在斯坦福大學的一個實驗室裡，一隻老鼠出現了抑鬱的跡象。 在10週左右，它經歷了一系列的煩惱，從沒有食物或水的比賽到不穩定的睡眠模式。 現在，它的動力很低 - 當被尾巴撿起時，它幾乎沒有逃脫的嘗試，也沒有嘗試探索新的空間。 它也不太願意從含糖液體中啜飲 - 這是一種跡象 從通常愉快的活動中獲得較少的快樂。 評估動物的心理健康並不容易，但這隻老鼠清楚地顯示了抑鬱症的一些典型症狀。
但時間不長。
此前， 凱Tye 和 朱莉米爾扎比科夫 改變了鼠標，以便閃光可以激活它的大腦的一小部分 - 腹側被蓋區 （VTA），靠近大腦底部並靠近中線。 一陣光線，鼠標的行為幾乎立即改變。 它在高空舉行時掙扎，它探索開放區域，並重新獲得甜食。 一陣光，它的症狀消失了。
但在該國的另一邊，在西奈山醫學院， Dipesh Chaudhury和Jessica Walsh 對完全不同的效果做同樣的事情。 他們的老鼠已經以類似的方式被改變，因此光也可以打開他們的VTA神經元。 但是這些囓齒動物已經忍受了一種更短但更強烈的壓力形式 - 10天被放置在擁有主導，激進競爭對手的籠子裡。 由於由此產生的攻擊，其中一些已經出現抑鬱症狀。 其他人更有彈性。 但當Chaudhury和Walsh閃過VTA時 這些 小鼠，有彈性的個體轉變為易感個體。
兩項研究都使用相同的方法觸發大腦相同部位的神經元......並獲得完全不同的效果。 在Tye和Mirzabekov的實驗中，抑鬱的老鼠恢復了正常行為。 在Chaudhury和Walsh的研究中，彈性小鼠表現出來 更多 抑鬱症狀。
許多途徑陷入蕭條
兩個團隊都認為顯然矛盾的結果是由於囓齒動物經歷的不同類型的壓力。 Tye的動物經歷了長期的輕微壓力，就像人類在面對持續的工作不安全時所做的那樣。 Chaudury和Walsh的老鼠在較短的時間內面臨嚴重的“社交失敗”壓力，這更像是被搶劫的人。 這些對比的經歷可能會影響大腦的相同部位，但它們會以不同的方式影響。 “每個人都有自己的生活史，並經歷不同的壓力或創傷，”領導第二項研究的韓明虎說。 “這可能就是為什麼如果你將兩個人的症狀與抑鬱症進行比較，他們會有所不同。”
這些結果強調了抑鬱症的複雜性。 它有許多潛在的原因可以以相反的方式作用於大腦，即使它們影響同一區域，並產生類似的症狀星座。
這也可以解釋為什麼沒有一種適合所有人的抑鬱症治療方法。 “即使是最有效的藥物只適用於一個子集，某些治療方法對某些患者來說效果很好，但對其他患者來說卻更糟糕，”Tye說，她現在是Massachussetts Institute for Technology的自己實驗室的負責人。 對抗抑鬱藥的研究......好......有點令人沮喪。 儘管有五十年的歷史，但在過去十年中進展甚微。 “過去半個世紀以來，沒有真正突破性的進展，”他說 加拉亞迪德 來自以色列Bar-Ilan大學。
但這些新的研究雖然是在老鼠身上完成的，卻提供了許多可能導致新療法的線索。 他們確定了大腦中與症狀有關的部分，他們表明這些症狀可能很快就會被逆轉，並且它們會告訴我們更多關於所涉及的化學物質的信息。
目前大多數抗抑鬱藥，如百憂解，都會增加腦化學血清素的水平，因為低水平導致抑鬱症。 但 這個假設不可能完全正確。 首先，這些藥物並不適用於所有人。 當他們這樣做時，他們可能需要數月才能開始。如果藥物因為提高血清素水平而起作用，他們應該在數小時內工作。 事實上，看起來它們間接地起作用。
我們可以做得更好。 深部腦刺激的研究表明抑鬱症狀可以很快逆轉，其中植入裝置可以電刺激大腦。 一些藥物如氯胺酮也會發生同樣的情況，儘管有嚴重的副作用。 因此，顯然可以很快在大腦中獲得抗抑鬱作用; 這只是針對正確電路的一個案例。 基於這兩項新研究，看起來這些電路位於VTA中，特別是與附近的伏隔核（NA）的連接。
輸入：多巴胺
VTA是分泌神經元的樞紐 多巴胺，另一種涉及獎勵感受的大腦化學物質。 多巴胺是抑鬱症研究中相對較新的參與者。 在過去十年中各組已經操縱連接VTA和NA的多巴胺神經元，並在小鼠中產生抑鬱症狀。
Tye和Chaudhury的團隊已經有效地完成了相同的工作，但其精確度遠遠超過任何人之前的管理。 他們的王牌是一種叫做的技術 光遺傳學，它通過光敏蛋白質植入神經元，使其能夠被光纖控制。 利用這些蛋白質，科學家可以用不同顏色的光來打開或關閉神經元。 它們可以針對大腦的特定部位或特定類型的細胞。 他們可以像以前一樣對大腦進行調查（這項技術的發明者之一 - 卡爾·迪斯塞羅斯 - 在這兩篇論文中都有特色就不足為奇了）。
Tye的研究小組首先使用光遺傳學來沉默VTA神經元，這種神經元立即可逆地使正常小鼠表現得好像沮喪一樣。 相反，當他們使相同的神經元以規律的爆發（“相位”）發射時，它們會逆轉已經輕度壓力數週的小鼠的症狀。
Han的研究小組使用光遺傳學來顯示在幾天內遭受極端“社會失敗”壓力的老鼠的相反效果。 當他們使VTA神經元在相位上發射時，彈性動物表現出類似抑鬱症的症狀。 當他們沉默那些相同的神經元時，易感動物變得有彈性。
兩種壓力可能會做相反的事情，但它們都會對VTA起作用，它們的影響都可以立即逆轉。 “這無疑證明了多巴胺系統對抑鬱症的重要性，”亞迪德說。 他懷疑我們的5-羥色胺增強抗抑鬱藥通過間接影響多巴胺水平起作用。 如果是這種情況，那麼直接針對多巴胺電路應產生更強，更快的效果。
“我們看到的效果大約是幾秒鐘或幾分鐘，”Tye說。 “這告訴我們，我們正在針對直接控制抑鬱症相關症狀的直接迴路。”在這兩種情況下，重要的不僅僅是VTA，而是它與伏隔核（NA）的關係。 來自VTA的信號控制NA中多巴胺的釋放，進而影響抑鬱樣行為。
“這就是那裡的目標，”Tye說。 她希望通過藥物或電刺激來控制這種循環可以使我們更好地治療抑鬱症，這種方法可以很快起作用並且幾乎沒有副作用。 “目前，我們沒有針對特定大腦區域的藥物，但這並不是無法想像的，”她說。
參考文獻： Tye，Mirzabekov，Warden，Ferenczi，Tsai，Finkelstein，Kim，Adhikari，Thompson，Andalman，Gunadinin，Witten和Deisseroth。 2012年。多巴胺神經元調節抑鬱相關行為的神經編碼和表達。 性質。 http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury，Walsh，Friedman，Juarez，Ku，Koo，Ferguson，Tsai，Pomeran，Christoffel，Nectow，Ekstrand，Domingo，Mazei-Robison，Mouzon，Lobo，Neve，Friedman。，Russo，Deisseroth，Nestler和Han。 2012。通過控制中腦多巴胺神經元快速調節與抑鬱相關的行為。 性質 http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
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