Комментарии: В модели мыши с болезнью Паркинсона упражнения на беговой дорожке увеличивали дофаминовые рецепторы D2. Пристрастия вызывают снижение количества рецепторов D2, что частично является причиной десенсибилизации. Еще одна причина заниматься спортом.
Двигательные расстройства
Том 25, выпуск 16, страницы 2777-2784, 15 Декабрь 2010
Абстрактные
Целью настоящего исследования было изучение изменений в экспрессии рецептора дофамина D2 (DA-D2R) в базальных ганглиях мышей MPTP, подвергнутых интенсивному упражнению на беговой дорожке. Использование западного иммуноблоттингового анализа синаптонеуросомов и в естественных условиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием специального лиганда DA-D2R [18F] fallypride, мы обнаружили, что интенсивная тренировка беговой дорожки привела к увеличению полосатой экспрессии DA-D2R, которая была наиболее выраженной в MPTP по сравнению с мышами, обработанными физиологическим раствором. Изменения, вызванные физическими упражнениями в DA-D2R в дофаминовых базальных ганглиях, согласуются с потенциальной ролью этого рецептора в функции модуляции функции спинных нейронов (MSN) и поведенческого восстановления. Важно отметить, что результаты этого исследования подтверждают обоснование использования ПЭТ-изображений с [18F] fallypride для изучения изменений DA-D2R у людей с болезнью Паркинсона (PD), проходящей интенсивную тренировку беговой дорожки.
Упражнения улучшают двигательные характеристики у пациентов с болезнью Паркинсона (PD).1–3 Модели животных, такие как мышь 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP), являются важным инструментом для исследования молекулярных механизмов индуцированного физической нагрузкой улучшения двигательного поведения.4–6 Дофаминовые D1 и D2-рецепторы (DA-D1R и DA-D2R) являются первичными мишенями допамина на стригальных средах колючих нейронов (MSN) и модулируют физиологические свойства и клеточную сигнализацию. В частности, DA-D2R играет важную роль в долгосрочной депрессии (LTD), форме синаптической пластичности, которая включает в себя интеграцию глутаматергической и дофаминергической нейротрансмиссии, приводящую к кодированию моторной функции в дорсолатеральной стриатуме. Учитывая роль DA-D2R в управлении двигателем, мы попытались выяснить, связано ли улучшение с улучшенными двигательными функциями, в частности, от увеличения экспрессии полосатого DA-D2R.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием радиоанализаторов DA-D2R позволяет проводить продольные исследования влияния физических упражнений на людей. Предыдущие исследования с аэробными упражнениями пытались измерить высвобождение допамина у нормальных людей7 и никаких изменений в привязке [11C] raclopride, что побудило авторов предположить, что произошло небольшое изменение уровня допамина. Однако эффекты упражнений на экспрессию DA-D2R и синаптическую активность не изучались. ПЭТ-образный лиганд [18F] fallypride - отличный инструмент для изучения этого из-за его высокой аффинности и специфичности как для DA-D2R, так и для DA-D3R, и в отличие от [11C] раклоприд, он не легко замещается базовыми уровнями эндогенного дофамина.7–10 Это было подтверждено предварительной ресерпиновой обработкой животных (для истощения эндогенного дофамина), которые не влияли на [18F] fallypride,9,11 но значительно увеличилось [11C] raclopride binding8 что было связано с изменением видимой аффинности связывания (Kd), а не номер рецептора (BМакс).
В качестве потенциала связывания (ВР) [18F] fallypride устойчив к изменениям из-за истощения допамина, что мало влияет на его Kd or BМакс в исходном или истощенном состоянии мы использовали [18F] fallypride, чтобы проверить нашу гипотезу о том, что экспрессия DA-D2R возрастает в модели мыши MPTP с интенсивными упражнениями.9,10,12,13 Кроме того, для поддержки наших методов визуализации ПЭТ мы использовали дополнительную методику анализа иммуноблоттов в западном иммуноблотте синаптонеуросомальных препаратов для измерения изменений экспрессии белка DA-D2R на уровне синапса у тех же животных. Мы сообщаем об эффектах упражнений на экспрессию DA-D2R и [18F] fallypride в группах мышей, обработанных либо физиологическим раствором, либо MPTP.
МЕТОДЫ
Животные, группы лечения и администрация MPTP
Самцы мышей C57BL / 6 8 недель (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) были размещены в помещении с контролируемой температурой в темном цикле 12 h light / 12 h. Все процедуры были выполнены в соответствии с Руководством NIH по уходу и использованию лабораторных животных, утвержденным USC IACUC. Общее количество мышей 164 использовалось в четырех группах лечения: (1) физиологический раствор (n = 42), (2) физиологический раствор плюс (n = 55), (3) MPTP (n = 57) и (4) MPTP plus упражнение (n = 42). Для поражения мышей получали четыре внутрибрюшинных инъекции 20 мг / кг MPTP (свободная основа, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), растворенные в 0.9% солевом растворе, при интервалах 2-h или четырех внутрибрюшинных инъекциях 0.1 мл 0.9% NaCl как контроль. Поражение было подтверждено с помощью ВЭЖХ-анализа уровней стриалата допамина. В 10-дни после введения MPTP было обнаружено 82.2% дофамина у мышей MPTP (48.0 ± 8.4 нг / мг белка) по сравнению с солевыми мышами (269.5 ± 24.9 нг / мг белка). В конце исследования не было существенной разницы в уровнях половых дофаминов между мышами MPTP плюс мышей (69.8 ± 11.7 нг / мг белка) по сравнению с MPTP (77.9 ± 12.0 нг / мг белка). Тем не менее, наблюдалось значительное увеличение полосатого дофамина в физиологических и мышечных клетках (315.2 ± 9.0 нг / мг белка) по сравнению с физиологическим раствором (246.9 ± 19.8 нг / мг белка) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Упражнение беговой дорожке
Упражнение началось через 5 дней после поражения. Мыши из двух групп упражнений (упражнения с физиологическим раствором и упражнения MPTP плюс) прошли обучение на моторизованной беговой дорожке 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) с инкрементальными скоростями для недель 6 (5 дней / неделю), чтобы достичь продолжительности от 60 мин / день и скорости 18-20 м / мин.5,6
Магнитно-резонансная томография
Трехмерное объемное изображение с магнитным резонансом (MR) в головном мозге мыши с помощью T1 было получено с помощью микро-МРТ 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Параметры получения изображения: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, толщина среза 0.4-mm, толщина интервала 0.45-mm, размер матрицы 128 × 128 × 128.
радиохимия
Синтез [18F] fallypride выполняли, как описано выше, посредством реакции нуклеофильного замещения предшественника тозила с [18F] с использованием специального устройства радиохимии.12 Очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C8 (2) Phenomenex Luna с использованием ацетонитрила и натрий-фосфатного буфера в качестве подвижной фазы (55: 45). УФ-поглощение измеряли при 254 нм и AUFS 0.05. Радиоактивный пик (время удерживания 17 мин), соответствующее [18F] fallypride, собирали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Конечный продукт испытывали на пирогенность, стерильность, рН и удаление органических растворителей с помощью газовой хроматографии. Специфическую активность и радиохимическую чистоту оценивали с помощью системы ВЭЖХ Waters с использованием аналитического анализа Cheniumx (8) Phenomenex Luna. Конкретная активность находилась в диапазоне 2-3,000 Ci / ммоль.
Измерение ПЭТ и анализ изображений
Для ПЭТ-изображения (n = 6 физиологический раствор, n = 3 saline plus exercise, n = 5 MPTP и n = 6 MPTP plus) использовали 20 мышей. Сканирование было получено с помощью сканера Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) с протоколом получения списка списка 60-min после сканирования передачи 20-min для коррекции ослабления с помощью 68Ge. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) вводили через хвостовую вену (один болюс) в начале эмиссионного сканирования. Мышей анестезировали 2% изофлуораном и 98% кислорода. Данные режима динамического списка были отсортированы в синограммы с кадрами 26 (6 × 20 сек, 4 × 40 сек, 6 × 1 мин и 10 × 5 мин) и были восстановлены двумя итерациями OSEM (максимизация ожиданий по подмножествам подстановок), за которыми следует 18 итерации алгоритма реконструкции MAP (максимально апостериорный).14 Восстановленные изображения были обрезаны, чтобы содержать голову и линейно интерполировать в Z-direction для создания изображения 128 × 128 × 63 с изотропным 0.4 × 0.4 × 0.4 мм3 воксели. Изображения с высоким разрешающим потенциалом (ВР) изображения стриатума были рассчитаны по восстановленным динамическим изображениям с использованием эталонной модели многолинейной ткани15 и участки Логана16 с высокой активностью в полосатом теле и очень низкой активностью в мозжечке (эталонная область). Анатомические области, представляющие интерес (стриатум и мозжечок), были определены вручную в обоих полушариях в изображениях ПЭТ, снабженных магнитно-резонансной томографией с использованием Rview (версия 8.21Beta).17 Количественная оценка специфического связывания [18F] fallypride в стриатуме мышей проводили с использованием значения АД, которое обеспечивает измерение отношения специфического / неспецифического связывания при равновесии.18,19 Чтобы продемонстрировать специфичность связывания в полосатом теле, четыре мыши были собраны 60 мин после инъекции лиганда, быстро замороженные мозги в жидком азоте, разделенные на толщину 30-мкм и секции, прикрепленные к фосфо-имиджеру (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Рис 1). Исследования показали, что [18F] fallypride специфически связывается с DA-D2R, и как очень мало DA-D3R находится в полосатом теле, привязка указывает на заполнение DA-D2R.9,10,12,13
Сбор тканей для ВЭЖХ и анализа белка
В конце исследования мозг быстро удалялся, а дорсальный стриатум рассекали свежие, соответствующие анатомическим областям от брегмы 1.2 до 0.6 с мозолистым телом как дорзальная граница, боковой аспект мозолистого тела как боковая граница и над передней комиссурой как вентральная граница.20
Анализ ВЭЖХ допамина и его метаболитов
Уровни допамина в полосатых гомогенатах (n = 4 на группу) определяли с помощью ВЭЖХ с электрохимическим детектированием.6 Система состояла из автоматического сэмплера ESA (ESA, Chelmsford, MA), оборудованного колонкой 150 × 3.2 мм с обращенной фазой C-18 (диаметр 3μm) и CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), оснащенной четырьмя -канальная аналитическая ячейка с потенциалами, установленными в -75, 50, 220 и 350 мВ.
Анализ Западного Иммуноблота
Эффект упражнений на синаптическую экспрессию DA-D1R и DA-D2R анализировали в препаратах синаптонеросома, полученных из восьми объединенных дорсолатеральных стриатумов.21 Эту процедуру выполняли на трех наборах мышей для общего количества мышей 24 на экспериментальную группу (n = 3 preps на группу). Относительная экспрессия белков DA-D1R (~ 50 кДа), DA-D2R (~ 50 кДа), тирозингидроксилаза (58 кДа), транспортер допамина (68 кДа) и α-тубулин (50 кДа) (как контроль загрузки) были проанализированы западным иммуноблотом22 используя коммерчески доступные первичные антитела (кроличьи поликлональные и мышиные моноклональные антитела, Millipore, Temecula, CA). Протеиновые полоски визуализировали с помощью аффинно очищенных козьего анти-кроличьих или антимышиных вторичных антител, конъюгированных с IRDye680 или IRDye800 (Рокленд, Гилбертсвилль, Пенсильвания). Флуоресцентный сигнал был обнаружен путем сканирования фильтра на платформе LI-COR Odyssey вблизи инфракрасного изображения и определялся количественно с использованием программного обеспечения Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Результаты показаны как относительные уровни экспрессии по сравнению с солевой группой (установлены на 100%).
Статистический анализ
Различия между группами в BP [18F] fallypride, DA-D1R и DA-D2R были проанализированы с использованием двухстороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с лечением как между субъектным фактором (физиологический раствор против MPTP), так и упражнением в рамках субъектного фактора (без упражнений против упражнение). Для максимального теста скорости беговой дорожки время использовалось как между субъектным фактором (неделя 1, 2 и т. Д.), Так и лечение использовалось как внутри субъектного фактора (физиологический раствор против MPTP). Последующий тест Bonferroni использовался для коррекции множественных сравнений при оценке значимости интереса. Уровень значимости был установлен на P <0.05. Чтобы изучить практическую значимость групповых различий, оценка величины различий между группами была рассчитана с использованием размера эффекта (ES) (ES = СреднееГруппа 1 - Имею в видуГруппа 2/ SDобъединенный). ES отражает влияние лечения на интересующую популяцию и сообщается в соответствии с установленными критериями как малое (<0.41), среднее (0.41–0.70) или большое (> 0.70).23 Анализ проводился с использованием Prism5 для Windows (GraphPad, San Diego, CA).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Упражнение беговой дорожке с высокой интенсивностью улучшает поведение двигателя у мышей с МПТР
До начала МПТФ и начала тренировки средняя базовая скорость всех мышей в двух группах упражнений была одинаковой (физиологический раствор плюс: 11.7 ± 1.1 м / мин и MPTP плюс упражнение: 11.2 ± 1.1 м / мин). Ежедневное упражнение для недель 6 улучшало максимальные скорости беговой дорожки в обеих группах упражнений с физиологическими солями и мышами для упражнений, демонстрируя значительно большую максимальную скорость по сравнению с мышами MPTP plus с упражнениями в течение недель 1 через 4 (Рис 2). Тем не менее, у мышей MPTP plus мышей были одинаковые максимальные скорости беговой дорожки, такие как физиологические и мышечные упражнения на неделе 5 (MPTP плюс упражнение: 17.2 ± 3.6 м / мин и физиологический раствор плюс 22.0 ± 1.5 м / мин) и неделя 6 (19.2 ± 1.2 m / мин и 22.2 ± 0.9 м / мин соответственно). Как сообщалось ранее, мышечные мыши с МПТФ, которые не проходили тренировки на беговой дорожке, не обнаружили спонтанного восстановления двигательного поведения с максимальной скоростью 7.0 ± 0.3 м / мин в конце периода упражнений 6-week.5
Упражнение беговой дорожке с высокой интенсивностью увеличило смертельный DA-D2R, но не DA-D1R-белок
Высокоинтенсивное упражнение на беговой дорожке оказывает различное влияние на уровни DA-D2R и DA-D1R в синаптонейросомальных препаратах из дорзальной полосатой, как показано вестерн-блот-анализом (Рис 3). У мышей MPTP plus мышей увеличилось 48.8% в полосатом DA-D2R по сравнению с мышами MPTP (3B), а также значительное взаимодействие между тренировкой и поражением MPTP на уровне белка DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Напротив, не наблюдалось влияния упражнений на уровни белка DA-D1R между группами (Рис. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Повреждение MPTP само по себе существенно не меняло ни DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) или DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Кроме того, два разных белковых маркера целостности дофаминергических волокон среднего мозга, тирозингидроксилаза (TH; Рис. 3C) и транспортера допамина (DAT; Рис. 3D), показали, что MPTP значительно уменьшает белковый TH-белок (F(1,8) = 757.3; P <0.05) и выражение DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Упражнение беговой дорожке высокой интенсивности увеличилось стриатальное [18F] Fallypride Binding Potential (BP)
В то время как в западном иммуноблоттинговом анализе экспрессии рецепторного белка измерялись общие эпитопы антител (как поверхностные, так и внутренние клеточные хранилища) в естественных условиях PET-визуализация с высокоаффинным DA-D2R-специфическим радиолигандом [18F] fallypride может определять эффекты упражнений на доступность DA-D2R для связывания лиганда (Рис 4). Статистический анализ показал, что было значительное влияние упражнений (F(1,16) = 12.3; P <0.05), а также поражение MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) без значимого взаимодействия между MPTP и упражнениями (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) на [18F] fallypride BP. Послеоперационный анализ Bonferroni показал значительную разницу в значениях BP между MPTP и MPTP плюс мышами упражнений (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), и отсутствие значимой разницы между мышами с физиологическим раствором и физиологическим раствором плюс тренировка (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). В частности, у мышей МРТР плюс упражнения на 73.1% [18F] fallypride BP по сравнению с мышами MPTP (средние значения АД для MPTP плюс упражнения: 7.1 ± 0.7, среднее значение АД для мышей MPTP: 4.1 ± 0.3) (4B). Кроме того, у мышей с физиологическим раствором и мышами с упражнениями наблюдалось увеличение 8.2% в [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) по сравнению с физиологическими мышами (12.2 ± 0.3). В соответствии с этими выводами расчеты «размер эффекта» показали больший эффект упражнений между группами MPTP (ES = 2.61), чем наблюдаемый между солевыми группами (ES = 0.94).
ОБСУЖДЕНИЕ
Это исследование демонстрирует, что интенсивное упражнение на беговой дорожке приводит к увеличению [18F] fallypride BP (доступность DA-D2R) в полосатом теле мышей, обработанных MPTP. Напротив, не было существенных изменений в общем уровне полосатого дофамина между MPTP плюс упражнения по сравнению с MPTP без мышей. [18F] fallypride является высокоселективным антагонистом DA-D2 / D3R, чей BP отражает в естественных условиях мера доступных рецепторов (BМакс) / сродство связывания (Kd). Поскольку DA-D2R являются преобладающим подтипом рецептора допамина в дорзальном полосатом теле, индуцированное упражнением увеличение [18F] fallypride BP представляет собой увеличение числа DA-D2R и подтверждается увеличением экспрессии белка с использованием западного иммуноблоттинга и нашими предыдущими исследованиями, показывающими увеличение транскрипции транскрипта транскрипта DA-D2R в стриате, используя гистохимию in situ гибридизации.5 Эта интерпретация возвышения BP еще раз подтверждается тем фактом, что смещение [18F] fallypride допамином вряд ли произойдет у мышей MPTP, поскольку уровни допамина остаются низкими.24 Следовательно, изменения в кажущейся аффинности связывания (Kd) незначительны и вряд ли повлияют на ВР. Усиленный эффект упражнений у мышей MPTP может отражать попытку поврежденного мозга оптимизировать дофаминергическую нейротрансмиссию за счет увеличения числа рецепторов, в то время как уровни дофамина остаются истощенными. Повышенная отзывчивость мышей MPTP для упражнений показывает больший потенциал потерпевшего по сравнению с неповрежденным мозгом, чтобы пройти нейропластичность, что может не иметь существенного значения, когда полосатая цепь остается нетронутой. Тот факт, что уровни допамина существенно не изменяются при использовании мышей MPTP, говорит о том, что компенсационные изменения в DA-D2R имеют решающее значение для улучшенных характеристик движения, связанных с упражнениями.
Используя PET-визуализацию, мы наблюдали снижение DA-D2R BP после поражения MPTP относительно мышей, обработанных физиологическим раствором. Это было в отличие от западного иммуноблоттинга, в котором не наблюдалось изменения экспрессии белка DA-D2R. DA-D2R существует в динамическом равновесии между поверхностным и внутриклеточным компартментами, причем последний не является общедоступным для связывания с радиолигандами ПЭТ. В истощенном дофамином состоянии компенсаторные механизмы могут приводить к изменениям внутриклеточного пула для DA-D2R, которые могут быть недоступны для [18F] fallypride, но все же доступны для обнаружения в западном иммуноблоттинге.
В отличие от наших данных, компенсационное увеличение DA-D2R было зарегистрировано у лиц с ПД и после введения MPTP у нечеловеческих приматов или 6-OHDA у крыс.25 В литературе, по-видимому, потеря DA-D2R обусловлена дегенерацией дофаминергических нейронов, тогда как увеличение DA-D2Rs связано с повышенной экспрессией на оставшихся допаминергических терминалах и / или повышенным синтезом в стриатопаллидных нейронах или холинергических интернейронах. Это несоответствие между нашим исследованием ПЭТ и литературой может быть связано с различиями в степени тяжести поражения между исследованиями.11 В частности, потеря большего числа пресинаптических DA-D2Rs через потерю клеток, вызванных MPTP, может быть достаточной для компенсации любых постсинаптических компенсаторных изменений, вызванных только поражением. Альтернативно, наша неспособность наблюдать увеличение уровня DA-D2R BP и экспрессии в мышах MPTP (non-exercise) может быть вызвана умеренным восстановлением уровней допамина в конце исследования (82% истощения дофамина в 10-дни по сравнению с 68 % истощения в течение 42 дней после публикации). Тем не менее, это маловероятно, так как мышам MPTP plus, которые также показали небольшое восстановление дофамина (существенно не отличающееся от мышей без мышей MPTP), было увеличение DA-D2R BP.
Большинство DA-D1R и D2Rs экспрессируются на дендритных шипах MSN с дополнительными рецепторами, экспрессируемыми на холинергических интернейронах и терминалах глутаматергических и допаминергических нейронов, происходящих из коры (или таламуса) и субстанциальных парсов, соответственно.26 Основная роль допамина заключается в модуляции кортикостриотической или таламострастной глутаматергической нейротрансмиссии в MSN. Глутаматергическая нейротрансмиссия усиливается через DA-D1R и уменьшается через DA-D2R.27–29 В условиях истощения дофамина, шипы и синаптические соединения избирательно теряются на DA-D2R, содержащем MSN непрямого пути.30 Эта потеря сопровождается состоянием гипервозбудимости в пределах MSNs из-за повышенной глутаматергической кортикостриотической нейротрансмиссии.31–33 На животных моделях PD этот повышенный глутаматергический привод коррелирует с паркинсоноподобным двигательным поведением.34 Ослабление этого гипервозбудимого состояния путем применения допамина или его агонистов приводит к изменению паркинсонических моторных дефицитов.35,36 В свете этих отчетов и наших выводов мы предполагаем, что преимущества высокоинтенсивных упражнений состоят в повышении дофаминергической сигнализации посредством увеличения экспрессии DA-D2R в косвенном пути (но не в прямом пути DA-D1R) и для улучшения моторной функции через подавление глутаматергической возбудимости.
Основной вывод нашего исследования заключается в том, что упражнение в виде интенсивного беговой дорожки облегчает нейропластичность за счет увеличения экспрессии полосатых DA-D2Rs, самого очевидного в поврежденном мозге. Основываясь на наших выводах, неинвазивный подход к созданию ПЭТ-изображений с [18F] fallypride можно использовать для исследования того, как интенсивное упражнение на беговой дорожке также приводит к изменениям DA-D2R у людей с PD. В нашем исследовании подчеркивается ценность доклинических исследований на животных моделях истощения дофамина и важность трансляционных исследований для обеспечения как обоснования, так и понимания понимания изображений и упражнений у людей с ПД.
Благодарности
Эта работа была поддержана грантом программы USC CTSI Full Pilot Grant Program и щедрыми фондами из Фонда Болезни Паркинсона, Team Parkinson (Лос-Анджелес), Альянса Паркинсона, Группы по изучению заболеваний Уиттиер Паркинсона, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) и армии США NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV является получателем стипендии за заслуги в программе Neuroscience USC. Мы хотели бы поблагодарить Райана Парка и доктора Питера Конти из Матричного ящика для визуализации малых форм животных USC для помощи в создании микро-ПЭТ-изображений и доктора Рекса Муаса из Исследовательского ядра по малым животным в Научно-исследовательском институте Сабана для оказания помощи в МРТ мыши. Мы хотели бы поблагодарить Yi-Hsuan (Lilian) Lai за помощь в упражнении на беговой дорожке и Avery Abernathy за его опыт в анализе ВЭЖХ. Мы благодарны Друзьям Исследовательской группы по болезням USC Parkinson, включая Джорджа и МэриЛу Бун, Уолтера и Сьюзан Донигер, и Роберто Гонзалеса за их щедрую поддержку.
Сноски
Потенциальный конфликт интересов: ничего не сообщать.
Примечание добавлено в доказательство: Эта статья была опубликована в Интернете на 19 October 2010. Впоследствии была выявлена ошибка. Это уведомление включено в онлайновые и печатные версии, чтобы указать, что оба исправлены.
Финансовые раскрытия: USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ и GP), USC CTSI Full Pilot Grant Program (QL, AN, MJ, GP).
Авторские роли: Все авторы сыграли важную роль в создании этой рукописи. Концепция исследовательского проекта: GP, BF, MJ, RL, JW. Выполнение проекта: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Сбор данных, обработка, статистический анализ: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Подготовка рукописи: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Рекомендации
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Синаптическая пластичность и физиологические взаимодействия между дофамином и глутой
;
