對可卡因成癮藥物和壓力相關圖示線索的注意偏向與創傷後應激障礙（2008）合併

J Neurother。 作者手稿; 可在PMC 2009 Nov 3中獲得。

以最終編輯形式發佈為：

J Neurother。 2008 Dec 1; 12（4）：205-225。

doi: 10.1080/10874200802502185

Estate Sokhadze博士、Shraddha Singh博士、Christopher Stewart醫學博士、Michael Hollifield醫學博士、Ayman El-Baz博士和Allan Tasman醫學博士

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抽象

可卡因成癮通過與其他精神疾病共病，給精神衛生服務帶來了特定的負擔。 當成癮與創傷後應激障礙同時發生時，對可卡因濫用患者的治療更為複雜。 該研究使用密集陣列事件相關電位（ERP）技術來研究具有這種形式的雙重診斷的患者與中性線索相比是否對創傷和藥物提示顯示出過度的反應性。 提示反應性是指具有藥物依賴史的個體對與其優選的濫用物質相關的線索表現出口頭，生理和行為反應的現象。 本研究使用中性，藥物和創傷相關的圖像刺激探討了與三類奇怪任務中藥物和創傷線索的線索相關反應相關的ERP差異。 該研究是在14可卡因依賴性受試者，可卡因依賴性合併PTSD的11受試者和9年齡和性別匹配的對照受試者上進行的。 128通道電子測地學EEG系統用於在視覺三類奇怪球任務期間記錄ERP，其具有三種類型（中性，藥物，壓力）的情感圖片。 與僅具有可卡因成癮和對照受試者的患者相比，具有可卡因依賴性和PTSD的患者對藥物和創傷相關的視覺刺激顯示出過度的線索反應性。 在前額P3a和中心頂葉P3b ERP組件的幅度和潛伏期中發現了最顯著的差異。 在可卡因濫用患者（僅限成癮和雙重診斷組）與大多數針對藥物相關線索的ERP測量的對照之間也發現了組間差異。 我們建議所採用的ERP線索反應變量可用作經歷行為治療的雙重診斷吸毒成癮者的有價值的功能結果測量。

關鍵詞： 可卡因成癮，PTSD，ERP，P300，提示反應性，壓力

簡介

已知共病後創傷後應激障礙（PTSD）在可卡因濫用者中非常普遍，並且由於導致可卡因成癮發展的因素的加重而導致較差的治療結果。

伴隨創傷後壓力症候群（PTSD）的古柯鹼成癮者，其病程更為持久，且對治療的抵觸情緒也高於未合併PTSD的患者（Brown & Wolfe, 1995 ; Brown et al., 1995 ; Coffey et al., 2002 ; Evans & Sullivan, 2001 ; O'Brien et al., 2004）。在合併PTSD的患者中，兩種疾病的症狀之間存在複雜的相互關係，其中一種疾病會加劇另一種疾病的症狀（Chilcoat & Breslau, 1998 ; Jacobsen, Southwick, & Kosten, 2001 ; Saladin et al., 2003 ; Shiperd et al., 2005）。

有不同的方法來解釋創傷後應激障礙和可卡因成癮的高發生率（斯圖爾特等人，1998），包括基於認知神經科學領域概念的那些（Sokhadze等，2007）。 對藥物和藥物相關物品的關注是成癮個體的典型特徵。 一些研究提供了支持這一假設的假設，即註意力的改變過程發生在成癮者身上（Hester，Dixon和Garavan，2006年; Lyvers，2000; Robinson＆Berridge，2003年），即所謂的“注意偏見”（Franken等人，1999,2000; 弗蘭肯，2003）和與藥物有關的線索獲得更大的顯著性和動機意義（Cox等，2006）提示反應性指的是一種現象，其中具有藥物依賴的個體對與其首選濫用物質相關的線索表現出過度的言語，生理和行為反應（卡特與蒂芙尼（1999）; Childress等，1999; Drummond等，1995）。 此外，在可卡因濫用者中，提示反應性已被證明取決於提示類型和形態（Johnson等人，1998）。 藥物濫用者提示反應性的認知成分之一是與藥物使用有關的項目優先分配注意力資源（Lubman等人，2000）或酒精使用（Stormak等，2000）。 有人提出，將激勵與刺激項目聯繫起來的神經通路中的條件致敏可能是提示反應性的原因（弗蘭肯，2003; Weiss等，2001).

多項神經影像學研究報告了可卡因成癮中與藥物線索相關的反應和渴求的影響（Childress et al., 1999 ; Garavan et al., 2000 ; Hester et al., 2006 ; Kilts et al., 2001 , 2004）。可卡因濫用者的創傷後壓力症候群（PTSD）與更嚴重的藥物依賴有關，另一方面，可卡因濫用的神經毒性作用也會加重PTSD（Brown et al., 1995 ; Najavits et al., 1998 ; Ouimette et al., 1997 , 1999）。僅有少數研究探討了PTSD可能對成癮過程產生不利影響的機制（Ouimette & Brown, 2003 ; Stewart et al., 1998）。在物質使用疾患 (SUD) 和 PTSD 共病研究中，主要挑戰之一是獲得與線索反應性和 PTSD 症狀相關的認知過程的知識。

研究表明，情緒異常是成癮者的典型特徵（Fukunishi，1996；Handelsman等，2000）。成癮者可能受到與對自然正增強物的情緒反應改變相關的失調的影響（Volkow等，2003）。藥物敏感性和反適應被認為是導致享樂穩態失調和觀察到的大腦獎賞異常的原因（Koob，1997；Koob和Le Moal，1999；Koob等，2004）。情緒障礙在創傷後壓力症候群（PTSD）患者中也很常見。暴露於象徵或類似創傷事件某一面向的內在或外在線索時所產生的生理反應是PTSD的核心特徵（APA，2000；Vasterling和Brewin，2005）。研究結果一致表明，創傷後壓力症候群（PTSD）患者對與創傷事件相關的刺激會產生增強的生理反應（例如，驚嚇反應、心率加快、皮膚電導反應增強等）（Blanchard，1990；Shalev等，1993；Orr和Roth，2000；Prins等，1995）。這種增強的喚醒狀態在呈現與創傷相關的聽覺或視覺線索以及進行創傷事件的個人想像時，均已在多種心理生理測量指標中得到證實（Blanchard等，1993；Casada等，1998；Orr等，1998；Sahar等，2001）。由於創傷後壓力症候群 (PTSD) 患者在接觸與創傷事件相關的線索時會出現生理反應，因此，對於同時患有 PTSD 和可卡因成癮的患者，使用腦電圖 (EEG) 測量（例如事件相關電位 (ERP)）進行生理評估可以提供有價值的實踐和理論見解。

P300成分（刺激後300至600毫秒）是精神病學和其他臨床應用中最常用的事件相關電位（ERP）指標（Polich & Herbst, 200; Pritchard, 1981 , 1986 ; Pritchard, Sokhadze, & Houlihan, 2001）。 P300的振幅反映了注意力資源的分配，而潛伏期則被認為反映了刺激的評估和分類時間（Katayama & Polich, 1996 ; Polich et al., 1994）。 P300通常在奇特刺激範式中獲得，該範式中兩個刺激以隨機順序呈現，一個是常見的刺激（標準刺激），另一個是罕見的刺激（目標刺激）（Polich, 1990）。奇特刺激範式的一種改進形式是，在標準刺激和目標刺激之外，還呈現第三個同樣罕見的刺激（幹擾刺激）。據報導，這些不常見的干擾刺激會引發額中區P300成分，即所謂的P3a；而罕見的目標刺激則會引發中央頂葉區P300成分，即所謂的P3b（Katayama & Polich, 1998）。 P3a記錄於前額葉皮質，並被解釋為反映額葉活動（Friedman et al., 1993 ; Knight, 1984）。雖然P300成分通常被認為代表“情境更新/閉合”（Donchin & Coles, 1988），但在三刺激奇特範式任務中，P3a被解釋為“定向”，而P3b則被解釋為維持對目標持續注意力的能力的指標（Naatanen, 1990 ; Potts et al. , 2004 ;前部 P3a 成分反映罕見刺激的語境顯著性，而後部 P3b 成分反映刺激的任務相關性（Gaeta、Friedman 和 Hunt，2003）。當操縱新穎幹擾刺激的動機顯著性時，三類刺激奇特範式為闡明該任務中涉及的認知過程提供了可能。

大多數關於創傷後應激障礙的研究報告了P300的異常，這些異常為這種疾病的認知加工受損提供了推斷性證據（Attias等，1996; Blomhoff等，1998;Charles等人，1995; Felmingham等，2002; 馬耳他的卡爾（Karl）和馬爾克（Maerker），2006年; Kimble等人，2000; 斯坦福等人，2001）。 研究發現減毒的P300將其結果歸因於濃度損害（麥克法蘭，韋伯和克拉克，1993年）或註意力不足（Charles等人，1995; Metzger等，1997a,b）。 P300幅度的增加被解釋為由於選擇性注意力的改變（Attias等，1996），或加強對威脅刺激的定向（Kimble等人，2000）。 一些研究強調，當創傷相關或奇怪任務中的新型刺激時，表達創傷後應激障礙的P3a增強（布萊奇，阿蒂亞斯和弗曼，1996年; Drake等人，1991; Felmingham等，2002; Weinstein，1995）。 PTSD中P300幅度的增加被認為反映了對威脅刺激的注意力偏差，並且減少的P300幅度被認為反映了隨後對非威脅性刺激的注意力資源的減少。

可卡因的急性及慢性使用會對事件相關電位（ERP）的振幅和潛伏期產生神經藥理效應（Bauer，1997；Biggins等，1997；Fein、Biggins和MacKay，1996；Kouiri等，1996）。多項關於可卡因戒斷的研究報告稱，P300潛伏期延長，但振幅未見異常（Bauer和Kranzler，1994；Herning、Glover和Guo，1994；Noldy和Carlen，1997）。大多數旨在評估皮質功能障礙的ERP研究都使用了P3b任務，而關於P3a在成癮中的研究則很少。考慮到越來越多的證據表明藥物濫用，特別是可卡因濫用，存在額葉功能障礙（Hester和Garavan，2004） ，了解額葉ERP成分的作用至關重要。

根據注意力偏向的概念，由於藥物和創傷干擾因素的優先處理，預計患有圖像情緒刺激的注意力任務中攜帶共同創傷後應激障礙的可卡因成癮患者對可卡因和創傷應激相關線索的反應性增強; 因此，預期會降低注意力資源的可用性，以處理與任務相關的目標信號。 本研究的具體目的是在三組中提示線索反應性測試的修改中對藥物和創傷相關刺激的線索反應性：可卡因依賴和PTSD（DUAL）的雙重診斷，無PTSD的可卡因成癮（SUD），以及控制（CNT）。 在這個實驗中，我們使用一個奇怪的任務，干擾因素是藥物，創傷性壓力相關或情緒中性的圖像線索。 我們的目的是檢查藥物和創傷相關線索對行為表現和認知ERP P300（P3a，P3b）指數的干擾。 通過使用與藥物相關和創傷相關的線索來創造干擾，我們試圖通過評估行為（反應時間，準確性）和ERP指數（P3a，如何）來解決這兩類線索如何影響三個研究組的任務績效的問題。 P3b），我們預測對藥物相關項目的優先選擇性注意，而不是SUD組中的創傷性應力圖像，以及DUAL組中藥物和創傷相關干擾因素的增強處理。 預計處理高度突出但與任務無關的干擾因素會導致注意力下降，並減少資源分配，以處理與任務相關的目標。 預計這種效應表現為與SUD和CNT組相比，DUAL患者的任務相關信息處理（P3b）的延遲反應時間（RT），準確度較低，後ERP指數較低。 因此，該研究的目的是檢查ERP對藥物和創傷相關刺激的線索反應性的測量，並研究在視覺三類奇怪球任務的表現期間，對這些顯著干擾因素的加強定向將如何干擾認知功能。 我們預測前部ERP組件（例如，P3a）的振幅增加，以響應包含藥物和創傷相關線索的新型圖示干擾，以及響應中性目標和頻繁標準的減少的後部ERP（例如，P3b）。 DUAL組與其他組相比。 我們預計，與對照相比，可卡因依賴和PTSD診斷的患者將顯示出對任務無關藥物和威脅相關線索的增強反應性，並將對這些高度動機顯著的信號進行選擇性關注，這將對任務的處理產生負面影響 - 相關的刺激。

方法

主題

可卡因濫用/依賴受試者主要來自路易斯維爾大學醫院急診室，藥物濫用治療門診服務，如杰斐遜縣酒精和藥物濫用中心（JADAC），以及其他精神病門診單位。 與其他設施和路易斯維爾地鐵代理商建立了合作關係。 斯圖爾特博士是本研究的共同研究員，是JADAC的醫學主任，以及位於路易斯維爾都市區的兩個住院成癮治療中心（美國的治愈之地和志願者）的臨床顧問。 他通過這些計劃提供了大量的推薦。 霍利菲爾德博士是該研究的另一位聯合研究人員，他是路易斯維爾大學焦慮症項目的主任，並為來自可卡因成癮的轉診患者的成癮患者診斷創傷後應激障礙提供諮詢。 向參與的受試者提供有關該研究的完整信息，包括目的，要求，責任，報銷，風險，益處，替代方案以及當地機構審查委員會（IRB）的作用。 對錶示有興趣參與的所有受試者審查並解釋同意書。 在請求同意簽名之前回答了所有問題。 如果個人同意參加，她/他簽署並簽署了同意書，並收到了獲得同意的調查員簽名的副本。

所有程序均在路易斯維爾大學精神病學與行為科學系和路易斯維爾大學醫院的設施內進行。通常情況下，研究人員會透過電話篩選與潛在參與者進行初步聯繫。訪談員會詢問來電者有關主要研究標準的資訊。符合標準的參與者會在首次來電後的1至5天內預約簽署知情同意書。本研究的對照組受試者透過經當地倫理審查委員會（IRB）批准的廣告從路易斯維爾都會區招募。所有回覆者均需接受電話篩選，以確定是否符合初步納入標準。所有對照組受試者均無神經系統疾病或其他重大內科疾病，聽力和視力正常，且無精神疾病。電話篩選後，對照組受試者在實驗室接受精神科評估，以驗證電話篩選結果，並使用DSM-IV結構化臨床訪談（First等人，2001）排除軸I診斷。對照組受試者的選擇標準為：對照組與患者組在年齡、教育程度、慣用手、性別及種族上並無顯著差異。患者組的知情同意程序同樣適用於對照組。由於受試者參與了研究，因此他們獲得了相應的報酬。報酬支付方式遵循路易斯維爾大學健康科學中心人類受試者保護委員會關於研究時間和停車費報銷的指導方針。每次訪視時，參與者完成必要的科研活動（例如，ERP測試、提供尿液樣本、填寫自我報告表格）後，每小時可獲得20美元的報酬。

精神狀態問卷，藥物使用和心理社會功能篩查

採用DSM-IV結構化臨床訪談（SCID I）（First等人，2001）進行軸I診斷。創傷後壓力症候群（PTSD）採用創傷後症狀自評量表（PSS-SR）（Foa等人，1989，1997）進行評估。焦慮和憂鬱症狀採用霍普金斯症狀清單-25（HSCL-25）（Derogatis等人，1974 ）進行測量。患者的慣用手以愛丁堡慣用手量表（ Oldfield，1971 ）進行評估。成癮嚴重程度指數（ASI）評分用於測量患者在醫療、就業、藥物濫用、法律、家庭、社會和精神方面的問題嚴重程度（McLellan等人，1980）。可卡因負面後果清單（Michalec等人，1996）用於評估可卡因使用造成的短期和長期不良反應。心理社會適應情境採用社會適應量表（SAS）（Weissman和Bothwell，1976）進行評估。

在每個受試者中進行定性尿毒理學篩選（DrugCheck 4，NxStep，Amedica Biotech Inc.，CA）以確認可卡因濫用。 此外，還進行了安非他明，阿片類藥物和大麻的定性尿液毒理學篩查，以評估其他濫用物質（如安非他明，阿片類藥物，大麻）的存在情況。 大麻的陽性測試不被視為排除標準。 定性唾液藥物測試（ALCO SCREEN，Chematics，Inc.，IN）也用於排除目前的酒精使用。

研究對象

二十五個濫用可卡因/依賴者（9名女性，16名男性）平均年齡，41.3±6.1，範圍32-52歲，64％的非裔美國人）參加了研究。 其中有42.2名是濫用可卡因的受試者，沒有PTSD，他們被分配到SUD組（6.6±6歲，女性8名，男性3名），而8名可卡因成癮者被診斷出患有PTSD（診斷得到了Stewart博士和Dr.霍利菲爾德（Hollifield），包括雙重診斷（SUD-PTSD）診斷組（DUAL）。 他們中有六個已經較早地被診斷患有PTSD，並且在攝入階段的歷史上有PTSD的記錄。 兩組由38.8名女性和6.3名男性組成（4±36.7歲）。 九名非藥物使用對照受試者（5.3名女性，平均年齡，29±45，範圍，44-XNUMX歲，XNUMX％的美國黑人）（CNT組）也參加了這項研究。

SUD組的12名受試者檢測出可卡因呈陽性，其中7也被測試為大麻使用陽性。 SUD中沒有檢測為陽性的兩名受試者在住院JADAC康復療程之後恢復了本研究中的成癮者，戒菸期少於60天。 DUAL組中的9名受試者使用可卡因檢測呈陽性，其中5名也檢測出使用大麻的陽性。 因此，我們的大多數門診人群包括目前的可卡因使用者，其中近一半使用大麻作為第二選擇的藥物。 最優選的藥物給藥形式是吸食可卡因。 本研究中只有一名可卡因成癮者使用靜脈注射可卡因。 大多數上癮的受試者報告經常使用尼古丁/吸煙。 SUD組中沒有任何受試者參加任何治療計劃，除了參加禁毒匿名（NA）或無酒精匿名（AA）會議。 除了來自SUD組的2患者，來自DUAL組的一個和來自CNT組的一個以外的所有受試者都是右撇子。 所有對照組參與者均未報告神經或精神疾病的當前或既往病史或依賴尼古丁或咖啡因以外的任何物質。 受試者完全了解該研究的性質，並簽署了路易斯維爾大學機構審查委員會批准的知情同意書（IRB協議#240.06，第2號）。 對於標本採集（尿液藥物篩選），受試者簽署了一份單獨的同意書，該表格也由IRB在同一研究方案中批准。

刺激演示，EEG / ERP數據採集和信號處理

所有刺激表現，行為和主觀反應的收集均由運行E-prime軟件（心理軟件工具，賓夕法尼亞州）的計算機控制。 在15英寸的平板顯示器上顯示了視覺刺激。 手動響應是通過5鍵鍵盤收集的。 指示對像在看到目標類別的圖片時按數字鍵1，並且不要對非目標類別圖像按鍵。 在所有實驗中，受試者都坐在椅子上，下巴放在下顎。 放置下顎，使受試者的眼睛距離平板屏幕中心50厘米。 每10分鐘提供一次休息時間。 使用在Macintosh G128計算機上運行的200通道Electric Geodesics系統（Net Station 4.0，v。4）（Electrical Geodesics Inc.，OR）採集所有EEG數據。 腦電數據以500 Hz採樣，以0.1 – 100 Hz模擬濾波，參考頂點。 測地線傳感器網是一種輕巧的彈性螺紋結構，其中包含Ag / AgCl電極，這些電極容納在基座的合成海綿中。 將海綿浸泡在KCl溶液中以使其具有導電性。 刺激鎖定的EEG數據被離線分割為1000毫秒的時間段，跨越關鍵刺激事件周圍的200毫秒刺激前到800毫秒刺激後。 例如，在我們的任務中，事件包括：（1）中性目標，（2）中性非目標，（3）創傷性壓力目標，（4）創傷性壓力非目標； （5）藥物靶向，（6）藥物非靶向。 每個情感類別的目標頻率為20％。 對數據進行數字篩選以檢查偽影（眨眼，移動等），並使用內置的偽影剔除工具消除不良的試驗。 其餘數據按條件排序並取平均值以創建ERP。 在平均之前，將平均的ERP數據以30 Hz低通進行數字濾波，以去除殘留的高頻噪聲。 在平均後，在相對於段開始的200毫秒基線週期內對基線進行了校正，並將數據重新引用到平均參考幀中。 將主題ERP一起平均，以得出各個主題的平均平均值。

圖案刺激

情緒圖片素材取自國際情緒圖片系統（IAPS，Lang等人，2001 年）。可卡因圖片由第一作者在萊斯大學（德克薩斯州休斯頓）博士後研究期間挑選並驗證。在先前的研究（Potts、Martin、Stotts、George和Sokhadze，未發表報告）中，25名可卡因濫用患者使用5分制量表（5分代表最高）對115張可卡因相關圖片的喚起程度進行評分。所有圖片的平均分數為2.66，標準差為0.48。本研究選取了30張評分最高的圖片（平均分數均高於30）。根據IAPS資料庫（Lang等人，2001）中的評分，將每組圖片在「中性」和「創傷性壓力」類別中的效價、喚醒度和支配度進行匹配。實驗使用了三類圖片：中性圖片（家居用品、動物、自然景觀）、創傷壓力圖片（暴力、事故、攻擊受害者等）和毒品圖片（可卡因和吸毒用具）。受試者被要求對每個組塊中屬於其中一類的刺激物做出反應，忽略其他類別（例如，在「中性」組中，目標是家居用品）。組塊順序（每個組塊包含240次試驗）經過平衡處理。實驗中，刺激物在螢幕上呈現200毫秒，同時記錄腦電圖數據1000毫秒。試驗間間隔在1500~2000毫秒範圍內變化，以避免預期效應。每個試驗組塊結束後都有短暫休息。完成整個實驗大約需要3.0分鐘。

因變量

行為變數為對目標刺激的平均反應時間（RT）和反應準確率（百分比），電生理變數為額葉P3a和中央頂葉P3b的自適應平均振幅和潛伏期。統計分析以受試者平均數據，受試者平均值為觀測值。主要分析模型為重複測量變異數分析（ANOVA），生理因變數為上述變數。因此，對預先選定的興趣區域（ROI）和時間窗口內的每個ERP成分的振幅和潛伏期進行了分析。 P300測量的時間窗口範圍為300-590毫秒。額葉P3a的ROI包括AFz、AF3、AF4、Fz、F1、F2、F3、F4以及四個相鄰的腦電位位點（EGI通道10、19、5、12）。左側額葉感興趣區（ROI）採用額葉腦電通道AF3、F1、F3、EGI-19和EGI-12，右側額葉感興趣區（ROI）採用額葉腦電通道AF4、F2、F4、EGI-5和EGI-10。此外，也對中線額葉腦電位點（AFz、Fz）進行了分析。中央頂葉P3b的ROI包括Cz、CPz、Pz、CP1、CP2、CP3、CP4以及四個相鄰的EGI通道，並分別計算了左側、右側和中線ROI的ROI值。圖1展示了電氣測地線感測器網路和ROI的佈局。

圖1 

Electrical Geodesics Inc.傳感器網絡佈局（2.1版本），用於具有通道編號的128通道EEG站點。 正面（對於P3a組件）和centro-parietal（對於P3b組件）突出顯示感興趣區域（ROI）。

首先，所有依變項均以單因子變異數分析（ANOVA）進行分析，以發現組間差異（CNT vs. SUD、CNT vs. DUAL、SUD vs. DUAL、CNT vs. SUD+DUAL）。然後，對選定的ERP因變數資料進行重複測量變異數分析，分析因素包括以下受試者內因素：刺激類型×（目標刺激、非目標刺激）×線索類別（中性線索、藥物線索、創傷線索）×半球（左半球 vs. 右半球）。任務中的受試者間因素為組別（DUAL、SUD、CNT）及其分組變異（CNT vs. DUAL；CNT vs. SUD、DUAL vs. SUD）。對於樣本量不等的組別，採用Tukey檢定進行事後分析。對於變異數不等的組別，採用雙尾Student's t檢定檢定先驗假設。所有變異數分析酌情採用Greenhouse-Geisser (GG)校正後的p值。統計分析採用 SPSS (v.14) 和 Sigma Stat 3.1 軟體套件。地形圖採用 EGI Net Station 工作工具 (v. 4.01) 中提供的球面脊線內插法建立。

結果

行為反應

與對照組（CNT）相比，物質使用疾患組（SUD）和雙重成癮組（DUAL）的反應時（RT）整體上均較慢。然而，單因子變異數分析顯示，對照組和成癮者（包括SUD組和DUAL組，SUD+DUAL）之間的反應時差異僅在創傷性刺激目標上具有統計意義（CNT組：529.6 ± 55.9 ms；所有成癮者：642.6 ± 121.9 ms，F(1,33)=60.251）。當比較CNT組和DUAL組在中性和創傷性（壓力性）刺激目標上的反應時，這些差異表現得更為明顯。應激性刺激目標對所有受試者的反應時均有顯著的主效果（中性刺激目標：517 ms；創傷性刺激目標：581 ms，F(2,27)=15.18，p=0.001）。在創傷目標上，組間差異趨勢也很明顯（CNT組 vs. DUAL組，F=(2,27)=4.63，p=0.046），且類別（中性、創傷）×組別（CNT組、DUAL組）的交互作用接近顯著（F=(4,36)=4.66，p=0.046）。中性目標的反應時相似，而DUAL組對創傷線索的反應時較慢。目標類別（中性、創傷、藥物）存在顯著的主效應（中性目標的反應時最短，創傷目標的反應時最長，F(2,36)=4.89，p=0.016），表明刺激情緒類別的操縱影響了所有受試者的反應時。 SUD組和DUAL組之間的反應時無顯著差異。

準確性

對所有三組進行比較，未發現錯誤率有差異。然而，分別比較對照組和成癮組時，發現線索類別（中性、創傷、藥物）×組別（CNT、SUD）有交互作用趨勢，F(2,27)=3.98，p=0.043。這可以描述為成癮組在藥物目標上的錯誤率低於對照組（5.89% vs. 9.25%），而在中性目標上的錯誤率高於對照組（11.5% vs. 6.6%）。對照組和雙重診斷組（DUAL）在同一準確率指標上的比較也顯示出類別×組別交互作用的趨勢（F(2,18)=3.86，p=0.049），與對照組相比，雙重診斷組患者在創傷目標上的錯誤率較高，但在藥物或中性目標上則無顯著差異。

事件相關電位

來自僅SUD組的DUAL和2受試者的一名受試者的數據未包括在ERP分析中，因為由於移動，眨眼等引起的過多偽影因此我們報告了9對照（CNT組），12受試者的數據。沒有PTSD的SUD（SUD組）和具有SUD-PTSD合併症的10受試者（DUAL組）。 對於某些控制與成癮組比較，我們包括用於分析以及組合成癮組（SUD + DUAL組）。

正面P300（P3a）

P3a的幅度

線索類別（中性線索、創傷線索、藥物線索）對P3a波幅有顯著的主效果（F(2,28)=15.6, p=0.006），創傷線索的P3a成分波幅最高，藥物線索的P3a成分波幅最低。刺激類型（目標刺激、非目標刺激）也有顯著的主效果（F(1,28)=7.33, p=0.011），目標刺激的P3a波幅高於非目標刺激。將對照組（N=9）與所有成癮者（包括SUD組和DUAL組，N=21）進行比較，結果顯示線索類別（中性線索、創傷線索、藥物線索）×半球（左半球、右半球）×組別交互作用顯著（F(2,27)=9.42, p=0.001），成癮者對藥物顯著的線索圖22和圖33顯示，可卡因成癮者對非目標藥物相關線索的P3a波動率較高。增強的P3a效應在左側額葉比右側額葉表現得更明顯。當對照組（CNT，N=9）與未患PTSD的成癮者（SUD，N=12）進行比較時，也觀察到了相同的效果：F(2,18)=4.12，p=0.03。

圖2 

在對照組（N = 3）和組合成癮組（N = 9組）中，正面P21a組分對非目標中性，壓力和藥物提示的幅度。 成癮的受試者顯示出對非靶標藥物提示的過度反應。
圖3 

Frontal ERP針對三組受試者的目標和非目標藥物線索。

對照組與雙重診斷組的比較顯示，線索類別（中性、創傷、藥物）×刺激（目標、非目標）×組別（CNT、DUAL）有交互作用（F(2,38)=4.52，p=0.038，GG校正後的df=1.19），以及顯著的類別類型×半球組效應（F(2,38)=8.14）。此效應可描述為：在右側額葉區域，創傷目標刺激引起的P3a波幅大於非目標刺激，而中性和藥物非目標刺激引起的P0.005a波幅小於目標刺激。圖4展示了對照組和雙重診斷組受試者目標線索的線索類別×組別交互作用。

圖4 

對照受試者和雙重患者（患有PTSD的SUD），正面P3a組分對中性，壓力和藥物靶標的幅度。 雙重患者對創傷性應激相關線索表現出過度反應。

P3a的延遲

單因子變異數分析顯示，三組（CNT、SUD、DUAL）在P3a潛伏期對中性目標刺激（F(2,29)=4.32，p=0.022）、創傷目標刺激（F(2,29)=3.71，p=0.036）及非目標刺激（F(2,29)=7.65，p=0.002）、藥物目標刺激（F(2,29)=4.55，p=0.019）以及藥物非目標刺激（僅右側，F(2,29)=4.74，p=0.016）的反應時上有顯著差異。雙重成癮患者對中性目標刺激和非目標刺激的P3a潛伏期較長，而SUD組和雙重成癮組對藥物目標刺激和非目標刺激的P3a潛伏期均長於對照組。最有趣的差異出現在單純成癮組與雙重成癮組的比較。刺激類型（目標刺激、非目標刺激）有顯著的主效果（F(1,20)=5.52，p=0.03），但線索類別（中性線索、創傷線索、提示線索）對這些組別的潛伏期沒有顯著的主效果。刺激類型×類別×組別（物質使用疾患組、雙診斷組）有顯著的交互作用（F(2,38)=5.56，p=0.014）。具體而言，與物質使用障礙組相比，雙重診斷組患者對目標線索和非目標線索的P3a潛伏期均普遍延長，且對非目標創傷線索和目標創傷線索的P3a潛伏期均更長（圖5）。

圖5 

Frontal ERP針對三組受試者（CNT，SUD，DUAL）中的目標和非目標創傷應激相關線索。 DUAL組顯示針對目標和非目標壓力相關圖片的更高和延遲的P3a。

中心頂骨P300（P3b）

P3b的幅度

線索類別（F(2,28)=56.01，p=0.006）與刺激類型（目標刺激、非目標刺激）（F(1,29)=7.32，p=0.011）皆對P3b波幅有顯著的主效果。對照組與成癮組P3b波幅的比較顯示，刺激類型（目標刺激、非目標刺激）×半球（左半球、右半球）×組別（對照組、所有物質使用疾患組）有交互作用，F(2,58)=4.21，p=0.03。與對照組相比，成癮組對中性線索的P3b波幅較低，但對藥物線索的P3b波幅無顯著差異，且半球差異較小。成癮組左半球對藥物類別線索的P3b波幅較高。當比較 CNT 組和 DUAL 組時，也發現了刺激 × 半球 × 組交互作用（F(2,38)=3.86，p=0.031；GG 校正，df=1.59，p = 0.042）。

P3b的延遲

此指標顯示存在半球×組別交互作用（F(1,28)=4.84，p=0.036，CNT組與所有SUD組比較）。當比較CNT組和僅患有SUD的組別時，這種左右半球差異更為明顯（F(1,28)=5.40，p=0.028）。當比較CNT組和雙重診斷組時，此效應接近顯著性水平，但未達統計意義。

討論

我們的實驗檢驗了以下假設：在成癮組中，刺激評估皮層迴路已對藥物線索產生條件反射（藥物線索反應性）；而在可卡因成癮合併創傷後應激障礙（PTSD）的患者組中，刺激評估皮層迴路已對藥物和應激相關線索均產生條件反射（藥物和應激線索反應性）。我們預測，在所有受試者組（對照組、藥物成癮組、雙重診斷組）中，每類影像中目標刺激引起的額葉P3a和中央頂葉P3b成分均大於非目標刺激引起的P3a和P3b成分；但與對照組相比，僅患有藥物成癮的受試者組中，P3a和P3b成分對藥物相關線索（包括目標和非目標）引起的P3a和P3b成分均較大；而與對照組和未患PTSD的可卡因成癮者相比，雙重診斷組受試者組中，P3a和P3b成分對藥物和壓力相關線索引起的P3a和P3b成分均較大。具體而言，這些預測假設刺激類型（目標、非目標）存在主效應，即目標刺激引起的P300成分較大，但不存在刺激類型與組別之間的交互作用。在同一類型中，我們的假設預測類別（中性、壓力、藥物）存在主要效應，以及類別×組別交互作用，即兩組可卡因成癮者（SUD、DUAL）對藥物圖像的ERP更大，而DUAL組對創傷性壓力圖像的ERP更大，與對照組和SUD組相比。

我們的預測部分得到了實驗結果的證實。數據顯示，無論刺激類別（中性、壓力、藥物），成癮者和對照組對目標刺激的P3a和P3b成分均表現出預期的增強（刺激的主效應），即使成癮組對非目標創傷和藥物線索的反應總體上高於對照組。當比較成癮組和對照組時，P3a的振幅和潛伏期存在多個高階交互作用（刺激×類別×組別；類別×半球×組別）。雙重診斷患者對創傷壓力線索（目標和非目標刺激）的P3a增強符合預期，且達到顯著性水平，這支持了雙重診斷患者對創傷壓力刺激的反應性和定向能力增強的觀點。未合併創傷後壓力症候群（PTSD）的成癮患者群表現出預期的、更大的額葉P3a成分，且左半球的P3a成分較大，而左半球已知參與趨近（趨利）動機傾向的處理（Davidson，2002）。值得注意的是，本研究中中央頂葉P3b成分也表現出與額葉P3a成分相似但程度較輕的類別×組別效應，這表明對於合併PTSD的可卡因成癮者而言，P3a成分可能是對藥物和壓力相關刺激更為敏感的指標。

雖然對活躍可卡因使用者的研究表明，他們對與毒品相關的刺激會產生強烈的生理反應（Carter & Tiffany, 1999 ; Childress et al., 1993; Grant et al., 1996 ; London et al., 1999），但針對可卡因相關刺激的注意力偏向的研究卻十分有限（偏向Franken et al.）。本研究透過在雙重診斷患者群體中使用與毒品和壓力相關的線索，擴展了這項研究的範圍。所得數據顯示，未患創傷後壓力症候群（PTSD）的古柯鹼成癮者對情緒中性和壓力性影像的反應性降低。已有研究表明，精神興奮劑濫用者的情緒體驗會因大腦中參與動機和情緒過程的機制失調而發生扭曲（Goldstein & Volkow, 2002 ; Volkow et al., 2004）。研究結果與其他研究報告一致，即可卡因成癮者對自然情緒刺激的活化程度較低，但對與毒品相關的項目，這些大腦結構表現出較高的活化程度（Garavan 等人，1999 年，2000 年；Grant 等人，1996 年；Hester、Dixon 和 Garavan，2006 年）。

有研究提出，對與藥物相關的刺激的動機迴路敏感化可能與渴求的動機反應有關（Bonson et al., 2002 ; Robinson & Berridge, 1993），這也可能抑制對其他與藥物使用無關的自然增強物的情緒反應。成癮行為的核心特徵之一是藥物依賴者對藥物和吸毒用具的過度關注，Franken（2003）將其概念化為一種注意偏向。在可卡因成癮中，與可卡因和吸毒用具相關的物品會被反覆選中進行意識加工，並且與藥物相關的表徵會被不成比例地標記為相關。

注意力偏向處理顯著刺激被認為是一種控制較差的內隱認知過程。這種自動加工類似於對新異訊號的定向反射。其他研究也闡述了成癮行為的自動性（Hester、Dixon 和 Garavan，2006；Lubman 等，2000）。藥物濫用相關的內側前額葉皮質（PFC）後遺症可能伴隨情緒調節障礙，特別是對除渴求之外的所有動機和情緒的抑制能力受損（London 等，2000；Shalev、Grimm 和 Shaham，2002）。 PFC 對額紋狀體迴路控制的減弱使得由後部和皮質下結構（例如基底核、紋狀體）介導的更多習慣性反應接管了行為調節。

越來越多的證據表明，內隱自動加工過程也參與了恐懼加工（Mogg & Bradley，1998）。神經影像學研究表明，內側前額葉皮質區域透過與杏仁核的抑制性連接來調節恐懼反應（Davidson，2002；Devinsky等，1995 ）。有研究假設，前額葉和邊緣系統結構相互作用的功能障礙在創傷後壓力症候群（PTSD ）患者恐懼消退失敗中起著一定的作用（Bremner等， 1996，1999，2004 ）。創傷後壓力症候群（PTSD）通常被概念化為條件性恐懼，伴有杏仁核過度激活介導的情緒記憶增強，以及由於內側前額葉皮質（PFC）和前扣帶回皮層（ACC）對杏仁核的抑制控制失效而導致的消退延遲（Charney et al., 1993 ; Gilboa et al. , 2004 on et al. 1996）。這些PFC缺陷可能進一步增強杏仁核過度活化的影響，從而增加PTSD症狀的頻率和強度（Bremner et al., 1999）。 PTSD典型的負面情緒和壓力因應能力的下降可能會加劇渴求，並促進覓食和復吸行為（Goeders, 2003 ; Koob, 1999）。對於同時患有創傷和藥物濫用的個體而言，對創傷和藥物線索的反應可能代表條件反射和非條件反射的結合，這會增加進一步發展為藥物濫用的風險。

藥物成癮會導致額葉自上而下控制功能缺陷。抑制控制不足會導致個體無法克服強烈的習慣性覓食行為，從而使外部顯著線索（藥物相關線索，以及合併創傷後壓力症候群（PTSD）時藥物和壓力相關的線索）和病理性渴求（以及PTSD中的恐懼）驅動行為。具有行為抑制障礙遺傳傾向的個體較容易衝動性濫用藥物（Bauer，1997）。前額葉抑制控制能力下降也會導致個體克服壓力反應的能力減弱，以及普遍較差的壓力因應能力（Koob & Le Moal，2001；Li & Sinha，2008；Sinha等，1999）。因此，成癮行為會導致功能異常，造成獎賞價值失衡，這是由於個體對藥物刺激和藥物相關動機過度敏感，而忽略了自然強化作用。創傷後壓力症候群 (PTSD) 會進一步加劇藥物依賴的嚴重程度，表現為對創傷性壓力相關的外部刺激和對外部內部線索（例如閃回、與壓力相關的記憶和反芻等）產生負面情緒狀態的反應增強。

眾所周知，可卡因濫用和戒斷引起的壓力反應相關神經結構改變（Koob等，2004 ） 。 Li和Sinha（2008）指出，這些壓力迴路的神經適應性改變可能導致在各種挑戰或「壓力」情境下，藥物及相關刺激的顯著性增強（Robinson & Berridge，2000；Sinha，1999）。此外，他們也提出，皮質-紋狀體-邊緣系統迴路的成癮相關改變可能導致精神活性興奮劑使用者在壓力或情緒挑戰不斷增加時，應對能力下降、行為靈活性降低以及問題解決能力不足（Li & Sinha，2008；Sinha等，2006）。

該項目研究了與事件有關的腦電勢和行為（反應時間和準確性）措施的特定組成部分，以調查可卡因使用障礙合併PTSD患者對藥物和應激相關線索的反應性。 它表明，採用具有情感挑戰性暗示的認知任務可以用作評估可卡因濫用和PTSD中認知和情感功能的潛在有用診斷工具。 這些ERP和行為參數可能可用作有用的度量，可用於評估藥物，行為和神經反饋干預措施中的臨床和研究結果。 由於大多數可卡因上癮者表示願意參加基於神經反饋和動機訪談的綜合行為治療試驗，因此這些基於精神病學和基於ERP的認知功能評估是我們門診患者在攝入階段臨床評估的重要組成部分。 這些結果有助於更好地理解這些精神障礙之間的神經生物學相互作用，並為使用認知神經科學方法和理論解釋這種雙重診斷的特殊形式的高流行率提供了模型基礎。

​ 

圖6 

在沒有創傷後應激障礙的對照組和可卡因成癮者中，中心頂葉P3b對所有中性，壓力和藥物刺激的幅度。
圖7 

針對三組受試者的靶向和非靶向藥物線索的中心 - 頂葉ERP。 與對照相比，來自SUD和DUAL組的可卡因成癮者顯示出對非靶標藥物提示的更高反應性。
圖8 

響應非目標藥物線索，額葉和頂葉ROI的事件相關電位。 來自SUD和DUAL組的可卡因成癮者在額葉ROI處具有更高的線索反應性。

致謝

這項研究得到了ISNR研究委員會的資助和NIDA R03DA021821對Tato Sokhadze的資助。

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