同時接觸甲基苯丙胺和性行為會增加後續的藥物獎勵並導致雄性大鼠的強迫性行為（2011）

J Neurosci。 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, 雷曼MN, Laviolette SR, Coolen LM.

來源

安大略省倫敦西安大略大學Schulich醫學與牙科學院解剖學與細胞生物學系，N6A5C1，加拿大。

抽象

甲基苯丙胺（Meth）用戶報告說，由於喪失抑制性控制，性快感增加，性伴侶眾多，並且從事無保護性行為。 這種強迫性行為導致性傳播感染的流行率增加，但其神經基礎尚不清楚。 我們以前建立了雄性大鼠強迫性行為的範例，其中氯化鋰誘導的內臟疾病與性行為相關（Davis等，2010; Frohmader等，2010a）。 目前的研究檢查了重複Meth治療對性表現，強迫性行為，性別或Meth獎勵的影響。 首先，結果表明每天施用7次2 mg / kg，而不是1 mg / kg，Meth增加了潛伏期以開始交配。 在最後一次Meth給藥後，這種損傷明顯是30 min，但在隨後禁藥後的1或7 d後消失。 重複的1 mg / kg Meth暴露導致最後一次Meth給藥後2週的強迫性尋求行為。 這種效應取決於Meth給藥與性經驗並發，並且在僅接受過Meth的有性經驗的動物中未觀察到。 此外，同時的Meth和性經驗增強了Meth的條件性位置偏好（CPP），並且與Meth相比並且與單獨交配相比，同時進行Meth和交配。 相反，單獨交配的CPP降低。 總之，這些數據表明，藥物使用和交配之間的關聯可能是強迫性行為表達所必需的，並且與同時接觸Meth和交配的獎勵尋求增加相關。

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引言

成癮者群體中與性健康有關的疾病提高了人們對濫用藥物對性行為影響的認識，因為長期吸毒與不安全的性行為有關，導致性傳播感染，包括人類免疫缺陷病毒（艾滋病毒）的流行率增加（克羅和喬治，1989; Peugh和Belenko，2001; Sánchez等人，2002; Raj等人，2007; Fisher等人，2011）。 對於精神興奮劑甲基苯丙胺（Meth），藥物對性行為的這些影響已有詳細記載。 Meth用戶經常報告性慾增加，性喚起和愉悅，並將這些因素確定為吸毒的主要動機（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 綠色和Halkitis，2006）。 此外，濫用藥物通常與失去對性行為或性強迫行為的抑制性控制有關（Halkitis等，2001; McKirnan等人，2001; Rawson等人，2002; 綠色和Halkitis，2006）和艾滋病毒感染率增加（Frosch等，1996; Halkitis等，2001; Parsons和Halkitis，2002).

人類報告證明Meth用作性危險行為的預測因子是基於慢性Meth用戶的自我報告，這些用戶缺乏對Meth使用和性行為之間關係的可靠測量（Frohmader等，2010b）。 因此，需要使用動物模型在受控實驗環境下對Meth誘導的性行為變化進行調查，以了解Meth與性行為之間的複雜關聯。

最近，我們的實驗室檢查了急性Meth對雄性大鼠強迫性尋求的影響（Frohmader等，2010a）。 這些研究使用了條件性厭惡範例，其中雄性大鼠學會將交配與隨後的內臟疾病聯繫起來（彼得斯，1983; Agmo，2002）。 一旦確定交配和厭惡刺激之間的這種關聯，動物就不會發起交配行為（戴維斯等人，2010; Frohmader等，2010a）。 在調理前一周注射Meth預處理會破壞抑制性反應的獲得（Frohmader等，2010a）。 因此，Meth預處理的雄性大鼠正在尋求性行為，即使交配與厭惡刺激有關; 這被稱為適應不良或強迫性交配。

以前的研究測試急性藥物注射的效果和研究重複Meth對男性大鼠性行為的影響的研究是有限的，本研究的主要目的是調查重複Meth管理對性行為的不同方面的影響，包括表現，強迫性尋求和獎勵。 首先，在藥物施用後和禁藥期後測試重複Meth對交配的影響，以區分Meth對性功能的短期和長期影響。 接下來，研究重複Meth給藥對適應不良性行為的影響，實施條件性厭惡範式。 此外，還確定了重複的甲基苯丙氨酸暴露與性行為之間的學習關聯對於Meth對不良性行為的影響是否必不可少。 最後，測試重複的Meth暴露是否導致增強的Meth和/或交配獎勵，如條件性位置偏好（CPP）範例所確定的。

材料和方法

主題

成年雄性Sprague Dawley大鼠（210-225 g）從Charles River Laboratories獲得，並且在含有PVC管的標準樹脂玻璃籠（家籠）中以同性對的形式飼養，用於環境富集。 將動物飼養在保持12 / 12 h逆轉光/暗循環的室內（在11：00 AM熄滅），食物和水可用 隨意。 所有測試均在紅色照射下的黑暗循環期間進行。 用於性行為的刺激雌性（200-225 g; Charles River Laboratories）進行雙側卵巢切除術並接受含有5％苯甲酸雌二醇和95％膽固醇的皮下植入物。 為了誘導性接受，在性行為之前，在0.5 ml芝麻油（sc）0.1 h中給雌性施用4 mg黃體酮。 實驗程序由西安大略大學動物護理委員會和密歇根大學動物護理和使用委員會批准，並與加拿大動物保護委員會和國立衛生研究院概述的指南一致。

實驗設計

性行為

目前的實驗研究了重複的Meth對藥物注射後和禁藥期後的性表現和動機的影響。 在每週兩次交配期間，33隻雄性大鼠在單獨的試驗籠（交配場; 60×45×50 cm）中獲得性經驗，其中含有乾淨的墊層。 在每次交配期間，允許雄性與接受雌性交配，直到顯示一次射精或1 h，以先發生者為準。 在最後一次交配期後一周，雄性適應實驗程序並連續三天皮下注射1 ml / kg鹽水。 每次注射後，將動物置於裝有40.5×40.5光束陣列的Plexiglas運動活動室（16×16 cm; Med Associates）中; 記錄30 min的運動活動。 除了記錄治療注射後的走動行為之外，將雄性放置在運動室中提供了與交配行為不同的藥物相關環境。 接下來，男性每天注射1或2 mg / ml / kg Meth或載體（生理鹽水，1 ml / kg; n 11連續幾天=每個7。 每次注射後，將雄性大鼠置於運動活動室中並記錄30分鐘的運動活動，之後它們返回其保持籠。 在Meth給藥的最後一天，在30分鐘後將雄性動物從運動活動室移出並置於交配區域以測試Meth對性行為的影響。 在1 d或1禁藥週後，再次測試動物在交配場所的性行為。

在交配期間，觀察並記錄性行為的標準參數，包括進入的延遲（從女性引入到第一次進入的時間）和插入（從引入女性到第一次進入的時間），這表明性動機（Hull等，2002），以及射精的潛伏期（從第一次插入到射精的時間），射精前坐騎和插入的數量，以及作為性能指標的射精間隔（Hull等，2002; Pfaus，2009）。 使用非參數Kruskal-Wallis分析和Dunn's分析確定了性行為的每個參數的組間差異 事後 比較，在0.05的顯著水平。

運動活動

使用Med Associates分析軟件分析每次Meth注射後的自發活動，其間隔為5分鐘。 使用非參數Kruskal–Wallis分析和Dunn's檢查組差異 事後 比較。 為了檢查Meth誘導的運動致敏，使用配對在每個藥物劑量治療組的第一和第七注射日之間比較測試的最後10分鐘期間Meth誘導的活性。 t 試驗。 0.05的顯著性水平應用於所有比較。

條件性厭惡

實驗1。

首先，使50雄性大鼠適應鹽水注射連續三天，並且雄性在三次交配期間獲得性經驗。 在每次交配期之前，給動物注射1 mg / kg Meth或1 ml / kg生理鹽水（sc），置於交配場地，並且稍後30允許與接受的雌性交配直至射精或1 h。 記錄和分析性行為的參數（參見上面的性行為）。 兩週後，對動物進行條件性厭惡症範例。 根據預處理（Meth或鹽水）和調節[氯化鋰（LiCl） - 配對或 - 成對]將雄性細分為四個實驗組; 生理鹽水不成對（n = 12），Meth-unpaired（n 鹽水配對（12）n = 13）和Meth-paired（n = 13）。 條件性厭惡範例包括八個連續的2 d條件試驗。 在第一天，所有雄性都被放置在交配區域以進行10 min適應期，之後引入接受性雌性。 通過在交配之前在頸部和尾巴的基部上擦拭杏仁油來調味雌性，因為嗅覺提示已被證明有助於男性接近行為並加強調理（勞倫斯和基弗，1987; Agmo，2002）。 允許雄性交配30分鐘或直到一次射精。 如果在第一個15分鐘內未發生插入，則終止交配。 射精或試驗終止後一分鐘，給予雄性127.2 mg / kg腹膜內註射10 ml / kg LiCl（配對雄性）或鹽水（未配對雄性）。 無論是否發生交配，都給予LiCl或鹽水。 第二天，未配對的雄性動物接受10 ml / kg的LiCl注射，而配對的雄性動物接受鹽水。 注射後將動物放回家籠。

實驗2。

為了測試Meth預處理對條件性厭惡的影響是否依賴於同時暴露於Meth和交配或僅由於單獨的Meth，進行了另外的實驗。 雄性大鼠（n = 20）在五次交配期間接受過性經驗，但沒有使用Meth或鹽水治療（n =每個10）。 相反，在性經歷後的一周1，他們每天接受7次Meth（1 mg / kg，sc）或生理鹽水和2注射，每週一次接受條件性性厭惡範例（參見上面的實驗1）。

對於兩個實驗和每個調節試驗期間，分析性行為的參數，並使用雙向ANOVA（因子：Meth /鹽水預處理，調節）確定每個調節試驗的組差異。 皮爾遜χ2 分析用於比較各組之間的差異，顯示在每個條件追踪中顯示坐騎，插入或射精的男性百分比。

條件的地方偏好

為了測試Meth預處理是否會影響Meth獎勵或性行為，進行了CPP實驗。 所有CPP實驗均使用三室設備（Med Associates），該設備包含兩個較大的外部腔室（28×22×21 cm），具有明顯的視覺和触覺提示，並由一個小的中央腔室（13×12×21 cm）隔開。 。 中央隔室兩側的門將隔室隔開，可以升起以允許動物在整個設備內自由移動，或降低以將它們限制在特定區域內。 該設備配備有光束，以測量在每個腔室中花費的時間。 在第一天，進行15分鐘的預測試以確定每隻動物的初始腔室偏好，從而允許每隻動物在CPP設備的腔室之間自由漫遊。 實驗組之間未檢測到任何一個腔室的顯著偏好。 如果動物表現出對特定室的擴展偏好（相差超過120 s； <10％的受試者顯示），則將它們從研究中排除。 在第2天和第3天進行調理。在調理期間，將最初不喜歡的腔室（配對腔室）與獎勵操作配對30分鐘。 最初首選的腔室（未配對的腔室）與控制操作配對。 在每個實驗組中，使動物暴露於成對和不成對的小室的順序是平衡的。 程序上與預測試相同的後測試在第四天也是最後一天進行。

實驗1。

首先，使50雄性大鼠適應鹽水注射連續三天，並且雄性在三次交配期間獲得性經驗。 在每次交配期間，給動物注射1 mg / kg Meth或1 ml / kg鹽水（sc），置於試驗籠中，並且30分鐘後，允許與接受的雌性交配直至射精或1 h。 記錄並分析性行為的參數（關於描述，參見上面的性行為）。 一周後，將動物分成四個實驗組，用於藥物治療和性能表現以進行CPP測試。 在調理期間，給雄性注射Meth或鹽水（與之前的藥物治療相匹配），然後允許30 min配合直至射精。 射精後一分鐘，將動物放入配對室中。 未配對的腔室與註射（Meth或鹽水）或未註射的配合相關聯。 在後測試之後，偏好分數（在預測試和後測試期間在配對室中花費的時間百分比;計算為配對室所花費的時間除以配對+非配對室中的時間×100）和CPP分數（實驗1;差異計算每個受試者在測試後減去預測試時在配對室中花費的時間。 使用配對在實驗組內比較偏好分數 t 使用單向方差分析和費舍爾最小顯著性檢驗比較實驗組之間的CPP得分和CPP得分 事後 比較，均為95％置信水平。

實驗2。

為了測試Meth預處理對CPP對Meth或交配的影響是否依賴於同時暴露於Meth和交配或由於單獨的Meth，進行了另外的實驗。 雄性大鼠接受Meth（1 mg / kg）並連續交配4天（n = 10）。 兩個對照組保持性生活，接受Meth或生理鹽水（n =每個10）。 一周後，進行了CPP for Meth。 所有雄性在成對腔室中接受Meth注射，並且鹽水注射與未配對腔室相關聯。 使用配對計算並在實驗組內比較偏好分數 t 顯著性水平為0.05的測試。

實驗3。

為了測試同時暴露於Meth和交配是否對改變的性獎勵至關重要，進行了交配CPP研究。 雄性大鼠連續四天同時接受Meth（1 mg / kg）或生理鹽水連續交配（n =每個10）。 一周後，對性行為的CPP進行了測試。 所有雄性在交配後都被置於成對的室中，並且沒有與未成對的室相關聯。 使用配對計算並在實驗組內比較偏好分數 t 顯著性水平為0.05的測試。

條件性的地方厭惡

為了測試Meth暴露是否改變對LiCl誘導的疾病的敏感性，進行了條件性位置厭惡（CPA）實驗。 使用與用於CPP實驗的裝置相同的裝置在暗期的前半段進行CPA測試（參見上面的條件性位置偏好）。 連續三天，雄性大鼠與Meth（1 mg / kg）或生理鹽水同時獲得性經驗（n =每個10）。 一周後，所有雄性均接受LiCl注射（10 ml / kg，ip）與最初優選的腔室配對，而等效劑量的鹽水與最初未推薦的腔室相關聯。 在測試後，平均偏好分數（在預測試和後測試期間在配對室中花費的時間百分比;計算為在配對室中花費的時間除以配對+非配對室中的時間×100）和CPA得分（在時間上花費的時間差異）對於每個受試者計算在測試後減去預測試的配對室。 使用配對在實驗組內比較偏好分數 t 測試，而使用未配對的實驗組之間的CPA分數進行比較 t 所有具有0.05顯著性水平的測試。

成績

性行為

當最後一次注射藥物後30 min測試交配時，Meth顯著影響了性行為的開始。 該作用在劑量依賴性為2 mg / kg，但不是1 mg / kg，Meth。 Meth顯著增加了上升和插入潛伏期（p 分別= 0.001和0.002）與生理鹽水對照組（圖 1A）。 Meth不影響引發行為的雄性百分比，並且100％的雄性在所有三個治療組中交配。 Meth對性行為的開始沒有長期影響，因為在禁藥日1和7期間測試交配時，與鹽水預處理的對照相比，Meth預處理的雄性沒有表現出改變的交配行為（圖 1B,C）。 最後，Meth對任何時候的性能都沒有影響，因為對射精的潛伏期沒有影響（圖 1）或坐騎和插入的數量（數據未顯示）。 因此，重複的Meth在給藥後不久測試時開始交配，但對性動機或性能沒有長期影響。

圖1。 

重複Meth對性功能的影響。 A-C，第七次和最後一次注射藥物後給予0，1或2 mg / kg Meth 30 min後，進行的延遲（ML），插入（IL）和射精（EL）（A）和戒毒日1（B）和7（C）。 數據表示為平均值±SEM。 *與註射鹽水的雄性有顯著差異（p <0.05）。

運動活動

與對照組相比，1或2 mg / kg劑量的Meth增加了運動活性（p <0.001、1和2 mg / kg； 圖 2A,B）。 重複Meth給藥導致致敏的運動反應 - 給予1 mg / kg Meth的男性，與第一次注射相比，在最後一次藥物注射後顯示出顯著更大的運動活性（p = 0.042; 圖 2C）。 相比之下，與第一天相比，2 mg / kg Meth在最後一天導致運動活性顯著降低（p = 0.009; 圖 2C），這可能表明陳規定型行為的增加。

圖2。 

重複Meth對運動活動的影響。 A, B，第一次給予0，1或2 mg / kg Meth的男性行進距離（A）和最後（B）甲醇注射。 數據表示為平均值±SEM。 *所有治療組與對照的顯著差異（p <0.05）; #1 mg / kg Meth與對照組之間的顯著差異（p <0.05）。 C，Meth誘導致敏的運動反應。 在最後一次0分鐘的運動活動記錄期間，在第一次和最後一次Meth注射後，施用1，2或10 mg / kg Meth的男性行進的距離。 數據表示為平均值±SEM。 *與同一治療組的性天真男性有顯著差異（p <0.05）。

條件性厭惡

性行為

在實驗1的Meth預處理階段，與鹽水預處理的雄性相比，在隨後的三個療程中，性行為不受1 mg / kg Meth處理的影響（表1）。 這些結果證實，即使在相同環境中給藥，該劑量的Meth對性行為也沒有影響。 此外，Meth預處理在調理範例的第一天（LiCl配對之前）沒有改變性行為; 表1）或在LiCl未配對組中的任何調理試驗期間。 這些結果證實，Meth對性行為沒有長期影響。

表1。 

性行為概述

強迫性行為

實驗1。

相比之下，重複的Meth治療確實增強了強迫性尋求。 在對照中，鹽水預處理的動物，條件性厭惡症顯著抑制性行為。 具體而言，與未配對的鹽水預處理的雄性相比，安裝和插入的LiCl配對雄性的百分比在第六次時首次明顯（p = 0.039）調理試驗並通過調理試驗持續7（p = 0.005; 數據未顯示）和8（p <0.001； 圖 3B）。 射精的男性百分比的顯著差異在第四次出現時首次明顯（p = 0.041）調理試驗並持續整個調理（p <0.001； 圖 3C）。 然而，Meth預處理確實影響了條件性厭惡症，因為與未配對的Meth預處理的雄性相比，Meth預處理的雄性與LiCl配對直到最後一次調節試驗才達到性行為的顯著抑制。 具體而言，僅在調理試驗8期間，顯示插入和射精的Meth預處理的LiCl配對雄性的百分比顯著降低（p = 0.03和 p 分別= 0.011）。 因此，在調理開始前幾週，Meth預處理2導致適應不良或強迫性尋求行為。

圖3。 

同時交配（性別）和Meth預處理對條件性厭惡的影響（實驗1）。 A，實驗組包括在交配後接受LiCl的鹽水（Sal）或Meth預處理的雄性（成對雄性）和在交配後接受鹽水的鹽水或甲基預處理的雄性（未配對的雄性）。 在每個調理試驗的第二天，配對的雄性接受鹽水和未配對的雄性接受LiCl。 B, C，安裝雄性的百分比（B）和射精（C在Meth預處理與性經驗同時進行的條件性性厭惡期間。 *與鹽水預處理的未配對雄性有顯著差異（p <0.05）; #與Meth預處理的未成對雄性有顯著差異（p <0.05）。

實驗2。

Meth預處理對條件性厭惡的影響取決於同時的Meth和交配經驗。 具體而言，在經歷過不同時間（非並發）接受Meth預處理和交配經驗的性經驗男性中，條件性性別厭惡不受影響。 經過甲基預處理的LiCl配對雄性的顯示坐騎和射精的百分比與鹽水預處理的配對雄性沒有差別（圖 4）。 這些數據表明，Meth和性經驗之間的初步關聯是Meth對強迫性行為影響的一個因素。

圖4。 

非並發交配（性別）和Meth預處理對條件性厭惡的影響（實驗2）。 男性安裝百分比（A）和射精（B）在Meth預處理後，LiCl條件性厭惡症與性經驗無關。 包括兩組：用鹽水預處理的LiCl配對和用Meth預處理的LiCl配對。

條件性的地方厭惡

另外的對照實驗表明，在Meth預處理後不能抑制交配不是由於對LiCl誘導的內臟疾病的敏感性減弱，因為所有雄性都形成對與單劑量LiCl相關的腔室的厭惡。 具體而言，與預測試相比，鹽水和甲基預處理的雄性在後測試期間在LiCl配對室中花費的時間顯著減少（p = 0.037和0.045; 圖 5A）。 此外，在後測試與預測試之後在LiCl配對室中花費的時間差異在甲基和鹽水預處理組中是相同的（圖 5B).

圖5。 

同時交配（性別）和Meth預處理對LiCl誘導的CPA的影響。 A, B，偏好得分（成對腔室所花費的時間除以配對+非成對腔室中的時間×100; A）和CPA評分（在測試後減去預測試時在配對室中花費的時間差; B在用鹽水（Sal;性別+鹽水）或Meth（性別+ Meth）預處理的交配雄性中。 數據表示為平均值±SEM。 *與同一實驗組的預測試有顯著差異（p <0.05）。

條件的地方偏好

實驗1

自我報告研究表明，使用Meth可增強性快感，是吸毒的主要動機（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 綠色和Halkitis，2006）。 這種Meth誘導的性快感增強尚未在囓齒動物模型中進行測試。 因此，CPP範例用於測試Meth的性行為是否比單獨交配或Meth管理更有益。 與先前的研究一致（Agmo和Berenfeld，1990; Pfaus和Phillips，1991; Tenk等，2009），在鹽水預處理對照雄性中交配導致CPP-雄性在後測試期間在性別+鹽水配對室中花費的時間多於鹽水配對室（p = 0.001; 圖 6C,D）。 此外，對照雄性並未在性配對室中形成性別+鹽水配對室的偏好，證明在交配前註射生理鹽水不會影響性獎勵（圖 6C,D）。 結果顯示，與交配或單獨使用Meth相比，Meth可提高性別的CPP。 男性在性別+ Meth配對室的後測中花費的時間多於性配對室（p <0.001； 圖 6C）或Meth-pair一室（p = 0.02; 圖 6C），或與對照組（p = 0.002和0.05; 圖 6D）。 因此，在與性行為和Meth同時預處理的動物中，與Meth同時發生的性行為似乎比性行為或單獨使用Meth更有益。

圖6。 

同時交配（性別）和Meth預處理對交配和甲基誘導的CPP的影響（實驗1）。 包括四組。 A，兩組接受性+生理鹽水（Sal）預處理，配對/不成對室內接受以下治療：性+生理鹽水/性生活，性生理+生理鹽水/生理鹽水。 第一組作為陰性對照，因為鹽水預計不會改變CPP的性別。 第二組作為陽性對照，預計性行為會導致CPP。 B，另外兩組在成對/不成對的室中接受性+ Meth預處理和以下：性別+ Meth /性別或性別+ Meth / Meth。 在每個實驗組內，動物暴露於成對和未成對腔室的順序是平衡的。 C，偏好得分（成對腔室所花費的時間除以配對+非成對腔室中的時間×100）。 數據表示為平均值±SEM。 *與同一實驗組的預測試有顯著差異（p <0.05）。 D，CPP得分（在測試後在配對室中花費的時間差減去預測試）。 數據表示為平均值±SEM。 *與性別+生理鹽水/性別組別有顯著差異（p <0.05）。

實驗2

接下來，確定與未配對室中的鹽水處理相比，同時預處理Meth和性別是否影響單獨的Meth的CPP。 實際上，與每次藥物注射同時配對的甲基預處理雄性形成對Meth配對室的偏好（p = 0.01; 圖 7）。 相比之下，在沒有交配的情況下接受重複鹽水或Meth注射的雄性在後測試中沒有表現出對Meth配對室的增加的偏好。

圖7。 

同時交配（性別）和Meth預處理對Meth誘導的CPP的影響（實驗2）。 在用鹽水（Sal），Meth或性別+ Meth預處理的雄性中的偏好評分（在配對室中花費的時間除以配對+未配對室中的時間×100）。 數據表示為平均值±SEM。 *與同一實驗組的預測試有顯著差異（p <0.05）。

實驗3

最後，測試了同時Meth和交配預處理是否影響單獨交配的CPP。 用Meth預處理的雄性和交配不會形成對性行為的偏好，這可以通過在性配對室中花費的時間增加來證明。 相比之下，用鹽水和交配治療的雄性確實形成了性別配對室的偏好（p = 0.003; 圖 8）。 總之，這些數據表明Meth和交配之間的關聯導致在沒有交配和與Meth同時交配時對Meth的激勵顯著性增加，但在沒有藥物的情況下減少了交配的激勵顯著性。

圖8。 

同時交配（性別）和Meth預處理對交配誘導的CPP的影響（實驗3）。 在用性+生理鹽水（Sal）或性別+ Meth預處理的雄性中，偏好評分（在配對室中花費的時間除以配對+未配對室中的時間×100）。 數據表示為平均值±SEM。

討論區

目前的研究測試了重複的Meth對性行為的影響，特別關注性表現，適應不良或強迫性尋求，以及交配和/或Meth獎勵。 該研究的主要發現是Meth預處理不影響性行為的表達，但在預處理後的幾週內引起強迫性行為。 這種對強迫性行為的影響取決於對Meth和交配的並發經驗。 此外，並行Meth和交配預處理增強了Meth獎勵，但降低了性獎勵。 總之，這些研究表明，Meth與交配之間的關聯對於強迫性行為的發展或表達以及性和藥物獎勵的變化至關重要。

Meth預處理與交配同時，對條件性厭惡範例抑制性行為的能力具有長期影響。 這種效應不能通過學習或記憶缺陷來解釋，因為甲基預處理的雄性在CPP或LiCl誘導的性厭惡範例中沒有顯示任何學習受損的證據。 此外，重複給予低劑量的Meth不太可能引起大鼠長期接觸高劑量Meth後常見的認知障礙和神經毒性（Walsh和Wagner，1992; Friedman等人，1998; Chapman等人，2001; Schröder等人，2003）和人類（Ornstein等，2000; Simon等人，2002; Kalechstein等，2003），因為使用與當前研究相同劑量的單日Meth bingeing範例不會損害對象識別學習並且不會導致神經毒性（Marshall等，2007）。 對條件性厭惡症的獲得或表達受損的另一種替代解釋是對LiCl的敏感性喪失。 然而，動物同樣能夠獲得對先前與LiCl配對的腔室的條件性厭惡。 因此，甲基預處理的雄性沒有受損的聯想記憶或對LiCl或LiCl誘導的疾病的敏感性降低。 似乎Meth預處理引起了適應不良或強迫性性行為，儘管學到了負面後果，這與人類報告一致（Frosch等，1996; Halkitis等，2001; McKirnan等人，2001; Rawson等人，2002; Somlai等人，2003; 綠色和Halkitis，2006; Springer等，2007).

此外，Meth和交配預處理對減少適應不良性行為的抑製作用的效果不易通過與交配相關的增強獎勵來解釋。 相反，在同時接受Meth和交配經驗的動物中，與交配相關的獎勵尋求減少了。 因此，必須提出另一種解釋，即同時使用Meth和交配預處理對適應不良性行為表達的影響。 我們實驗室最近進行的一項神經解剖學研究確定了Meth可能介導對性行為影響的大腦區域（Frohmader等，2010c）。 在此，分別使用神經活性標記物如Fos或MAPK的磷酸化來檢查由交配或Meth誘導的神經活化。 伏隔核，基底外側杏仁核和內側前額葉皮質的前扣帶區中的甲基和交配共激活神經元（Frohmader等，2010c）和眶額皮質（Frohmader和Coolen，2010）。 前額葉和眶額皮質特別令人感興趣，因為它們會導致成癮行為（Kalivas和Volkow，2005; Kalivas等，2005; Lasseter等，2010; Winstanley等人，2010）。 此外，這些大腦區域的活動減退與抑制控制喪失相關的幾種精神疾病相關（Graybiel和Rauch，2000; Taylor等人，2002; 倫敦等人，2005）。 這些證據表明Meth可能會在這些額葉皮質中發揮作用，導致長期改變，從而調節強迫性行為。 與此相符，強迫性行為的高發率已被證明與其他精神疾病重疊，包括吸毒成癮，焦慮和情緒障礙（Bancroft，2008）。 此外，假設內側前額葉和眶額皮質的藥物引起的功能障礙是減少衝動控制的原因（Brewer和Potenza，2008; Fineberg等，2010）並且在許多成癮者中觀察到性行為增加（Jentsch和Taylor，1999; Bancroft，2008）。 與此一致，在當前研究中使用的條件性厭惡範例中，雄性大鼠內側前額葉皮層的病變導致強迫性尋求行為（戴維斯等人，2010).

之前的研究表明，通過CPP測量，對精神興奮劑或阿片類藥物的重複給藥可增強藥物誘導的獎勵（Lett，1989; Shippenberg和Heidbreder，1995; Shippenberg等，1996）。 此外，性經歷引起了對d-安非他明獎勵的後續敏感化（Pitchers等，2010）。 在目前的研究中，Meth和/或性經驗對Meth CPP的影響在預期不會導致藥物CPP的條件下進行測試：低劑量的Meth，單一調理試驗，以及在一天的黑暗階段進行測試在最低CPP時（Webb等，2009a,b）。 在當前研究中使用的重複Meth或性經驗的致敏方案沒有引起增強的Meth CPP。 然而，Meth預處理與交配同時確實增強了Meth獎勵，表明Meth和交配之間的這種關聯導致了對Meth的獎勵尋求的增強。 這些結果似乎與人類報告一致，即在Meth作為吸毒的主要動力期間增加的Meth尋求識別性快感（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 綠色和Halkitis，2006）。 目前尚不清楚性行為的哪些成分對於Meth與交配之間的關聯至關重要。 在目前的研究中，所有男性都與射精交配。 然而，我們之前的研究結果表明，社交互動可能足以引發適應不良的性尋求行為（Frohmader等，2010a).

可以介導同時Meth和交配預處理對Meth獎勵的增強作用的神經基質包括伏隔核和基底外側杏仁核。 伏隔核中樹突棘密度和形態的持久變化是由於重複給藥（布朗和科爾布，2001; Robinson等，2002; Li等人，2003; Robinson和Kolb，2004）或性經驗（Meisel和Mullins，2006; Pitchers等，2010），並假設介導藥物誘導的運動和獎勵致敏（皮爾斯和卡利瓦斯，1997; Vanderschuren和Kalivas，2000; Li等人，2004）。 基底外側杏仁核對於與藥物刺激相關的條件性刺激的記憶至關重要（Grace和Rosenkranz，2002; Laviolette和Grace，2006並參與獎勵致敏和強化（Everitt等人，1999; Cardinal等，2002; 見，2002）。 基底外側杏仁核的病變或失活阻礙了獲得（Whitelaw等，1996）和表達（Grimm和See，2000）條件提示可卡因恢復。 此外，基底外側杏仁核病變導致對與食物搭配的條件性刺激的反應降低（Everitt等人，1989）或性強化（Everitt等人，1989; Everitt，1990）在老鼠。 因此，伏隔核和基底外側杏仁核的精神興奮劑和交配誘導的變化可能導致Meth的強化獎勵顯著性。

已經證明，敏感的毒品團有助於促進性行為。 敏感的d-苯丙胺預處理（10每日註射1.5 mg / kg）有助於性行為（Fiorino和Phillips，1999a,b）以及對性刺激的接近行為（Nocjar和Panksepp，2002）。 用Meth預處理的雌性大鼠（每天三次注射5 mg / kg）的研究導致接受行為增加（Holder等，2010）。 相比之下，目前的研究沒有顯示Meth治療致敏方對性行為的影響。 對這種差異的可能解釋包括當前研究中使用的藥物劑量較低，性動機的不同評估和性別差異（Becker和Hu，2008).

最近關於藥物暴食範例的研究聚焦於藥物暴食模式，以研究甲狀腺誘導的行為障礙（Belcher等，2008; Izquierdo等人，2010; O'Dell等人，2011），神經發育變化（Brennan等，2010）和神經毒性（Moszczynska等，1998; Kuczenski等人，2007; 格雷厄姆等人，2008）。 這些研究的主要目的是使大鼠的血漿藥物水平接近人類Meth成癮者的血漿藥物水平。 相比之下，目前的研究表明，每天被動服用低劑量Meth足以引起長期強迫性行為。 出於實際原因，沒有使用Meth bingeing範例：高劑量的Meth會損害性行為（Frohmader等，2010a）和人類用戶經常使用性能增強藥物來維持性功能（Semple等人，2009）。 目前的研究重點是調查交配行為未受損害的動物的性獎勵和強迫交配。 結果表明，強迫性行為和改變的藥物和性獎勵可能是由於與性經歷同時發生的非常低的藥物暴露引起的，並且不依賴於誘導大腦中Meth的暴食水平。

總之，目前的一系列研究形成了一個重要的一步，旨在更好地了解Meth對強迫性行為的影響以及藥物和性獎勵之間的關聯。 此外，這些數據與人類成癮者報告的數據相似; 因此，雄性大鼠模型可以進一步用於檢查Meth對性行為的影響的分子和結構機制，並可能有助於未來的藥物成癮治療。

腳註

  • 收到8月4，2011。
  • 修訂於9月收到8，2011。
  • 9月23，2011接受。

  • 這項工作得到加拿大衛生研究院資助RN 014705對LMC的支持

  • 作者聲明沒有競爭性的經濟利益。

  • 通訊應發給Lique M. Coolen，密歇根大學分子與整合生理學系，醫學科學II，7732B室，1137 E. Catherine Street，Ann Arbor，MI 48109-5663。 [email protected]
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文章引用了這篇文章

  • 多巴胺治療相關性慾亢進的帕金森病對視覺性暗示的神經反應 Brain，1二月2013，136（2）：400-411