уменьшению в течение последовательных дней 3) количество ответов или стоимость, необходимая для получения воды, подслащенной сахарином - предпочтительное вознаграждение, - постепенно увеличивалось между сеансами с 1 до 16 раз, что для кокаина, который оставался постоянным (то есть, ответы 2 за вознаграждение). Цель состояла в том, чтобы произвести сдвиг в предпочтениях для измерения точки безразличия (или субъективного равенства) между наградами 2. Каждый уровень затрат тестировался как минимум в течение 5 последовательных сеансов и до стабилизации производительности выбора. Точка безразличия между наградами 2 была оценена путем подгонки (средняя по группе) кривая затрат-эффектов с нормальной (то есть трехпараметрической) сигмоидальной функцией (нелинейные регрессии наименьших квадратов, Sigmaplot 2002, версия 8.02). Для подбора кривой данные выражали в процентах от выбора кокаина с максимальным значением, равным 100%. Графически точка безразличия соответствует, таким образом, относительной стоимости альтернативы, при которой подобранная кривая пересекает линию безразличия 50%.
Количественная оценка относительной ценности кокаина: внутрисессионное определение
После стабилизации предпочтений относительная стоимость сладкой воды - предпочтительное вознаграждение - постепенно увеличивалась в течение сеанса в каждом испытании выбора 4. В первом внутрисессионном анализе затрат-эффектов, который проводился на тех же крысах после межсессионного анализа, было проведено в общей сложности 16 испытаний дискретного выбора, соответствующих уровням стоимости пресной воды 4: 1, 4, 8 и 16 умножает стоимость кокаина в этом порядке. Во всех последующих внутрисессионных анализах затрат-эффектов каждый ежедневный сеанс состоял из выборочных испытаний 4, как в стандартной процедуре, за которыми следовали дискретные испытания выбора 20, соответствующие уровням относительной стоимости 5: 1, 2, 4, 8 и 16 раз стоимость кокаина в этом порядке. В остальном экспериментальные условия были идентичны условиям стандартной процедуры выбора. Для каждой тестируемой переменной (например, концентрации сахарина) крыс тестировали по меньшей мере для последовательных сеансов 5 и до стабилизации кривой затрат-эффекта в течение сеанса. Точку безразличия между кокаином и пресной водой оценивали путем подбора кривой, как описано выше.
Ретроспективный анализ частоты лиц, предпочитающих кокаин
За прошедшие годы 5 в общей сложности крысы 184, принадлежащие к независимым когортам 13, были протестированы в процедуре выбора, описанной выше, в течение, по крайней мере, последовательных ежедневных сеансов 5 до стабилизации поведения (то есть последовательных сеансов 3 с более чем 50% завершенных испытаний выбора [ диапазон: от 58 до 100%; медиана: 100] и без уменьшения или увеличения тенденций в оценке предпочтений (см. также «Анализ данных»). Данные от некоторых из этих крыс были опубликованы в другом месте [21]хотя не в этой форме (то есть частоты) и не в зависимости от прошлого употребления кокаина. У этих крыс был широкий выбор случаев самостоятельного введения кокаина до тестирования выбора, начиная от отсутствия предварительного воздействия до длительного воздействия самостоятельного введения кокаина. В результате количество кокаина, вводимого самостоятельно, варьировалось от 0 до 486 мг (или приблизительно 1388 мг / кг) и определяло уровни серьезности 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 мг (n = 13). Затем мы оценили частоту крыс, предпочитающих кокаин, путем подсчета для каждой степени тяжести числа людей с показателем предпочтения ниже 0 (т. Е. Выбор кокаина> 50% испытаний в течение 3 стабильных сеансов; см. Анализ данных).
Наркотики
Гидрохлорид кокаина (Coopération Pharmaceutique Francaise, Франция) растворяли в стерильных пакетах 500-мл 0.9% NaCl и хранили при комнатной температуре (21 ± 2 ° C). Дозы препарата выражали в виде веса соли. Сахарин натрия (Sigma-Aldrich, Франция) или сахарозу (Sigma-Aldrich, Франция) растворяли в водопроводной воде при комнатной температуре (21 ± 2 ° C). Сладкие решения обновлялись каждый день.
Анализ данных
Уровень безразличия между водой, подслащенной сахарином (или сахарозой), и кокаином обычно был нормализован до 0 в процедуре выбора дискретных испытаний. Баллы выше 0 указывают на предпочтение нелекарственной альтернативы (т. Е. Выбор этой награды> 50% завершенных испытаний по выбору), тогда как оценки ниже 0 указывают на предпочтение кокаина (т. Е. Выбор этой награды> 50% от завершенных испытаний по выбору). В таблице PR баллы соответствуют разнице в контрольных точках между немедикаментозной альтернативой и кокаином. Считалось, что люди с оценкой PR от –3 до +3 (т. Е. Соответствующей разнице в один размер шага в расписании PR3) работают одинаково для обоих типов вознаграждения. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica, версия 7.1 (Statsoft, Inc France).
Благодарности
Мы благодарим Анну Фаю и Стефана Лелгуача за уход за животными, Пьера Гонсалеса за техническую помощь, Мари-Элен Брюер за административную помощь, Кристиана Даррака за его помощь в извлечении данных и Алена Лабарриера за помощь в ведении домашнего хозяйства. Мы также благодарим доктора. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem и Kevin Freeman за их комментарии к предыдущему проекту и Prs. Бернар Бьюлак и Мишель Ле Моал за общую поддержку. Наконец, мы благодарим двух анонимных рецензентов за их вдумчивые и конструктивные комментарии.
Сноски
Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.
Финансирование: Эта работа была поддержана грантами Национального центра научных исследований (CNRS), Университета Виктора-Сегален Бордо 2, Регионального совета Аквитании, Национального исследовательского агентства (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). и Межведомственная миссия по борьбе с дрогами и токсикоманией (МИЛДТ). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовке рукописи.
Рекомендации
1. Dackis CA, Gold MS. Новые концепции в кокаиновой зависимости: гипотеза истощения допамина. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Гавин Ф.Х. Кокаиновая зависимость: психология и нейрофизиология. Наука. 1991; 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Восстанавливает AD. Наркомания в качестве вычислительного процесса пошла не так. Наука. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Ученый американец. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
5. Волков Н.Д., Мудрый Р.А. Как наркомания помогает нам понять ожирение? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Ди Кьяра Г. Наркомания как дофаминзависимое ассоциативное расстройство обучения. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Дэвидсон Э.С., Финч Дж. Ф., Шенк С. Вариабельность субъективных реакций на кокаин: начальный опыт студентов колледжа. Наркоман Behav. 1993; 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Усиление от первого опыта наркотиков может предсказать более поздние привычки наркотиков и / или зависимость: результаты с кофе, сигаретами, алкоголем, барбитуратами, незначительными и основными транквилизаторами, стимуляторами, марихуаной, галлюциногенами, героином, опиатами и кокаин. Наркотик Алкоголь Зависит. 1983; 11: 147-165. [PubMed]
9. Ламберт Н.М., Маклеод М., Шенк С. Субъективные ответы на первоначальный опыт употребления кокаина: исследование теории стимула-сенсибилизации наркомании. Зависимость. 2006; 101: 713-725. [PubMed]
10. Софуоглу М., Браун С., Дудиш-Поулсен С., Хацуками Д. К. Индивидуальные различия в субъективной реакции на копченый кокаин у людей. Я J Злоупотребление алкоголем и наркотиками. 2000; 26: 591-602. [PubMed]
11. Гольдштейн Р.З., Войчик П.А., Мёллер С.Дж., Теланг Ф., Джейн М. и др. Любить и хотеть наркотических и немедикаментозных вознаграждений у активных потребителей кокаина: анкета STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257-266. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
12. Волков Н.Д., Ван Дж. Дж., Фаулер Дж. С., Логан Дж., Гэтли С. Дж. И др. Прогнозирование усиления реакции на психостимуляторы у людей по уровням дофаминовых рецепторов D2 в мозге. Я J Психиатрия. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Танос П.П., Логан Дж. И др. Рецепторы D2 DA мозга предсказывают усиливающее действие стимуляторов на человека: исследование репликации. Synapse. 2002; 46: 79-82. [PubMed]
14. Пиккенс Р., Томпсон Т. Усиленное кокаином поведение у крыс: влияние величины усиления и размера с фиксированным отношением. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122-129. [PubMed]
15. Ахмед Ш. Несбалансированность между доступностью вознаграждения за наркотики и без него: основной фактор риска зависимости. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9-20. [PubMed]
16. Ахмед Ш. Neurosci Biobehav Rev в прессе; 2010. Кризис валидации на животных моделях наркомании: помимо беспорядочного употребления наркотиков к наркомании. [PubMed]
17. Недели JR. Экспериментальная зависимость от морфина: метод автоматических внутривенных инъекций безудержным крысам. Наука. 1962; 138: 143-144. [PubMed]
18. Кристенсен С.Дж., Кохут С.Дж., Хэндлер С., Зильберберг А., Райли А.Л. Спрос на еду и кокаин у крыс Фишера и Льюиса. Behav Neurosci. 2009; 123: 165-171. [PubMed]
19. Кристенсен С.Дж., Зильберберг А., Хурш С.Р., Хантсберри М.Е., Райли А.Л. Существенная ценность кокаина и пищи у крыс: тесты экспоненциальной модели спроса. Психофармакология (Берл) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Кристенсен С.Дж., Зильберберг А., Хурш С.Р., Рома П.Г., Райли А.Л. Спрос на кокаин и еду со временем. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209-216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Интенсивная сладость превосходит награду кокаина. PLoS One. 2007; 2: e698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
22. Кэрролл ME, Lac ST. Автоформирование внутривенного введения кокаина у крыс: влияние альтернативных усилителей, не связанных с наркотиками, на усвоение. Психофармакология (Берл) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Кэрролл ME, Lac ST, Nygaard SL. Параллельно доступный не содержащий лекарств усилитель предотвращает приобретение или снижает поддержание поведения, усиленного кокаином. Психофармакология (Берл) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Хейни М. Самоконтроль кокаина, каннабиса и героина в лаборатории человека: преимущества и недостатки. Наркоман Биол. 2009; 14: 9-21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
25. Надер М.А., Вулвертон В.Л. Влияние увеличения величины альтернативного усилителя на выбор препарата в процедуре выбора дискретных испытаний. Психофармакология (Берл) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Хиггинс С.Т., Биккель В.К., Хьюз Дж.Р. Влияние альтернативного подкрепляющего средства на самоуправление кокаином человека. Life Sci. 1994; 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Поведение поддерживается путем прекращения приема кокаина самостоятельно. Наука. 1979; 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Вандершурен Л.Ж., Каливас П.В. Изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче в индукции и выражении поведенческой сенсибилизации: критический обзор доклинических исследований. Психофармакология (Берл) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Патерсон Н.Е., Марку А. Повышенная мотивация к самостоятельному употреблению кокаина после повышенного потребления кокаина. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Поиск лекарств становится компульсивным после длительного самообслуживания кокаина. Наука. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Эпштейн Д.Х., Престон К.Л., Стюарт Дж., Шахам Й. На пути к модели рецидива наркотической зависимости: оценка обоснованности процедуры восстановления. Психофармакология (Берл) 2006; 189: 1 – 16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Каливас П.В. Глутаматный гомеостаз гипотеза зависимости. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
34. Шалев Ю., Гримм Дж. В., Шахам Ю. Нейробиология рецидивов при поиске героина и кокаина: обзор. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Киппин Т.Е., Фукс Р.А., См. РЕ. Вклад длительного и непредвиденного воздействия кокаина на усиление восстановления кокаина у крыс. Психофармакология (Берл) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Кнакштедт Л.А., Каливас П.В. Расширенный доступ к самостоятельному введению кокаина способствует восстановлению лекарственного средства, но не способствует поведенческой сенсибилизации. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Манч Ю.Р., Юферов В., Матье-Киа А.М., Хо А., Крик М.Дж. Влияние расширенного доступа к высоким или низким дозам кокаина на самостоятельное введение, вызванное кокаином восстановление и уровни мРНК мозга у крыс. Психофармакология (Берл) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ахмед Ш., Кадор М. Диссоциация психомоторной сенсибилизации от компульсивного потребления кокаина. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 563-571. [PubMed]
39. Ахмед Ш. Эскалация употребления наркотиков. В: Olmstead MC, редактор. Нейрометоды: животные модели наркомании. Humana press, Inc. Vol in press; 2009.
40. Холлард V, Дэвисон MC. Предпочтение качественно разных усилителей. J Exp Анальный Behav. 1971; 16: 375-380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
41. Miller HL. Соответствующее гедонистическое масштабирование у голубя. J Exp Анальный Behav. 1976; 26: 335-347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
42. Ходос В. Прогрессивное соотношение как показатель силы вознаграждения. Наука. 1961; 134: 943-944. [PubMed]
43. Ричардсон Н.Р., Робертс Д.К. Графики прогрессивного соотношения в исследованиях по самостоятельному введению препарата на крысах: метод оценки усиливающей эффективности. J Neurosci Методы. 1996; 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Графики прогрессивной доставки лекарств в анализе самостоятельного применения лекарств: обзор. Психофармакология (Берл) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Расс Б.Е., Коэн Ю.Э. Оценка вокализации макак-резусов во время задания на свободный выбор. PLoS One. 2009; 4: e7834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
46. Мазур Ю.Е. Выбор. В кн .: Айверсон И.Х., Латталь К.А., редакция. Методы в поведенческих и нейронных науках: экспериментальный анализ поведения, часть 1. Амстердам: Elsevier Science Publishers BV; 1991. С. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Нейроадаптация. Инкубация тяги кокаина после отмены. Природа. 2001; 412: 141-142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
48. Браун Г, Стивенс Д.Н. Влияние кокаина на реакцию на этанол или сахарозу в режиме прогрессивного соотношения. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157-162. [PubMed]
49. Мартель JL, Чоти PW, Надер М.А. Влияние времени ожидания на усиление силы кокаина, оцениваемое по схеме прогрессивного соотношения у макак-резус. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743-746. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. Понселе М., Чермат Р., Субри П., Саймон П. График прогрессивного соотношения как модель для изучения психомоторной стимулирующей активности лекарств у крыс. Психофармакология (Берл) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Постпинговый положительный контроль над пищевым поведением. Аппетит. 2001; 36: 79-83. [PubMed]
52. Кэрролл ME, Lac ST. Получение внутривенного введения амфетамина и кокаина у крыс в зависимости от дозы. Психофармакология (Берл) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Элсмор Т.Ф., Флетчер Г.В., Конрад Д.Г., Содец Ф.Дж. Сокращение потребления героина бабуинами из-за экономических ограничений. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Поведение выбора у макак-резусов: кокаин или еда. Наука. 1978; 201: 534-535. [PubMed]
55. Фитч Т.Е., Робертс Д.К. Влияние доз и ограничений доступа на периодичность самостоятельного введения кокаина у крыс. Наркотик Алкоголь Зависит. 1993; 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробиологические данные для гедонистического аллостаза, связанные с эскалацией использования кокаина. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
57. Негус сс. Экспресс-оценка выбора между кокаином и пищей у макак-резус: последствия воздействия окружающей среды и лечения d-амфетамином и флупентиксолом. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 919-931. [PubMed]
58. Негус сс. Влияние наказания на выбор между кокаином и едой у макак-резус. Психофармакология (Берл) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Энтони Дж. К., Уорнер Л. А., Кесслер Р. К. Сравнительная эпидемиология зависимости от табака, алкоголя, контролируемых веществ и ингалянтов: основные результаты Национального обследования по сопутствующим заболеваниям. Экспериментальная и клиническая психофармакология. 1994; 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Оценка зависимости от кокаина и других наркотиков в общей популяции: подходы «gated» против «gated». Наркотик Алкоголь Зависит. 2008; 93: 227-232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
61. Ребуссин Б.А., Энтони Дж. Существуют ли эпидемиологические данные, подтверждающие идею о том, что синдром кокаиновой зависимости возникает вскоре после начала употребления кокаина? Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2055-2064. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Робинс Л.Н. Шестая лекция памяти Томаса Джеймса Оки. Быстрое выздоровление ветеранов Вьетнама от героиновой зависимости: случайность или нормальное ожидание? Зависимость. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Робинс Л.Н., Дэвис Д.Х., Гудвин Д.В. Употребление наркотиков военнослужащими армии США во Вьетнаме: продолжение их возвращения домой. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Хроническая дофаминергическая стимуляция при болезни Паркинсона: от дискинезий до нарушений контроля над импульсами. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Синдром дисрегуляции дофамина при болезни Паркинсона. Curr Opin Neurol. 2004. 17: 393–398. [PubMed]
66. Дероше-Гамонет В., Белин Д., Пьяцца П.В. Доказательства склонности к пристрастиям у крысы. Наука. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Белин Д., Мар А.С., Далли Дж.В., Роббинс Т.В., Эверитт Б.Дж. Высокая импульсивность предсказывает переход к компульсивному приему кокаина. Наука. 2008; 320: 1352-1355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
68. Уолш С.Л., Донни Е.С., Нуццо П.А., Умбрихт А., Бигелоу Г.Е. Злоупотребление кокаином и зависимость от кокаина: самостоятельное введение кокаина и фармакодинамический ответ в лаборатории человека. Наркотик Алкоголь Зависит. 2010; 106: 28-37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
69. Кооб Г.Ф., Кеннет Ллойд Г., Мейсон Б.Дж. Разработка фармакотерапии для наркомании: подход Розеттского камня. Нат Рэв Друг Дисков. 2009; 8: 500-515. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
70. Тверский А., Канеман Д. Обрамление решений и психология выбора. Наука. 1981; 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Усиливающая сила нового лиганда-переносчика допамина: фармакодинамические и фармакокинетические механизмы. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211-217. [PubMed]
72. Энтони Джей Си. Эпидемиология лекарственной зависимости. В: Дэвис К.Л., Чарни Д., Койл Т.Т., Немерофф С., редакторы. Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2002. С. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Распространенность никотиновой зависимости, обусловленной DSM / ICD. Наркотик Алкоголь Зависит. 2006; 85: 91-102. [PubMed]
74. Натт Д., Кинг Л.А., Солсбери В., Блейкмор С. Разработка рациональной шкалы для оценки вреда наркотиков от потенциального злоупотребления. Ланцет. 2007; 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
76. Гирхардт А.Н., Корбин В.Р., Браунелл К.Д. Предварительная валидация шкалы продовольственной зависимости Йельского университета. Аппетит. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Роджерс PJ, Смит HJ. Тяга к еде и пищевая «зависимость»: критический обзор доказательств с биопсихосоциальной точки зрения. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
78. Пелхат М.Л. Пищевая зависимость у людей. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Сравнение двух положительных стимулирующих стимулов: щенков и кокаина в течение всего послеродового периода. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Предпочтения камер, ассоциированных с кокаином или щенком, дифференцируют в остальном поведенчески идентичные послеродовые материнские крысы. Психофармакология (Берл) 2003; 167: 1 – 8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Стимулирующий характер кокаина в послеродовом периоде самки крысы. Психофармакология (Берл) 2008; 199: 119 – 130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
;
